Kleincellig longcarcinoom

Initiatief: NVALT Aantal modules: 58

Kleincellig longcarcinoom - Endocrinologisch paraneoplastische syndr

Tabel 5 endocrinologisch PNS

PNS en voorkomen

Kliniek

diagnose

therapie

Ectopische ACTH productie

10 tot 20% van de Cushing syndromen. SCLC veroorzaakt >50% van de Cushing syndromen geinduceerd door maligne tumoren (1).

Klinische uiting in 3 tot 7% (2). Minder gewichtstoename en centripetaal vet dan bij Cushing syndroom door niet-ectopische ACTH productie, maar meer hypokaliemie, vochtretentie, hypertensie, metabole alkalose, glucose intolerantie en steroid

psychose. Voorts kunnen de andere Cushing gerelateerde syptomen voorkomen.

Plasma cortisol en ACTH spiegel om 8.00u ‘s ochtends en de 24-uurs urine cortisol excretie.  Urine vrij-cortisol is in de typische gevallen > 2 tot 4 keer hoger dan normaal en de plasma ACTH niveaus zijn meestal sterk verhoogd (>100pg/ml) Hoge dosis dexamethason (8mg p.o.) onderdrukt de ACTH productie meestal niet.

Behandeling onderliggende tumor meestal niet voldoende. In samenwerking met endocrinoloog kan het cortisol excess behandeld worden, bij voorkeur met een medicament dat de steroidsynthese (partieel) blokkeert (bv ketaconazole). Adrenalectomie  is bij goede prognose een optie.

SIADH

>50% van de patiënten met SCLC (harrison). Klinisch syndroom bij 3-15% van de patiënten met SCLC (2).

Meestal asymptomatisch ondanks verhoogde ADH secretie, maar er is dan toch hyponatriemie. Symptomen zijn algehele malaise, lethargie, misselijkheid, depressie en epileptische insulten. Hyponatriemie ontstaat meestal langzaam (weken tot maanden), maar kan door wijziging in medicatie of door hypotone IV vloeistoftoediening snel verslechteren.

 

Serum Na en osmolaliteit zijn verlaagd, terwijl urine osmolaliteit (te) hoog is. Urine Na is normaal of verhoogd en is altijd > 20 mmol/L.

Andere oorzaken van hyponatriemie dienen te worden uitgesloten,(zoals chemotherapeutica).

 

Correctie van Na dient langzaam te gebeuren (0,5 tot 1 meq/L per uur). Vochtbeperking en NaCl infusie zijn de peilers. Behandeling van de veroorzakende tumor reduceert  de ectopische vasopressine productie vaak wel, maar langzaam.  IV infusie met NaCL 0.9% of 3.0% goed monitoren. Bij een serum Na < 120 mmol/L is behandeling met NaCl 3% gewenst. Zout tabletten zijn niet behulpzaam, tenzij er ook een zouttekort bestaat. Demeclocycline (150-300mg po 3 tot 4dd) kan vasopressine werking op de distale niertubulus verminderen (werkt binnen 1-2 w). Tolvaptan (3) of Conivaptin (4) p.o. (20-120mg bid) of I.V. (10-40mg) kan helpen, met name in euvolemische patiënten in combinatie met vochtbeperking.

PNS en voorkomen

kliniek

diagnose

therapie

Hypercalciemie

geen gepubliceerd onderzoek, alleen case reports. (5)  (6)  (7)  (8)  (9) Leerboeken rapporteren zeer wisselend over het voorkomen bij SCLC (van sterk geassicieerd tot afwezig) (2) en Harrison 2008]. De werkgroep meent dat hypercalciemie bij SCLC als PNS substantieel voorkomt.

Symptomen zijn misselijkheid, overgeven, obstipatie, polyurie, spierzwakte, hyporeflexie, verwardheid, psychose, tremor en lethargie. Op  ECG verkorte QT tijden te zien.

 

Ter differentiatie van primaire hyperparathyreoidie dient altijd het volgende lab gedaan te worden: Totaal Ca, fosfaat, albumine, PTH. De combinatie hypercalciaemie en een onderdrukt PTH sluit de diagnose primaire hyperparathyreoidie uit.

 

In acute situatie is hydratie belangrijk. I.V. kan 3-4L/dag (NaCl 0,9%) gevolgd door diurese met 10-40mg furosemide IV. Voor de diurese dient goed gerehydreerd te worden. Deze strategie helpt vaak, maar is zelden genoeg. Met bisfosfonaten (APD, zolendronine zuur), soms in combinatie met calcitonine. Dit laatste is vooral geindiceerd bij ernstige hypercalciaemie.

 

Hypertrofische osteoarthopathie (Pierre Marie Bamberger)

De secundaire vorm komt bij longkanker voor bij 0,8% tot 10% van de patiënten (10). Tekstboeken noemen het voorkomen bij SCLC zeer wisselend [Harrison ****, (2)  (10)  (11)  (12).

 

Horlogeglas nagels met trommelstokvingers (clubbing) en / of pijnlijke, vaak warme distale extremiteiten met ook soms licht oedeem, zijn karakteristiek, meestal symmetrisch.

 

Er kan een radiolucent gebied te zien zijn langs aangedane botten op botscan (soms eerder dan kliniek).  Meestal in enkels, polsen en knieën en distale falanx. In synoviale vocht van de aangedane gewrichten zijn <500  leukocyten/ microliter te vinden, voornamelijk mononucleair. Iedereen i.p. met een HPOA verdenking dient minstens een X-thorax te maken op zoek naar een primaire longmaligniteit. (10)

De therapie is onderliggende ziekte behandelen, vaak met goed resultaat, maar zeker niet altijd. Indien pijnverlichting nodig is dan aspirine en NSAID's en bij uitzondering zenuw blokkades.

 

Afkortingen: ACTH: adrenocorticotrofe hormoon secretie, SIADH: syndrome of inappropriate antidiuretic hormone production, GHRH: growth hormone releasing hormone

Onderbouwing

  1. 1 - Fauci, AS, Braunwald E, Kasper, DL, Hauser SL, Longo, DL, Jameson L, Loscalzo J. Harrison’s Principles of Internal Medicine (on line), 17th edition, part 6, H 96
  2. 2 - DeVita VT, Hellman TS, Rosenberg SA, Cancer; principles and practice of oncology, 8th edition, 2008 Wolters Kluwer, Lippincott, Williams and Wilkens. H 55, paraneplastic syndromes, p 2346-7.
  3. 3 - Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, Berl T, Verbalis JG, Czerwiec FS, Orlandi C; SALT Investigators. Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med. 2006 Nov 16;355(20):2099-112. Epub 2006 Nov 14
  4. 4 - Munger MA. New agents for managing hyponatremia in hospitalized patients. Am J Health Syst Pharm. 2007 Feb 1;64(3):253-65
  5. 5 - Radulescu D, Pripon S, Bunea D, Ciuleanu TE, Radulescu LI. Endocrine paraneoplastic syndromes in small cell lung carcinoma. Two case reports. J BUON. 2007 Jul-Sep;12(3):411-4
  6. 6 - Botea V, Edelson GW, Munasinghe RL . Hyperparathyroidism, hypercalcemia, and calcified brain metastatic lesions in a patient with small cell carcinoma demonstrating positive immunostain for parathyroid hormone. Endocr Pract. 2003 Jan-Feb;9(1)
  7. 7 - Stuart-Harris R, Ahern V, Danks JA, Gurney H, Martin TJ. Hypercalcaemia in small cell lung cancer: report of a case associated with parathyroid hormone-related protein (PTHrP) Eur J Cancer. 1993;29A(11):1601-4
  8. 8 - Dainer PM. Octreotide acetate therapy for hypercalcemia complicating small cell carcinoma of the lung. South Med J. 1991 Oct;84(10):1250-4. (Comment in:South Med J. 1992 May;85(5):561)
  9. 9 - Hayward ML Jr, Howell DA, O'Donnell JF, Maurer LH. Hypercalcemia complicating small-cell carcinoma. Cancer. 1981 Oct 1;48(7):1643-6 ref PMB/HPAO
  10. 10 - Armstrong DJ, McCausland EM, Wright GD. Hypertrophic pulmonary osteoarthropathy (HPOA) (Pierre Marie-Bamberger syndrome): two cases presenting as acute inflammatory arthritis. Description and review of the literature Rheumatol Int. 2007 Feb;27(4):399-402
  11. 11 - Sridhar KS, Lobo CF, Altman RD. Digital clubbing and lung cancer. Chest 1998;114:1535-1537
  12. 12 - Abelhoff MA, Armitage JO, Niederhuber, JE, Kastan, MB, McKenna,WG. Abelhoff’s Clinical Oncology, 4th edition, part II section D, 2008, Churchill Livingstone, Elsevier Inc. Adams and Victor’s Neurology part 4 Major categories of neurologic disease, ch 31. Intracranial Neoplasm and paraneoplastic disorders. 8th edition NY:McGraw-Hill 2005

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 10-05-2011

Laatst geautoriseerd  : 10-05-2011

Geplande herbeoordeling  :

Voorwaarden voor revisie en beoordelingsfrequentie zijn vastgelegd in de richtlijn. De geldigheidstermijn voor de richtlijn (maximaal 5 jaar na vaststelling) wordt bewaakt. Om verscheidene redenen kan actualisatie eerder dan beoogd nodig zijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld.

De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken.

Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. Dit kan per patiënt of bij het maken van een lokaal protocol.
De toepasbaarheid en de toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

Het kleincellig longcarcinoom (Small Cell Lung Cancer of SCLC) is het onderwerp van de richtlijn. De richtlijn beschrijft de achtergrond, diagnostiek en behandeling en een aantal specifieke aspecten van de ziekte. Voor een aantal algemene onderwerpen die met deze ziekte samenhangen wordt verwezen naar de richtlijn "diagnostiek en behandeling van het niet-kleincellig longcarcinoom". Voorbeelden hiervan zijn de psychosociale begeleiding van de patiënt en de wachttijden.
De onderwerpen van deze richtlijn zijn aangedragen door de werkgroepleden en aangevuld door perifeer en academisch werkzame longartsen, radiotherapeuten, een algemeen chirurg en een cardiothoracaal chirurg, allen met aandachtsgebied longkanker. Deze specialisten is gevraagd vijf onderwerpen te noemen aangaande kleincellig longcarcinoom, die zij in de richtlijn wilden zien vermeld.

Actualisatie
De houder van de richtlijn (NVALT) moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren.
De VIKC draagt zorg voor de ontsluiting van de richtlijn.

 

Doel en doelgroep

De richtlijn heeft als doel richting te geven aan de klinisch werkzame arts over hoe om te gaan met het kleincellig longcarcinoom met betrekking tot diagnostiek, therapie en prognose. Het gekozen aantal onderwerpen is niet volledig, maar sluit wel aan op een groot deel van de klinische vragen.
Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk. Deze richtlijn is zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek of consensus.

De richtlijn richt zich op de klinisch werkzame professional die zich bezig houdt met de diagnostiek, behandeling en begeleiding van het kleincellig longcarcinoom. In de praktijk wordt hiermee voornamelijk de longarts (in opleiding), radiotherapeut (in opleiding), de longoncologisch geïnteresseerd (cardiothoracaal)chirurg (in opleiding) bedoeld, maar ook longoncologie verpleegkundigen, medisch oncologen, andere hulpverleners en patiënten kunnen gebruik maken van de richtlijn.

De patiëntenpopulatie betreft alle patiënten met een kleincellig longcarcinoom. Er bestaat voor dit onderwerp geen georganiseerde patiëntenvereniging. De mening van patiënten over dit onderwerp is niet specifiek gevraagd. Dit heeft onder andere te maken met de slechte prognose van deze patiëntengroep. Getracht is mede uit patiëntenperspectief te denken bij het maken van de richtlijn en aanbevelingen.

Samenstelling werkgroep

Initiatief

  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tubercolose (NVALT)

 

Mandaterende verenigingen:

  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO)
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tubercolose (NVALT)

 

Betrokken verenigingen:

  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH)
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVvP)

 

Autoriserende verenigingen: NVALT en NVRO

 

Alle werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke verenigingen en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng. Bij de samenstelling van de werkgroep is rekening gehouden met landelijke spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/disciplines. De richtlijn is in conceptvorm toegezonden aan 8 longartsen, 4 radiotherapeuten, een patholoog, een algemeen chirurg en een cardiothoracaal chirurg met specifieke kennis van en belangstelling voor het onderwerp. Na het verwerken van het commentaar is de richtlijn aan alle NVALT-leden en leden van de NVRO toegezonden voor beoordeling. Daarnaast is de mening van diverse wetenschappelijke verenigingen gevraagd (pathologie, chirurgie, radiotherapie, medische oncologie). De vereniging voor integrale kankercentra (VIKC) is gevraagd de concept tekst mee te herschrijven naar het format van de VIKC. De NVALT is houder van de richtlijn, maar de VIKC draagt mede de zorg voor actualisatie, beheer en ontsluiting van de richtlijn.

Werkgroepleden:

  • Prof Dr. E.F. Smit, longarts Vrije Universiteit Ziekenhuis, Amsterdam, voorzitter van de werkgroep
  • Dr J.S. Belderbos, radiotherapeute Antonie van Leeuwenhoekziekenhuis, Amsterdam
  • Dr B. Biesma, longarts Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch
  • Dr A.C. Dingemans, longarts Academisch Ziekenhuis Maastricht, Maastricht
  • Dr T.C. van Engelenburg, chirurg, Slingeland Ziekenhuis, Doetinchem
  • Dr R.J. van Klaveren, longarts Erasmus MC Daniel den Hoed Kliniek, Rotterdam
  • Prof. Dr D. de Ruysscher, radiotherapeut Academisch Ziekenhuis Maarstricht, Maastricht
  • Dr F.M.N.H. Schramel, longarts Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein
  • Drs O.C.J. Schuurbiers, longarts Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen
  • Drs J.A. Stigt, longarts Isala Klinieken, locatie de Weezenlanden, Zwolle
  • Dr F.B. Thunnissen, patholoog, Vrije Universiteit Ziekenhuis, Amsterdam
  • Drs F.J. Ubbels, radiotherapeut UMC Groningen, Groningen
  • Dr H.J.M. Smit, qq commissie richtlijnen Nederlandse Vereniging voor Artsen Longziekten en Tuberculose, longarts Alysis Zorggroep, locatie Rijnstate, Arnhem

 

Eindredactie:

  • Dr H.J.M. Smit, qq commissie richtlijnen Nederlandse Vereniging voor Artsen Longziekten en Tuberculose, longarts Alysis Zorggroep, locatie Rijnstate, Arnhem
  • Drs H.J. van Doorne-Nagtegaal, Vereniging van Integrale Kankercentra

Belangenverklaringen

Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn.

De richtlijn is niet beïnvloed door opvattingen of belangen van de financierende instantie (Orde van Medisch Specialisten), die een onkostenvergoeding heeft gegeven voor deze richtlijn. Binnen de werkgroep ad-hoc zijn geen conflicterende belangen geconstateerd.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

De richtlijn is multidisciplinair ontwikkeld en de kennis en kunde van relevante specialismen zijn nadrukkelijk meegenomen. De meest betrokken specialismen hebben geparticipeerd in de richtlijnwerkgroep. De leden van de werkgroep vertegenwoordigen perifere opleidingsklinieken, perifere niet-opleidingsklinieken en academische ziekenhuizen en zijn ook geografisch over Nederland verspreid. De samenstelling van de werkgroep is goedgekeurd door het bestuur van de NVALT en de Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO). De chirurg is afgevaardigd door de commissie longchirurgie van de Nederlandse Vereniging voor Heelkunde en de 3 radiotherapeuten door de NVRO. De interessegebieden van de leden zijn zo veel mogelijk uitgangspunt geweest bij de verdeling van onderwerpen. De gehele tekst is door de werkgroep gezamenlijk beoordeeld. Het bewijsniveau van de conclusies en aanbevelingen is telkens beoordeeld door minimaal twee werkgroepleden.
Op 8 oktober 2010 is de tekst door de ledenvergadering van de NVALT goedgekeurd. De Werkgroepleden hebben de beoordeling van de literatuur gedaan volgens de AGREE criteria voor richtlijnen. De richtlijn als geheel is getoetst aan de AGREE guidelines. Een juridische toetsing is verricht door een longarts met specifieke belangstelling voor de juridische aspecten van de richtlijn.

Wetenschappelijke onderbouwing

Elke module van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd, dat onderstaand is weergegeven.
Het doel hiervan is om de richtlijn transparant te laten zijn, zodat elke gebruiker kan zien op welke literatuur en overwegingen bepaalde aanbevelingen zijn gebaseerd.

Beschrijving van de literatuur
De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. De geselecteerde artikelen zijn door de schrijvende werkgroepleden beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs, waarbij onderstaande indeling is gebruikt.

Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies

Voor artikelen betreffende interventie

A1

Systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn.

A2

Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit en met voldoende omvang en consistentie.

B

Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd: vergelijkend cohortonderzoek, patiënt-controle-onderzoek)

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden)

 

Voor artikelen betreffende diagnostiek

A1

Onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed   gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests

A2

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te   onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruik zijn gemaakt van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de ‘gouden standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie

B

Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, maar niet de kenmerken die   verder onder niveau A staan genoemd

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

Conclusie
Het wetenschappelijk materiaal is samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven. Hiervoor is onderstaande indeling gehanteerd:

Niveau van bewijs van de daarop gebaseerde conclusies

1

1 systematische review (A1) of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2

2

tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

1 onderzoek van niveau A2, B of C

4

Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden)


Overige overwegingen
Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs ook andere aspecten van belang zoals het patiëntenperspectief, organisatorische aspecten en kosten. Deze worden besproken onder het kopje ‘overige overwegingen'.

 

Aanbeveling
De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de wetenschappelijke conclusie, waarbij de overige overwegingen in acht worden genomen.

 

Verantwoording

De NVALT richt zich in dit kader op de longoncologie en de patiënten die hieraan lijden. De richtlijnontwikkeling, ook binnen de longoncologie is een van de kwalitietsinstrumenten die NVALT aandraagt en stimuleert onder haar leden. Waar mogelijk wordt gestreeft naar multidisciplinaire aanpak zoals in deze richtlijn.

De leidraad voor de ontwikkeling van de is het AGREE instrument. Dit instrument is gemaakt voor de beoordeling van bestaande, nieuwe en herziene richtlijnen.

Het AGREE Instrument beoordeelt zowel de kwaliteit van de verslaglegging als de kwaliteit van bepaalde aspecten van de aanbevelingen. Het beoordeelt de kans dat een richtlijn zijn gewenste doel zal behalen, maar niet de daadwerkelijke impact op patiëntuitkomsten.

 

Het AGREE Instrument is opgebouwd uit 23 items verdeeld over zes domeinen. Elk domein beslaat een aparte dimensie van kwaliteit van richtlijnen, namelijk:

 

Onderwerp en doel betreft het doel van de richtlijn de specifieke klinische vragen waarop de richtlijn een antwoord geeft en de patiëntenpopulatie waarop de richtlijn van toepassing is.

Betrokkenheid van belanghebbenden richt zich op de mate waarin de richtlijn de opvattingen van de beoogde gebruikers weerspiegelt.

Methodologie hangt samen met het proces waarin bewijsmateriaal is verzameld en samengesteld en met de gebruikte methoden om aanbevelingen op te stellen en te herzien.

Helderheid en presentatie gaat over het taalgebruik en de vorm van de richtlijn.

Toepassing houdt verband met de mogelijke organisatorische, gedragsmatige en financiële consequenties van het toepassen van de richtlijn.

Onafhankelijkheid van de opstellers betreft de onafhankelijkheid van de aanbevelingen en erkenning van mogelijke conflicterende belangen van leden van de werkgroep.

Volgende:
Nacontrole en nazorg