Kleincellig longcarcinoom

Initiatief: NVALT Aantal modules: 58

Kleincellig longcarcinoom - Eerste keuze chemoradiatieschema bij SCLC

Uitgangsvraag

Wat is het eerste keuze chemoradiatieschema voor stadium I-III kleincellig longcarcinoom?

Aanbeveling

Geef chemotherapie zonder uitstel en dosisreductie aan patiënten die concurrente chemotherapie en radiotherapie krijgen om een optimaal effect van de behandeling te bereiken.

 

Geef patiënten in een goede algemene conditie (WHO-performancestatus 0 tot 1) en met een adequate orgaanfunctie concurrente chemotherapie en radiotherapie.

 

Begin de thoracale bestraling zo snel mogelijk na de start van de chemotherapie (binnen 30 dagen) en geef bij voorkeur 45 Gy in 30 tweemaal daagse fracties.

 

Licht de (mogelijke) gevolgen van de behandeling qua impact op het dagelijks leven van de patiënt toe. Licht ook de (mogelijke) gevolgen van niet-behandelen hierop toe. Maak, nadat de patiënt voldoende tijd en voor hem of haar begrijpelijke informatie heeft gekregen en deze heeft kunnen bespreken met iemand uit zijn of haar omgeving, samen de beslissing voor al dan niet behandelen.

Overwegingen

Toxiciteit

Graad III pulmonale toxiciteit is zeldzaam wanneer standaard chemoradiotherapie wordt gegeven. Graad III oesofagitis trad in de CONVERT-studie op bij 18-19% van de patiënten, wat beduidend lager is dan in eerdere studies (Faivre-Finn, 2017; Turrisi, 1999). Dit wordt wellicht verklaard door het verlaten van electieve nodale bestraling waardoor het bestraalde slokdarmvolume werd verminderd. In de eerdere richtlijn werd al geadviseerd om geen electieve nodale bestraling meer uit te voeren op basis van de studie van Van Loon (2010). In deze studie was de incidentie van graad III oesofagitis 18%, wat precies overeenkomt met de incidentie in de CONVERT-studie.

 

In de studie van Faivre-Finn (2017) kon bij tweemaal daagse radiotherapie 98% van de patiënten de gewenste dosis van 45 Gy krijgen en 20% had een langere overall treatment time dan 21 dagen, terwijl in de eenmaal daagse groep 83% de vooropgestelde dosis van 66 Gy kreeg en 18% een verlenging van de behandelduur van boven 49 dagen. 78% van de patiënten in de tweemaal daagse groep en 65% in de eenmaal daagse groep kreeg dus een bestralingsdosis en -intensiteit die optimaal was.

 

Sequentiële chemotherapie en radiotherapie

In Nederland worden alleen patiënten die geen concurrente chemoradiotherapie aankunnen sequentieel behandeld. De toxiciteit hiervan is immers lager. Er bestaat slechts één gerandomiseerde Japanse studie hierover (Takada et al., 2002). In deze studie werden 231 patiënten in een goede algemene conditie gerandomiseerd tussen sequentiële of concurrente chemoradiotherapie. In beide groepen werden vier kuren cisplatine en etoposide gegeven, in de concurrente groep om de vier weken, in de sequentiële om de drie weken. Radiotherapie werd in beide armen gegeven met een dosis van 45 Gy in 30 fracties van 1,5 Gy, tweemaal daags. De concurrente groep had een niet-significant hogere mediane OS dan de sequentiële groep (respectievelijk 27,2 maanden versus 19,7 maanden) met ook een hogere 5-jaars overleving in de concurrente groep (23,7% versus 18,3%). Oesofagitis trad op bij 9% van de patiënten in de concurrente groep en bij en 4% van de patiënten in de sequentiële groep).

De patiënten die in deze studie werden geïncludeerd zouden volgens de huidige standaard gelijktijdige chemotherapie en radiotherapie krijgen. De incidentie van oesofagitis lag erg laag in vergelijking met studies met Westerse patiënten die destijds ook met electieve mediastinale velden werden bestraald (9% in de Japanse studie versus 33% in de Westerse onderzochte populatie). Extrapolatie van de resultaten naar de Nederlandse populatie is daarom onzeker.

 

Bij sequentiële chemoradiotherapie waren de lokale recidiefpercentages niet significant verschillend tussen bestraling van het tumorvolume voor, dan wel na chemotherapie (Kies, 1987). Omdat het post-chemotherapievolume het minste bestraling op de long meebrengt, geniet dit de voorkeur.

Er zijn geen data beschikbaar over het te bestralen kliervolume na chemotherapie. In analogie met de richtlijn voor het niet-kleincellige longcarcinoom (NSCLC) wordt daarom bij het kleincellig longcarcinoom ook aanbevolen om alle oorspronkelijk aangetaste klierstations te bestralen, op basis van expert opinion.

Er zijn ook geen data beschikbaar over radiotherapiedosering bij sequentiële chemoradiotherapie. Analoog aan het radiotherapieschema voor concurrente chemoradiotherapie bij SCLC kan 45 Gy in 30 fracties van 1,5Gy tweemaal daags gegeven worden in sequentiële setting.

 

Ouderen

Christodoulou et al. (2019) hebben gekeken naar de subgroep van patiënten ouder dan 70 jaar die in de CONVERT-studie geïncludeerd waren. Dit waren 67 patiënten (14%) met een mediane leeftijd van 73 jaar (70-82 jaar) (Christodoulou, 2019). Jongere patiënten kregen frequenter het optimale aantal radiotherapiefracties dan oudere patiënten (85% versus 73%, p=0,03); echter, de chemotherapiedosis was in beide groepen vergelijkbaar (p=0,24). Neutropenie graad III-IV kwam vaker voor bij ouderen (84% versus 70%; p=0,02) maar neutropene sepsis (4% versus 7%; p=0,07) en overlijden (3% versus 1,4%; p=0,67) waren redelijk vergelijkbaar in beide groepen. De mediane overleving bij oudere versus jongere patiënten was respectievelijk 29 maanden (95%BI: 21-39) versus 30 maanden (95%BI: 26-35; HR 1,15, 95%BI: 0,84-1,59; p=0,38) (Christodoulou, 2019).

Fitte, oudere patiënten tussen 70 en 75 jaar die voldeden aan de inclusiecriteria van de CONVERT-studie werden dus behandeld zoals de jongere groep. Er zijn te weinig gegevens beschikbaar om een optimale therapie te kunnen definiëren voor patiënten vanaf 75 jaar en ouder.

 

Belastbaarheid patiënt

Concurrente chemotherapie en radiotherapie moet enkel gegeven worden aan patiënten in een goede algemene conditie (WHO-performance status 0 tot 1) met een adequate orgaanfunctie. Andere patiënten hebben een slechte prognose met ernstigere toxiciteit.

 

Er zijn geen degelijke data voorhanden om te oordelen over het verschil in de belasting voor de patiënt van een eenmaal of tweemaal daags radiotherapieschema. Het aantal fracties is wat lager bij het tweemaal daags schema (30) tegenover het aantal fracties (33) in het eenmaal daags schema. De proportie patiënten in de CONVERT-studie die een vermindering van de bestralingsdosis of een onderbreking ervan nodig had, was hoger in de eenmaal daagse bestralingsgroep (66 Gy in 33 fracties) dan in de 45 Gy tweemaal daagse bestralingsgroep (65% versus 78%), wat een indirect argument kan zijn dat de tweemaal daagse bestraling beter optimaal gegeven kan worden dan het eenmaal daagse schema.

 

Kosten

Er zijn geen data beschikbaar over de kosten van de eenmaal daagse versus tweemaal daagse bestralingsschema’s.

Onderbouwing

Patiënten met stadium I-III (voorheen “limited stage”) kleincellig longkanker (SCLC) in een goede algemene conditie (WHO-performance status 0 tot 1) krijgen als voorkeursbehandeling gelijktijdige chemotherapie en thoracale radiotherapie, gevolgd door profylactische hersenbestraling (prophylactic cranial irradiation (PCI)). De chemotherapie bestaat uit de combinatie van cisplatine (of carboplatine bij contra-indicaties voor cisplatine) en etoposide gedurende vier cycli, gegeven in een optimale dosis en intensiteit (zonder uitstel en zonder dosisreductie). Zo snel mogelijk na het begin van de chemotherapie wordt radiotherapie gegeven op de primaire tumor en de aangetaste lymfeklieren tot een dosis van 45 Gy in 30 fracties, tweemaal per dag, met een minimaal tijdsinterval van zes uur tussen beide fracties. Er wordt vaak gezegd, zonder beschikbare harde data, dat patiënten het belastend vinden om twee keer per dag bestraald te worden en daarnaast is dit schema logistiek lastiger uit te voeren dan eenmaal daagse bestralingsschema’s. De vraag is hoe eenmaal daagse bestraling zich verhoudt ten opzichte van tweemaal daagse bestraling en welk schema de voorkeur heeft, met de verschillende aspecten hierin meegewogen.

Overall survival - timing

Redelijk Grade

Thoracale bestraling die gegeven wordt binnen 30 dagen na de initiatie van chemotherapie en gegeven wordt in een totale behandeltijd van maximaal drie weken verbetert de 5-jaars overleving, doch enkel wanneer de chemotherapie in optimale dosis en intensiteit wordt toegediend.

 

Bronnen: (De Ruysscher, 2016)

 

Overall survival - frequentie

Laag

 Grade

Tweemaal daagse bestraling (45 Gy) is de eerste keuze bestralingsschema bij patiënten met SCLC stadium I-III. Het kan niet uitgesloten worden dat de absolute 2-jaarsoverleving 5% lager ligt wanneer een eenmaal daagse (66 Gy) bestraling wordt gegeven.

 

Bronnen: (Faivre-Finn, 2017)

 

Toxiciteit - timing

Redelijk

GRADE

Toxiciteit graad III of hoger komt waarschijnlijk vaker voor bij vroege/korte thoracale radiotherapie in combinatie met chemotherapie dan bij late/langere thoracale radiotherapie in combinatie met chemotherapie bij volwassen patiënten met SCLC stadium I-III. Het gaat hier vooral om neutropenie, cardiale en oesofagiale toxiciteit.

 

Bronnen: (De Ruysscher, 2016; Lu, 2014)

 

Toxiciteit – frequentie/dosis

Laag

GRADE

Graad IV neutropenie komt mogelijk vaker voor bij patiënten met kleincellig longcarcinoom stadium I-III die tot 45 Gy tweemaal daags bestraald worden dan bij patiënten die 66 Gy eenmaal daags krijgen doch zonder toename van de incidentie van infecties van welke graad dan ook.

 

Bronnen: (Faivre-Finn, 2017)

 

Kwaliteit van leven

-

GRADE

Er zijn geen studies gevonden waarin het effect van conventionele radiotherapie concurrent met chemotherapie op de uitkomstmaat kwaliteit van leven is onderzocht bij patiënten met SCLC stadium I-III.

 

-

Beschrijving studies

Er zijn twee systematische reviews (De Ruysscher, 2016; Lu, 2014) en een RCT (Faivre-Finn, 2017) geïncludeerd die het effect beschreven van verschillende chemoradiatieschema’s bij de behandeling van patiënten met een stadium I tot III kleincellig longcarcinoom.

 

De Ruysscher (2016) onderzocht de juiste timing van hoge dosis thoracale radiotherapie met chemotherapie in een meta-analyse met geüpdatete individuele patiëntdata (n=2305 patiënten) uit negen gerandomiseerde studies. De minimale follow-up was vijf jaar. In deze studies was het chemotherapieschema in beide onderzoeksarmen hetzelfde, maar werden verschillende radiotherapieschema toegepast met een dosis van tenminste 30 Gy. Er werd gekeken naar chemotherapie-compliance, dit is de optimale dosis en intensiteit.

 

Lu (2014) heeft drie RCT’s geïncludeerd in een meta-analyse op basis van gepubliceerde literatuur waarin vroege radiotherapie (binnen 30 dagen na start met chemotherapie) en late radiotherapie (na 30 dagen na start chemotherapie) met elkaar werden vergeleken met als doel de juiste timing van radiotherapie te bepalen (Park, 2012; Skarlos, 2001; Jeremic, 1997). De studies van Skarlos (2001) en Jeremic (1997) zijn ook geïncludeerd in de meta-analyse van De Ruysscher (2016). De studie van Park (2012) werd niet in de meta-analyse van De Ruysscher (2016) opgenomen omdat de individuele patiëntgegevens niet teruggevonden konden worden.

 

De CONVERT-studie is een open-label, fase III gerandomiseerde superiority studie (Faivre-Finn, 2017). In deze studie werd tweemaal daagse bestraling (standaardbehandeling: 45 Gy in 30 tweemaal daagse fracties van 1,5 Gy in 19 dagen) bij 274 patiënten vergeleken met een hogere dosis eenmaal daagse bestraling (66 Gy in 33 eenmaal daagse fracties van 2 Gy gedurende 45 dagen) bij 273 patiënten. In beide groepen startte de bestraling op dag 22 van de chemotherapiebehandeling met cisplatine-etoposide, dus tegelijk met de tweede kuur.

 

Resultaten

Overall survival

Timing

De review van De Ruysscher (2016) liet geen verschil zien in overall survival tussen snelle start (binnen 30 dagen na chemotherapie) en korte bestraling ten opzichte van latere start (meer dan 30 dagen na chemotherapie) en langere thoracale bestraling (HR 0,99, 95%BI: 0,91-1,08, p=0,78 in beide onderzoeksarmen (HR 1,19, 95%BI: 1,05 tot 1,34, interaction test, p<0,0001)) wanneer alle RCTs samen werden beschouwd. De Hazard Ratio (HR) was echter wel significant in het voordeel van vroege/korte radiotherapie in studies waarbij patiënten de chemotherapie in optimale dosis en intensiteit kregen (HR 0,79, 95%BI: 0,69-0,91).

 

De absolute 5-jaarsoverleving verbeterde met 7,7% wanneer radiotherapie vroeg en geaccelereerd, dat wil zeggen in een totale behandelduur van 21 dagen, werd toegediend en chemotherapie in optimale dosis en intensiteit werd gegeven. De 5-jaarsoverleving is slechter wanneer chemotherapie wordt uitgesteld of in een lagere dosering wordt toegediend. Geaccelereerde en vroege radiotherapie leidt in dit geval niet tot een verhoogde overleving tegenover late en niet-geaccelereerde bestraling.

 

Lu (2014) vond geen significante verschillen in de respons tussen vroege en late gelijktijdige thoracale chemoradiotherapie (relatief risico (RR) 1,01; 95%BI: 0,86-1,18; p=0,90). De 1-, 2-, 3- en 5-jaars overlevingspercentages waren niet significant verschillend tussen vroege en late gelijktijdige bestraling (respectievelijk, RR 1,06, 95%BI: 0,88-1,27, p=0,56; RR 1,15, 95%BI: 0,77-1,71, p= 0,49; RR 0,90, 95%BI: 0,66-1,22, p=0,49 en RR 1,18, 95%BI: 0,64-2,16, p=0,60). In deze studie werd geen rekening gehouden met de dosis en de intensiteit van chemotherapie.

 

Frequentie

Faivre-Finn (2017) vond na een mediane follow-up van 45 maanden een mOS van 30 maanden (95%BI: 24-34) bij tweemaal daagse bestraling en een mOS van 25 maanden (95%BI: 21-31) bij eenmaal daagse bestraling (HR voor sterfte bij eenmaal daagse bestraling: 1,18; 95%BI: 0,95-1,45, p=0,14). Dit verschil is niet significant. Echter ging het in deze studie om een superioriteitdesign van het eenmaal daags radiotherapieschema ten opzichte van tweemaal daags radiotherapie, waardoor niet uitgesloten kan worden dat de 66 Gy-arm een 5% slechtere absolute overleving heeft na 2 jaar (2-jaars overleving is 51% bij eenmaal daagse radiotherapie en 56% bij tweemaal daagse radiotherapie; 5-jaars overleving is 31% bij eenmaal daagse radiotherapie en 34% bij tweemaal daagse radiotherapie).

 

Toxiciteit

Timing

De Ruysscher (2016) beschreef dat bij vroege/korte thoracale radiotherapie vaker ernstige (graad III tot V) acute neutrofiele, oesofagiale en cardiale toxiciteit optrad dan bij late/langere radiotherapie. De Odds ratio (OR) voor toxiciteit is respectievelijk 1,54 (95%BI: 1,19-2,00; p=0,001); 1,93 (95%BI: 1,45-2,56; p<0,001) en 3,12 (95%BI: 1,46-6,68; p=0,003).

Ook Lu (2014) beschreef een hogere incidentie van toxiciteit (graad III tot IV) bij vroege thoracale radiotherapie in vergelijking tot late thoracale radiotherapie (RR 1,21; 95%BI: 1,03-1,43, p=0,02).

 

Frequentie

In de studie van Faivre-Finn (2017) kwam neutropenie het meest voor van de graad III-IV bijwerkingen (bij 197 patiënten (74%) in de groep met tweemaal daagse bestraling versus 170 patiënten (65%) bij de eenmaal daagse bestraling), met significant vaker graad IV neutropenie bij patiënten die tweemaal daags bestraald werden. Graad III-IV infecties traden even frequent op in beide groepen (13%), graad I-II infecties traden op bij 16% van patiënten met tweemaal daagse bestraling en 20% bij patiënten met eenmaal daagse bestraling (p=0,52). Overige bijwerkingen kwamen in beide groepen evenveel voor. Acute toxiciteit door radiotherapie kwam in beide groepen even vaak voor waarbij graad III-IV oesofagitis het meest werd gezien (18% in de groep met tweemaal daagse bestraling en 19% in de groep met eenmaal daagse bestraling).

 

Kwaliteit van leven

Deze uitkomstmaat werd niet beschreven in de studies.

 

Bewijskracht van de literatuur

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. De bewijskracht voor de uitkomstmaat overall survival- timing (startpunt: hoog) is met één niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: risk of bias geïncludeerde studies niet gerapporteerd). De bewijskracht voor de uitkomstmaat overall survival- frequentie (startpunt: hoog) is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en imprecisie (breed betrouwbaarheidsinterval).

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat toxiciteit-timing (startpunt hoog) is met één niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en onzekerheid (imprecisie). De bewijskracht voor de uitkomstmaat toxiciteit- frequentie (startpunt: hoog) is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en imprecisie.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat is het effect van conventionele radiotherapie (2 Gy eenmaal daags) concurrent (gelijktijdig) met chemotherapie op de uitkomstmaten overall survival, toxiciteit en kwaliteit van leven bij patiënten met stadium I tot III kleincellig longcarcinoom?

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte overall survival, toxiciteit en kwaliteit van leven voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten. De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases PubMed en Embase (via Embase.com) is op 20 april 2018 met relevante zoektermen gezocht naar studies die bovengenoemde zoekvraag beantwoorden. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 276 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: Engelstalige systematische reviews, meta-analyses of RCT’s. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie dertien studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens acht studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en vijf studies definitief geselecteerd.

 

Omdat twee van de drie geïncludeerde RCT’s in een systematische review zijn opgenomen, zijn in totaal drie studies beschreven in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

  1. 1 - Christodoulou M, Blackhall F, Mistry H, Leylek A, Knegjens J, Remouchamps V, Martel-Lafay I, Farré N, Zwitter M, Lerouge D, Pourel N, Janicot H, Scherpereel A, Tissing-Tan C, Peignaux K, Geets X, Konopa K, Faivre-Finn C. Compliance and Outcome of Elderly Patients Treated in the Concurrent Once-Daily Versus Twice-Daily Radiotherapy (CONVERT) Trial. J Thorac Oncol. 2019 Jan;14(1):63-71.
  2. 2 - Faivre-Finn C, Snee M, Ashcroft M, Appel W, Barles Fi, Bhatnagar A, et al. Concurrent once-daily versus twice-daily chemoradiotherapy in patients with limited-stage small-cell lung cancer (CONVERT): an open-label, phase 3, randomised, superiority trial. Lancet Oncol 2017; 18: 111-6–25.
  3. 3 - Kies MS, Mira JG, Crowley JJ, et al. Multimodal therapy for limited small-cell lung cancer: a randomized study of induction combination chemotherapy with or without thoracic radiation in complete responders; and with wide-field versus reduced-field radiation in partial responders: a Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol 1987;5: 592-–600.
  4. 4 - Lu H, Fang L, Wang X, Cai J, Mao W. A meta-analysis of randomized controlled trials comparing early and late concurrent thoracic radiotherapy with etoposide and cisplatin/carboplatin chemotherapy for limited-disease small-cell lung cancer. Mol Clin Oncol. 2014 Sep;2(5):805-810.
  5. 5 - van Loon J, De Ruysscher D, Wanders R, Boersma L, Simons J, Oellers M, Dingemans AM, Hochstenbag M, Bootsma G, Geraedts W, Pitz C, Teule J, Rhami A, Thimister W, Snoep G, Dehing-Oberije C, Lambin P. Selective nodal irradiation on basis of (18)FDG-PET scans in limited-disease small-cell lung cancer: a prospective study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Jun 1;77(2):329-36.
  6. 6 - De Ruysscher D, Lueza B, Le Pe´choux C, Johnson D, O’Brien M, Murray N, et al. Impact of thoracic radiotherapy timing in limited-stage small-cell lung cancer: usefulness of the individual patient data meta-analysis. Annals of Oncology 27: 1818–-1828, 2016.
  7. 7 - Takada M, Fukuoka M, Kawahara M, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with cisplatin and etoposide for limited-stage small-cell lung cancer: results of the Japan Clinical Oncology Group Study 9104. J Clin Oncol 2002;20(14):3054-60.

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])1

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Faivre-Finn, 2017

Type of study: CONVERT-trial: open-label, phase 3, randomised, superiority trial

 

Setting: Between April 7, 2008, and Nov 29, 2013, patients were enrolled from 73 centres in eight countries and randomly assigned to receive twice-daily concurrent chemoradiotherapy or once-daily concurrent chemoradiotherapy.

 

Country: UK

 

Source of funding: Cancer Research UK reviewed and approved the study design. None of the funders had a role in data collection, data analysis, data interpretation, or writing of the report. The corresponding author had full access to all the data in the study and had final responsibility for the decision to submit for publication.

Inclusion criteria: aged 18 years or older; histologically or cytologically confirmed small-cell lung cancer with limited disease, had an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0–117 or performance status of 2 due to disease-related symptoms and not co- morbidities had no malignant pleural or peri- cardial effusions; and had acceptable radiotherapy target volume, a maximum of one adverse biochemical factor concentrations of serum alkaline phosphatase >1·5-times the upper limit of normal, serum sodium <lower limit of normal, and serum lactate dehydrogenase >the upper limit of normal), forced expiratory volume in 1 s greater than 1 L or 40% predicted value, and transfer factor for carbon monoxide greater than 40% predicted value.

Exclusion criteria: Patients with a previous history of malignancy in the past 5 years (except for non-melanomatous skin or in- situ cervix carcinoma) and those with previous or concomitant illness or treatment that, in the opinion of the investigator, would interfere with the trial treatments or comparisons were excluded.

 

N total at baseline: 547

Intervention: 274

Control: 273

 

Important prognostic factors2:

Age (years):

I: 62 (29-84)

C: 63 (34-81)

 

Sex:

I: 54% M (n=147)

C: 55% M (N=150)

 

Eastern Cooperative Oncology Group Perfomrance Status:

0

I: 125 (46%)
C: 123 (45%)

1

I: 137 (50%)
C: 142 (52%)

2

I: 9 (3%)
C: 8 (3%)

Not known:

I: 3 (1%)

C: 0 (0%)

 

 

Groups comparable at baseline? Yes

66 Gy radiotherapy in 33 once-daily fractions of 2 Gy over 45 days, starting on day 22 after commencing cisplatin–etoposide chemotherapy (given as four to six cycles every 3 weeks)

45 Gy radiotherapy in 30 twice-daily fractions of 1.5 Gy over 19 days, starting on day 22 after commencing cisplatin–etoposide chemotherapy (given as four to six cycles every 3 weeks)

 

Length of follow-up: On completion of study treatment, patients were followed up weekly until the resolution of acute side- effects, then every 3 months until 1 year, and every 6 months for 5 years.

 

Loss-to-follow-up:

Intervention: N=25

Control: N=33

 

Reasons: progressive disease or death, too large tumour volume, randomisation error, patient withdrawal/lost to follow-up, chemotherapy toxicity, oncologist decision.

 

Incomplete outcome data:

Intervention: N=1

Patient did not return case report form.

 

Control: N=3

Patients did not return case report forms.

 

 

Overall survival (time from randomisation until death from any cause, analysed by modified intention-to-treat):

At a median follow-up of 45 months (IQR 35–58), median overall survival was 30 months (95% CI 24–34) in the twice-daily group versus 25 months (21–31) in the once-daily group (hazard ratio for death in the once daily group 1·18 [95% CI 0·95–1·45]; p=0·14).

2-year overall survival was 56% (95% CI 50–62) in the twice-daily group and 51% (45–57) in the once-daily group (absolute difference between the treatment groups 5·3% [95% CI –3·2% to 13·7%]).

5-year overall survival was 34% (95% CI 27–41) in the twice-daily group and 31% (25–37) in the once-daily group (absolute difference 2·8% [95% CI –6·4% to 12·0%]).

 

Acute toxicity (toxicity occuring between the start of tratment and up to 3 months after completion of treatment assessed according to CTCAE):

The most common grade 3–4 adverse event in patients evaluated for chemotherapy toxicity was neutropenia (197 [74%] of 266 patients in the twice-daily group vs 170 [65%] of 263 in the once-daily group). Most toxicities were similar between the groups, except there was significantly more grade 4 neutropenia with twice-daily radiotherapy (129 [49%] vs 101 [38%]; p=0·05). In patients assessed for radiotherapy toxicity, was no difference in grade 3–4 oesophagitis between the groups (47 [19%] of 254 patients in the twice-daily group vs 47 [19%] of 246 in the once-daily group; p=0·85) and grade 3–4 radiation pneumonitis (4 [3%] of 254 vs 4 [2%] of 246; p=0·70). 11 patients died from treatment-related causes (three in the twice-daily group and eight in the once-daily group).

 

 

Local and metastatic PFS: Median progression-free survival was 15.4 months (95% CI 13.7–19.8) in the twice-daily group and 14.3 months (12.0–17.0) in the once-daily group (hazard ratio 1.12 [95% CI 0.92–1.38]; p=0.26). Median local progression-free survival was 20.7 months (95% CI 16.1–27.9) in the twice-daily group versus 17.9 months (15.3–21.7) in the once daily group and median metastatic progression-free survival was 20.2 months (95% CI 15.9–25.3) versus 16.6 months (13.7–21.8). The difference between groups for local progression-free survival (p=0.20) and metastatic progression-free survival (p=0.24) was not significant. There was no notable difference between groups in treatment received at the time of progression.

The allocation method used was minimisation with a random element, stratified by institution, planned number of chemotherapy cycles, and performance status.

Survival outcomes did not dier between twice-daily and once-daily concurrent chemoradiotherapy in patients with limited-stage small-cell lung cancer, and toxicity was similar and lower than expected with both regimens. Since the trial was designed to show superiority of once-daily radiotherapy and was not powered to show equivalence, the implication is that twice-daily radiotherapy should continue to be considered the standard of care in this setting.

Response rate was another secondary outcome but it was not analysed because interpretation of CT imaging would have been too complex after concurrent chemoradiotherapy.

 

 

 

 

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Study reference

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Faivre-Finn, 2017

Randomly assignment (1:1) to one of the two treatment groups.

Likely, allocation to treatment group was done by phone call or fax from the recruiting centre.

 

The factors controlled for in the allocation were institution, planned number of chemotherapy cycles (four vs six), and performance status (0–1 vs 2).

Likely, no blinding

Likely, no blinding

Unclear

Unlikely, but response rate was another secondary outcome but it was not analysed because interpretation of CT imaging would have been too complex after concurrent chemoradiotherapy.

 

Unlikely

Unlikely

 

Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

De Ruysscher, 2016

 

SR and meta-analysis of randomized trials

 

Literature search from 1969 up to end of 2006

 

A: Perry, 1998

B: Murray, 1993

C: Gregor, 1997

D: Takada, 2002

E: Spiro, 2006

F: Skarlos, 2001

G: Blackstock, 2005

H: Lebeau, 1999

I: Turrisi, 1999

 

Study design: SR and meta-analysis of RCTs

 

Setting and Country:

The Netherlands

 

Source of funding:

The meta-analysis was funded by the French National Cancer Institute (Programme Hospitalier de Recherche Clinique), the Ligue Nationale Contre le Cancer and partly by Sanofi-Aventis (unrestricted grants). The investigators meeting was also funded by Gustave Roussy, Lilly and Astra-Zeneca (unrestricted grants). No grant number is applicable.

 

Inclusion criteria SR: Trials had to compare two timing schedules of curative thoracic radio-therapy, i.e. earlier versus later within an indi- vidual trial in patients with limited-stage SCLC treated with chemo-radio-therapy. Radiotherapy should have been initiated before 9 weeks after randomization and before the third cycle of CT. Trials comparing two radiotherapy durations, i.e. a shorter versus a longer course within an individual trial with at least a two-week treatment difference observed between the two arms, were also eligible. Trials had to start after 1969 and to end before 2006 and be properly randomized. The planned CT schedule (drugs, doses, number of cycles) had to be the same in both arms, but radiotherapy modal- ities could be different. The total dose of radiotherapy had to be at least 30 Gy.

 

Exclusion criteria SR: Orthovoltage radiotherapy

 

 

12 studies included, 9 in meta-analysis

 

 

Important patient characteristics at baseline:

 

2305, mean age

A: 292;

B: 332

C: 349

D: 231

E: 325

F: 81

G: 114

H: 164

I: 417

 

Sex (M): I / C:

775 (67%) / 745 (65%)

 

Age (yrs): I / C:

<60: 474 (41%) / 474 (41%)

60-64: 256 (22%) / 294 (26%)

>65: 419 (36%) / 381 (33%)

Unknown: 4 (0%) / 3 (0%)

 

Disease extend: I / C:

Limited: 762 (66%) / 796 (69%)

Extensive: 17 (2%) / 4 (0%)

Unknown: 374 (32%) / 352 (31%)

 

Performance Status (WHO/ECOG): I / C:

0: 449 (39%) / 417 (36%)

1: 602 (52%) / 622 (54%)

2/3: 91 (7%) / 104 (9%)

Unknown: 11 (1%) / 9 (1%)

 

Groups comparable at baseline? Yes

Earlier or shorter RT

 

A: 50 Gy/24 fr/5 week, start day 1;

B: 40 Gy/15 fr/3 weeks, start day 22;

C: 12.5 Gy/5 fr/1 week, start day 43;

D: 45 Gy/30 fr/3 weeks bid, start day 2;

E: 40 Gy/15 fr/3 weeks, start day 22;

F: 45 Gy/30 fr/3 weeks bid, start day 1

G: 50 Gy/25 fr/5 weeks

H: 50 Gy/20 fr/5 weeks

I: 5 Gy/30 fr/3 weeks bid

Later or longer RT

 

A: 50 Gy/24 fr/5 weeks, start day 64

B: 40 Gy/15 fr/3 weeks, start day 106

C: 50 Gy/20 fr/4 weeks, start day 99

D: 45 Gy/30 fr/3 weeks bid, start day 85

E: 40 Gy/15 fr/3 weeks, start day 106

F: 45 Gy/30 fr/3 weeks bid, start day 57

G: 20 Gy/8 fr/2 weeks

H: 20 Gy/8 fr/2 weeks

I: 45 Gy/25 fr/5 weeks

Median follow-up (years):

A: 17.2

B: 11.2

C: 7.2

D: 6.8

E: 5.3

F: 11.8

G: 17.3

H: 6.5

I: 13.0

 

For how many participants were no complete outcome data available?: NR

 

 

 

Total heterogeneity is the sum of between-subset and residual (within-subset) heterogeneity and is equal to 21.6 (analysis based on nine trials) except for CT compliance 21.4 (eight trials). The test associated with between-subset heterogeneity corresponds to the interaction test. The lower the residual heterogeneity, the greater was the overall heterogeneity of the treatment effect between trials explained by the trial characteristic.

 

Overall survival defined as the time from randomization until death from any cause or the last follow-up for surviving patients:

 

HR (95%CI) of death following earlier/shorter versus later/longer RT:

 

CT compliance between arms:

Similar: 0.79 [0.69–0.91];

Different: 1.19 [1.05–1.34]

 

-RT dose per fraction:

< 1.8 Gy: 0.82 [0.71–0.96];

1.8-2.4 Gy: 1.11 [0.90–1.35]; >2.4 Gy: 1.06 [0.94–1.20]

 

-Type of RT:

Hyperfractionated: 0.82 [0.71–0.96];

Standard: 1.07 [0.96–1.19]

 

-RT overall treatment time:

<30 days in both arms: 0.89 [0.78–1.02];

One arm <30 days, one >30 days: 0.99 [0.85–1.15];

>30 days in both arms: 1.16 [0.98–1.38]

 

-Platin-based CT in both arms:

Yes: 0.89 [0.79–1.01];

No: 1.09 [0.97–1.24]

 

-Concurrent CT in both arms:

Yes: 0.95 [0.85–1.06];

No: 1.06 [0.92–1.22]

 

-Same RT in two arms:

Yes: 0.96 [0.85–1.08];

No: 1.02 [0.90–1.16]

 

 

 

Progression free survival defined as the time from randomization until first progression or death from any cause, or the last follow-up for surviving patients without progression:

Overall HR (95% CI) earlier/shorter RT versus later/longer RT: 0.92 [0.83;1.02], P = 0.12;

 

Similar CT compliance between arms: 0.81 [0.71;0.92];

 

Different CT compliance between arms: 1.12 [0.95;1.31].

 

 

Toxicity: OR earlier/shorter RT versus later/longer RT:

Neutrophil: 1.54; 95%CI: 1.19-2.00; p=0.001;

Haemoglobin: 1.17; 95%CI: 0.91-1.52; p=0.22;

Platelets: 122; 95%CI: 0.96-1.55; p=0.11;

Oesophageal: 1.93; 95%CI: 1.45-2.56; p<0.001;

Pulmonary: 1.50; 95%CI: 0.86-2.62; p=0.16;

Cardiac: 3.12; 95%CI: 1.46-6.68; p=0.003.

Earlier or shorter’ delivery of thoracic radiotherapy with planned CT significantly improves 5-year overall survival at the expense of more acute toxicity, especially oesophagitis.

 

Personal remarks on study quality, conclusions, and other issues (potentially) relevant to the research question

 

Level of evidence: GRADE (per comparison and outcome measure) including reasons for down/upgrading

 

Sensitivity analyses (excluding small studies; excluding studies with short follow-up; excluding low quality studies; relevant subgroup-analyses); mention only analyses which are of potential importance to the research question

 

Heterogeneity: clinical and statistical heterogeneity; explained versus unexplained (subgroupanalysis)

Lu, 2014

 

SR and meta-analysis of randomized controlled trials

 

Literature search from 1966 up to 2014

 

A: Skarlos, 2001

B: Park, 2012

C: Jeremic, 1997

 

Study design:

A: phase II randomized comparison of early vs. late hyperfractionated TRT concurrently with EC chemotherapy in LD SCLC

B: phase III trial of concurrent TRT with either the first or the third cycle of EP chemotherapy in order to determine the optimal timing of TRT for LD SCLC.

C: randomized comparison of initial vs. delayed AHTRT concurrently with EP chemotherapy for LD SCLC

 

Setting and Country: China,

 

Source of funding:

This study was funded by Project 81202806 supported by the National Natural Science Foundation of China and the Zhejiang Province Medical Science Fund Project of China (grant nos. 2012KYB034 and 2012RCB004).

Inclusion criteria SR: randomized controlled clinical trials that compared early to late concurrent TRT, fully published in journals and relevant scientific meetings, for which full details were available. The patients were required to have histologi- cally and cytologically confirmed LD SCLC.Radiotherapy was administered concurrently with chemotherapy and the chemo-therapeutic regimen was EP̸EC.

 

3 RCTs included

 

Important patient characteristics at baseline:

 

N, mean age I/C

A: 86; 61/60

B: 222; 60/61

C: 107; 59/59

 

Groups comparable at baseline?

Early concurrent thoracic radiotherapy with etoposide and cisplatin/carboplatin chemotherapy: within 30 days after chemotherapy initiation.

 

A: Etoposide combined with carboplatin (EC) + 45 Gy (1.5 x 2 daily x 15); PCI only if complete response

B: Etoposide combined with cisplatin (EP) + 52.5 Gy/25 fx (2.1, once daily); PCI when complete or partial response

C: Etoposide combined with cisplatin (EP) + 54 Gy (1.5 x 2 daily x 18); PCI when complete or partial response

 

 

Late concurrent thoracic radiotherapy with etoposide and cisplatin/carboplatin chemotherapy: after 30 days following the initiation of chemotherapy.

 

A: Etoposide combined with carboplatin (EC) + 45 Gy (1.5 x 2 daily x 15); PCI only if complete response

B: Etoposide combined with cisplatin (EP) + 52.5 Gy/25 fx (2.1, once daily); PCI when complete or partial response

C: Etoposide combined with cisplatin (EP) + 54 Gy (1.5 x 2 daily x 18); PCI when complete or partial response

 

End-point of follow-up: NR

 

For how many participants were no complete outcome data available? (intervention/ control): NR

 

Objective response rate:

There were no significant differences in the objective response between early and late concurrent TRT (RR=1.01, 95% CI: 0.86-1.18, P=0.90)

 

 

1-, 2-, 3-, 5-year survival rates between early versus late RT with chemotherapy:

RR=1.06, 95% CI: 0.88-1.27, P=0.56;

OR=1.15, 95% CI: 0.77-1.71, P=0.49;

RR=0.90, 95% CI: 0.66-1.22, P=0.49; and

OR=1.18, 95% CI: 0.64-2.16, P=0.60

 

 

Toxicity:

The total incidence of grade 3-4 adverse events, including anemia, leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia, nausea and vomiting, infection, esophageal toxicity, pulmonary toxicity, alopecia and hemorrhage with early concurrent TRT was significantly higher compared to that with late concurrent TRT (RR=1.21, 95% CI: 1.03-1.43, P=0.02).

 

 

 

 

In conclusion, we demonstrated that late concurrent TRT with EP/EC chemotherapy is suitable for LD SCLC patients, particularly elderly patients or those with bulky tumors. However, further studies on concurrent TRT with EP̸EC chemotherapy for LD SCLC are required in order to increase overall survival rates and decrease treatment-related toxicity.

 

In research objectives is mentioned that overall survival the primary objective of the study is, but there are no results given on overall survival.

 

Besides, the definition of the objective response to the different treatment arms is not given. It is therefore not clear what this beholds.

 

It is not clear whether only RR or sometimes OR is calculated for the 1-, 2-, 3-, 5-years survival: discrepancy is noted between the results section and forest plots.

 

Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies

Based on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

Study

 

 

 

 

 

First author, year

Appropriate and clearly focused question?

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?

 

 

 

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear/notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?

 

 

 

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?

 

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?

 

 

 

 

Yes/no/unclear

De Ruysscher, 2016

Yes

Yes

Yes

Yes

NA

No

Yes

Yes

Yes, for the SR, not for individual studies

Lu, 2014

Yes

Yes

No

No

NA

No

Unclear

Unclear, overall surival not mentioned and not clear what objective respons means

No

 

 

Exclusietabel

Nummer in search

Auteur, jaartal

Reden van exclusie

Systematic reviews

 

 

4

Hallqvist, 2017

Beantwoordt niet de PICO-vraag: PET/CT voor dosisplanning.

7

Zhu, 2016

Studie is van onvoldoende kwaliteit om te gebruiken als onderbouwing, enkel hypothesegenererend.

12

Péchoux, 2016

Geen SR en gaat over PCI, includeren bij de overwegingen en uitgangsvraag 3.

14

De Ruysscher, 2016

Geïncludeerd.

25

Lu, 2014

Geïncludeerd.

59

Péchoux, 2009

RCT over PCI, beschrijven bij overwegingen.

RCTs

 

 

14

Sekine, 2017

Gaat om de chemotherapie met een medicament dat hier niet verkrijgbaar is voor longkanker. Beschrijven bij de overwegingen.

33

Faivre-Finn, 2017

Geïncludeerd.

59

Grønberg, 2016

Geïncludeerd bij Zhu, 2017 dus niet apart beschreven.

101

Kubota, 2014

Gaat enkel om chemotherapie en Irinotecan wordt voor deze indicatie niet vergoed dus beschrijven bij overwegingen.

115

Sun, 2013

Geïncludeerd bij Zhu, 2017 dus niet apart beschreven.

164

Sheikh, 2011

Beantwoordt niet de PICO-vraag, gaat over toevoeging van CSF. Maar wel belangrijke informatie over hoe je zonder uitstel de chemo-radiotherapie kunt geven. Beschrijven bij overwegingen.

173

Le Péchoux, 2011

Geen RCT en gaat over de langere termijneffecten van PCI op cognitie. Past ook niet bij uitgangsvraag 3 want dit artikel gaat om stadium I-III.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 07-10-2019

Laatst geautoriseerd  : 07-10-2019

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

1

NVRO

2019

2022

3 jaar

NVALT/NVRO

Nieuwe literatuur

 

Bij het opstellen van de module heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijnmodule komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten. De geldigheid is per module weergegeven.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Longkanker Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit het project Modulair Onderhoud van de Federatie Medisch Specialisten. De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn heeft als doel richting te geven aan de klinisch werkzame arts over hoe om te gaan met het kleincellig longcarcinoom met betrekking tot diagnostiek, therapie en prognose. Het gekozen aantal onderwerpen is niet volledig, maar sluit wel aan op een groot deel van de klinische vragen.
Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk. Deze richtlijn is zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek of consensus.

De richtlijn richt zich op de klinisch werkzame professional die zich bezig houdt met de diagnostiek, behandeling en begeleiding van het kleincellig longcarcinoom. In de praktijk wordt hiermee voornamelijk de longarts (in opleiding), radiotherapeut (in opleiding), de longoncologisch geïnteresseerd (cardiothoracaal)chirurg (in opleiding) bedoeld, maar ook longoncologie verpleegkundigen, medisch oncologen, andere hulpverleners en patiënten kunnen gebruik maken van de richtlijn.

 

Doelgroep
De patiëntenpopulatie betreft alle patiënten met een kleincellig longcarcinoom. Er bestaat voor dit onderwerp geen georganiseerde patiëntenvereniging. De mening van patiënten over dit onderwerp is niet specifiek gevraagd. Dit heeft onder andere te maken met de slechte prognose van deze patiëntengroep. Getracht is mede uit patiëntenperspectief te denken bij het maken van de richtlijn en aanbevelingen.

Samenstelling werkgroep

Werkgroep:

  • Prof. dr. D.K.M. (Dirk) de Ruysscher, radiotherapeut-oncoloog Maastro clinic, UM, NVRO (voorzitter)
  • Prof. dr. B.J. (Ben) Slotman, hoogleraar-afdelingshoofd Radiotherapie Amsterdam UMC, NVRO
  • Drs. E.J.A. (Ernest) Vonk, radiotherapeut-oncoloog Radiotherapiegroep Deventer, NVRO
  • Dr. N.C.M.G. (Noëlle) van der Voort van Zyp, radiotherapeut-oncoloog MC Haaglanden, NVRO
  • Dr. I.J.C. (Ieneke) Hartmann, radioloog Maasstad Ziekenhuis, NVvR
  • Dr. A. (Annemarie) Becker, longarts Amsterdam UMC, NVALT
  • Dr. A.J. (Jeske) Staal-van den Brekel, longarts Ziekenhuisgroep Twente, NVALT
  • Drs. L.A. (Lidia) Barberio, senior-beleidsmedewerker Longkanker Nederland

 

Met ondersteuning van:

  • Drs. E.E.M. (Evie) Kolsteren, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • D.P. (Diana) Gutierrez, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Barberio

Senior beleidsmedewerker Longkanker Nederland

Geen

Geen

N.v.t.

Vonk

Radiotherapeut, werkzaam bij Radiotherapiegroep Deventer/Arnhem

Geen

Geen

N.v.t.

Voort, van der - van Zyp

Radiotherapeut Haaglanden Medisch Centrum

Wetenschapscommissie Dutch Lung Radiotherapy Audit (DLRA), onbetaald

geen

N.v.t.

Slotman

Hoogleraar-afdelingshoofd Radiotherapie Amsterdam UMC (1,0 fte)

Geen

Geen

N.v.t.

Ruysscher, de

Radiotherapeut-Oncoloog Maastro clinic

Geen

Betaald wordt aan Maastro clinic (dus geen persoonlijke inkomsten) voor de advisory board van Bristol-Myers-Squibb, Roche/Genentech, Merck/Pfizer, Astra-Zeneca, Celgene. Onderzoek gefinancierd door Bristol-Myers-Squibb, AstraZeneca, Philips, Olink.

N.v.t.; Geen raakvlak met deze richtlijn.

Becker

Longarts Amsterdam UMC

Geen

Geen

N.v..t

Staal-van den Brekel

Longarts, ZGT Almelo/Hengelo, aandachtsgebied oncologie

Opleider deelspecialisme longziekten binnen internoide opleiding van ZGT Palliatief team

Verrichten van trials binnen NVALT verband en voor de firma Astra Zeneca, hier staan vergoedingen tegenover

 

 

Geen.

De firma Astra Zeneca is een farmaceutisch bedrijf die de studie sponsort waarbij chemotherapie en immunotherapie wordt gegeven in combinatie bij SCLC, geen enkele relatie met RTX indicaties.

De NVALT heeft meerdere studies, allen bij NSCLC dus dat raakt niet aan de richtlijn. Geen actie.

"

Hartmann

Radioloog, Maasstad Ziekenhuis Rotterdam

Geen

Geen

N.v.t.

Inbreng patiëntenperspectief

Een beleidsmedewerker van Longkanker Nederland was lid van de werkgroep.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze module is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based module tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Uit een inventarisatie door de NVALT en de NVRO bleek dat er een noodzaak was voor de revisie van drie modules van de richtlijn kleincellig longcarcinoom. Tijdens een schriftelijke knelpuntenanalyse waarbij partijen de gelegenheid kregen te reageren op het conceptraamwerk zijn er knelpunten aangedragen door de NVRO en de NVvR.

 

Uitgangsvraag en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroepleden en de adviseur uitgangsvragen opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten de voor de patiënt klinisch relevant verschillen.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Aan de hand van specifieke zoektermen werd gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De geselecteerde databases waarin is gezocht en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie is opvraagbaar bij de Richtlijnendatabase, zie het tabblad Zoekverantwoording voor verdere details.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration:

  • AMSTAR – voor systematische reviews.
  • Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek.
  • ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

Bij de ontwikkeling van de module is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag, randvoorwaarden die van invloed zijn op de implementatie van de aanbeveling zijn opgenomen in de implementatietabel.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze module is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvraag. Er is nagegaan of (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptmodule wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, instanties en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve module wordt aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. De commentaartabel is op te vragen bij het Kennisinstituut via secretariaat@kennisinstituut.nl.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, et al. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Eerstelijnsbehandeling - extensive disea