Kleincellig longcarcinoom - Combinatiechemotherapie

Beoordeeld: 10-05-2011

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van combinatiechemotherapie bij behandeling van patiënten met recidief kleincellig longcarcinoom?

Aanbeveling

Betreffende de keuze van het schema voor tweedelijns chemotherapie kan bij "sensitive relaps" geen harde aanbeveling worden gedaan. Men kan kiezen tussen reïnductiechemotherapie, monotherapie of combinatiechemotherapie waarbij pemetrexed monotherapie of combinaties van gemcitabine met docetaxel of vinorelbine vermeden dienen te worden (zie ook aanbevelingen van de modules Reïnductiechemotherapie en Monotherapie).

Betreffende de keuze van het schema voor tweedelijns chemotherapie bij een "resistant relaps" kan eveneens geen harde aanbeveling worden gedaan.

Onderbouwing

Conclusies

Niveau 3
De combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine en vincristine lijken even effectief als topotecan bij de behandeling van recidief kleincellig longcarcinoom.
A2 (1)

Niveau 3
Andere combinaties van chemotherapie, toegepast bij de behandeling van het kleincellig longcarcinoom, tonen activiteit zowel bij "sensitive" als "resistant disease" behalve de combinaties van gemcitabine met doxorubicine of vinorelbine.
C zie tabel 3 voor referenties

Samenvatting literatuur

Er is slechts 1 gerandomiseerde studie die de effectiviteit en toxiciteit van het CAV schema vergeleek met topotecan intraveneus (1). Zoals in de voorgaande paragraaf reeds aangegeven doet het CAV schema niet onder voor topotecan voor wat betreft effectiviteit maar het toxiciteitsprofiel is ongunstiger.
Verder zijn er nog twee studies gepubliceerd, waarin twee combinaties van chemotherapie met elkaar vergeleken werden (2) (3). In een fase II studie werden 72 patiënten gerandomiseerd tussen cisplatin met etoposide al dan niet gecombineerd met carboplatin (2). De verschillen waren niet significant. Patiënten die ofwel met cisplatin ofwel met etoposide waren behandeld in de eerstelijn werden geëxcludeerd. Aangezien deze middelen tegenwoordig eerste keus in de eerstelijns behandeling zijn, zijn de resultaten minder relevant voor de dagelijkse praktijk, temeer daar de responses met name werden gezien in de groep met "sensitive disease", een groep waarvoor reïnductiechemotherapie een goede optie is.
Een andere fase II studie vergeleek het gebruikelijke cisplatin-etoposide (EP) schema met een combinatie van Bis-chloro-ethylnitrosurea,thiotepa,vincristine, cyclofosfamide (BTOC). Er werd in beide armen een gelijke response rate gezien van 13% voornamelijk door de responses in de "sensitive disease" subgroep. In deze subgroep werd wel een klein en significant verschil in het voordeel van de EP combinatie gezien voor wat betreft de mediane overleving (3).

In tabel 3 staat een opsomming van gegevens betreffende combinatiechemotherapie. Voor het overgrote deel gaat het om niet vergelijkend fase II onderzoek bij kleine aantallen patiënten al dan niet verdeeld over "sensitive" en "resistant disease" (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) (15), (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) (28) (29) (30) (31) (32) (33) (34) (35) (36) (37) (38) (39).
De combinaties met paclitaxel zijn actief met response rates variërend van 29 tot 77% in de groep van sensitive disease en 14 tot 74% in de resistant disease groep (12) (13) (17) (18) (20) (24) (25) (37) .
De combinatie irinotecan met gemcitabine is vaak bestudeerd (4) (5) (8) (11) (29) (33) (35). De resultaten van deze fase II studies spreken elkaar tegen. Bij twee van de vier studies waarbij onderscheid werd gemaakt op basis van de respons op eerstelijns behandeling, werden zelfs hogere response rates gemeld in de "resistant disease" groep (8) (35). Het betreft ook hier weer kleine studies. Andere combinaties van irinotecan (met cisplatin, carboplatin, etoposide, ifosfamide) laten vaak veelbelovende response rates zien; ook in de resistant disease groepen (6) (19) (22) (23) (27) (28) (40). Combinaties van gemcitabine met docetaxel of vinorelbine laten teleurstellende resultaten zien vooral in de subgroep van resistant disease (4) (5) (14) (21) (32). Eén studie beschreef goede response rates voor twee verschillende schema's. Het betrof hier combinaties van vincristine, ifosfamide, mesna, carboplatin (VIMP) en cyclofosfamide, doxorubicine, etoposide (CDE) (31). Er werd echter geen onderscheid gemaakt tussen "sensitive" en "resistant disease".
Het gebrek aan vergelijkend onderzoek, de kleine aantallen en de vaak ongelijke verdeling tussen "sensitive" en "resistant disease" maken het onmogelijk om op basis van de beschikbare gegevens aan te geven welk van de chemotherapie combinaties beter is.

Tabel 3. Combinatiechemotherapie bij tweedelijns behandeling van kleincellig longcarcinoom
Middelen	Fase van de trial	Gevoeligheid bij eerstelijns behandeling	Totaal aantal patiënten	Response rate^* %
cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine ^14;89	II en III	S/R	133	18-28
cyclofosfamide, caelyx, vincristine ⁸⁰	II	S/R	30	10
cisplatin, carboplatin, etoposide⁵⁷	II	S/R	34	47
cisplatin, etoposide ^{57;58;70;84;95}	II en III	S/R	218	12-55
cisplatin, ifosfamide, irinotecan ⁹⁴	II	S/R	18	94
cisplatin, ifosfamide, etoposide ⁹⁶	II	S/R	42	55
carboplatin, vincristine ⁹⁷	II	S R	6 22	33 36
BTOC ⁵⁸	III	S/R	45	13
paclitaxel, carboplatin ^74;78	II	R	66	25-74
paclitaxel, doxorubicin ⁹⁰	II	S R	32 14	53 14
paclitaxel, gemcitabine ^67;68	II	S R	34 28	29-60 20-40
paclitaxel, topotecan ⁹¹	II	S/R	41	27
paclitaxel, ifosfamide, cisplatin ⁷⁹	II	S R	13 20	77 70
irinotecan, gemcitabine ^{60;63;66;83;86;88}	II	S R S/R	90 82 52	6-31 11-27 37-50
irinotecan, ifosfamide ⁷⁷	II	S R	24 10	63 30
irinotecan, cisplatin, etoposide ⁷³	II	S	40	78
irinotecan, etoposide ⁸¹	II	S R	21 4	67 75
irinotecan, carboplatin ^76;82	II	S R S/R	13 11 28	92 27 31
irinotecan, cisplatin ⁶¹	II	S R	9 16	78 81
topotecan, cisplatin ^62;65	II	S R	89 55	24-29 8-24
docetaxel, gemcitabine ⁵⁹	II	S R	8 14	0 0
vinorelbine, gemcitabine ^69;75;85	II	S R S/R	27 36 11	0-25 0-6 6
VIMP ⁸⁴	II	S/R	25	60
cyclofosfamide, doxorubicine, etoposide ⁸⁴	II	S/R	43	51
oxirubicine, paclitaxel ⁷²	II	S R	8 8	50 38
doxorubicine, carboplatin ⁷¹	II	S/R	25	64
topotecan, etoposide ⁶⁴	II	S R	11 12	18 17
cisplatin, vincristine, doxorubicine, etoposide ⁸⁷	II	S/R	20	55
S, sensitive disease; R, resistant disease; S/R, data niet onderverdeeld naar reactie op eerstelijns behandeling. *Range van de gerapporteerde response rates. BTOC, Bis-chloro-ethylnitrosurea,thiotepa,vincristine,cyclofosfamide VIMP, vincristine, ifosfamide, mesna, carboplatin.

Referenties

1 - von Pawel J, Schiller JH, Shepherd FA et al. Topotecan Versus Cyclophosphamide, Doxorubicin, and Vincristine for the Treatment of Recurrent Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 1999; 17(2):658-667.
2 - Sculier JP, Lafitte JJ, Lecomte J et al. A phase II randomised trial comparing the cisplatin-etoposide combination chemotherapy with or without carboplatin as second-line therapy for small-cell lung cancer. Ann Oncol 2002; 13(9):1454-1459.
3 - O'Bryan RM, Crowley JJ, Kim PN et al. Comparison of etoposide and cisplatin with bis-chloro-ethylnitrosourea, thiotepa, vincristine, and cyclophosphamide for salvage treatment in small cell lung cancer. A Southwest Oncology Group Study. Cancer 1990; 65(4):856-860.
4 - Agelaki S, Syrigos K, Christophylakis C et al. A multicenter phase II study of the combination of irinotecan and gemcitabine in previously treated patients with small-cell lung cancer. Oncology 2004; 66(3):192-196.
5 - Agelaki S, Veslemes M, Syrigos K et al. A multicenter phase II study of the combination of gemcitabine and docetaxel in previously treated patients with small cell lung cancer. Lung Cancer 2004; 43(3):329-333.
6 - Ando M, Kobayashi K, Yoshimura A et al. Weekly administration of irinotecan (CPT-11) plus cisplatin for refractory or relapsed small cell lung cancer. Lung Cancer 2004; 44(1):121-127.
7 - Ardizzoni A, Manegold C, Debruyne C et al. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 08957 Phase II Study of Topotecan in Combination with Cisplatin as Second-Line Treatment of Refractory and Sensitive Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res 2003; 9(1):143-150.
8 - Castellano DE, Ciruelos E, Garcia-Giron C et al. Phase II trial of biweekly irinotecan plus gemcitabine combination in refractory or relapsed small cell lung cancer (SCLC) [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 21:2710.
9 - Choi HJ, Cho BC, Shin SJ et al. Combination of topotecan and etoposide as a salvage treatment for patients with recurrent small cell lung cancer following irinotecan and platinum first-line chemotherapy. Cancer Chemother Pharmacol 2008; 61(2):309-313.
10 - Christodoulou C, Kalofonos HP, Briasoulis E et al. Combination of topotecan and cisplatin in relapsed patients with small cell lung cancer: a phase II study of the hellenic cooperative oncology group (HeCOG). Cancer Chemother Pharmacol 2006; 57(2):207-212.
11 - Domine M, Gonzalea Larriba JL, Garcia Gomez R et al. CPT-11-gemcitabine for refractory or relapsed small cell lung cancer (SCLC). A Spanish multicentric phase II study [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22:2819.
12 - Domine M, Larriba JL, Morales S et al. Gemcitabine and paclitaxel as second line treatment in small cell lung cancer (SCLC) A multicentric phase II study. [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20.
13 - Dongiovanni V, Buffoni L, Berruti A et al. Second-line chemotherapy with weekly paclitaxel and gemcitabine in patients with small-cell lung cancer pretreated with platinum and etoposide: a single institution phase II trial. Cancer Chemother Pharmacol 2006; 58(2):203-209.
14 - Dudek AZ, Lesniewski-Kmak K, Bliss RL et al. Pilot phase II study of gemcitabine and vinorelbine in patients with recurrent or refractory small cell lung cancer. Lung 2005; 183(1):43-52.
15 - Evans WK, Osoba D, Feld R et al. Etoposide (VP-16) and cisplatin: an effective treatment for relapse in small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1985; 3(1):65-71.
16 - Falk SJ, Maughan TS, Laurence VM et al. Phase II study of carboplatin and adriamycin as second line chemotherapy in small cell lung cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 1993; 5(2):85-88.
17 - Garcia-Garcia Y, Eeal MJD. Doxorubicin (D) and paclitaxel (P) as second-line chemotherapy (Ch) of small cell lung cancer (SCLC) [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22:1263.
18 - Garcia-Garcia Y, Montesinos J, Dalmau E et al. Oxoxrubicin (D) and paclitaxel (P) as second-line chemotherapy (Ch) of small cell lung cancer (SCLC)[abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol 2003.
19 - Goto K, Sekine I, Nishiwaki Y et al. Multi-institutional phase II trial of irinotecan, cisplatin, and etoposide for sensitive relapsed small-cell lung cancer. Br J Cancer 2004; 91(4):659-665.
20 - Groen HJM, Fokkema E, Biesma B et al. Paclitaxel and Carboplatin in the Treatment of Small-Cell Lung Cancer Patients Resistant to Cyclophosphamide, Doxorubicin, and Etoposide: A NonûCross-Resistant Schedule. J Clin Oncol 1999; 17(3):927.
21 - Hainsworth JD, Burris HA, III, Erland JB et al. Combination chemotherapy with gemcitabine and vinorelbine in the treatment of patients with relapsed or refractory small cell lung cancer: a phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. Cancer Invest 2003; 21(2):193-199.
22 - Hirose T, Horichi N, Ohmori T et al. Phase II study of irinotecan and carboplatin in patients with the refractory or relapsed small cell lung cancer. Lung Cancer 2003; 40(3):333-338.
23 - Ichiki M, Gohara R, Rikimaru T et al. Combination chemotherapy with irinotecan and ifosfamide as second-line treatment of refractory or sensitive relapsed small cell lung cancer: a phase II study. Chemotherapy 2003; 49(4):200-205.
24 - Kakolyris A, Mavroudis D, Tsavaris N et al. Paclitaxel in combination with carboplatin as salvage treatment in refractory small-cell lung cancer (SCLC): A multicenter phase II study. Ann Oncol 2001; 12(2):193-198.
25 - Kosmas C, Tsavaris NB, Malamos NA et al. Phase II Study of Paclitaxel, Ifosfamide, and Cisplatin as Second-Line Treatment in Relapsed Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2001; 19(1):119-126.
26 - Leighl NB, Goss GD, Lopez PG et al. Phase II study of pegylated liposomal doxorubicin HCl (Caelyx) in combination with cyclophosphamide and vincristine as second-line treatment of patients with small cell lung cancer. Lung Cancer 2006; 52(3):327-332.
27 - Masuda N, Matsui K, Negoro S et al. Combination of irinotecan and etoposide for treatment of refractory or relapsed small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1998; 16(10):3329-3334.
28 - Naka N, Kawahara M, Okishio K et al. Phase II study of weekly irinotecan and carboplatin for refractory or relapsed small-cell lung cancer. Lung Cancer 2002; 37(3):319-323.
29 - Ohyanagi F, Horiike A, Okano Y et al. Phase II trial of gemcitabine and irinotecan in previously treated patients with small-cell lung cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2008; 61(3):503-508.
30 - Postmus PE, Berendsen HH, van ZN et al. Retreatment with the induction regimen in small cell lung cancer relapsing after an initial response to short term chemotherapy. Eur J Cancer Clin Oncol 1987; 23(9):1409-1411.
31 - Postmus PE, Smit EF, Kirkpatrick A et al. Testing the possible non-cross resistance of two equipotent combination chemotherapy regimens against small-cell lung cancer: a phase II study of the EORTC Lung Cancer Cooperative Group. Eur J Cancer 1993; 29A(2):204-207.
32 - Rapti A, Agelidou A, Stergiou I et al. Combination of vinorelbine plus gemcitabine in previously treated patients with small cell lung cancer: a multicentre phase II study. Lung Cancer 2005; 49(2):241-244.
33 - Rocha-Lima CM, Herndon JE, II, Lee ME et al. Phase II trial of irinotecan/gemcitabine as second-line therapy for relapsed and refractory small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B Study 39902. Ann Oncol 2007; 18(2):331-337.
34 - Saito H, Takada Y, Ichinose Y, Eguchi K, Kudoh S, Matsui K, Nakagawa K, Takada M, Negoro S, Tamura K, Ando M, Tada T, Fukuoka M: Phase II study of etoposide and cisplatin with concurrent twice-daily thoracic radiotherapy followed by irinotecan and cisplatin in patients with limited-disease small-cell lung cancer: West Japan Thoracic Oncology Group 9902. J Clin Oncol 2006; 24(33):5247-5252.
35 - Schuette W, Nagel S, Juergens S et al. Phase II trial of gemcitabine/irinotecan in refractory or relapsed small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer 2005; 7(2):133-137.
36 - Shepherd FA, Evans WK, MacCormick R et al. Cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine in etoposide- and cisplatin-resistant small cell lung cancer. Cancer Treat Rep 1987; 71(10):941-944.
37 - Sonpavde G, Ansari R, Walker P et al. Phase II study of doxorubicin and paclitaxel as second-line chemotherapy of small-cell lung cancer: a Hoosier Oncology Group Trial. Am J Clin Oncol 2000; 23(1):68-70.
38 - Stathopoulos GP, Christodoulou C, Stathopoulos J et al. Second-line chemotherapy in small cell lung cancer in a modified administration of topotecan combined with paclitaxel: a phase II study. Cancer Chemother Pharmacol 2006; 57(6):796-800.
39 - Trillet-Lenoir V, Lasset C, Arpin D et al. [Comparison of 2 cisplatin and etoposide dosages in relapsing small cell lung cancer]. Bull Cancer 1992; 79(12):1173-1181.
40 - Fujita, A, Fukuoka S, et al. (2000). "Combination chemotherapy of cisplatin, ifosfamide, and irinotecan with rhG-CSF support in patients with brain metastases from non-small cell lung cancer." Oncology 59(4): 291-5.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 10-05-2011

Laatst geautoriseerd : 10-05-2011

Geplande herbeoordeling :

Voorwaarden voor revisie en beoordelingsfrequentie zijn vastgelegd in de richtlijn. De geldigheidstermijn voor de richtlijn (maximaal 5 jaar na vaststelling) wordt bewaakt. Om verscheidene redenen kan actualisatie eerder dan beoogd nodig zijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld.

De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken.

Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. Dit kan per patiënt of bij het maken van een lokaal protocol.
De toepasbaarheid en de toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

Het kleincellig longcarcinoom (Small Cell Lung Cancer of SCLC) is het onderwerp van de richtlijn. De richtlijn beschrijft de achtergrond, diagnostiek en behandeling en een aantal specifieke aspecten van de ziekte. Voor een aantal algemene onderwerpen die met deze ziekte samenhangen wordt verwezen naar de richtlijn "diagnostiek en behandeling van het niet-kleincellig longcarcinoom". Voorbeelden hiervan zijn de psychosociale begeleiding van de patiënt en de wachttijden.
De onderwerpen van deze richtlijn zijn aangedragen door de werkgroepleden en aangevuld door perifeer en academisch werkzame longartsen, radiotherapeuten, een algemeen chirurg en een cardiothoracaal chirurg, allen met aandachtsgebied longkanker. Deze specialisten is gevraagd vijf onderwerpen te noemen aangaande kleincellig longcarcinoom, die zij in de richtlijn wilden zien vermeld.

Actualisatie
De houder van de richtlijn (NVALT) moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren.
De VIKC draagt zorg voor de ontsluiting van de richtlijn.

Doel en doelgroep

De richtlijn heeft als doel richting te geven aan de klinisch werkzame arts over hoe om te gaan met het kleincellig longcarcinoom met betrekking tot diagnostiek, therapie en prognose. Het gekozen aantal onderwerpen is niet volledig, maar sluit wel aan op een groot deel van de klinische vragen.
Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk. Deze richtlijn is zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek of consensus.

De richtlijn richt zich op de klinisch werkzame professional die zich bezig houdt met de diagnostiek, behandeling en begeleiding van het kleincellig longcarcinoom. In de praktijk wordt hiermee voornamelijk de longarts (in opleiding), radiotherapeut (in opleiding), de longoncologisch geïnteresseerd (cardiothoracaal)chirurg (in opleiding) bedoeld, maar ook longoncologie verpleegkundigen, medisch oncologen, andere hulpverleners en patiënten kunnen gebruik maken van de richtlijn.

De patiëntenpopulatie betreft alle patiënten met een kleincellig longcarcinoom. Er bestaat voor dit onderwerp geen georganiseerde patiëntenvereniging. De mening van patiënten over dit onderwerp is niet specifiek gevraagd. Dit heeft onder andere te maken met de slechte prognose van deze patiëntengroep. Getracht is mede uit patiëntenperspectief te denken bij het maken van de richtlijn en aanbevelingen.

Samenstelling werkgroep

Initiatief

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tubercolose (NVALT)

Mandaterende verenigingen:

Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO)
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tubercolose (NVALT)

Betrokken verenigingen:

Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH)
Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVvP)

Autoriserende verenigingen: NVALT en NVRO

Alle werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke verenigingen en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng. Bij de samenstelling van de werkgroep is rekening gehouden met landelijke spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/disciplines. De richtlijn is in conceptvorm toegezonden aan 8 longartsen, 4 radiotherapeuten, een patholoog, een algemeen chirurg en een cardiothoracaal chirurg met specifieke kennis van en belangstelling voor het onderwerp. Na het verwerken van het commentaar is de richtlijn aan alle NVALT-leden en leden van de NVRO toegezonden voor beoordeling. Daarnaast is de mening van diverse wetenschappelijke verenigingen gevraagd (pathologie, chirurgie, radiotherapie, medische oncologie). De vereniging voor integrale kankercentra (VIKC) is gevraagd de concept tekst mee te herschrijven naar het format van de VIKC. De NVALT is houder van de richtlijn, maar de VIKC draagt mede de zorg voor actualisatie, beheer en ontsluiting van de richtlijn.

Werkgroepleden:

Prof Dr. E.F. Smit, longarts Vrije Universiteit Ziekenhuis, Amsterdam, voorzitter van de werkgroep
Dr J.S. Belderbos, radiotherapeute Antonie van Leeuwenhoekziekenhuis, Amsterdam
Dr B. Biesma, longarts Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch
Dr A.C. Dingemans, longarts Academisch Ziekenhuis Maastricht, Maastricht
Dr T.C. van Engelenburg, chirurg, Slingeland Ziekenhuis, Doetinchem
Dr R.J. van Klaveren, longarts Erasmus MC Daniel den Hoed Kliniek, Rotterdam
Prof. Dr D. de Ruysscher, radiotherapeut Academisch Ziekenhuis Maarstricht, Maastricht
Dr F.M.N.H. Schramel, longarts Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein
Drs O.C.J. Schuurbiers, longarts Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen
Drs J.A. Stigt, longarts Isala Klinieken, locatie de Weezenlanden, Zwolle
Dr F.B. Thunnissen, patholoog, Vrije Universiteit Ziekenhuis, Amsterdam
Drs F.J. Ubbels, radiotherapeut UMC Groningen, Groningen
Dr H.J.M. Smit, qq commissie richtlijnen Nederlandse Vereniging voor Artsen Longziekten en Tuberculose, longarts Alysis Zorggroep, locatie Rijnstate, Arnhem

Eindredactie:

Dr H.J.M. Smit, qq commissie richtlijnen Nederlandse Vereniging voor Artsen Longziekten en Tuberculose, longarts Alysis Zorggroep, locatie Rijnstate, Arnhem
Drs H.J. van Doorne-Nagtegaal, Vereniging van Integrale Kankercentra

Belangenverklaringen

Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn.

De richtlijn is niet beïnvloed door opvattingen of belangen van de financierende instantie (Orde van Medisch Specialisten), die een onkostenvergoeding heeft gegeven voor deze richtlijn. Binnen de werkgroep ad-hoc zijn geen conflicterende belangen geconstateerd.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

De richtlijn is multidisciplinair ontwikkeld en de kennis en kunde van relevante specialismen zijn nadrukkelijk meegenomen. De meest betrokken specialismen hebben geparticipeerd in de richtlijnwerkgroep. De leden van de werkgroep vertegenwoordigen perifere opleidingsklinieken, perifere niet-opleidingsklinieken en academische ziekenhuizen en zijn ook geografisch over Nederland verspreid. De samenstelling van de werkgroep is goedgekeurd door het bestuur van de NVALT en de Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO). De chirurg is afgevaardigd door de commissie longchirurgie van de Nederlandse Vereniging voor Heelkunde en de 3 radiotherapeuten door de NVRO. De interessegebieden van de leden zijn zo veel mogelijk uitgangspunt geweest bij de verdeling van onderwerpen. De gehele tekst is door de werkgroep gezamenlijk beoordeeld. Het bewijsniveau van de conclusies en aanbevelingen is telkens beoordeeld door minimaal twee werkgroepleden.
Op 8 oktober 2010 is de tekst door de ledenvergadering van de NVALT goedgekeurd. De Werkgroepleden hebben de beoordeling van de literatuur gedaan volgens de AGREE criteria voor richtlijnen. De richtlijn als geheel is getoetst aan de AGREE guidelines. Een juridische toetsing is verricht door een longarts met specifieke belangstelling voor de juridische aspecten van de richtlijn.

Wetenschappelijke onderbouwing

Elke module van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd, dat onderstaand is weergegeven.
Het doel hiervan is om de richtlijn transparant te laten zijn, zodat elke gebruiker kan zien op welke literatuur en overwegingen bepaalde aanbevelingen zijn gebaseerd.

Beschrijving van de literatuur
De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. De geselecteerde artikelen zijn door de schrijvende werkgroepleden beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs, waarbij onderstaande indeling is gebruikt.

Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies

Voor artikelen betreffende interventie
A1	Systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn.
A2	Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit en met voldoende omvang en consistentie.
B	Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd: vergelijkend cohortonderzoek, patiënt-controle-onderzoek)
C	Niet-vergelijkend onderzoek
D	Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden)

Voor artikelen betreffende diagnostiek
A1	Onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests
A2	Onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruik zijn gemaakt van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de ‘gouden standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie
B	Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd
C	Niet-vergelijkend onderzoek
D	Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

Conclusie
Het wetenschappelijk materiaal is samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven. Hiervoor is onderstaande indeling gehanteerd:

Niveau van bewijs van de daarop gebaseerde conclusies
1	1 systematische review (A1) of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2
2	tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B
3	1 onderzoek van niveau A2, B of C
4	Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden)

Overige overwegingen
Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs ook andere aspecten van belang zoals het patiëntenperspectief, organisatorische aspecten en kosten. Deze worden besproken onder het kopje ‘overige overwegingen'.

Aanbeveling
De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de wetenschappelijke conclusie, waarbij de overige overwegingen in acht worden genomen.

Verantwoording

De NVALT richt zich in dit kader op de longoncologie en de patiënten die hieraan lijden. De richtlijnontwikkeling, ook binnen de longoncologie is een van de kwalitietsinstrumenten die NVALT aandraagt en stimuleert onder haar leden. Waar mogelijk wordt gestreeft naar multidisciplinaire aanpak zoals in deze richtlijn.

De leidraad voor de ontwikkeling van de is het AGREE instrument. Dit instrument is gemaakt voor de beoordeling van bestaande, nieuwe en herziene richtlijnen.

Het AGREE Instrument beoordeelt zowel de kwaliteit van de verslaglegging als de kwaliteit van bepaalde aspecten van de aanbevelingen. Het beoordeelt de kans dat een richtlijn zijn gewenste doel zal behalen, maar niet de daadwerkelijke impact op patiëntuitkomsten.

Het AGREE Instrument is opgebouwd uit 23 items verdeeld over zes domeinen. Elk domein beslaat een aparte dimensie van kwaliteit van richtlijnen, namelijk:

Onderwerp en doel betreft het doel van de richtlijn de specifieke klinische vragen waarop de richtlijn een antwoord geeft en de patiëntenpopulatie waarop de richtlijn van toepassing is.

Betrokkenheid van belanghebbenden richt zich op de mate waarin de richtlijn de opvattingen van de beoogde gebruikers weerspiegelt.

Methodologie hangt samen met het proces waarin bewijsmateriaal is verzameld en samengesteld en met de gebruikte methoden om aanbevelingen op te stellen en te herzien.

Helderheid en presentatie gaat over het taalgebruik en de vorm van de richtlijn.

Toepassing houdt verband met de mogelijke organisatorische, gedragsmatige en financiële consequenties van het toepassen van de richtlijn.

Onafhankelijkheid van de opstellers betreft de onafhankelijkheid van de aanbevelingen en erkenning van mogelijke conflicterende belangen van leden van de werkgroep.

Bijlagen

Aanverwante richtlijnen

Modules
- Kleincellig longcarcinoom - Monotherapie
- Kleincellig longcarcinoom - Reïnductiechemotherapie