Kleincellig longcarcinoom - Palliatieve radiotherapie
Uitgangsvraag
Wat is de plaats van palliatieve radiotherapie bij patiënten met extensive disease kleincellig longcarcinoom?
Aanbeveling
Bij patiënten met SCLC-ED kan bij symptomen ten gevolge van lokale tumor progressie (zoals hemoptoë, luchtwegobstructie, thoracale pijn, vena cava superior syndroom), botmetastasen of hersenmetastasen een palliatieve bestralingsbehandeling geadviseerd worden. Bij voorkeur zullen in verband met de beperkte levensverwachting korte bestralingsschema's worden gebruikt.
Er zijn aanwijzingen dat bij asymptomatische of symptomatische hersenmetastasering bij patiënten met SCLC-ED systemische therapie samen met bestraling van de hersenen een goede therapie is.
Overwegingen
Onderbouwing
Conclusies
SCLC is een stralengevoelige tumor. In opzet palliatieve radiotherapie geeft vaak vermindering van pijn, hoest, hemoptoe en dyspnoeklachten.
A2 [Robinet, 2001 (9)]
C (3) (4) (5) (6) (8) (7)
Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met hersenmetastasen een behandeling met zowel chemotherapie als radiotherapie een betere respons geeft en een langere tijd tot progressie van de hersenmetastasen. Er werd geen extra neurologische toxiciteit gezien.
A2 (10)
Samenvatting literatuur
Van oudsher heeft radiotherapie een belangrijke plaats in de palliatie van symptomen ten gevolge van lokale intrathoracale tumorgroei of afstandsmetastasen. SCLC is over het algemeen zeer stralengevoelig. Er zijn daarom geen redenen om aan te nemen dat het palliatief effect, zoals dat bij NSCLC is aangetoond, minder zou zijn bij SCLC. Door een eenmalige dosis van 8 Gy te geven op pijnlijke botmetastasen kunnen bijna 25% van de patiënten volledig pijnvrij worden en in nog eens 35% een partiële pijnvermindering optreden. Hemoptoë zal in 80% van de patiënten goed responderen op bestraling, hoest in 50% en thoracale pijnklachten in circa 65%.
De EORTC voerde een fase II studie uit waarbij patiënten met symptomatische hersenmetastasen enkel naast ondersteunende medicatie behandeld werden met een palliatieve bestraling van de hersenen (1). De helft van de patiënten had een respons en iets meer dan de helft (54%) had stabiele of minder neurologische klachten.
Vanwege de vraag of hersenmetastasen van een chemo-sensitieve tumor zoals SCLC niet enkel met chemotherapie behandeld zouden kunnen worden, voerde de EORTC een fase III studie uit (2). 112 patiënten met SCLC met hersenmetastasen werden gerandomiseerd tussen teniposide of volledige hersenbestraling. De radiotherapie diende binnen de drie weken na het begin van de chemotherapie gestart te worden en werd dus tegelijk met teniposide gegeven. Er waren significant meer responsen in de radiotherapie dan in de chemotherapie groep (57% vs. 22%). Er was een significant langere duur tot progressie van de hersenmetastasen in de radiotherapiegroep dan bij patiënten die enkel chemotherapie kregen. De overleving was echter niet verschillend in beide groepen, mogelijk omdat er geen verschil was in extra-thoracale ziekteprogressie.
Als conclusie kan dan ook gesteld worden dat patiënten met hersenmetastasen van een SCLC bij voorkeur behandeld worden met een volledige hersenbestraling wanneer hun algemene toestand redelijk is (WHO PS £2).
Oudere studies bij patiënten met SCLC-LD toonden een hogere toxiciteit aan wanneer een profylactische hersenbestraling tegelijk met chemotherapie werd toegediend. Hierbij werden naast anthracyclines echter ook hoge bestralingsdoses per fractie gebruikt, met als gevolg dat het extrapoleren van deze resultaten naar de huidige chemotherapie en bestraling niet zomaar mag gebeuren.
Zoals eerder al vermeld, werd in de gerandomiseerde studie van de EORTC hersenbestraling gecombineerd met teniposide en dit zonder toename van de neurologische toxiciteit.
In een prospectieve Japanse studie werd hersenbestraling gecombineerd met cisplatin, vindesine en mitomycin-C (3). Er werd geen neurologische of andere toxiciteit gevonden, die frequenter of ernstiger was dan wat verwacht werd van hersenbestraling alleen.
In een Franse fase III studie, weliswaar bij patiënten met NSCLC met hersenmetastasen, kreeg een groep gelijktijdig met de derde cyclus cisplatin en vinorelbine volledige hersenbestraling, terwijl de andere groep slechts later werd bestraald [Robinet 2001]. Ook hier werd geen hogere toxiciteit gevonden door het gelijktijdig toedienen van hersenbestraling met chemotherapie.
Profylactische hersenbestraling, tegelijk gegeven met carboplatin, ifosfamide en etoposide leidde in een Engelse studie met 87 patiënten niet tot meer neurologische problemen (4). Topotecan werd in een prospectieve studie gecombineerd met volledige hersenbestraling [Neuhaus 2009]. Ook hier was er behalve hematologische toxiciteit geen bewijs voor hersenschade door het gelijktijdig toedienen van topotecan met hersenbestraling. Dit is een bevestiging van andere studies (5) (6).
In een Japanse prospectieve trial werd irinotecan gecombineerd met hersenbestraling (7) (8). Er werden naast de klassieke bijwerkingen van de radiotherapie of van de chemotherapie geen bijkomende neveneffecten gerapporteerd.
Referenties
- 1 - Postmus PE, Haaxma-Reiche H, et al. (1998). "Brain-only metastases of small cell lung cancer; efficacy of whole brain radiotherapy. An EORTC phase II study." Radiother Oncol 46(1): 29-32.
- 2 - Postmus PE, Haaxma-Reiche H, Gregor A, Groen HJ, Lewinski T, Scolard T, Kirkpatrick A, Curran D, Sahmoud T, Giaccone G. Brain-only metastases of small cell lung cancer; efficacy of whole brain radiotherapy. An EORTC phase II study. Radiother Oncol. 1998;46:29-32.
- 3 - Furuse K, Kamimori T, et al. (1997). "A pilot study of concurrent whole-brain radiotherapy and chemotherapy combined with cisplatin, vindesine and mitomycin in non-small-cell lung cancer with brain metastasis." Br J Cancer 75(4): 614-8.
- 4 - Prendiville J, Lorigan P, et al. (1994). "Therapy for small cell lung cancer using carboplatin, ifosfamide, etoposide (without dose reduction), mid-cycle vincristine with thoracic and cranial irradiation." Eur J Cancer 30A(14): 2085-90.
- 5 - Hedde JP, Neuhaus T, et al. (2007). "A phase I/II trial of topotecan and radiation therapy for brain metastases in patients with solid tumors." Int J Radiat Oncol Biol Phys 68(3): 839-44.
- 6 - Varveris H, Petinelli E, et al. (2008). "Phase I study of weekly topotecan combined to concurrent external cranial irradiation in adults with glioblastoma multiforme of the brain." Oncol Rep 19(2): 447-55.
- 7 - Fujita, A, Fukuoka S, et al. (2000). "Combination chemotherapy of cisplatin, ifosfamide, and irinotecan with rhG-CSF support in patients with brain metastases from non-small cell lung cancer." Oncology 59(4): 291-5.
- 8 - Fujita A, Takabatake H, Tagaki S et al. Combination of cisplatin, ifosfamide, and irinotecan with rhG-CSF support for the treatment of refractory or relapsed small-cell lung cancer. Oncology 2000; 59(2):105-109.
- 9 - Robinet G, Thomas P, Breton JL, Léna H, Gouva S, Dabouis G, Bennouna J, Souquet PJ, Balmes P, Thiberville L, Fournel P, Quoix E, Riou R, Rebattu P, Pérol M, Paillotin D, Mornex F. SourceOncologie Thoracique, Fédération de Cancérologie, Centre Hospitalier Universitaire Morvan, Brest, France. Results of a phase III study of early versus delayed whole brain radiotherapy with concurrent cisplatin and vinorelbine combination in inoperable brain metastasis of non-small-cell lung cancer: Groupe Français de Pneumo-Cancérologie (GFPC) Protocol 95-1. Ann Oncol. 2001 Jan;12(1):59-67.
- 10 - Postmus PE, Haaxma-Reiche H, et al. (2000). "Treatment of brain metastases of small-cell lung cancer: comparing teniposide and teniposide with whole-brain radiotherapy--a phase III study of the European Organization for the Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group." J Clin Oncol 18(19): 3400-8.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 10-05-2011
Laatst geautoriseerd : 10-05-2011
Geplande herbeoordeling :
Voorwaarden voor revisie en beoordelingsfrequentie zijn vastgelegd in de richtlijn. De geldigheidstermijn voor de richtlijn (maximaal 5 jaar na vaststelling) wordt bewaakt. Om verscheidene redenen kan actualisatie eerder dan beoogd nodig zijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld.
De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken.
Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. Dit kan per patiënt of bij het maken van een lokaal protocol.
De toepasbaarheid en de toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts.
Algemene gegevens
Het kleincellig longcarcinoom (Small Cell Lung Cancer of SCLC) is het onderwerp van de richtlijn. De richtlijn beschrijft de achtergrond, diagnostiek en behandeling en een aantal specifieke aspecten van de ziekte. Voor een aantal algemene onderwerpen die met deze ziekte samenhangen wordt verwezen naar de richtlijn "diagnostiek en behandeling van het niet-kleincellig longcarcinoom". Voorbeelden hiervan zijn de psychosociale begeleiding van de patiënt en de wachttijden.
De onderwerpen van deze richtlijn zijn aangedragen door de werkgroepleden en aangevuld door perifeer en academisch werkzame longartsen, radiotherapeuten, een algemeen chirurg en een cardiothoracaal chirurg, allen met aandachtsgebied longkanker. Deze specialisten is gevraagd vijf onderwerpen te noemen aangaande kleincellig longcarcinoom, die zij in de richtlijn wilden zien vermeld.
Actualisatie
De houder van de richtlijn (NVALT) moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren.
De VIKC draagt zorg voor de ontsluiting van de richtlijn.
Doel en doelgroep
De richtlijn heeft als doel richting te geven aan de klinisch werkzame arts over hoe om te gaan met het kleincellig longcarcinoom met betrekking tot diagnostiek, therapie en prognose. Het gekozen aantal onderwerpen is niet volledig, maar sluit wel aan op een groot deel van de klinische vragen.
Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk. Deze richtlijn is zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek of consensus.
De richtlijn richt zich op de klinisch werkzame professional die zich bezig houdt met de diagnostiek, behandeling en begeleiding van het kleincellig longcarcinoom. In de praktijk wordt hiermee voornamelijk de longarts (in opleiding), radiotherapeut (in opleiding), de longoncologisch geïnteresseerd (cardiothoracaal)chirurg (in opleiding) bedoeld, maar ook longoncologie verpleegkundigen, medisch oncologen, andere hulpverleners en patiënten kunnen gebruik maken van de richtlijn.
De patiëntenpopulatie betreft alle patiënten met een kleincellig longcarcinoom. Er bestaat voor dit onderwerp geen georganiseerde patiëntenvereniging. De mening van patiënten over dit onderwerp is niet specifiek gevraagd. Dit heeft onder andere te maken met de slechte prognose van deze patiëntengroep. Getracht is mede uit patiëntenperspectief te denken bij het maken van de richtlijn en aanbevelingen.
Samenstelling werkgroep
Initiatief
- Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tubercolose (NVALT)
Mandaterende verenigingen:
- Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO)
- Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tubercolose (NVALT)
Betrokken verenigingen:
- Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH)
- Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVvP)
Autoriserende verenigingen: NVALT en NVRO
Alle werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke verenigingen en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng. Bij de samenstelling van de werkgroep is rekening gehouden met landelijke spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/disciplines. De richtlijn is in conceptvorm toegezonden aan 8 longartsen, 4 radiotherapeuten, een patholoog, een algemeen chirurg en een cardiothoracaal chirurg met specifieke kennis van en belangstelling voor het onderwerp. Na het verwerken van het commentaar is de richtlijn aan alle NVALT-leden en leden van de NVRO toegezonden voor beoordeling. Daarnaast is de mening van diverse wetenschappelijke verenigingen gevraagd (pathologie, chirurgie, radiotherapie, medische oncologie). De vereniging voor integrale kankercentra (VIKC) is gevraagd de concept tekst mee te herschrijven naar het format van de VIKC. De NVALT is houder van de richtlijn, maar de VIKC draagt mede de zorg voor actualisatie, beheer en ontsluiting van de richtlijn.
Werkgroepleden:
- Prof Dr. E.F. Smit, longarts Vrije Universiteit Ziekenhuis, Amsterdam, voorzitter van de werkgroep
- Dr J.S. Belderbos, radiotherapeute Antonie van Leeuwenhoekziekenhuis, Amsterdam
- Dr B. Biesma, longarts Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch
- Dr A.C. Dingemans, longarts Academisch Ziekenhuis Maastricht, Maastricht
- Dr T.C. van Engelenburg, chirurg, Slingeland Ziekenhuis, Doetinchem
- Dr R.J. van Klaveren, longarts Erasmus MC Daniel den Hoed Kliniek, Rotterdam
- Prof. Dr D. de Ruysscher, radiotherapeut Academisch Ziekenhuis Maarstricht, Maastricht
- Dr F.M.N.H. Schramel, longarts Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein
- Drs O.C.J. Schuurbiers, longarts Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen
- Drs J.A. Stigt, longarts Isala Klinieken, locatie de Weezenlanden, Zwolle
- Dr F.B. Thunnissen, patholoog, Vrije Universiteit Ziekenhuis, Amsterdam
- Drs F.J. Ubbels, radiotherapeut UMC Groningen, Groningen
- Dr H.J.M. Smit, qq commissie richtlijnen Nederlandse Vereniging voor Artsen Longziekten en Tuberculose, longarts Alysis Zorggroep, locatie Rijnstate, Arnhem
Eindredactie:
- Dr H.J.M. Smit, qq commissie richtlijnen Nederlandse Vereniging voor Artsen Longziekten en Tuberculose, longarts Alysis Zorggroep, locatie Rijnstate, Arnhem
- Drs H.J. van Doorne-Nagtegaal, Vereniging van Integrale Kankercentra
Belangenverklaringen
Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn.
De richtlijn is niet beïnvloed door opvattingen of belangen van de financierende instantie (Orde van Medisch Specialisten), die een onkostenvergoeding heeft gegeven voor deze richtlijn. Binnen de werkgroep ad-hoc zijn geen conflicterende belangen geconstateerd.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
De richtlijn is multidisciplinair ontwikkeld en de kennis en kunde van relevante specialismen zijn nadrukkelijk meegenomen. De meest betrokken specialismen hebben geparticipeerd in de richtlijnwerkgroep. De leden van de werkgroep vertegenwoordigen perifere opleidingsklinieken, perifere niet-opleidingsklinieken en academische ziekenhuizen en zijn ook geografisch over Nederland verspreid. De samenstelling van de werkgroep is goedgekeurd door het bestuur van de NVALT en de Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO). De chirurg is afgevaardigd door de commissie longchirurgie van de Nederlandse Vereniging voor Heelkunde en de 3 radiotherapeuten door de NVRO. De interessegebieden van de leden zijn zo veel mogelijk uitgangspunt geweest bij de verdeling van onderwerpen. De gehele tekst is door de werkgroep gezamenlijk beoordeeld. Het bewijsniveau van de conclusies en aanbevelingen is telkens beoordeeld door minimaal twee werkgroepleden.
Op 8 oktober 2010 is de tekst door de ledenvergadering van de NVALT goedgekeurd. De Werkgroepleden hebben de beoordeling van de literatuur gedaan volgens de AGREE criteria voor richtlijnen. De richtlijn als geheel is getoetst aan de AGREE guidelines. Een juridische toetsing is verricht door een longarts met specifieke belangstelling voor de juridische aspecten van de richtlijn.
Wetenschappelijke onderbouwing
Elke module van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd, dat onderstaand is weergegeven.
Het doel hiervan is om de richtlijn transparant te laten zijn, zodat elke gebruiker kan zien op welke literatuur en overwegingen bepaalde aanbevelingen zijn gebaseerd.
Beschrijving van de literatuur
De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. De geselecteerde artikelen zijn door de schrijvende werkgroepleden beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs, waarbij onderstaande indeling is gebruikt.
Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies
|
Voor artikelen betreffende interventie |
|
|
A1 |
Systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn. |
|
A2 |
Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit en met voldoende omvang en consistentie. |
|
B |
Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd: vergelijkend cohortonderzoek, patiënt-controle-onderzoek) |
|
C |
Niet-vergelijkend onderzoek |
|
D |
Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden) |
|
Voor artikelen betreffende diagnostiek |
|
|
A1 |
Onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests |
|
A2 |
Onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruik zijn gemaakt van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de ‘gouden standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie |
|
B |
Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd |
|
C |
Niet-vergelijkend onderzoek |
|
D |
Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden |
Conclusie
Het wetenschappelijk materiaal is samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven. Hiervoor is onderstaande indeling gehanteerd:
|
Niveau van bewijs van de daarop gebaseerde conclusies |
|
|
1 |
1 systematische review (A1) of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2 |
|
2 |
tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B |
|
3 |
1 onderzoek van niveau A2, B of C |
|
4 |
Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden) |
Overige overwegingen
Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs ook andere aspecten van belang zoals het patiëntenperspectief, organisatorische aspecten en kosten. Deze worden besproken onder het kopje ‘overige overwegingen'.
Aanbeveling
De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de wetenschappelijke conclusie, waarbij de overige overwegingen in acht worden genomen.
Verantwoording
De NVALT richt zich in dit kader op de longoncologie en de patiënten die hieraan lijden. De richtlijnontwikkeling, ook binnen de longoncologie is een van de kwalitietsinstrumenten die NVALT aandraagt en stimuleert onder haar leden. Waar mogelijk wordt gestreeft naar multidisciplinaire aanpak zoals in deze richtlijn.
De leidraad voor de ontwikkeling van de is het AGREE instrument. Dit instrument is gemaakt voor de beoordeling van bestaande, nieuwe en herziene richtlijnen.
Het AGREE Instrument beoordeelt zowel de kwaliteit van de verslaglegging als de kwaliteit van bepaalde aspecten van de aanbevelingen. Het beoordeelt de kans dat een richtlijn zijn gewenste doel zal behalen, maar niet de daadwerkelijke impact op patiëntuitkomsten.
Het AGREE Instrument is opgebouwd uit 23 items verdeeld over zes domeinen. Elk domein beslaat een aparte dimensie van kwaliteit van richtlijnen, namelijk:
Onderwerp en doel betreft het doel van de richtlijn de specifieke klinische vragen waarop de richtlijn een antwoord geeft en de patiëntenpopulatie waarop de richtlijn van toepassing is.
Betrokkenheid van belanghebbenden richt zich op de mate waarin de richtlijn de opvattingen van de beoogde gebruikers weerspiegelt.
Methodologie hangt samen met het proces waarin bewijsmateriaal is verzameld en samengesteld en met de gebruikte methoden om aanbevelingen op te stellen en te herzien.
Helderheid en presentatie gaat over het taalgebruik en de vorm van de richtlijn.
Toepassing houdt verband met de mogelijke organisatorische, gedragsmatige en financiële consequenties van het toepassen van de richtlijn.
Onafhankelijkheid van de opstellers betreft de onafhankelijkheid van de aanbevelingen en erkenning van mogelijke conflicterende belangen van leden van de werkgroep.