Kleincellig longcarcinoom

Initiatief: NVALT Aantal modules: 58

Kleincellig longcarcinoom - MRI-stadiëring en -follow-up bij PCI

Uitgangsvraag

Kan bij MRI-restadiëring en MRI-follow-up PCI achterwege gelaten worden?

Aanbeveling

SCLC Stadium IV

Overweeg PCI achterwege te laten bij patiënten met SCLC stadium IV waarbij met MRI is aangetoond dat er geen hersenmetastasen zijn na chemotherapie en bij wie driemaandelijkse follow-up MRI-scans worden gemaakt, Een tweede gelijkwaardige optie is het geven van PCI zonder MRI-stadiering vooraf en MRI follow-up na PCI, gezien de noodzaak voor salvage bestraling bij het merendeel van de patiënten binnen korte tijd.

 

Licht de (mogelijke) gevolgen van de behandeling qua impact op het dagelijks leven van de patiënt toe. Licht ook de (mogelijke) gevolgen van niet-behandelen hierop toe. Maak, nadat de patiënt voldoende tijd en voor hem of haar begrijpelijke informatie heeft gekregen en deze heeft kunnen bespreken met iemand uit zijn of haar omgeving, samen de beslissing voor al dan niet behandelen.

Overwegingen

De resultaten van de Japanse studie zoals hierboven beschreven (Takahashi, 2017) lijken tegenstrijdig met de resultaten van de EORTC-studie waarbij PCI wel een overlevingswinst laat zien bij patiënten met SCLC stadium IV (Slotman, 2009). Een belangrijk verschil in de opzet van beide studies is dat er in de EORTC-studie geen MRI-stadiëring is gedaan. De winst in overleving na PCI ten opzichte van observatie in de EORTC-studie zou mogelijk deels verklaard zijn door de behandeling van een onbekend aandeel van patiënten met asymptomatische hersenmetastasen ten tijde van de PCI. Opvallend in de opzet van de Japanse studie is dat driemaandelijks MRI-follow-up de controle-arm is maar ook dat de experimentele arm bestaat uit PCI gevolgd door driemaandelijkse MRI-follow-up. Omdat PCI de standaardbehandeling is volgens de richtlijnen ten tijde van deze studie, zou het vanzelfsprekender zijn geweest om de effectiviteit van MRI-follow-up te toetsen ten opzichte van enkel PCI. De Japanse studie heeft aangetoond dat na MRI-stadiering, PCI met MRI-follow-up niet beter is dan enkel MRI-follow-up. Het is echter onbekend of MRI-follow-up beter is dan de tot heden standaardbehandeling met PCI.

 

Opvallend is ook het verschil in populaties van de beide studies. Naast de etnische verschillen welke van invloed kunnen zijn op de effectiviteit van behandelingen, is de overleving in de Japanse studie hoger dan in de studie van Slotman et al. (2009) (mediane overleving na PCI is respectievelijk 10,1 maanden versus 6,7 maanden; mediane overleving na MRI follow-up is respectievelijk 15,1 maanden en 5,4 maanden). De hogere overleving in de Japanse studie zou kunnen duiden op de selectie van een gunstigere patiëntengroep. Het kan niet worden uitgesloten dat deze verschillen kunnen bijdragen aan de tegenstrijdige resultaten van PCI op de overleving. Anderzijds wordt gesuggereerd dat de overleving in de Japanse studie vergelijkbaar is voor beide armen omdat hersenmetastasen in de arm zonder PCI vroegtijdig worden gedetecteerd en behandeld. Hierdoor zou verslechtering van conditie door symptomatische hersenmetastasen kunnen worden voorkomen en zouden meer patiënten geschikt zijn voor tweedelijns chemotherapie, hetgeen een winst in overleving zou kunnen geven. De incidentie van hersenmetastasen was 64% binnen 18 maanden bij patiënten die MRI-follow-up zonder PCI kregen. Het merendeel van deze patiënten (83%) kreeg salvage radiotherapie.

 

De substantiële reductie van hersenmetastasen na PCI is consistent tussen de diverse studies (59% naar 33% in de Japanse studie; 40% naar 15% in de EORTC-studie met een hazard ratio (HR) van 0,34 in de meta-analyse van Maeng (2018)). De Japanse studie liet zien dat ook na MRI-stadiering de incidentie van hersenmetastasen hoog is bij patiënten die enkel MRI-follow-up kregen (64% binnen 18 maanden). Deze studie liet ook zien dat PCI geen invloed lijkt te hebben op het cognitief functioneren (er is geen verschil in de Mini-mental State Examination-score (MMSE) tussen patiënten behandeld met PCI versus MRI-follow-up). Gezien de hoge incidentie van hersenmetastasen en het ontbreken van een verschil in MMSE-score na PCI valt het te overwegen om PCI standaard zonder MRI-screening toe te passen. Een nadeel van PCI is dat patiënten haaruitval en meer moeheidsklachten hebben de eerste drie maanden na PCI dan wanneer geen PCI wordt gegeven (Slotman, 2009). Anderzijds kan het zowel fysiek als mentaal belastend zijn voor patiënten om elke drie maanden een MRI-scan te ondergaan ongeacht de aan- of afwezigheid van neurologische klachten. Er zijn geen data beschikbaar over welk van de twee behandelopties meer belastend is voor patiënten; PCI of driemaandelijkse MRI-follow-up. Indien driemaandelijks follow-up met MRI bij alle patiënten met SCLC stadium IV wordt verricht, dan zal dit consequenties hebben voor de bezetting en beschikbaarheid van de MRI-scan in Nederland en gegevens over de kosteneffectiviteit van MRI-follow-up ontbreken.

 

Recent zijn de resultaten van een gerandomiseerde studie naar het effect van atezolizumab bij patiënten met een niet eerder behandeld SCLC stadium IV gepubliceerd (Horn 2018). Na een mediane follow-up van 13,9 maanden was de overleving significant langer voor patiënten behandeld met atezolizumab en chemotherapie ten opzichte van patiënten behandeld met chemotherapie en placebo: mediane overleving 12,3 maanden versus 10,3 maanden en de 1-jaarsoverleving 51,7% versus 38,2%. Patiënten met asymptomatische hersenmetastasen zijn ook geïncludeerd in deze studie. Bij deze patiënten werd er geen verschil in overleving gezien tussen behandeling met atezolizumab ten opzichte van placebo. Het betrof echter een klein aantal patiënten met hersenmetastasen. Tevens zijn van de 403 geïncludeerde patiënten 22 patiënten in beide armen behandeld met PCI (dosis niet beschreven). Op basis van deze data lijkt er geen bezwaar voor een behandeling met atezolizumab bij patiënten die PCI krijgen.

 

Concluderend zijn er onvoldoende argumenten om PCI achterwegen te laten op basis van de Japanse publicatie om de volgende redenen: het betreft een enkele studie, de populatie verschilt etnisch van de Nederlandse populatie, er is suggestie van een andere patiëntselectie gezien de hogere overleving van de Japanse populatie, het merendeel van de patiënten dat MRI-follow-up kreeg (83%) had binnen korte tijd salvage bestraling nodig, driemaandelijkse MRI-follow-up zal een extra belasting geven op de bezetting en beschikbaarheid van de MRI-scan en er zijn geen gegevens over kosteneffectiviteit voor handen. Indien patiënten worden behandeld met PCI dient de potentiële toxiciteit van PCI met de patiënt besproken te worden. De resultaten van hippocampussparende PCI op de incidentie van neurocognitieve klachten zijn bij het schrijven van deze richtlijn nog niet gepubliceerd.

Onderbouwing

Profylactische hersenbestraling (prophylactic cranial irradiation (PCI)) is de huidige standaardbehandeling bij patiënten met kleincellig longcarcinoom (SCLC) stadium IV die een goede conditie (WHO-performancestatus 0-1) en geen progressie hebben na eerstelijns chemotherapie. PCI vermindert het optreden van symptomatische hersenmetastasen ten opzichte van observatie en leidt tot een langere mediane overleving. In de studies die aantoonden dat PCI een overlevingswinst geeft bij patiënten met zowel SCLC stadium II-III als stadium IV, waren patiënten niet vooraf gescreend op hersenmetastasen (Slotman, 2009; Auperin, 2010). De publicatie van een Japanse studie toonde geen overlevingswinst na PCI bij patiënten met SCLC stadium IV na bevestiging met MRI dat zij geen hersenmetastasen hadden. Deze publicatie in combinatie met de potentiele neurocognitieve toxiciteit van bestraling van de hersenen (Gondi, 2013) geeft aanleiding om de rol van PCI bij patiënten met SCLC stadium IV opnieuw te evalueren. Kan MRI-stadiëring en MRI-follow-up bij patiënten met SCLC stadium IV worden ingezet om te voorkomen dat PCI bij alle SCLC stadium IV patiënten preventief moet worden gegeven? Er zijn geen nieuwe publicaties/inzichten over de rol van PCI bij patiënten met SCLC stadium II-III zodat PCI bij patiënten met SCLC stadium II-III de standaardbehandeling blijft.

Overall survival

Laag

GRADE

Bij patiënten met SCLC stadium IV waarbij met MRI is aangetoond dat er geen hersenmetastasen zijn na chemotherapie, is de overall survival vergelijkbaar bij de patiënten waarbij regelmatig follow-up MRI-scans worden gemaakt in vergelijking tot de patiënten die PCI krijgen gevolgd door MRI-follow up.

 

Bronnen: (Takahashi, 2017)

 

Progressievrije overleving

Laag

GRADE

Bij patiënten met SCLC stadium IV waarbij met MRI is aangetoond dat er geen hersenmetastasen zijn na chemotherapie, is de progressievrije overleving vergelijkbaar bij de patiënten waarbij regelmatig follow-up MRI-scans worden gemaakt in vergelijking tot de patiënten waarbij na MRI-stadiering PCI wordt gegeven, gevolgd door MRI follow-up.

 

Bronnen: (Takahashi, 2017)

 

Toxiciteit

Laag

GRADE

Er lijkt geen significant verschil te zijn in de incidentie van acute bijwerkingen door het toevoegen van PCI aan MRI-stadiering en MRI-follow-up.

 

Bronnen: (Takahashi, 2017)

Takahashi (2017) voerde een gerandomiseerde, open-label, fase-III-studie uit in 47 centra waarin de effectiviteit van PCI werd onderzocht bij patiënten met SCLC stadium IV na behandeling met platinumbevattende chemotherapie. Na bevestiging met MRI dat zij geen hersenmetastasen hadden, werden 224 patiënten gerandomiseerd in een groep die PCI en MRI-follow-up kreeg, en een groep die enkel MRI-follow-up kreeg. In de PCI-groep werd een totale dosis van 25 Gy in 10 dagelijkse fracties van 2,5 Gy binnen drie tot acht weken na chemotherapie gegeven. De MRI-follow-up gebeurde een jaar lang elke drie maanden en na 18 en 24 maanden. Het primaire eindpunt van de studie was 2-jaars overleving, waarbij gekeken werd of PCI superieur was aan enkel MRI-follow-up (MRI-follow-up werd beschouwd als de standaardbehandeling).

De studie werd vroegtijdig gestopt omdat bij interim-analyse bleek dat de kans dat PCI superieur aan observatie zou zijn nog maar 0,011% was.

 

Resultaten

Overall survival

De gemiddelde overall survival in de PCI-groep was 11,6 maanden (95%BI: 9,5-13,3) en 13,7 maanden (95%BI: 10,2-16,4) in de observatiegroep (HR 1,27; 95%BI: 0,96-1,68). Dit verschil was niet significant (p=0,094).

 

Progressievrije overleving

Ook was er geen significant verschil in progressievrije overleving: gemiddeld was dit 2,3 maanden (95%BI: 2,0-2,6) in de PCI-groep vergeleken met 2,4 maanden in de observatiegroep (95%BI: 2,1-2,7) (HR 0,98; 95%BI:0,75-1,29; log rank p=0,75).

 

Toxiciteit

Toxiciteit werd gescoord op het moment van randomisatie, na PCI in de interventiegroep en op dezelfde momenten als waarop een hersen-MRI-scan plaatsvond: steeds na drie maanden gedurende een jaar en na 18 en 24 maanden. De meest voorkomende ≥graad III bijwerkingen na drie maanden waren gebrek aan eetlust (6% in de PCI-groep versus 2% in de observatiegroep), malaise (respectievelijk 3% versus 1%) en spierzwakte in de onderste extremiteiten (respectievelijk <1% versus 5%). De Mini Mental State Examination (MMSE) werd afgenomen vóór randomisatie en 12 en 24 maanden na randomisatie (compliance 95% voor randomisatie, 37% na 12 maanden en 6% na 24 maanden). Er werd geen verschil in MMSE-score gezien tussen beide groepen.

 

Kwaliteit van leven

Deze uitkomstmaat is in de studie niet beschreven.

 

Hersenmetastasen en behandeling

Bij 54 (48%) patiënten in de PCI-groep en 77 (69%) patiënten in de observatiegroep traden hersenmetastasen op. De cumulatieve incidentie van hersenmetastasen was significant hoger in de observatiegroep dan in de PCI-groep: 46,2% (95%BI: 36,7-55,2) versus 15,0% (95%BI: 9,2-22,3) na zes maanden, 59,0% (95%BI: 49,1-67,6) versus 32,9% (95%BI: 24,3-41,7) na 12 maanden en 63,8% (95%BI: 54,0-72,1) versus 40,1% (95%BI:31,0-49,1) na 18 maanden (Gray’s p<0,0001).

 

Van bovengenoemde 54 patiënten in de PCI-groep werd bij 25 patiënten (46%) radiotherapie gegeven ter behandeling van de hersenmetastasen. Bij de observatiegroep was dit bij 64 van de 77 (83%) patiënten. Tweedelijns chemotherapie werd aan 88% van alle patiënten in de PCI-groep gegeven en aan 89% van alle patiënten in de observatiegroep; derdelijns chemotherapie aan 50% in de PCI-groep en 61% in de observatiegroep, en vierdelijns chemotherapie aan 26% in de PCI-groep en 36% in de observatiegroep.

 

Bewijskracht van de literatuur

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. De bewijskracht voor alle drie de uitkomstmaten is met twee niveaus verlaagd tot ‘laag’ (startpunt: hoog) omdat de conclusies gebaseerd zijn op een enkele studie (imprecisie). Tevens is voorzichtigheid geboden met het extrapoleren van de studieresultaten aangezien het hier om een Japanse studie gaat.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat is het effect van MRI-stadiëring en MRI-follow-up in vergelijking tot PCI bij patiënten met een stadium IV kleincellig longcarcinoom die een respons vertoonden op chemotherapie?

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte overall survival, toxiciteit, kwaliteit van leven, hersenrecidieven en nieuwe hersenbehandeling voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases PubMed, Embase (via Embase.com) is op 4 mei 2018 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en RCT’s die bovenstaande uitgangsvraag beantwoorden. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 152 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische review of meta-analyse of RCT’s. In verband met een vaak korte overleving is er geen termijn vastgesteld met betrekking tot de overlevingsduur als selectiecriterium. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 37 studies voorgeselecteerd. Bij veel van de studies ontbrak een abstract waardoor selectie alleen mogelijk was op basis van de fulltext. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens 36 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en één studie definitief geselecteerd. Deze RCT is opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabel. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabel.

  1. 1 - Aupérin A, Arriagada R, Pignon JP, Le Péchoux C, Gregor A, Stephens RJ, Kristjansen PE, Johnson BE, Ueoka H, Wagner H, Aisner J. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med. 1999 ;341(7):476-84.
  2. 2 - Horn L, Mansfield AS, Szczesna A, Havel L, Krzakowski M, Hochmair MJ, Huemer F, Losonczy G, Johnson ML, Nishio M, Reck M, Mok T, Lam S, Shames DS, Liu J, Ding B, Lopez-Chavez A, Kabbinavar F, Lin W, Sandler A, Liu SV; IMpower133 Study Group. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Dec 6;379(23):2220-2229.
  3. 3 - Maeng CH, Song JU, Shim SR, Lee J. The Role of Prophylactic Cranial Irradiation in Patients With Extensive Stage Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Thorac Oncol. 2018 Jun;13(6):840-848. doi: 10.1016/j.jtho.2018.02.024.
  4. 4 - Le Péchoux C Standard-dose versus higher-dose prophylactic cranial irradiation (PCI) in patients with limited-stage small-cell lung cancer. Lancet Oncol 2009;10:467-474).
  5. 5 - Slotman BJ. Should all patients with SCLC receive prophylactic cranial irradiation if they have responded to treatment? PCI should be offered in nearly all cases. Clin Adv Hematol Oncol. 2015 Nov;13(11):729-31.
  6. 6 - Takahashi T, Yamanaka T, Seto T, Harada H, Nokihara H, Saka H, Nishio M, Kaneda H, Takayama K, Ishimoto O, Takeda K, Yoshioka H, Tachihara M, Sakai H, Goto K, Yamamoto N. Prophylactic cranial irradiation versus observation in patients with extensive-disease small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 May;18(5):663-671. doi:10.1016/S1470-2045(17)30230-9.

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))1

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Takahashi, 2017

Type of study: multicentre randomised, open-label, phase 3 trial

 

Setting: between April 2009 and July 2013 patients were enrolled and randomly assigned.

 

Country: Japan

 

Source of funding: The Ministry of Health, Labour and Welfare of Japan

Inclusion criteria: cytologically or histologically confirmed extensive-disease small-cell lung cancer before the start of initial chemotherapy; age 20 years or

older; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

performance status of 0–2; any response assessed after completion of two or more cycles of initial platinum-based doublet chemotherapy (either cisplatin or carboplatin

combined with one non-platinum agent); absence of brain metastases confirmed by gadolinium-enhanced MRI (nongadolinium-

enhanced MRI scans were acceptable if

contraindicated) within 4 weeks before enrolment; absence of tumour regrowth confirmed by thoracoabdominal CT (either contrast-enhanced or plain scan acceptable) within 4 weeks before enrolment; an interval of no more than 6 weeks between the start of the last initial chemotherapy

and enrolment; and an estimated life expectancy of

3 months or more.

 

Exclusion criteria:

a history of radiotherapy to the

irradiation field for prophylactic cranial irradiation, any

active concomitant malignancy, any mental disorder or somatic comorbidities of clinical concern, pregnancy

or lactation, and women with childbearing potential.

 

N total at baseline: 224:

Intervention: n=113

Control: n=111

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD:

I: ≥70: 53 (47%);

≥70: 60 (53%)

 

C: ≥70 : 51 (46%);

≥70: 60 (54%)

 

Sex:

I: 95 (54%)M

C: 98 (88%)M

 

Groups comparable at baseline? Yes

Prophylactic cranial irradiation (25 Gy in ten daily fractions of 2.5 Gy), within 3-8 weeks after start of the previous cycle of chemotherapy.

 

 

Observation

 

 

 

Length of follow-up: brain MRI at 3-month intervals up to 12 months and at 18 and 24 months after enrolment.

 

Loss-to-follow-up: At the time of data cuto (July 21, 2015), median follow-up of the 224 patients in the intention-to-treat population was 11·9 months (IQR 6·8–20·1). Median follow-up of the seven censored patients in the prophylactic cranial irradiation group was 38·3 months (IQR 20·5–46·5) and of the 12 censored patients in the observation group was 36·3 months (20·3–45·6).

 

Incomplete outcome data:

NR

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Overall survival

Median overall

survival was 11·6 months (95% CI 9·5–13·3) in the

prophylactic cranial irradiation group and 13·7 months

(10·2–16·4) in the observation group (HR 1·27, 95% CI

0·96–1·68; two-sided log rank p=0·094.

 

 

Time to brain metastasis

Brain metastases were recorded

in 54 (48%) of 113 patients in the prophylactic cranial

irradiation group and in 77 (69%) of 111 patients in the

observation group. The cumulative incidences of brain

metastases at 6, 12, and 18 months were 15·0% (95% CI

9·2–22·3), 32·9% (24·3–41·7), and 40·1% (31·0–49·1),

respectively, in the prophylactic cranial irradiation group and 46·2% (36·7–55·2), 59·0% (49·1–67·6), and 63·8% (54·0–72·1), respectively, in the observation group

(Gray’s p<0·0001).

 

 

Progression-free survival

median progression-free

survival was 2·3 months (95% CI 2·0–2·6) in the

prophylactic cranial irradiation group versus 2·4 months

(2·1–2·7) in the observation group (HR 0·98 [95% CI

0·75–1·29]; log rank p=0·75).

 

 

Adverse events

The most frequent grade 3 or worse adverse events at 3 months were anorexia (six [6%] of 106 in the prophylactic cranial irradiation group two [2%] of 111 in the observation group), malaise (three [3%] one [<1%]), and muscle weakness in a lower limb (one [<1%] six [5%]). Cumulative adverse events recorded throughout the course of the follow-up period are shown in the appendix (p 8). No treatment- related deaths occurred in either group.

 

Post-study treatment

Radiotherapy:

I: 25 of 54 patients with metastasis (46%); C: 64 of 77 of patients with metastasis (83%).

 

2nd line chemotherapy:

I: 99 (88%)

C: 99 (89%)

 

3th line chemotherapy:

I: 56 (50%)

C: 68 (61%)

 

4th line chemotherapy:

I: 29 (26%)

C: 40 (36%)

Prophylactic cranial irradiation is therefore not essential for patients with extensive-disease small-cell lung cancer with any response to initial chemotherapy and

a confirmed absence of brain metastases when patients receive periodic MRI examination during follow-up.

 

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Study reference

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation

Bias due to inadequate concealment of allocation?

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Takahashi, 2017

Randomisation was done by computer-generated allocation sequence, with age as astratification factor and minimisation by institution, Eastern Cooperative Oncology Group performance status, and response to initial chemotherapy.

Unlikely

NA/likely

NA/likely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

 

 

Exclusietabel

Nummer in search

Auteur, jaartal

Reden van exclusie

Syst. review

 

 

2

Nakahara, 2018

Geen SR of RCT en niet over MRI.

3

Maeng, 2018

SR en MA over PCI, niet over MRI

5

Aupérin, 2018

Bevat ook LD, Cochrane review, niet over MRI

12

Zhang, 2014

Bevat ook LD, SR, niet over MRI

16

Viani, 2012

Bevat ook LD, niet over MRI

RCT

 

 

2

Sharma, 2018

Geen SR of RCT. Is retrospectief propensity score match-analysis (effect wel/geen PCI op OS)

3

? WITHDRAWN

Aupérin, 2018 is de nieuwe versie dus deze versie excluderen.

4

Weiss, 2017

Is geen SR of RCT maar correspondence. Bespreekt JCOG en mogelijke invloed statines op OS.

5

Takahashi, 2017

RCT PCI versus MRI follow-up

6

Rusthoven, 2017

Geen SR of RCT (Bespreekt de EORTC-studie en de JCOG-studie.)

13

Issue highlights

Geen SR of RCT. Zeer korte stukjes; onderwerp o.a. hypocampus sparing

27

Slotman, 2009

Beschrijft geen MRI

29

Erratum Slotman, 2009

Beschrijven bij overwegingen indien relevant

Diverse designs

 

 

3

Louie, 2018

Geen SR of RCT

4

Liu, 2018

Geen SR of RCT. “meet the prof.” text

17

Urbanic, 2017

Geen SR of RCT (Bespreekt de EORTC-studie en de JCOG-studie.)

19

Slotman, 2017

Geen SR of RCT (Bespreekt de EORTC-studie en de JCOG-studie.)

20

Rusthoven, 2017

Geen SR of RCT (Bespreekt de EORTC-studie en de JCOG-studie.)

22

Qin, 2017

Geen SR of RCT (Bespreekt de EORTC-studie en de JCOG-studie.)

24

Postmus, 2017

Geen SR of RCT (Bespreekt de EORTC-studie en de JCOG-studie.)

25

Péchoux, 2017

Geen SR of RCT (Bespreekt de EORTC-studie en de JCOG-studie.)

26

Manapov, 2017

Correspondence over artikel Takahashi JCOG-studie

27

Ludmir, 2017

Geen SR of RCT (Bespreekt de EORTC-studie en de JCOG-studie.)

29

Le Péchoux, 2017

Zelfde artikel als 25

33

Fan, 2017

Correspondance Takahashi JCOG-studie, indien relevant bij overwegingen includeren

38

Daly, 2017

Geen SR of RCT

42

Akamatsu, 2017

Authors reply Takahashi JCOG-studie, indien relevant bij overwegingen beschrijven

43

Aizer, 2017

Geen SR of RCT

50

Mitin, 2016

Geen SR of RCT. Is authors reply op Kim 2006 PCI patterns of care in VS

53

Kim, 2016

Geen SR of RCT. Letter to editor over PCI bij ED SCLC patterns of care in VS

61

Slotman, 2015

Geen SR of RCT.

66

Gondi, 2015

Hypocampus sparing LD SCLC

83

Wright, 2012

Geen SR of RCT. Bespreekt EORTC-studie van Slotman

84

Vilar-González, 2012

Geen SR of RCT

102

Stuschke, 2009a

Artikel niet beschikbaar

103

Stuschke, 2009b

Geen SR of RCT. Bespreekt EORTC-studie Slotman

105

Lally, 2009

Geen SR of RCT

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 07-10-2019

Laatst geautoriseerd  : 07-10-2019

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

3

NVRO

2019

2021

Iedere 2 jaar

NVALT/NVRO

 

 

Bij het opstellen van de module heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijnmodule komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten. De geldigheid is per module weergegeven.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Longkanker Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit het project Modulair Onderhoud van de Federatie Medisch Specialisten. De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn heeft als doel richting te geven aan de klinisch werkzame arts over hoe om te gaan met het kleincellig longcarcinoom met betrekking tot diagnostiek, therapie en prognose. Het gekozen aantal onderwerpen is niet volledig, maar sluit wel aan op een groot deel van de klinische vragen.
Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk. Deze richtlijn is zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek of consensus.

De richtlijn richt zich op de klinisch werkzame professional die zich bezig houdt met de diagnostiek, behandeling en begeleiding van het kleincellig longcarcinoom. In de praktijk wordt hiermee voornamelijk de longarts (in opleiding), radiotherapeut (in opleiding), de longoncologisch geïnteresseerd (cardiothoracaal)chirurg (in opleiding) bedoeld, maar ook longoncologie verpleegkundigen, medisch oncologen, andere hulpverleners en patiënten kunnen gebruik maken van de richtlijn.

 

Doelgroep
De patiëntenpopulatie betreft alle patiënten met een kleincellig longcarcinoom. Er bestaat voor dit onderwerp geen georganiseerde patiëntenvereniging. De mening van patiënten over dit onderwerp is niet specifiek gevraagd. Dit heeft onder andere te maken met de slechte prognose van deze patiëntengroep. Getracht is mede uit patiëntenperspectief te denken bij het maken van de richtlijn en aanbevelingen.

Samenstelling werkgroep

Werkgroep:

  • Prof. dr. D.K.M. (Dirk) de Ruysscher, radiotherapeut-oncoloog Maastro clinic, UM, NVRO (voorzitter)
  • Prof. dr. B.J. (Ben) Slotman, hoogleraar-afdelingshoofd Radiotherapie Amsterdam UMC, NVRO
  • Drs. E.J.A. (Ernest) Vonk, radiotherapeut-oncoloog Radiotherapiegroep Deventer, NVRO
  • Dr. N.C.M.G. (Noëlle) van der Voort van Zyp, radiotherapeut-oncoloog MC Haaglanden, NVRO
  • Dr. I.J.C. (Ieneke) Hartmann, radioloog Maasstad Ziekenhuis, NVvR
  • Dr. A. (Annemarie) Becker, longarts Amsterdam UMC, NVALT
  • Dr. A.J. (Jeske) Staal-van den Brekel, longarts Ziekenhuisgroep Twente, NVALT
  • Drs. L.A. (Lidia) Barberio, senior-beleidsmedewerker Longkanker Nederland

 

Met ondersteuning van:

  • Drs. E.E.M. (Evie) Kolsteren, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • D.P. (Diana) Gutierrez, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Barberio

Senior beleidsmedewerker Longkanker Nederland

Geen

Geen

N.v.t.

Vonk

Radiotherapeut, werkzaam bij Radiotherapiegroep Deventer/Arnhem

Geen

Geen

N.v.t.

Voort, van der - van Zyp

Radiotherapeut Haaglanden Medisch Centrum

Wetenschapscommissie Dutch Lung Radiotherapy Audit (DLRA), onbetaald

geen

N.v.t.

Slotman

Hoogleraar-afdelingshoofd Radiotherapie Amsterdam UMC (1,0 fte)

Geen

Geen

N.v.t.

Ruysscher, de

Radiotherapeut-Oncoloog Maastro clinic

Geen

Betaald wordt aan Maastro clinic (dus geen persoonlijke inkomsten) voor de advisory board van Bristol-Myers-Squibb, Roche/Genentech, Merck/Pfizer, Astra-Zeneca, Celgene. Onderzoek gefinancierd door Bristol-Myers-Squibb, AstraZeneca, Philips, Olink.

N.v.t.; Geen raakvlak met deze richtlijn.

Becker

Longarts Amsterdam UMC

Geen

Geen

N.v..t

Staal-van den Brekel

Longarts, ZGT Almelo/Hengelo, aandachtsgebied oncologie

Opleider deelspecialisme longziekten binnen internoide opleiding van ZGT Palliatief team

Verrichten van trials binnen NVALT verband en voor de firma Astra Zeneca, hier staan vergoedingen tegenover

 

 

Geen.

De firma Astra Zeneca is een farmaceutisch bedrijf die de studie sponsort waarbij chemotherapie en immunotherapie wordt gegeven in combinatie bij SCLC, geen enkele relatie met RTX indicaties.

De NVALT heeft meerdere studies, allen bij NSCLC dus dat raakt niet aan de richtlijn. Geen actie.

"

Hartmann

Radioloog, Maasstad Ziekenhuis Rotterdam

Geen

Geen

N.v.t.

Inbreng patiëntenperspectief

Een beleidsmedewerker van Longkanker Nederland was lid van de werkgroep.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze module is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based module tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Uit een inventarisatie door de NVALT en de NVRO bleek dat er een noodzaak was voor de revisie van drie modules van de richtlijn kleincellig longcarcinoom. Tijdens een schriftelijke knelpuntenanalyse waarbij partijen de gelegenheid kregen te reageren op het conceptraamwerk zijn er knelpunten aangedragen door de NVRO en de NVvR.

 

Uitgangsvraag en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroepleden en de adviseur uitgangsvragen opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten de voor de patiënt klinisch relevant verschillen.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Aan de hand van specifieke zoektermen werd gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De geselecteerde databases waarin is gezocht en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie is opvraagbaar bij de Richtlijnendatabase, zie het tabblad Zoekverantwoording voor verdere details.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration:

  • AMSTAR – voor systematische reviews.
  • Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek.
  • ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

Bij de ontwikkeling van de module is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag, randvoorwaarden die van invloed zijn op de implementatie van de aanbeveling zijn opgenomen in de implementatietabel.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze module is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvraag. Er is nagegaan of (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptmodule wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, instanties en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve module wordt aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. De commentaartabel is op te vragen bij het Kennisinstituut via secretariaat@kennisinstituut.nl.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, et al. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Recidief kleincellig longcarcinoom