Kleincellig longcarcinoom - Epidemiologie/ Pathogenese
Uitgangsvraag
Beschrijving van de epidemiologie van patiënten met longkanker.
Aanbeveling
Het is aannemelijk dat stoppen met roken zinvol is, ook op het moment dat de diagnose longkanker (in casu SCLC) wordt gediagnosticeerd en de behandeling is gestart. Dit zou aan de patient meegedeeld moeten worden als dit klinisch relevant lijkt.
Onderbouwing
Conclusies
Samenvatting literatuur
Epidemiologie
Oudere cijfers midden jaren negentig lieten zien dat mondiaal SCLC bij 10-20% van de mannen met longkanker werd vastgesteld en bij 20-30% van de vrouwen met longkanker. [Khuder 2001]. Voor de Nederlandse situatie is er een duidelijke afname te zien in de totale incidentie van SCLC. Tegelijkertijd neemt het aandeel vrouwen waarbij SCLC wordt vastgesteld toe. Dit heeft te maken met de sterke associatie met roken. De incidentie van SCLC volgt de trend in rookgedrag met een verschil van meer dan 20 jaar.
Incidentiecijfers van de Nederlandse Kanker Registratie (registratie vanaf 1989) laten een totale incidentie van SCLC zien van 11,7/100.000 inwoners in 1990 (20% van alle longkankersoorten) en 10,5/100.000 inwoners in 2008 (15% van alle longkankersoorten). Voor mannen betekende dit een dalende incidentie van 19/100.000 naar 12,3/100.000 inwoners (19% naar 14% van alle longkankersoorten onder mannen). Voor vrouwen een stijging van 4,3/100.000 naar 8,7/100.000 inwoners (24% naar 17% van alle longkankersoorten onder vrouwen). De piekincidentie ligt voor de totale populatie in de leeftijdscategorie 75+. Dit geldt ook voor de mannen maar bij de vrouwen ligt de piekincidentie in de leeftijdscategorie 60-74 jaar (www.iknl.nl).
Zorgelijk is de stijgende trend van roken onder jonge adolescenten en dan met name onder vrouwen (1). In Nederland nam het rookgedrag onder mannen af vanaf de zestiger jaren (van 90% in 1958 naar 30% in 2009) met dientengevolge ook een daling in incidentie van longkanker (totale groep) vanaf de zeventiger jaren. Tussen 1989 en 2006 is het incidentiecijfer voor alle longkankerssoorten onder mannen met een derde afgenomen. Voor vrouwen steeg het percentage rokers van 28% in 1958 naar 42% in 1970 en vervolgens weer dalen met daardoor ook een stijging in de incidentie van longkanker. Het incidentiecijfer voor mannen was in 2006 nog twee keer hoger dan bij vrouwen, in 1989 was dit verschil nog 6,5 keer zo hoog (www.iknl.nl); (www.stivoro.nl). Het percentage 15 en 16 jarigen dat recentelijk rookte bedraagt 31% en is vergelijkbaar voor jongens en meisjes (www.rivm.nl). Voor jongeren tussen 10 en 19 jaar is dit in 2009 21%. Er is een duidelijk verschil in rookgedrag onder jongeren zonder opleiding (52%!) en jongeren op het VWO (19%). (www.stivoro.nl)
Pathogenese
Van de histologische typen zijn SCLC en plaveiselcel carcinoom degene die het sterkst geaccocieerd zijn met roken (1). De indruk bestaat dat vrouwen met relatief minder expositie aan toxische stoffen in vergelijking met mannen longkanker ontwikkelen. De verklaring hiervoor is vooralsnog onduidelijk. Vrouwen hebben een hogere klaring van nicotine en cotinine dan mannen (2). Cotinine is een metaboliet en anagram van nicotine. Cotinine wordt hoofdzakelijk gevormd door enzymatische omzetting van nicotine door cytochroom P450 enzym CYP2A6 (3). Voor een mogelijke verklaring wordt gedacht aan de oestrogeen spiegels, omdat dit geassoieerd is met a)hogere metabole activiteit van CYP enzymen [Mollerup 2006, (4), b) meer DNA adductvorming [Mollerup 2006, (4), (5) en c) geringere DNA repair capaciteit, (6) met daardoor grotere kans op ontstaan van mutiaties in DNA.
Acetylcholine receptoren (AChR) spelen een rol bij de ontwikkeling en stimulering van longkanker. Genome associatie studies maakten duidelijk dat de chromosoom gebieden 15q24-25. (7) (8) (9), 5q15.33. (10) (11) en 6p21.33. (11) genen bevatten die geassocieerd zijn met een hoger risico op longkanker. Het 15q24-25 gebied bevat de AChR genen, die coderen voor de subunits nAChR α3, α5 and β4, welke een rol spelen bij de verslaving aan nicotine (12) (13) (14).
Nicotine en een andere rook component (NNK) hebben een hogere affiniteit voor de AChR dan het fysiologische acetylcholine (15). Het effect is dat bronchus epitheel cellen, die ook AChR op het oppervlak hebben en SCLC cellijnen in vitro gestimuleerd worden tot proliferatie en minder anoikos (=apoptosis) (16) (17) (18) (19). Bovendien synthetiseren NSCLC and SCLC cellijnen acetylcholine en scheiden dit uit (20). Nicotine leidt tot een verhoging van acetylcholine productie en meer AChR op de cel membraan (21). Al deze veranderingen wijzen op een autocrien of paracrien effect, resulterend in endogene proliferatieve stimuli.
In patiënten met roken gerelateerde longkanker, heeft continueren van roken een negatief effect op de overleving (22) (23) (24) (25). Al met al is van het bestanddeel nicotine zelf niet duidelijk of dit DNA schade veroorzaakt, maar na initiatie van longkanker leidt dit wel tot progressie van tumor groei.
Bij het SCLC spelen alle ‘G-protein coupled' receptoren een rol (26). Bij het SCLC worden neuropeptiden gesynthetiseerd op een actieve wijze: ‘bombesin-like' peptide, ‘gastrin releasing' peptide, neuromedin B, Cholecystokinine Somatostatin, octreotide, neurotensin (27) (28) (29) (30) (31) (32) (33) (34) (35) (36) (30) (31). Prohormoon converterende enzymen, die de verschillende neuropeptides activeren, komen vaak tot coexpressie in SCLC. Ook is er sprake van autocriene en/of paracriene stimulering (34) (30) (31) (37) (38). Het feit dat alle neurohypofyse peptide ‘G-protein coupled' receptoren bij SCLC voorkomen, suggereert dat deze signalering deel uitmaakt van een complex proces van interacties, dat cumuleert in de ontwikkeling van het SCLC.
De meeste SCLC (>95%) hebben mutaties in het p53 en het retinoblastoom (Rb) gen. Deze werden in een muizen model gebruikt, waarbij SCLC voorstadia en vervolgens (ook) metastaserend SCLC ontstaat [Meuwissen 2003]. Ook wordt behalve p53 en Rb bij het SCLC vaak deregulatie van de expressie van een van de myc oncogenen (c-myc, N-myc, or L-myc) gevonden.
Human Achaete/Scute Homolog (hASH1) expressie komt voor bij foetale ontwikkeling van longepitheel via een neuroendocriene weg en ook bij SCLC. hASH1 is een transcriptie factor die aan de E-box bindt. Dit is een DNA sequentie met de volgorde CACGTG. hASH1, L-myc en N-myc hebben bij SCLC een effect op de anti-tumor immuniteit. Major Histocompatibilty Class (MHC) II eiwitten worden geïnduceerd op niet-immuun competente cellen door interferon γ. The class II transactivator eiwit (CIITA) is een transcriptie factor, die noodzakelijk is voor inductie van MHC klasse I en II expressie. De promoter regio van CIITA bevat E-box sequenties. hASH1, L-myc and N-myc binden aan E-box sequenties en onderdrukken CIITA transcriptie activiteit (39) (40), wat een sterke reductie in MHC expressie tot gevolg heeft, waardoor de anti-tumor-immuunrespons bij SCLC sterk verminderd wordt of afwezig is.
Samenvattend kan gesteld worden dat er nog veel details ontbreken van de ontstaanswijze van SCLC, maar dat sommige gevonden afwijkingen enig inzicht in de pathogenese geven.
Referenties
- 1 - Khuder SA. Effect of cigarette smoking on major histological types of lung cancer: a meta-analysis. Lung Cancer 2001 Feb;31(2-3):139-148.
- 2 - Benowitz NL, Lessov-Schlaggar CN, Swan GE, Jacob P, III. Female sex and oral contraceptive use accelerate nicotine metabolism. Clin. Pharmacol. Ther. 2006 May;79(5):480-488.
- 3 - Dempsey D, Tutka P, Jacob P, III, et al. Nicotine metabolite ratio as an index of cytochrome P450 2A6 metabolic activity. Clin. Pharmacol. Ther. 2004 Jul;76(1):64-72.
- 4 - Ben-Zaken CS, Pare PD, Man SF, Sin DD. The growing burden of chronic obstructive pulmonary disease and lung cancer in women: examining sex differences in cigarette smoke metabolism. Am. J. Respir. Crit Care Med. 2007 Jul 15;176(2):113-120.
- 5 - Kure EH, Ryberg D, Hewer A, et al. p53 mutations in lung tumours: relationship to gender and lung DNA adduct levels. Carcinogenesis 1996 Oct;17(10):2201-2205.
- 6 - Wei Q, Cheng L, Amos CI, et al. Repair of tobacco carcinogen-induced DNA adducts and lung cancer risk: a molecular epidemiologic study. J. Natl. Cancer Inst. 2000 Nov 1;92(21):1764-1772.
- 7 - Hung RJ, McKay JD, Gaborieau V, et al. A susceptibility locus for lung cancer maps to nicotinic acetylcholine receptor subunit genes on 15q25. Nature 2008 Apr 3;452(7187):633-637.
- 8 - Liu P, Vikis HG, Wang D, et al. Familial aggregation of common sequence variants on 15q24-25.1 in lung cancer. J. Natl. Cancer Inst. 2008 Sep 17;100(18):1326-1330.
- 9 - Amos CI, Wu X, Broderick P, et al. Genome-wide association scan of tag SNPs identifies a susceptibility locus for lung cancer at 15q25.1. Nat. Genet. 2008 May;40(5):616-622.
- 10 - McKay JD, Hung RJ, Gaborieau V, et al. Lung cancer susceptibility locus at 5p15.33. Nat. Genet. 2008 Nov 2.
- 11 - Wang Y, Broderick P, Webb E, et al. Common 5p15.33 and 6p21.33 variants influence lung cancer risk. Nat. Genet. 2008 Nov 2.
- 12 - Liu Y, Liu P, Wen W, et al. Haplotype and cell proliferation analyses of candidate lung cancer susceptibility genes on chromosome 15q24-25.1. Cancer Res. 2009 Oct 1;69(19):7844-7850.
- 13 - Spitz MR, Amos CI, Dong Q, Lin J, Wu X. The CHRNA5-A3 region on chromosome 15q24-25.1 is a risk factor both for nicotine dependence and for lung cancer. J. Natl. Cancer Inst. 2008 Nov 5;100(21):1552-1556.
- 14 - Weiss RB, Baker TB, Cannon DS, et al. A candidate gene approach identifies the CHRNA5-A3-B4 region as a risk factor for age-dependent nicotine addiction. PLoS. Genet. 2008 Jul;4(7):e1000125.
- 15 - Schuller HM. Nitrosamines as nicotinic receptor ligands. Life Sci. 2007 May 30;80(24-25):2274-2280.
- 16 - West KA, Brognard J, Clark AS, et al. Rapid Akt activation by nicotine and a tobacco carcinogen modulates the phenotype of normal human airway epithelial cells. J. Clin. Invest 2003 Jan;111(1):81-90.
- 17 - Maneckjee R, Minna JD. Opioids induce while nicotine suppresses apoptosis in human lung cancer cells. Cell Growth Differ. 1994 Oct;5(10):1033-1040.
- 18 - Dasgupta P, Kinkade R, Joshi B, Decook C, Haura E, Chellappan S. Nicotine inhibits apoptosis induced by chemotherapeutic drugs by up-regulating XIAP and survivin. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 2006 Apr 18;103(16):6332-6337.
- 19 - Grozio A, Paleari L, Catassi A, et al. Natural agents targeting the alpha7-nicotinic-receptor in NSCLC: a promising prospective in anti-cancer drug development. Int. J. Cancer 2008 Apr 15;122(8):1911-1915.
- 20 - Song P, Sekhon HS, Jia Y, et al. Acetylcholine is synthesized by and acts as an autocrine growth factor for small cell lung carcinoma. Cancer Res. 2003 Jan 1;63(1):214-221.
- 21 - Song P, Sekhon HS, Fu XW, et al. Activated cholinergic signaling provides a target in squamous cell lung carcinoma. Cancer Res. 2008 Jun 15;68(12):4693-4700.
- 22 - Sardari NP, Weyler J, Colpaert C, Vermeulen P, Van ME, Van SP. Prognostic value of smoking status in operated non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2005 Mar;47(3):351-359.
- 23 - Tammemagi CM, Neslund-Dudas C, Simoff M, Kvale P. Smoking and lung cancer survival: the role of comorbidity and treatment. Chest 2004 Jan;125(1):27-37.
- 24 - Videtic GM, Stitt LW, Dar AR, et al. Continued cigarette smoking by patients receiving concurrent chemoradiotherapy for limited-stage small-cell lung cancer is associated with decreased survival. J. Clin. Oncol. 2003 Apr 15;21(8):1544-1549.
- 25 - Parsons A, Daley A, Begh R, Aveyard P. Influence of smoking cessation after diagnosis of early stage lung cancer on prognosis: systematic review of observational studies with meta-analysis. BMJ 2010;340:b5569.
- 26 - Pelosi G, Volante M, Papotti M, Sonzogni A, Masullo M, Viale G. Peptide receptors in neuroendocrine tumors of the lung as potential tools for radionuclide diagnosis and therapy. Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2006 Dec;50(4):272-287.
- 27 - Cuttitta F, Carney DN, Mulshine J, et al. Bombesin-like peptides can function as autocrine growth factors in human small-cell lung cancer. Nature 1985 Aug 29;316(6031):823-826.
- 28 - Toi-Scott M, Jones CL, Kane MA. Clinical correlates of bombesin-like peptide receptor subtype expression in human lung cancer cells. Lung Cancer 1996 Nov;15(3):341-354.
- 29 - Wang YY, Cutz E Localization of cholecystokinin-like peptide in neuroendocrine cells of mammalian lungs: a light and electron microscopic immunohistochemical study. Anat. Rec. 1993 May;236(1):198-205.
- 30 - Moody TW, Chiles J, Casibang M, Moody E, Chan D, Davis TP. SR48692 is a neurotensin receptor antagonist which inhibits the growth of small cell lung cancer cells. Peptides 2001 Jan;22(1):109-115.
- 31 - Moody TW, Jensen RT. CI-988 inhibits growth of small cell lung cancer cells. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001 Dec;299(3):1154-1160.
- 32 - Cong B, Li SJ, Ling YL, et al. Expression and cell-specific localization of cholecystokinin receptors in rat lung. World J. Gastroenterol. 2003 Jun;9(6):1273-1277.
- 33 - Rohrer L, Raulf F, Bruns C, Buettner R, Hofstaedter F, Schule R. Cloning and characterization of a fourth human somatostatin receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 1993 May 1;90(9):4196-4200.
- 34 - Pequeux C, Keegan BP, Hagelstein MT, Geenen V, Legros JJ, North WG. Oxytocin- and vasopressin-induced growth of human small-cell lung cancer is mediated by the mitogen-activated protein kinase pathway. Endocr. Relat Cancer 2004 Dec;11(4):871-885.
- 35 - Reisinger I, Bohuslavitzki KH, Brenner W, et al. Somatostatin receptor scintigraphy in small-cell lung cancer: results of a multicenter study. J. Nucl. Med. 1998 Feb;39(2):224-227.
- 36 - Pequeux C, Breton C, Hendrick JC, et al. Oxytocin synthesis and oxytocin receptor expression by cell lines of human small cell carcinoma of the lung stimulate tumor growth through autocrine/paracrine signaling. Cancer Res. 2002 Aug 15;62(16):4623-4629.
- 37 - Rounseville MP, Davis TP. Prohormone convertase and autocrine growth factor mRNAs are coexpressed in small cell lung carcinoma. J. Mol. Endocrinol. 2000 Aug;25(1):121-128.
- 38 - Poinot-Chazel C, Portier M, Bouaboula M, et al. Activation of mitogen-activated protein kinase couples neurotensin receptor stimulation to induction of the primary response gene Krox-24. Biochem. J. 1996 Nov 15;320 ( Pt 1):145-151.
- 39 - Yazawa T, Kamma H, Fujiwara M, et al. Lack of class II transactivator causes severe deficiency of HLA-DR expression in small cell lung cancer. J. Pathol. 1999 Jan;187(2):191-199.
- 40 - Yazawa T, Ito T, Kamma H, et al. Complicated mechanisms of class II transactivator transcription deficiency in small cell lung cancer and neuroblastoma. Am. J. Pathol. 2002 Jul;161(1):291-300.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 10-05-2011
Laatst geautoriseerd : 10-05-2011
Geplande herbeoordeling :
Voorwaarden voor revisie en beoordelingsfrequentie zijn vastgelegd in de richtlijn. De geldigheidstermijn voor de richtlijn (maximaal 5 jaar na vaststelling) wordt bewaakt. Om verscheidene redenen kan actualisatie eerder dan beoogd nodig zijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld.
De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken.
Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. Dit kan per patiënt of bij het maken van een lokaal protocol.
De toepasbaarheid en de toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts.
Algemene gegevens
Het kleincellig longcarcinoom (Small Cell Lung Cancer of SCLC) is het onderwerp van de richtlijn. De richtlijn beschrijft de achtergrond, diagnostiek en behandeling en een aantal specifieke aspecten van de ziekte. Voor een aantal algemene onderwerpen die met deze ziekte samenhangen wordt verwezen naar de richtlijn "diagnostiek en behandeling van het niet-kleincellig longcarcinoom". Voorbeelden hiervan zijn de psychosociale begeleiding van de patiënt en de wachttijden.
De onderwerpen van deze richtlijn zijn aangedragen door de werkgroepleden en aangevuld door perifeer en academisch werkzame longartsen, radiotherapeuten, een algemeen chirurg en een cardiothoracaal chirurg, allen met aandachtsgebied longkanker. Deze specialisten is gevraagd vijf onderwerpen te noemen aangaande kleincellig longcarcinoom, die zij in de richtlijn wilden zien vermeld.
Actualisatie
De houder van de richtlijn (NVALT) moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren.
De VIKC draagt zorg voor de ontsluiting van de richtlijn.
Doel en doelgroep
De richtlijn heeft als doel richting te geven aan de klinisch werkzame arts over hoe om te gaan met het kleincellig longcarcinoom met betrekking tot diagnostiek, therapie en prognose. Het gekozen aantal onderwerpen is niet volledig, maar sluit wel aan op een groot deel van de klinische vragen.
Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk. Deze richtlijn is zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek of consensus.
De richtlijn richt zich op de klinisch werkzame professional die zich bezig houdt met de diagnostiek, behandeling en begeleiding van het kleincellig longcarcinoom. In de praktijk wordt hiermee voornamelijk de longarts (in opleiding), radiotherapeut (in opleiding), de longoncologisch geïnteresseerd (cardiothoracaal)chirurg (in opleiding) bedoeld, maar ook longoncologie verpleegkundigen, medisch oncologen, andere hulpverleners en patiënten kunnen gebruik maken van de richtlijn.
De patiëntenpopulatie betreft alle patiënten met een kleincellig longcarcinoom. Er bestaat voor dit onderwerp geen georganiseerde patiëntenvereniging. De mening van patiënten over dit onderwerp is niet specifiek gevraagd. Dit heeft onder andere te maken met de slechte prognose van deze patiëntengroep. Getracht is mede uit patiëntenperspectief te denken bij het maken van de richtlijn en aanbevelingen.
Samenstelling werkgroep
Initiatief
- Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tubercolose (NVALT)
Mandaterende verenigingen:
- Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO)
- Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tubercolose (NVALT)
Betrokken verenigingen:
- Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH)
- Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVvP)
Autoriserende verenigingen: NVALT en NVRO
Alle werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke verenigingen en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng. Bij de samenstelling van de werkgroep is rekening gehouden met landelijke spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/disciplines. De richtlijn is in conceptvorm toegezonden aan 8 longartsen, 4 radiotherapeuten, een patholoog, een algemeen chirurg en een cardiothoracaal chirurg met specifieke kennis van en belangstelling voor het onderwerp. Na het verwerken van het commentaar is de richtlijn aan alle NVALT-leden en leden van de NVRO toegezonden voor beoordeling. Daarnaast is de mening van diverse wetenschappelijke verenigingen gevraagd (pathologie, chirurgie, radiotherapie, medische oncologie). De vereniging voor integrale kankercentra (VIKC) is gevraagd de concept tekst mee te herschrijven naar het format van de VIKC. De NVALT is houder van de richtlijn, maar de VIKC draagt mede de zorg voor actualisatie, beheer en ontsluiting van de richtlijn.
Werkgroepleden:
- Prof Dr. E.F. Smit, longarts Vrije Universiteit Ziekenhuis, Amsterdam, voorzitter van de werkgroep
- Dr J.S. Belderbos, radiotherapeute Antonie van Leeuwenhoekziekenhuis, Amsterdam
- Dr B. Biesma, longarts Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch
- Dr A.C. Dingemans, longarts Academisch Ziekenhuis Maastricht, Maastricht
- Dr T.C. van Engelenburg, chirurg, Slingeland Ziekenhuis, Doetinchem
- Dr R.J. van Klaveren, longarts Erasmus MC Daniel den Hoed Kliniek, Rotterdam
- Prof. Dr D. de Ruysscher, radiotherapeut Academisch Ziekenhuis Maarstricht, Maastricht
- Dr F.M.N.H. Schramel, longarts Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein
- Drs O.C.J. Schuurbiers, longarts Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen
- Drs J.A. Stigt, longarts Isala Klinieken, locatie de Weezenlanden, Zwolle
- Dr F.B. Thunnissen, patholoog, Vrije Universiteit Ziekenhuis, Amsterdam
- Drs F.J. Ubbels, radiotherapeut UMC Groningen, Groningen
- Dr H.J.M. Smit, qq commissie richtlijnen Nederlandse Vereniging voor Artsen Longziekten en Tuberculose, longarts Alysis Zorggroep, locatie Rijnstate, Arnhem
Eindredactie:
- Dr H.J.M. Smit, qq commissie richtlijnen Nederlandse Vereniging voor Artsen Longziekten en Tuberculose, longarts Alysis Zorggroep, locatie Rijnstate, Arnhem
- Drs H.J. van Doorne-Nagtegaal, Vereniging van Integrale Kankercentra
Belangenverklaringen
Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn.
De richtlijn is niet beïnvloed door opvattingen of belangen van de financierende instantie (Orde van Medisch Specialisten), die een onkostenvergoeding heeft gegeven voor deze richtlijn. Binnen de werkgroep ad-hoc zijn geen conflicterende belangen geconstateerd.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
De richtlijn is multidisciplinair ontwikkeld en de kennis en kunde van relevante specialismen zijn nadrukkelijk meegenomen. De meest betrokken specialismen hebben geparticipeerd in de richtlijnwerkgroep. De leden van de werkgroep vertegenwoordigen perifere opleidingsklinieken, perifere niet-opleidingsklinieken en academische ziekenhuizen en zijn ook geografisch over Nederland verspreid. De samenstelling van de werkgroep is goedgekeurd door het bestuur van de NVALT en de Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO). De chirurg is afgevaardigd door de commissie longchirurgie van de Nederlandse Vereniging voor Heelkunde en de 3 radiotherapeuten door de NVRO. De interessegebieden van de leden zijn zo veel mogelijk uitgangspunt geweest bij de verdeling van onderwerpen. De gehele tekst is door de werkgroep gezamenlijk beoordeeld. Het bewijsniveau van de conclusies en aanbevelingen is telkens beoordeeld door minimaal twee werkgroepleden.
Op 8 oktober 2010 is de tekst door de ledenvergadering van de NVALT goedgekeurd. De Werkgroepleden hebben de beoordeling van de literatuur gedaan volgens de AGREE criteria voor richtlijnen. De richtlijn als geheel is getoetst aan de AGREE guidelines. Een juridische toetsing is verricht door een longarts met specifieke belangstelling voor de juridische aspecten van de richtlijn.
Wetenschappelijke onderbouwing
Elke module van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd, dat onderstaand is weergegeven.
Het doel hiervan is om de richtlijn transparant te laten zijn, zodat elke gebruiker kan zien op welke literatuur en overwegingen bepaalde aanbevelingen zijn gebaseerd.
Beschrijving van de literatuur
De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. De geselecteerde artikelen zijn door de schrijvende werkgroepleden beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs, waarbij onderstaande indeling is gebruikt.
Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies
Voor artikelen betreffende interventie |
|
A1 |
Systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn. |
A2 |
Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit en met voldoende omvang en consistentie. |
B |
Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd: vergelijkend cohortonderzoek, patiënt-controle-onderzoek) |
C |
Niet-vergelijkend onderzoek |
D |
Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden) |
Voor artikelen betreffende diagnostiek |
|
A1 |
Onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests |
A2 |
Onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruik zijn gemaakt van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de ‘gouden standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie |
B |
Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd |
C |
Niet-vergelijkend onderzoek |
D |
Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden |
Conclusie
Het wetenschappelijk materiaal is samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven. Hiervoor is onderstaande indeling gehanteerd:
Niveau van bewijs van de daarop gebaseerde conclusies |
|
1 |
1 systematische review (A1) of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2 |
2 |
tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B |
3 |
1 onderzoek van niveau A2, B of C |
4 |
Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden) |
Overige overwegingen
Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs ook andere aspecten van belang zoals het patiëntenperspectief, organisatorische aspecten en kosten. Deze worden besproken onder het kopje ‘overige overwegingen'.
Aanbeveling
De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de wetenschappelijke conclusie, waarbij de overige overwegingen in acht worden genomen.
Verantwoording
De NVALT richt zich in dit kader op de longoncologie en de patiënten die hieraan lijden. De richtlijnontwikkeling, ook binnen de longoncologie is een van de kwalitietsinstrumenten die NVALT aandraagt en stimuleert onder haar leden. Waar mogelijk wordt gestreeft naar multidisciplinaire aanpak zoals in deze richtlijn.
De leidraad voor de ontwikkeling van de is het AGREE instrument. Dit instrument is gemaakt voor de beoordeling van bestaande, nieuwe en herziene richtlijnen.
Het AGREE Instrument beoordeelt zowel de kwaliteit van de verslaglegging als de kwaliteit van bepaalde aspecten van de aanbevelingen. Het beoordeelt de kans dat een richtlijn zijn gewenste doel zal behalen, maar niet de daadwerkelijke impact op patiëntuitkomsten.
Het AGREE Instrument is opgebouwd uit 23 items verdeeld over zes domeinen. Elk domein beslaat een aparte dimensie van kwaliteit van richtlijnen, namelijk:
Onderwerp en doel betreft het doel van de richtlijn de specifieke klinische vragen waarop de richtlijn een antwoord geeft en de patiëntenpopulatie waarop de richtlijn van toepassing is.
Betrokkenheid van belanghebbenden richt zich op de mate waarin de richtlijn de opvattingen van de beoogde gebruikers weerspiegelt.
Methodologie hangt samen met het proces waarin bewijsmateriaal is verzameld en samengesteld en met de gebruikte methoden om aanbevelingen op te stellen en te herzien.
Helderheid en presentatie gaat over het taalgebruik en de vorm van de richtlijn.
Toepassing houdt verband met de mogelijke organisatorische, gedragsmatige en financiële consequenties van het toepassen van de richtlijn.
Onafhankelijkheid van de opstellers betreft de onafhankelijkheid van de aanbevelingen en erkenning van mogelijke conflicterende belangen van leden van de werkgroep.