Kleine vaten vasculitis

Initiatief: NVR Aantal modules: 48

Diagnostiek vasculitis van oog of orbita

Uitgangsvraag

Welke diagnostiek is nodig voor het stellen van een vasculitis van het oog?

Aanbeveling

Bij iedere patiënt met verdenking op (oogheelkundige) ziekte van Wegener is een (periodieke) oogheelkundige evaluatie op zijn plaats. Het oogheelkundig onderzoek dient naast bepaling van de visus, de oogdruk en onderzoek van voor- en achtersegment ook een oriënterende evaluatie van de oogbewegingen en de traanwegen te omvatten. Bij afwijkingen kan het onderzoek worden uitgebreid met fluorescentieangiografie en andere beeldvormende technieken als ultrasonografie, CT-scan en MRI en zo mogelijk een biopsie.

 

Vanwege het frequent optreden van oogheelkundige afwijkingen dient men bij follow-up van patiënten met de ziekte van Wegener hierop bedacht te zijn.

 

Bij oogheelkundige verdenking op vasculitis dient een uitgebreide anamnese, lichamelijk onderzoek en aanvullend onderzoek plaats te vinden, bij voorkeur door een arts met kennis op het gebied van systemische vasculitis.

Overwegingen

Bij deze uitgangsvraag werden geen overwegingen geformuleerd.

Onderbouwing

Doel van de diagnostiek is om een vasculitis te identificeren en te classificeren in zijn systemische uitgebreidheid en activiteit. De aanbevolen laboratoriumtesten worden besproken in module over immunologische diagnostiek en in de bijlage Samenvatting/diagnostisch stroomdiagram.

 

Uitgebreid oogheelkundig onderzoek:

  • visusbepaling met refractie en eventueel stenopeïsche opening;
  • positie oog in orbita, oriënterend oogbewegingsonderzoek;
  • pupilreacties direct en indirect op licht en convergentie;
  • Hertel oftalmometrie (bepaling positie oogbol in oogkas bij (verdenking op) exoftalmus);
  • palpatie, orbitaweerstand, auscultatie (caroticocaverneuze fistel);
  • sensibiliteit oog en oogleden;
  • inspectie traanklierregio, traanwegen, conjunctiva bulbi en tarsi;
  • spleetlamponderzoek met fluoresceïnekleuring voorsegment, bepaling opalescentie en cellen in voorste oogkamer en glasvochtruimte;
  • eventueel fenylefrine 2,5% applicatie bij roodheid conjunctiva/(epi)sclera;
  • fundoscopie met aandacht voor papil, macula, vaten en periferie;
  • oogdrukmeting.

 

Mogelijke aanvullende oogheelkundige onderzoeken:

  • fluorescentieangiografie voorsegment (bij scleritis met of zonder PUK) of achtersegment (vasculitis, uveitis posterior);
  • ICG-angiografie voor- en/of achtersegment;
  • ultrasonografie (orbita, uveitis posterior, scleritis posterior, glasvochttroebelingen);
  • CT-scan met contrast, MRI-scan (orbita, sinusaantasting, botdestructie, aantasting weke delen of ontsteking);
  • biopsie (orbita, traanklier, conjunctiva, eventueel (epi)sclera).

 

Histologisch onderzoek met behulp van oogbiopsie

Aantonen van een necrotiserende granulomateuze vasculitis is nog altijd de gouden standaard voor de diagnose ziekte van Wegener. Kalina et al. vonden echter maar bij 50% van hun patiënten met de ziekte van Wegener de klassieke trias van granulomateuze ontsteking (met of zonder reuzencellen), weefselnecrose en vasculitis in orbitabiopten, kleinevatenvasculitis werd gezien bij 85% van de biopten. Bij een scleritis, perifere ulceratieve keratitis of retinale vasculitis is een biopt door de lokalisatie vaak niet goed mogelijk, daar dit onoverkomelijke schade voor het oog zou betekenen. Vaak zal een biopt van (aangedaan) weefsel elders in het lichaam uitkomst moeten brengen.

 

Tabel 1. Samenvatting karakteristieken diverse primaire systemische vasculitiden

 

Leeftijd (jaren)

Geslacht m:v

Aangedane organen of orgaansystemen

Oogheelkundige afwijkingen

Ziekte van Wegener

40-50

1:1

Nier, long, keel, neus, oren, neurologisch, gastro-intestinaal, huid, spieren, gewrichten

PUK, conjunctiva, scleritis, episcleritis, orbita, proptose, diplopie, n. opticus, traanwegobstructie, occlusie retinale arterie/vene, uveïtis

Henoch-schönleinpurpura

6 (3-25)

1:

Huid, nier, spieren, gewrichten

Episcleritis, uveitis anterior, keratitis

Cutane leukocytoclastische angiitis

 

 

Huid, distale extremiteiten

Keratitis, uveitis anterior

Essentiële cryoglobulinemische vasculitis

 

 

Huid, spieren, gewrichten, nier, neurologisch

Cornea, retina

Microscopische polyangiitis

50

2:1

Nier, long, spieren, gewrichten, gastro-intestinaal, huid, kno, neurologie

Oogleden, conjunctiva, PUK, nervus opticus, retina, choroidea, angiitis

Churg-strausssyndroom

40 (15-70)

2:1

Long, paranasaal, perifere neuropathie, hart, abdominaal, spieren, gewrichten

Granulomen (oogleden, conjunctiva), PUK, episcleritis, scleritis, dacryoadenitis

 

Addendum

Om de waarde van een bevinding toe te lichten is de algemene differentiaaldiagnose opgesteld van een aantal ook bij (systemische) vasculitis voorkomende symptomen:

 

Differentiële diagnose van:

 

1.       Episcleritis

Idiopathisch, episcleraal vreemd lichaam, geassocieerd met huidziekten als psoriasis, lichen planus, erythema elevatum diutinum, rosacea, collageenziekten als reumatoïde artritis, polyarteriitis nodosa, systemische lupus erythematodes (SLE), ziekte van Wegener, relapsing polychondritis, systemische vasculitis, ook bij ziekte van Weber-Christian, inflammatoire pseudotumor, ziekte van Reiter, jicht, schildklieraandoeningen, ziekte van Bechterew en andere seronegatieve artropathieën, panchondritis, inflammatoire darmziekten, infectiegerelateerd zoals VZV, HSV, borreliose, syfilis, hepatitis B, medicatiegeassocieerd (o.a. alendronaat), na insectenbeetgranuloom, bij atopie.

 

2.       Scleritis

Meest gebruikte indeling volgens Watson: anterieur (diffuus, nodulair, necrotiserend [vaso-occlusief (venulen betrokken: DD RA]), granulomateus necrotiserend (PAN, WG), iatrogeen (scleromalacia perforans [DD langdurige RA]) en posterieur.

Kan optreden als een complicatie van alle immuungemedieerde connective tissue disorders (reumatoïde artritis, dermatomyositis, sclerodermie, SLE, arteriitis temporalis, ziekte van Sjögren) alsmede systeemvasculitis (microscopische polyangiitis, ziekte van Wegener, relapsing polychondritis, syndroom van Churg-Strauss), ziekte van Still, erythema nodosum, ziekte van Reiter, sarcoïdose, ziekte van Crohn, ziekte van Behçet, arthritis psoriatica, ziekte van Cogan, infectieziekten als: herpes simplex, varicellazostervirusinfecties, syfilis, tuberculose, toxoplasmose, lepra, bof, ziekte van Lyme, directe exogene en secundaire infecties.

 

3.       Retinale vasculitis [Foster, 2002]

- Oogheelkundige aandoeningen: idiopathische retinale vasculitis, ziekte van Eales, idiopatische retinale vasculitis, anerysmata en neuroretinitis (IRVAN), bilaterale irodocyclitis met retinale capillaritis (BIRC), acute multifocal hemorrhagic retinal vasculitis, frosted branch angiitis, idiopathische terugkerende arterioletak occlusie (idiopathic recurrent branch retinal arteriolar occlusion), pars planitis, primaire oculaire ziekte, Birdshot chorioretinopathie, sympathische ophthalmie, vogt-koyanagisyndroom;

-  Neurologische aandoeningen: multiple sclerose, microangiopathische encephalopathie, gehoorsverlies en retinale arteriole occlusies, geïsoleerde angiitis van het centraal zenuwstelsel;

- Systemische auto-immuunaandoeningen: sarcoïdose, Adamantiades-Behçet, ziekte van Bürger, ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, HLA-B27-geassocieerde uveïtis, sjögrensyndroom A antigen;

- Retinale vasculopathie bij systemische vasculitis: systemische lupus erythematodes, ziekte van Wegener, polyarteriitis nodosa;

- Infecties geassocieerd met retinale vasculitis: tuberculose, syfilis, borreliose, ziekte van Whipple, brucellose, kattenkrabziekte, Rickettsia, toxoplasmose, herpesvirusinfecties, cytomegalie, hiv-infectie, humaan immunodeficiëntievirus type 1, riftvalleyvirusinfectie, retinal periphlebitis en uveitis met viraalachtige bovenste luchtwegaandoening, epstein-barrvirusinfectie, candidiasis, endoftalmitis;

- Medicijngeïnduceerde retinale vasculitis;

- Retinale vasculitis, secundair aan een maligniteit;

- Diverse oorzaken van retinale vasculitis (IgA-nefritis, HLA-B5, HLA-DR4, hemifaciale atrofie, ziekte van Kawasaki bij volwassenen).

 

4.       Perifere ulceratieve keratitis

Ziekte van Terrien, ziekte van Mooren, toxisch, allergisch, systeemziekten als jicht, reumatoïde artritis, acute leukemie, sclerodermie, SLE, ziekte van Wegener, ziekte van Sjögren, porfyrie, infecties als influenza, brucellose, dysenterie, acute bovenste luchtweginfectie, gonokokkenartritis, dengue, tuberculose, herpesvaricellazostervirus, trachoom, worminfectie, tevens bij goudvergiftiging, bij scleritis.

 

5        Orbitabetrokkenheid

Ooglidzwelling, roodheid, exposure keratopathie, visusdaling, oogpijn (als snel progressief), diplopie/oogbewegingsstoornissen, proptose, verplaatsing bulbus in iedere richting mogelijk, choroidea plooien, nervus opticus compressie

Uitgebreide differentiële diagnose: inflammatoire, neoplastische, infectieuze processen:

- Inflammatoir: Ziekte van Graves, granulomateus: xanthogranulomatose, sarcoïdose, ziekte van Erdheim-Chester, idiopathische granulomatose , sjögrensyndroom, vreemdlichaamreactie, geruptureerde dermoïdcyste, inflammatoire pseudotumor (non-vasculitis-like inflammatory tumor [Henderson]), idiopathische orbitale inflammatoire aandoening, idiopathische scleroserende ontsteking van de orbita, myositis, dacryoadenitis, tolosa-huntsyndroom, (atypische) lymfoïde hyperplasie;

- Infectieus: bacterieele, schimmel, of parasieten infectie, mucormycosis, cellulitis orbitae;

- Neoplastisch: lymfoproliferatief: maligne lymfoom, langerhanscel histiocytose, rabdomyosarcoom, fibreus histiocytoom, orbitatumoren, primair/metastasen, traankliertumoren;

- Vaataandoeningen: arterioveneuze fistel/caroticocaverneuze fistel, sinus cavernosis-trombose, craniale zenuwverlamming, vasculitis: ziekte van Wegener, PAN, ziekte van Churg-Strauss, vasculitis geassocieerd met collageenziekten: SLE, reumatoïde artritis, ziekte van Cogan, arteriitis temporalis/reuscelarteriitis, varices;

- Diversen: myopie, trauma, enoftalmus na trauma, sarcoïdose, ziekte van Behçet, ziekte van Crohn, relapsing polychondritis, multifocale fibromatose.

De meest voorkomende orbita-aandoeningen zijn 1. ziekte van Graves, 2. lymfoom, 3. niet-specifieke orbita-ontstekingen (nonspecific orbital inflammation=idiopathic pseudotumor orbitae).

 

6.       Ductus nasolacrimalis-obstructie

Zie orbita-afwijkingen. Zie ook sinuspathologie hoofdstuk kno.

  1. 1 - Akpek EK, Uy HS, Christen W, Gurdal C, Foster CS. Severity of episcleritis and systemic disease association. Ophthalmology 1999 106: 729-31.
  2. 2 - Akpek EK, Thorne JE, Qazi FA, Do DV, Jabs DA. Evaluation of patiënts with scleritis for systemic disease. Ophthalmology 2004; 111: 501-6.
  3. 3 - Bullen CL, Liesegang TJ, McDonald TJ, DeRemee RA. Ocular complications of Wegener’s granulomatosis. Ophthalmology 1983; 90: 279-90.
  4. 4 - DeRemee RA. Extrapulmonary manifestations of Wegener’s granulomatosis and other respiratory vasculitides. Semin Respir Med (1988) 9 403-408.
  5. 5 - Duna GF, Galperin C, Hoffman GS. Wegener’s granulomatosis. Rheum Dis Clin North Am 1995; 21: 949-86.
  6. 6 - Fauci AS, Haynes BF, Katz P, Wolff S. Ziekte van Wegener’s granulomatosis: prospective clinical and therapeutic experience with 85 patiënts for 21 years. Ann Intern Med 1983; 98: 76-85.
  7. 7 - Fechner FP, Faquin WC, Pilch BZ. Wegener’s granulomatosis of the orbit: a clinicopathological study of 15 patiënts. Laryngoscope 2002; 112: 1945-50.
  8. 8 - Foster CS, Vitale AT, eds. Diagnosis and Treatment of Uveitis. Philadelphia: WB Saunders Co; 2002; 823.
  9. 9 - Gross WL, Trabandt A, Reinhold-Keller E: Diagnosis and evaluation of vasculitis. Rheumatology 2000; 3: 245-52.
  10. 10 - Harman LE, Margo CE. Wegener’s granulomatosis. Survey Ophthalmol 1998; 42: 458-80.
  11. 11 - Harper SL, Letko E, Samson CM, Zafiralis P, Sangwan V, Nguyen O, et al. Wegener’s granulomatosis: the relationship between ocular and systemic disease. J Rheumatol 2001; 28: 1025-32.
  12. 12 - Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patiënts. Ann Intern Med 1992; 116: 488-98.
  13. 13 - Kalina PH, Lie JT, Campbell RJ, Garrity JA. Diagnostic value and limitations of orbital biopsy in Wegener’s granulomatosis. Ophthalmology 1992; 99: 120-4.
  14. 14 - Knoch DW, Lucarelli MJ, Dortzbach RK, Smith ME. Limited Wegener granulomatosis with 40 years of follow up. Arch of Ophthalmol 2003; 121: 1640-2.
  15. 15 - Kornblutt AD, Wolff SM, de Fries HO, Fauci AS. Wegener’s granulomatosis. Laryngoscope 1980; 90: 1453-65.
  16. 16 - Lindberg JV, McCormick SA. Primary acquired nasolacrimal duct obstruction. A clinicopathological report and biopsy technique. Ophthalmol 1986; 93: 800-3.
  17. 17 - Messmer EM, Foster CS. Vasculitic Peripheral Ulcerative Keratitis. Survey of Ophthalmol 1999; 43: 379-96.
  18. 18 - McDonald TJ, DeRemee RA. Wegener’s granulomatosis. Laryngoscope 1983; 93: 220-31.
  19. 19 - McCluskey P, Powell RJ. The eye in systemic imflammatory diseases. Lancet 2004; 364: 2125-33.
  20. 20 - Newman NJ, Slamovits TL, Friedland S, Wilson WB. Neuro-ophthalmic manifestations of meningocerebral inflammation from the limited form of Wegener’s granulomatosis. Am J Ophthalmol 1995; 120: 613-21.
  21. 21 - Okhravi N, Odufuwa B, McCluskey P, Lightman S. Scleritis. Survey of Ophthalmol 2005; 50: 351-63.
  22. 22 - Pakrou N, Selva D, Leibovitch I. Wegener’s granulomatosis: ophthalmic manifestations and management. Semin Arthritis Rheum 2006; 35: 284-92.
  23. 23 - Perez VL, Chavala SH, Ahmed M, Chu D, Zafirakis P, Baltatzis S, et al. Ocular manifestations and concepts of systemic vasculitides. Survey of Ophthalmol 2004; 49: 399-418.
  24. 24 - Provenzale JM, Mukherii S, Allen NB, Castillo M, Weber AW. Orbital involvement by Wegener. Imaging findings. Am J Roentgenol 1996; 166: 929-34.
  25. 25 - Stavrou P, Deutsch J, Rene C, Laws DE, Luqmani RA, Murray PI. Ocular manifestations of classical and limited Wegener’s granulomatosis. Q J Med 1993; 86: 719-25.
  26. 26 - Takanashi T, Uchida S, Arita M, Okada M, Kashii S. Orbital inflammatory pseudotumor and ischaemic vasculitis in Churg-Strauss syndrome, a report of two cases and review of the literature. Ophthalmol 2001; 108: 1129-33.
  27. 27 - Talar-Williams C, Sneller MC, Langford CA, Smith JA, Cox TA, Robinson MR. Orbital socket contracture: a complication of inflammatory orbital disease in patiënts with Wegener’s granulomatosis. B J Ophthalmol 2005; 89: 493-7.
  28. 28 - Watson PG, Hazleman BL, Pavesio CE, Green WR. The sclera and systemic disorders. Butterwordth Heinemann second edition, 2004.
  29. 29 - Wolff-Kormann PG, Stefani FH, Riedel KG. Okulare fruhsymptome bei Wegener-Granulomatose. Fortschr Ophthalmol 1990; 87: 488-91.
  30. 30 - Woo TL, Francis IC, Wilcsek GA, Coroneo MT, McNab AA, Sullivan TJ. Australasian orbital and adnexal Wegener’s granulomatosis. Ophthalmology 2001; 108: 1535-43.

Evidence tabel oog en orbita wegenergranulomatose

Auteur

Jaar-tal

Studie-design

Chapel Hill

Type vasc.

Prim. vraag-stelling

Gouden standaard

Studie-omvang

Leeftijd ptn

Resultaten

Pakrou

2006

Review

n.v.t.

WG

Beschrijving sympt, ocular involvement: 50-60% cases, 87% during pts lifetime, 8-16% presenting feature

Biopsie: Clas-sic triad 50% + orbital ca-ses, lab tests recommended: ANCA (IF and/or ELI-SA), CT-scan, MRI, ICG angiography

1276 abstracts

?

Tarsal-conjunctiva dis.: 4-16%, Episcleritis: ?, Necrotizing scleritis: 50% ocular WG, (Sclero-) keratitis: ?, Uveïtis: ?, Retinal disease: ?, Nasolacrimal disease: 10% (52% orbital and adnexal WG), Orbital and adnexal disease: ?, Optic nerve involvement: ? (rare), Ophthalmoplegia: ?

Woo

2001

Retro-spectief

n.v.t.

Orbitale en ad-nexale WG

Beschrijving symptomen

Vragenlijst

29

 

Sympt: orbita massa, epiphora, orbita pijn, diplopie. Proptosis: 69%, ductus nasolacrimalis obstructie: 52%, oogbewegingsbeperking: 52%, liderytheem en oedeem: 31%, botdestructie: 21%, visusdaling 17%, nasolacri-male fistel 7%. C-ANCA+ 52% patiënten (90% syst. ziekte, 32% limited WG), p-ANCA + 10% ptn

Wolff-Kormann

1990

Retro-spectief

n.v.t.

WG

Beschrijving symptomen

 

8

 

Conjunctivitis, episcleritis, scleritis, corneosclerale ulceratie, uveïtis, ocular proptosis, 1x limited Wegener 6 jr later gegeneraliseerd

Harper

2001

Retro-spectief

n.v.t.

WG

Relatie oog en systeem- ziekte bij WG

 

47

18-90

40,4% man, 59,6% vrouw, 57,4% eerst systeem dan oog, 6,3% eerst oog dan systeem, 6,3% oog en systeem, 30% alleen oog

Haynes

1977

Retro-spectief

n.v.t.

WG

Relatie oog- en systeem-ziekte bij WG

 

 

 

 

Fechner

2002

Retro-spectief

n.v.t.

WG

Def. klin. en path. karakte-ristieken sub-groep ptn met betrokkenheid orbita

Biopsie

15

gem 54

12 alleen orbit, 3 ptn ook sinuspathologie. Presenting signs: lidswelling: 6, loss of vision: 4, diplopie: 3, eye pain: 3, proptosis: 2

Stavrou

1993

Retro-spectief

n.v.t.

WG

Verschil limited en classic

Criteria ACR, biopsie

N=15 li-mited, 13 ANCA+ N =16 clas-sic, 16 ANCA+

Limited 45 gem Classic 64 gem

Limited en classic zelfde oogheelkundige manifestaties: Orbital (2L, 2C): pijn, proptosis, verminderde motiliteit, eyelid edema, visusverlies, involvement ductus nasola-crimalis (5L, 2C), episcleritis (3L, 5C), scleritis (1L, 3C), dry eyes (8L, 9C), CRVO (2C), CRAO (1C), peripheral corneal pannus 88,5% neussymptomen bij pres.

Duncker

1982

Retro-spectief

n.v.t.

WG

Beschrijving sympt

 

26

 

Granulomateuze sinusitis gecombineerd met orbita ductus nasolacrimalis obstructie, proptosis, oogspieren, n. opticus, vasculitis conjunctivitis/episcleritis/scleritis/ uveitis/granulomateuze vasculitis retinae/n.opticus. 50% ptn oogsymptomen

Kornblutt

1980

Retro-spectief

n.v.t.

WG

Beschrijving sympt hoofd en nek WG

Biopsie

N=47

15-75 gem 42,2

55% ptn met neussymptomen had oog verschijnselen: conjunctivitis, episcleritis, cornea ulceratie, proptosis, scleromalacie, CRAO

Newman

1995

Retro-spectief

n.v.t.

WG

Beschrijving

Biopsie

N=4

?

1x NIII, nIV palsy, 1x nIII palsy, 1xnIv+nVI palsy, 1x horizontal gaze deviation, ANCA eerst -, 1x later +

Proven-zale

1996

Retro-spectief

n.v.t.

WG

Beschrijving

Criteria ACR

N=14

53 gem

CT: 9, MRI: 3, CT+MRI: 2, 16 orbitae (2 ptn bilateraal), 11 orbitae orbita+sinusziekte+boterosie, 5 orbitae al-leen orbitaal. Hypointens signaal op T2 suggereert WG

Mc Donald

1983

Retro-spectief

n.v.t.

WG

Beschrijving

Biopsie

N=108, 24 oog of orbita

?

24 ptn: 14 orbitale massa, 8 corneosclerale aandoening, 1 retinale arteritis, 1 obstructie ductus nasolacrimalis

Akpek

1999

Retro-spectief

n.v.t.

Epi-scleritis

Episcleritis en syst. ziekte

 

N=100

18-76

69% vrouwen, 32% bilateraal, nodulair 16%, 36% systeemziekte, 1%: WG, 1% Cogan

Akpek

2004

Retro-spectief

n.v.t.

Scleritis

Beschrijving

 

N=243

 

7% inf. (VZV 4,5%), 37% reum. ziekte (RA 15,2%), 4,1% ANCA + (4 cANCA, 1 pANCA), meerderheid bekend met syst.ziekte

Taka-nashi

2001

Retro-spectief

n.v.t.

Churg- Strauss

Met oogheel-kundige afwijkingen

 

N=2 + 21 review

 

2 groepen: orbitale pseudotumor (chronic onset, conjunctival involvement, pos. orbital imaging, neg. ANCA, neg. nIV, nVI palsy, good visual prog. en ischaemische vasc (sudden onset, neg. conjunctival involvement, neg. orbital imaging, pos. ANCA), occasional nIV, nVI involvement, poor visual prognosis

n.v.t. = niet van toepassing; WG = wegenergranulomatose

 

 

Evidence tabel overzicht diverse oogheelkundige ontstekingen als uitingsvorm van vasculitis

 

Roodheid

Pijn/gevoel

Visus daling

Overige symptomen

Spleetlamp

Applicatie fenylefrine 2,5% oogdruppels

Conjunctivitis

+, oppervlakkig

irritatie branderig, jeuk

-

afscheiding waterig, sereus, muceus, purulent

oppervlakkige hyperemie

vernauwen oppervlakkige vaten

Episcleritis

+, lokaal of diffuus oppervlakkig

dof, vervelend irriterend corpus alienum

-

jongere leeftijd, acuut, epifora

episcleraal oedeem geel met roodvrij licht, diepe episclerale plexus niet aangedaan

oppervlakkige vaten vernauwen, verbleken laesie

Scleritis anterior

Niet necrotiserend (diffuus, nodulair)

+, nodulair of diffuus

++, gevoelig oog

+

fotofobie, tranen, trabeculitis (hoge oogdruk, episclerale druk verhoogd), keratitis, uveïtis

episcleraal oedeem zelden geel met roodvrij licht, diepe episclerale plexus aangedaan

oppervlakkige vaten vernauwen, sclerale vaten wijd

Scleritis posterior (diffuus, nodulair, necrose)

- of in combinatie met scl. ant. rood

+ soms -

+

granulomen, sereuze ablatio, papiloedeem, cotton wool spots

soms begeleidende uveïtis of scleritis ant. echografie

-

Scleromalacia perforans

-

-

+(astig-matisme)

sclerale verdunning

avasculair, dun, staphyloom

--

PUK

+

corpus alienum gevoel, soms pijn, soms vrij pijnloos

+

vaak in combinatie met necrotiserende scleritis, limbitis

maanvormige cornea verdunning aan de limbus met epitheeldefect en stroma infiltratie aan de limbus

ciliaire roodheid blijft

Uveïtis anterior

++, ciliair

++

+

fotofobie, epifora, miosis

descemet-stippen, cellen in vok, iris hyperemie

ciliaire roodheid blijft

Uveïtis posterior

-

-

+

cellen in cv, retina/choroïdea afw.

 

-

Retinale vasculitis

-

-

+

vaatscheden, aankleuring/lekkage op fluoresceine angiografie, cystoïd macula oedeem

 

-

Dacryoadenitis

roodheid traan-klierregio bij s-vormige ptosis

+

-

purulentie, tranen

 

n.v.t.

Dacryocystitis/ stenose

zwelling, rood-heid traanzak

+

-

purulentie, tranen

 

n.v.t.

Orbitis/orbita granuloom

+

+

soms

epifora, hyperemie, proptosis, diplopie, oogzenuw

 

n.v.t.

 

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-07-2010

Laatst geautoriseerd  : 01-07-2010

Geplande herbeoordeling  :

Een levende richtlijn is een richtlijn waarvan het onderhoud op continue basis plaatsvindt, op grond van systematische monitoring van zowel de medisch wetenschappelijke literatuur als praktijkgegevens en door gebruikers van de richtlijn aangeleverde commentaren. Voor deze richtlijn is de volgende procedure voor het actueel houden opgesteld. De richtlijn vasculitis zal tweejaarlijks worden getoetst aan de wetenschappelijke ontwikkelingen door de werkgroep die in zijn huidige samenstelling zal doorgaan als een landelijke multidisciplinaire commissie. De multidisciplinaire commissie bestaat uit een kerngroep en een werkgroep. De kerngroep draagt de verantwoordelijkheid om tussentijdse peilingen bij de beroepsgroepen te verrichten naar behoefte voor herziening(en) van de huidige richtlijn.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie

Algemene gegevens

Deze richtlijn is gestart met financiële steun van de Orde van Medisch Specialisten in het kader van het programma 'Evidence-Based Richtlijn Ontwikkeling (EBRO)'. In de laatste fase zijn de werkzaamheden bekostigd door de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie en de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie. Daarnaast heeft de Friedrich Wegener Stichting een financiële bijdrage geleverd aan de distributie van de richtlijnen in boekvoerm en de uitgave van een cd met beeldmateriaal met betrekking tot vasculitis. 

Doel en doelgroep

Doel

De werkgroep die deze richtlijn heeft ontwikkeld, heeft zich tot doel gesteld meer duidelijkheid te verschaffen over de diagnose vasculitis en de verschillende aandoeningen die onder de noemer vasculitis vallen. Daarnaast heeft de werkgroep er naar gestreefd een beschrijving te geven van het optimale diagnostische traject van mensen bij wie aan vasculitis gedacht zou moeten worden. Het uiteindelijke doel hiervan is het bekorten van de tijd tot het stellen van de juiste diagnose en het eerder starten met de aangewezen behandeling.

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor leden van de medische beroepsgroep, zoals huisartsen, dermatologen, internisten, kinderartsen, kno-artsen, longartsen, mdl-artsen, neurologen, oogartsen, pathologen, radiologen en reumatologen. Deze richtlijn is geautoriseerd door de verenigingen die aan de ontwikkeling van deze richtlijn hebben bijgedragen. Daarmee is deze richtlijn deel geworden van de professionele standaard van de leden van die verenigingen.

Samenstelling werkgroep

De werkgroep vasculitis bestaat uit gemandateerde vertegenwoordigers van de beroepsverenigingen die betrokken zijn met de diagnostiek van vasculitis. Bij het samenstellen van de werkgroep is rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de diverse betrokken verenigingen en instanties. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging. In een later stadium van de richtlijnontwikkeling zijn patiënten aan de richtlijnwerkgroep toegevoegd.

 

De werkgroep ‘Vasculitis’ bestaat uit onderstaande personen, die allen namens hun wetenschappelijke verenigingen zijn afgevaardigd:

  • Dr. H.B. Thio, dermatoloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, voorzitter
  • Dr. A.E. Voskuyl, reumatoloog, Vrije Universiteit Medisch Centrum, Amsterdam, voorzitter
  • Dr. J.J.E. van Everdingen, directeur Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie, Utrecht en,algemeen secretaris Regieraad kwaliteit van zorg, secretaris vanaf september 2006
  • Mw. M.K. Tuut, epidemioloog, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Utrecht, secretaris tot september 2006
  • J.G. Bollemeijer, oogarts, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
  • Dr. C.T. Buiter, kno-arts, Haren (Gn)
  • Prof. dr. J.W. Cohen Tervaert, internist-klinisch immunoloog, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht
  • Dr. J.G.M.C. Damoiseaux, medisch immunoloog, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht
  • Dr. R. Goldschmeding, patholoog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht
  • Dr. J.C. Grutters, longarts, St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein
  • Dr. A.H.M. Heurkens, reumatoloog, Meander Medisch Centrum, Amersfoort
  • Mw. dr. E.M.G.J. de Jong, dermatoloog, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen
  • Dr. J.J. Kolkman, mdl-arts, Medisch Spectrum Twente, Enschede
  • Dr. J.F. Meilof, neuroloog, Martini Ziekenhuis, Groningen
  • Prof. dr. P.M.T. Pattynama, radioloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam
  • Mw. dr. A. van Royen-Kerkhof, kinderarts-immunoloog, Wilhelmina Kinderziekenhuis, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht
  • Dr. C.A. Stegeman, internist-nefroloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen

De heer P. Verhoeven is door de Friedrich Wegener Stichting afgevaardigd als vertegenwoordiger van de vasculitispatiëntenvereniging.

 

Met dank aan:

  • Mw. I. Coumou die de werkgroep tot 2008 ondersteunde
  • dhr. R.J. Borgonjen die haar taak heeft overgenomen.

 

In samenwerking met:

  • Nederlandse Federatie voor Nefrologie (NFI)
  • Nederlandse Vereniging voor Immunologie (NVVI)

Inbreng patiëntenperspectief

In 2002 heeft de Friedrich Wegner Stichting (FWS) in samenwerking met het Academisch Ziekenhuis van Maastricht een enquête gehouden onder 600 patiënten die bij patiëntenvereniging FWS zijn aangesloten. 478 retourneerden de enquête (80% respons)

De belangrijkste bevindingen waren:

    • Bij 65% van de patiënten duurde het meer dan 3 maanden voordat ze doorverwezen werden naar een specialist; gemiddeld duurde dit 13 maanden;
    • Eenmaal bij een specialist beland duurde het gemiddeld bijna 6 maanden voordat de juiste diagnose was gesteld;
    • Meer dan 70% van de patiënten werd na doorverwijzing naar een specialist door deze specialist doorverwezen naar een andere specialist;
    • Ten tijde van de diagnose waren gemiddeld 3,5 orgaansystemen aangetast;
    • De meest genoemde orgaansystemen ten tijde van de diagnose zijn: neus/neusbijholten, nieren, oren en longen. Ook de gewrichten en ogen doen vaak mee;
    • Artsen die ervaring hebben met vasculitis stellen significant sneller de diagnose;
    • Ten tijde van de doorverwijzing naar de specialist zit 25% al een paar weken in de ziektewet;
    • De kwaliteit van leven van vasculitispatiënten is lager dan 50 op een schaal van 0-100;
    • 96% van de patiënten heeft last van bijwerkingen tijdens de behandeling van de vasculitis;
    • De meest gerapporteerde bijwerkingen tijdens behandeling van de vasculitis zijn gewichtstoename, stemmingswisselingen, haaruitval, water- en zoutretentie en spierzwakte.

 

 

Visie patiëntenvereniging op de kwaliteitsaspecten van de diagnostiek bij vasculitis

 

Inleiding

De Friedrich Wegener Stichting (FWS) is de patiëntenorganisatie voor mensen met een primaire vasculitis, waaronder die vormen die onderwerp zijn van de Richtlijn Diagnostiek Vasculitis. Het bekorten van de diagnosetijd is één van de speerpunten van de FWS omdat daardoor onnodige orgaanschade kan worden voorkomen. Een primaire vasculitis verloopt zonder behandeling in korte tijd fataal. Om voortschrijdende orgaanschade in een zo vroeg mogelijk stadium te stoppen is een snelle diagnose geboden. Toch duurt het diagnosetraject nog vaak erg lang.

 

Het diagnosetraject

Vasculitis is een relatief onbekende aandoening die zich in de aanloopfase vaak presenteert met weinig specifieke klachten. Hierdoor meldt de patiënt zich vrij laat bij de huisarts, die op zijn beurt pas na enige tijd doorverwijst naar een specialist. Doordat de ziekte betrekkelijk weinig voorkomt, denkt ook de specialist vaak niet direct aan vasculitis. Daar komt nog bij dat de specialist vaak onvoldoende bekend is met de nomenclatuur en classificatie van vasculitis en met het best mogelijke diagnosetraject.

In 2001 heeft de FWS in samenwerking met het Academisch Ziekenhuis Maastricht een enquête onder haar leden gehouden (600 vragenlijsten - 478 respondenten), die liet zien dat het bij 65% van de patiënten meer dan 3 maanden duurde voordat ze doorverwezen werden naar een specialist. Tegen die tijd werd 90% van de patiënten al in meer of mindere mate gehinderd bij het uitvoeren van normale activiteiten en zat 25% al een paar weken in de ziektewet.

Eenmaal bij een specialist beland duurde het gemiddeld bijna 6 maanden voordat de juiste diagnose was gesteld. Meer dan 70% van de patiënten werd na doorverwijzing opnieuw doorverwezen naar een andere specialist voordat de diagnose werd gesteld.

Dit lange diagnosetraject had voor patiënten tot gevolg dat ten tijde van de diagnose gemiddeld 3,5 orgaansystemen waren aangetast. Het gevolg daarvan was ondermeer dat patiënten hun kwaliteit van leven gemiddeld beoordeelden als niet meer dan 50 op een schaal van 0 tot 100.

Dezelfde enquête laat zien dat bij de juiste maatregelen het diagnosetraject sneller kan. Zo zakt bij specialisten die al eerder een patiënt met systeemvasculitis hebben gehad de gemiddelde diagnoseduur van 33 weken naar 19 weken.

Het is daarom dat de FWS de Richtlijn Diagnostiek Vasculitis ziet als een uiterst belangrijke stap in de zorg voor toekomstige vasculitispatiënten.

 

Kwaliteitsaspecten

Om te komen tot een optimaal diagnosetraject bepleit de FWS de volgende maatregelen en kwaliteitscriteria:

 

De Richtlijn

    • De Richtlijn Diagnostiek Vasculitis zou voortdurend onder de aandacht moeten worden gebracht van zowel medisch specialisten als huisartsen;
    • Wetenschappelijk onderzoek zorgt voor voortschrijdend inzicht. Daarom zou de Richtlijn elke twee of drie jaar moeten worden aangepast aan de laatste inzichten;
    • Ook de patiëntenversie van de Richtlijn kan in dat tempo worden herzien en onder de aandacht worden gebracht.

 

De Huisarts

Snelle doorverwijzing naar een specialist is alleen mogelijk als:

    • De huisarts op de hoogte is van de Chapel-Hill-indeling van vasculitiden en het daarbij gehanteerde onderscheid tussen:
      • primaire en secundaire vasculitis;
      • lokale en systemische vasculitis;
      • wel of niet ANCA-geassocieerde vormen van vasculitis.
    • De huisarts op de hoogte is van die combinatie van klachten en symptomen die de verdenking van een systemische vasculitis rechtvaardigen. Patiënten met een actieve vorm van systemische vasculitis voelen zich doorgaans ziek en presenteren zich met klachten als algehele malaise, gewichtsverlies, vermoeidheid en verminderde eetlust. Bovendien is er vaak sprake van het syndroom febris e causa ignota. Bij febris e.c.i. is er sprake is van ten minste drie weken koorts met minimaal driemaal een rectale temperatuur van minstens 38,3 ˚C, waarbij na drie dagen van klinisch onderzoek of ten minste drie poliklinische controles, geen diagnose kan worden gesteld;
    • De huisarts ook in staat is om zo snel mogelijk door te verwijzen bij het vermoeden van een vasculitis. Belangrijk daarbij is dat de huisarts ook snel de juiste specialist(en) weet te vinden. Hiertoe moet een lijst met dergelijke specialisten voor iedere huisarts toegankelijk zijn.

 

De medisch specialist

Voor een adequate en snelle behandeling zou het goed zijn als:

    • Medisch specialisten op de hoogte zijn van de Richtlijn Diagnostiek Vasculitis en de belangrijkste conclusies en aanbevelingen daarin;
    • Bij een vermoeden van vasculitis medisch specialisten met weinig of geen vasculitiservaring hulp in kunnen roepen van ervaren collega’s. Deze lijst van ervaren specialisten moet dan wel bekend en toegankelijk zijn;
    • Er een goede uitwisseling van kennis en ervaring is tussen specialisten met en zonder vasculitiservaring. Belangrijke uitkomsten van wetenschappelijk onderzoek kunnen expliciet onder de aandacht van perifere ziekenhuizen worden gebracht. De twee- of driejaarlijkse update van de Richtlijn kan hierbij een goed instrument zijn.

Naast het stellen van de feitelijke diagnose is het belangrijk dat de patiënt en andere betrokkenen:

    • Zorgvuldig worden geïnformeerd over de diagnose en het traject dat hen te wachten staat;
    • Worden gewezen op het bestaan van de FWS als bron van informatie, als behartiger van belangen van vasculitispatiënten en als een mogelijkheid voor lotgenotencontact. Primair communicatiekanaal daarbij is haar website www.vasculitis.nl;
    • Expliciet aandacht krijgen voor de sociaal-psychologische aspecten van de diagnose en gewezen worden op voorhanden zijnde hulp op dit gebied.

 

De patiënt en de mantelzorger(s)

Meer nog dan bij veel andere aandoeningen gaat het bij primaire vasculitiden om een complexe materie met veel variabelen en onbekenden. Nog te vaak ontbreekt het patiënten en direct betrokkenen daardoor aan een zelfbewuste, door kennis geschraagde houding die hen tot een gerespecteerd gesprekspartner maakt als het gaat om hoog opgeleide en vaak onder tijdsdruk werkende specialisten. Dit geldt zowel voor het traject voorafgaande aan de diagnose als voor de periode rond de diagnose.

 

 

Daarom is het uiterst belangrijk dat:

    • De patiënt zich goed kan informeren over alle aspecten die met de ontwikkeling van zijn ziektebeeld te maken hebben.

 

Registratie

Tot slot is de FWS van mening dat er:

    • Een meldingsplicht zinvol is voor elke nieuwe diagnose van een primaire vasculitis. Dit vanwege het gebrek aan voldoende epidemiologische gegevens over primaire vasculitiden in Nederland. Hiertoe zou een centrale database en een formele aanmeldingsprocedure moeten worden ontwikkeld;
    • Een lijst noodzakelijk is van alle medisch specialisten die ervaring hebben met primaire vasculitiden. Deze lijst bevat een indicatie over het aantal patiënten dat bij iedere specialist onder behandeling is.

 

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Voor publicatie is de richtlijn van commentaar voorzien en beoordeeld door de wetenschappelijke verenigingen die bij de ontwikkeling van deze richtlijn betrokken waren. De richtlijn is na vaststelling door de werkgroep door de verenigingen geautoriseerd, zodat deze richtlijn geldt als standaard voor de beroepsgroep. Deze richtlijn is onder andere verkrijgbaar bij de NVR, de NVDV en de andere deelnemende verenigingen. Een samenvatting van deze richtlijn wordt ter publicatie aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde.

Werkwijze

In het beginstadium van de ontwikkeling van deze richtlijn is het onderwerp van de richtlijn zoveel mogelijk afgebakend waarbij uitgangsvragen zijn vastgesteld. De werkgroep is opgesplitst in subgroepen per orgaan(systeem) met als doel de uitgangsvragen te beantwoorden en aanbevelingen voor de richtlijn voor te bereiden. Hiertoe is uitgebreid literatuuronderzoek verricht om zo veel mogelijk relevante artikelen te verkrijgen. Na selectie van de literatuur is het resultaat op gestandaardiseerde wijze geanalyseerd waarbij de inhoudelijke en kwalitatieve resultaten van de gevonden artikelen in evidence tabellen en toelichtende teksten zijn samengevat. Deze resultaten zijn besproken in de werkgroep, waarna aanbevelingen voor de praktijk zijn opgesteld.

Na vaststelling van de conceptrichltijn door de richtlijnwerkgroep is deze richtlijn voor commentaar verzonden naar de verenigingen van wie gemandateerde vertegenwoordigers zitting hadden in de werkgroep. Na verwerking van de commentaren is de richtlijn ter autorisatie aan de verenigingen voorgelegd.

 

Opbouw van de richtlijn

Elk hoofdstuk van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd, dat onderstaand is weergegeven. Het doel hiervan is om de richtlijn transparant te laten zijn, zodat elke gebruiker kan zien op welke literatuur en overwegingen bepaalde aanbevelingen zijn gebaseerd.

 

Uitgangsvragen

In subgroepen is gewerkt aan de uitwerking van de uitgangsvragen per orgaan(systeem). Binnen elk hoofdstuk worden deze vragen besproken:

1a.          Welke orgaanklachten/symptomen kunnen passen bij een vasculitis van het betreffende orgaan? En hoe vaak?

1b.         Welke klachten/symptomen buiten dat orgaan kunnen passen bij een vasculitis van het betreffende orgaan? En hoe vaak?

1c.          Welke orgaanklachten/symptomen kunnen passen bij een systemische vasculitis? En hoe vaak?

1d.         Welke systemische klachten/symptomen kunnen passen bij een systemische vasculitis? En hoe vaak?

2a.          Welke diagnostiek is nodig voor het stellen van de orgaanvasculitis?

2b.         Welke diagnostiek is nodig voor het stellen van de systemische vasculitis?

 

Inleiding

In de inleiding wordt kort geschetst wat het onderwerp van het hoofdstuk is en welke specifieke problemen in dit hoofdstuk aan bod komen.

 

Samenvatting literatuur

De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Hiertoe werden relevante Nederlands-, Duits-, Frans- en Engelstalige artikelen gezocht door het raadplegen van bestaande richtlijnen over vasculitis en het verrichten van systematische zoekacties in de Cochrane Database, Medline en Embase. De literatuursearches zijn volgens de PICO-methode opgebouwd. Er is gezocht naar literatuur verschenen in de periode 1996 tot en met 2007.Voor de geïnteresseerde lezer zijn de zoekacties bij het CBO opvraagbaar. Deze zijn samengevat in Bijlage 5. Beschrijving van de literatuursearches.

Na het zoeken van literatuur is het resultaat hiervan door de werkgroepleden beoordeeld. In principe is bij de selectie op basis van abstract gekeken naar de inhoud van het abstract. Wanneer de mogelijkheid bestond dat de uitgangsvraag met het artikel zou kunnen worden beantwoord, werd het artikel geselecteerd.

De geselecteerde artikelen zijn door werkgroep beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs, waarbij onderstaande indeling is gebruikt.

 

Tabel 1. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies

 

Interventie

Diagnostisch accuratesseonderzoek

Schade/bijwerkingen*, etiologie, prognose

A1

Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau.

A2

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiëntcontroleonderzoek, cohortonderzoek).

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd.

Prospectief cohortonderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohortonderzoek of patiëntcontroleonderzoek.

C

Niet-vergelijkend onderzoek.

D

Mening van deskundigen.

* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

Conclusie

Het wetenschappelijk materiaal is samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven. Hiervoor is onderstaande indeling gehanteerd:

 

Tabel 2. Niveau van conclusies

 

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

2

1 onderzoek van niveau A2 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

1 onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

Aanbeveling

De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de wetenschappelijke conclusie, waarbij de overige overwegingen in acht zijn genomen.

 

Referentie

Elk hoofdstuk eindigt met een literatuurlijst van de in dat hoofdstuk aangehaalde referenties.

 

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Centraal zenuwstelsel en vasculitis