Terug naar zoekresultaten

Juveniele idiopathische artritis (JIA)

Volgen
Initiatief: NVK Aantal modules: 14
Bijlagen
Download richtlijn

Toedieningswijze specifieke medicatie bij JIA

Beoordeeld: 11-04-2018

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit van onderstaande (toedieningswijze van) medicatie bij kinderen met JIA van 0 tot 18 jaar?

  1. Meest optimale startdosering van conventionele synthetische DMARDs (csDMARDs)
  2. Hydroxychloroquine
  3. Biosimilars
  4. Combinatietherapie csDMARDs

Aanbeveling

Zie ook de Leidraad doseringen medicatie bij behandeling JIA bij de aanverwante producten.

Methotrexaat

 

sterk

 

Dosering 10-15 mg/m2 lichaamsoppervlakte 1 maal per week, p.o. of s.c. (maximaal 25 mg); om toxiciteit te voorkomen wordt foliumzuur bijgegeven (zie de modules ‘Screening conventionele DMARDs en biologicals’ en ‘MTX-intolerantie bij JIA’ en ‘Leidraad doseringen medicijnen’ bij de aanverwante producten).

Aandacht voor adequate anticonceptie i.v.m. teratogeniciteit

 

Sulfasalazine

 

sterk

Dosering 12,5 mg/kg/dag in 2-3 doses startdosis

NB In verband met mogelijke overgevoeligheid reacties en bijwerkingen wordt geadviseerd de behandeldosis geleidelijk op te bouwen onder strikte laboratorium controles van bloedbeeld en leverenzymen tot maximaal 50mg/kg/dag (met een maximum van 2 gram tot 3 gram per dag) in 2-3 doses.

 

Hydroxychloroquine

 

zwak

 

5-7 mg/kg/dag per os; dosering kan dagelijks of om de dag gegeven worden om adequate behandeldosis te bereiken. Screening voor retinopathie door de oogarts is van belang (zie de module ‘Screening conventionele DMARDs en biologicals’)

 

Leflunomide*

zwak

Op basis van lichaamsgewicht en p.o.:

< 20 kg: dag 10 mg/ om de dag in 1 dosis

20-40 kg: 10-20 mg/dag in 1 dosis

> 40 kg: 20 mg/dag in 1 dosis

Aandacht voor adequate anticonceptie ivm teratogeniciteit en langdurige wash-out periode.

 

Switchen

zwak

Het switchen van een biological naar een biosimilar kan in overweging worden genomen onder strikte monitoring van effectiviteit en bijwerkingen.

 

Combineren

csDMARDs

zwak

Bij kinderen met polyarticulaire JIA is in individuele gevallen het vroeg starten van combinatie therapie bestaande uit MTX (oraal/subcutaan), sulfasalazine en hydroxychloroquine met glucocorticoïden bridging een behandel optie. Verder onderzoek naar effectiviteit en veiligheid van combinatie therapie van csDMARDs bij kinderen met JIA is gewenst.

 

*wash-out procedure leflunomide (Farmacotherapeutisch Kompas) en Kennisbank KNMP.

 

Aanbevelingen SHARE (Genua, 2014)

Onderwerp

Aanbeveling

Bewijs

MTX starting dose

Based on the current published literature, no recommendations can be made regarding the preference of starting methotrexate in a dose of up to 10 mg/m2 either in oral or subcutaneous mode of delivery.

Level of evidence 4, recommendation grade D

MTX treatment dose in poly articular JIA

Efficacy of MTX in poly- articular course JIA is achievable in doses of 10-20 mg/m2 body surface area.

Level of evidence 1B-2, recommendation level B

MTX parental treatment

High-dose (30 mg/m2) parenteral MTX is not superior to intermediate dose (15 mg/m2) in patients failing to respond to ≤ 12.5 mg/m2 oral MTX

Level of evidence 1B, recommendation level A

MTX week dosing

Based upon expert opinion it is not recommended to give methotrexate in a dose more than 25 mg/week in total

Level of recommendation D

Overwegingen

  1. Op basis van het advies in het kinderformularium en de adviezen van SHARE adviseert de werkgroep MTX te geven in de dosering van 10-15 mg/m2 lichaamsoppervlakte 1 maal per week, p.o. of s.c.. Om toxiciteit te voorkomen wordt foliumzuur wekelijks dan wel dagelijks aanbevolen (zie ook de modules ‘Screening conventionele DMARDs en biologicals’ en uitgangsvraag ‘MTX-intolerantie bij JIA’). Voor SSZ houdt de werkgroep het advies van het kinderformularium aan. Voor leflunomide wordt de dosering uit de studies aangehouden met als aanvulling (expert opinion) geen oplaaddosis te geven bij starten van leflunomide om kans op bijwerkingen te verminderen.
  2. Op basis van de gevonden resultaten is de werkgroep van mening dat hydroxychloroquine minder effectief is dan csDMARDs zoals methotrexaat, maar met een relatief veilig bijwerkingen profiel wanneer regelmatige oogcontroles plaatsvinden.
  3. Biosimilars hebben een vergelijkbaar profiel van effectiviteit en veiligheid als het referentie product. Om de kwaliteit, effectiviteit en veiligheid van biosimilars te bewaken is het van belang dat traceerbaar moet zijn welk product een patiënt heeft gekregen. De beslissing om een biosimilar in te zetten ligt primair bij de voorschrijvend arts.
  4. Combinatie therapie van csDMARDs is een behandeloptie bij kinderen met actieve polyarticulaire JIA, met name bij kinderen met polyarticulaire JIA, kinderen met aanhoudende artritis onder monotherapie MTX en kinderen waarbij het gebruik van biologicals niet gewenst is of onvoldoende effect heeft. MTX (oraal of subcutaan) wordt 1x per week gedoseerd, SSZ (oraal) 2x per dag en HCQ (oraal) afhankelijk van de dosering dagelijks of enkele keren per week: therapietrouw vraagt bij csDMARD combinatie therapie discipline. Verder onderzoek naar effectiviteit en veiligheid van combinatie therapie van csDMARDs bij kinderen met JIA is gewenst.

Onderbouwing

a. Niet van alle conventionele synthetische (cs)DMARDs die gebruikt worden in de behandeling van JIA is het duidelijk wat de optimale startdosering is.

b. Hydroxychloroquine is primair een antimalaria middel, maar is ook een noemenswaardig alternatief voor de csDMARDs ter behandeling van JIA. Hydroxychloroquine is geregistreerd voor de behandeling van JIA, maar het is voor de werkgroep niet volledig duidelijk wat de effectiviteit van het middel is voor de indicatie JIA.

c. Met de ontwikkeling van biologische geneesmiddelen hebben ook de zogenaamde biosimilars hun intrede gedaan. Daarmee is discussie ontstaan over de positie van deze middelen met betrekking tot hun vergelijkbaarheid in werking en veiligheid van toepassing ten opzichte van de originele producten. Het goed en veilig voorschrijven van biosimilars kan bijdragen aan de kostenbeheersing waardoor de toegankelijkheid tot deze middelen kan worden behouden.

d. Bij sommige patiënten met actieve artritis bij JIA is het (nog) niet mogelijk om intensieve antireumatische behandeling te geven in een combinatie met biologicals. Voor de komst van biologicals in JIA behandeling was het gebruik van immunosuppressiva zoals azathioprine en combinatie therapie van csDMARDs (MTX+SSZ; of MTX+SSZ+HCQ; MTX+ciclosporine) gebruikelijk bij kinderen met een ernstig verlopende JIA welke onvoldoende reageerden op standaardtherapie bestaande uit NSAIDs, HCQ, SSZ of MTX met of zonder combinatie met glucocorticoïden. Bij volwassenen met RA zijn er verschillende gecontroleerde studies met behandelstrategieën met combinaties van csDMARDs, zowel als initiële therapie als later in het ziekteverloop beschreven waarbij combinatie therapie goede ziekte-uitkomsten laat zien zonder een toename van bijwerkingen. Bij kinderen met JIA zijn gecontroleerde studies van combinatie therapie met csDMARDs zeer beperkt.

Bij kinderen met JIA zijn gecontroleerde studies van effecten van combinatie therapie csDMARDs zeer beperkt. Bij csDMARD naïeve polyarticualaire JIA kan in de vroege fase van de ziekte csDMARD combinatie therapie bestaande uit MTX+SSZ+HCQ leiden tot een snellere daling van ziekteactiviteit dan MTX monotherapie in het eerste jaar. Op basis van de getoonde grotere effectiviteit van combinatie van csDMARD therapie ten aanzien van MTX monotherapie vroeg in het ziekteverloop, is ook mogelijk later in het ziekteverloop combinatie therapie van csDMARDs een optie. Bij JIA patiënten die onvoldoende verbeteren op monotherapie met een csDMARD, en waarbij behandeling met een biological (nog) geen behandeloptie is, zou het toevoegen van een andere csDMARD kunnen leiden tot het verminderen van ziektactiviteit zonder een duidelijke toename van bijwerkingen op medicatie: zoals MTX+ HCQ, MTX+SSZ+HCQ. Verder onderzoek naar effectiviteit en veiligheid van combinatie therapie van csDMARDs bij kinderen met JIA is gewenst.

a. Startdoseringen. De meest gebruikte csDMARDs zijn methotrexaat en sulfasalazine. Van deze csDMARDs zijn de adviezen voor startdoseringen voor JIA opgenomen in het kinderformularium. Deze doseringen zijn gebaseerd op de richtlijn voor reumatoide artritis129, farmaceutische gegevens en studies in JIA67,130-135. De startdoseringen zijn weergegeven in de ‘Leidraad doseringen medicijnen’ bij de aanverwante producten..

Methotrexaat 10-15 mg/m2 lichaamsoppervlakte 1 maal per week, p.o. of s.c. om bijwerkingen (in hogere doseringen) te voorkomen. Sulfasalazine 12,5 mg/kg/dag in 2 doses p.o. startdosering (opbouw in 3-4 weken naar behandeldosering 50 mg/kg/dag in 2-3 doses).

 

Voor de minder gebruikte csDMARDs leflunomide en ciclosporine staan er geen adviezen voor startdosering voor de indicatie JIA in het kinderformularium.

Er zijn een beperkt aantal studies betreffende leflunomide en ciclosporine voor de behandeling van JIA 68,69,134,136,137. In Nederland wordt ciclosporine niet meer gebruikt voor JIA behandeling en alleen in zeldzame gevallen ingezet bij de behandeling van het macrofaag activatie syndroom (MAS) als complicatie bij systemische JIA.

Azathioprine wordt vrijwel uitsluitend gebruikt wanneer artritis behandeld wordt in combinatie met behandeling van een inflammatoire darmontsteking.137

Voor leflunomide wordt de behandeldosis alsvolgt geformuleerd (een oplaaddosering is niet nodig en vermindert de kans op bijwerkingen bij het starten van leflunomide: expert opinion werkgroep)6,134 : Leflunomide op basis van lichaamsgewicht en p.o.:

  •  <20 kg: leflunomide 10 mg om de dag in 1 dosis
  • 20-40kg: leflunomide 10/dag in 1 dosis
  •  >40 kg: leflunomide 20 mg/dag in 1 dosis

Gezien de lange halfwaarde tijd van de metabolieten van leflunomide (zonder wash-out procedure tot >2 jaar aantoonbaar) wordt geadviseerd terughoudend te zijn bij vrouwen (en mannen) met een kinderwens ( zie de module ‘Screening conventionele DMARDs en biologicals’). Wash-out procedure leflunomide en Kennisbank KNMP.

 

b. Hydroxychloroquine is een antimalaria middel met anti-inflammatoire effecten dat gebruikt wordt in de behandeling van RA en JIA 134. Een dubbelblinde placebo gecontroleerde studie uit 1986 liet geen significant verschil zien tussen hydroxychloroquine en placebo 138. In een open label gerandomiseerde studie uit 2011 werden voor de behandeling van JIA verschillende csDMARDs gecombineerd waarbij combinaties met hydrochloroquine niet superieur leken 139. Bijwerkingen zijn zeldzaam 134. De belangrijkste bijwerking is retina toxiteit: antimalaria kunnen stapelen in de retina met retinitis en visusproblemen als gevolg (zelfs nadat het middel gestopt is) 134. Er wordt aangeraden patiënt voor screening op het ontstaan van retinopathie naar de oogarts te verwijzen (zie de module ‘Screening conventionele DMARDs en biologicals’). Andere gerapporteerde bijwerkingen zijn gastro-intestinale klachten en hyper- en hypopigmentatie. De aanbevolen behandeldosis bij JIA bedraagt gemiddeld 5-7 mg/kg/dag (Kinderformularium). Hydroxychloroquine kan ook om de dag gedoseerd worden om een adequate behandeldosis te bereiken.

 

c. Biosimilars. ‘Biosimilars’ is de term die in Europa wordt gebruikt voor biologische geneesmiddelen die ‘similar’ zijn aan biologische geneesmiddelen die al zijn geregistreerd 140-143.Biologische geneesmiddelen zijn de middelen die worden gemaakt door een levendorganisme of afgeleid zijn van een levend organisme 140. In de meeste gevallen betreft het eiwitten of polypeptiden. Eiwitten zijn complexe geneesmiddelen en bijna altijd mengsels van varianten van hetzelfde eiwit. De effectiviteit en veiligheid worden bepaald door verschillende factoren, zoals de aminozuurvolgorde (primaire structuur), de ruimtelijke structuur (secundaire, tertiaire en quaternaire structuur), de gekoppelde suikerketens (bijvoorbeeld de mate van glycosylering) en eventuele onzuiverheden in het eindproduct. Om de eigenschappen van een biologisch geneesmiddel vast te stellen, is een veelheid van analytische technieken nodig en zelfs dan is het geneesmiddel niet volledig te karakteriseren.

Biosimilars zijn niet vergelijkbaar met gewone generieke middelen. De eigenschappen van een biologisch geneesmiddel zijn namelijk niet volledig vast te stellen met behulp van analysetechnieken. Bovendien voldoen bio-equivalentiestudies niet om vast te stellen of de effectiviteit en veiligheid gelijkwaardig zijn aan het referentieproduct. Daarom eisen de registratieautoriteiten klinische fase 2 en 3 studies naar de vergelijkbaarheid van effectiviteit en veiligheid, en kan van biologische geneesmiddelen in tegenstelling tot gewone generieke geneesmiddelen hooguit worden vastgesteld dat ze vergelijkbaar, dus ‘similar’, zijn.
Therapeutische vergelijkbaarheid wordt hierbij gedefinieerd als de afwezigheid van een relevant verschil in een belangrijke uitkomstmaat 144,145. Sinds september 2013 is de eerste anti-TNF biosimilar Inflectra©/ Remsima© (gebaseerd op het referentieproduct Remicade®) geregistreerd voor gebruik in Europa bij alle indicaties die voor infliximab gelden 146,147. De eerste RCT’s met anti-TNF biosimilars laten vergelijkbare effectiviteit en veiligheid zien bij reumatoïde artritis en spondyloartritis 148,149. Extrapolatie naar andere populaties is vervolgens mogelijk op basis van het “overall” bewijs van vergelijkbaarheid in combinatie met een goede onderbouwing. Biosimilars die voor registratie in ontwikkeling zijn, zijn onder meer adalimumab, etanercept en rituximab 150.

Het productieproces van biologicals is complex waardoor variaties in opeenvolgende batches onvermijdbaar zijn. Dat biosimilars kunnen afwijken van het referentieproduct is dus aannemelijk. Hetzelfde geldt echter ook voor het referentieproduct: de huidige batches wijken af van de oorspronkelijke batches van 15 jaar geleden. De discussie over de uitwisselbaarheid (interchangeability) van biologische geneesmiddelen met biosimilars of uitwisseling van de ene biosimilar met de andere biosimilar is volop gaande. Omdat een biosimilar niet alleen gekarakteriseerd wordt door de stofnaam, maar door het gehele productieproces, is het van belang dat traceerbaar moet zijn welk product een patiënt heeft gekregen. De Europese Commissie heeft de geneesmiddelen registratie autoriteiten van de lidstaten dan ook opgedragen ervoor te zorgen dat traceerbaar is welk specifiek product een patiënt heeft gekregen en dat de voorschrijver op de hoogte is welk specifiek product aan een patiënt is afgeleverd.

Bij eiwitten speelt wat betreft de veiligheid vooral het punt van de immunogeniciteit. Antilichamen kunnen tot ernstige en fatale reacties leiden, bijvoorbeeld als ze kruisreactiviteit vertonen met endogene eiwitten. De immunogeniciteit wordt voornamelijk bepaald door de vorming van aggregaten, onzuiverheden, hulpstoffen en verpakkingsmateriaal, de toedieningsweg, dosering, frequentie, behandelingsduur, genetische predispositie, immuunstatus en de comorbiditeit van de patiënt. De EMA heeft een ‘guideline’ opgesteld betreffende de immunogeniciteit van biologische geneesmiddelen. Bij biosimilars gaat het vooral om het vaststellen van een eventueel verschil in immunogeniciteit ten opzichte van het innovatorproduct. Het feit dat een eiwit een immuunrespons veroorzaakt, is een geaccepteerd gegeven. Dit wordt intensief beoordeeld in het registratieproces. De registratie-autoriteiten (CBG) stellen dat er geen relevante verschillen zijn tussen een biosimilar en het innovator biologisch geneesmiddel wat betreft kwaliteit, veiligheid en effectiviteit.

Conclusie: biosimilars zullen de komende jaren in toenemende mate beschikbaar komen. Omdat er geen klinisch relevante verschillen zijn tussen een biosimilar en het referentie product, is er vanuit de registreerde instanties instemming om alle indicaties waarvoor het referentie product is geregistreerd volledig over te nemen voor de biosimilars zonder dat er voor elke indicatie aanvullende klinische trials moeten worden verricht. De opgedane klinische ervaring met de referentie middelen rechtvaardigt de verwachting dat biosimilars een vergelijkbare effectiviteit en veiligheid hebben. Omdat een biosimilar niet alleen gekarakteriseerd wordt door de stofnaam, maar door het gehele productieproces, is het van belang dat traceerbaar moet zijn welk product een patiënt heeft gekregen. Het voordeel van het gebruik van biosimilars in plaats van het referentie product is louter vanuit kosteneffectiviteit.

 

d. Combinatie therapie csDMARDs. Bij RA tonen een aantal studies een beter effect van combinatie therapie csDMARDs dan behandeling met monotherapie SSZ of MTX vooral wanneer de combinatietherapie wordt gestart vroeg in het ziekteverloop 151-155. Aan kinderen met JIA worden ook al langere tijd combinaties van csDMARDs gegeven 156,157. In de DRFZ (Deutsches Rheumaforschungszentrum Berlin) database van het jaar 2000 werden 20% van de met MTX behandelde JIA patiënten tevens behandeld met een andere csDMARD 158. Het aantal gerandomiseerde prospectieve studies bij kinderen met JIA en combinatie csDMARD therapie zijn schaars. De Amerikaanse, Duitse en SHARE richtlijnen doen geen uitspraken over combinatie csDMARD behandeling bij JIA 6,50,51.

Bij het gebruik van combinatie therapie van MTX en SSZ zijn er onduidelijkheden met betrekking tot de mogelijke synergistische werking van beide middelen. In vitro studies hebben aangetoond dat MTX en SSZ in competitie gaan voor een gemeenschappelijk membraan transport eiwit waardoor een synergistisch effect wordt betwijfeld 159. Aan de andere kant kan de combinatie van MTX met HCQ juist de biologische beschikbaarheid van MTX bij RA vergroten en is een vergelijkbaar effect is aangetoond bij JIA 160,161. Een klinische studie bij RA toonde geen toegevoegde waarde van de combinatie MTX+SSZ ten opzichte van MTX monotherapie 162 terwijl de COBRA studie wel een positief verschil toonde tussen de studie armen MTX+SSZ+prednison bridging en SSZ monotherapie 151. In 2002 toonde O'Dell bij patiënten met langdurige RA aan dat diegenen die behandeld werden met MTX+SSZ+HCQ een betere ziekte-uitkomst hadden dan patiënten behandeld met MTX+SSZ of MTX+HCQ 153. Ook de t-REACH studie bij DMARD naïeve RA patiënten toonde dat MTX+SSZ+HCQ+prednison bridging groep een snellere en langduriger klinische verbetering liet zien dan de MTX monotherapie groep met prednison bridging 155.

De multicenter, gerandomiseerde open-label (ACUTE-JIA) csDMARD combinatie trial bij vroege polyarticulaire JIA behandeling beschreven door Tynjala uit Finland toonde bij 59 DMARD naïve JIA patiënten tussen 4-15 jaar en een mediane ziekteduur van 1.9+-0.2 maanden een goede effectiviteit van de csDMARD therapie (COMBO: MTX+SSZ+HCQ) in vergelijk met inductie therapie met MTX+infliximab (IFX) of MTX monotherapie 139. De primaire uitkomst maat, een ACR-Pedi 75 bij week 54, werd gehaald door 100% (19/19) van de patiënten behandeld met MTX + IFX, 65%(13/20) COMBO en 50% MTX monotherapie (p<0.001). Gedurende de studie periode van 54 weken brachten patiënten behandelend met MTX+IFX gemiddeld 41 weken door in een episode met een ACR-Pedi 75 respons, in vergelijk met 33 weken in de COMBO groep en 22 weken in de MTX monotherapie groep (p=0.001). Inactieve ziekte werd bereikt bij 54 weken door 68% (13/19) in de MTX+INF groep, 40% (8/20) in de COMBO groep en 25% (5) in de MTX monotherapie groep (p=0.002). Gedurende de studie periode brachten de patiënten uit de MTX+IFX studie arm significant meer weken door in een staat van inactieve ziekte in vergelijk met beide andere studie-armen: MTX+IFX gemiddeld 26 weken, COMBO 13 weken en MTX 6 weken (p=0.001). Hoewel de MTX+IFX behandelde groep de meeste verbetering toonde, was de verbetering van de COMBO behandelgroep groter dan van MTX monotherapie groep. Kinderen in de COMBO groep rapporteerden meer gastro-intestinale bijwerkingen, maar de meeste van de SEA traden op de in de MTX monotherapie groep.

  1. Uitwerking op basis van consensus met behulp van kinderformularium en bestaande literatuur en richtlijnen.
  2. Uitwerking op basis van consensus met behulp van bestaande literatuur.
  3. Aanbevelingen van de Federatie Medisch Specialisten (2015), de Richtlijn Doelmatig Gebruik van Biologicals bij Reumatoïde Artritis, Axiale Spondyloartritis en Artritis Psoriatica van de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie (2014 Update) en de consensus van de werkgroep.
  4. Beschrijving van gegevens uit literatuur bij behandeling van actieve artritis bij RA en JIA, aanbevelingen uit internationale richtlijnen voor behandelstrategieën bij JIA en de consensus van de werkgroep.
  1. 1 - Petty RE, Southwood TR, Manners P, et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol 2004;31:390-2.
  2. 2 - Manners PJ, Bower C. Worldwide prevalence of juvenile arthritis why does it vary so much? J Rheumatol 2002;29:1520-30.
  3. 3 - Prakken BJ, Albani S. Using biology of disease to understand and guide therapy of JIA. Best Pract Res Clin Rheumatol 2009;23:599-608.
  4. 4 - Ostlie IL, Aasland A, Johansson I, Flato B, Moller A. A longitudinal follow-up study of phy-sical and psychosocial health in young adults with chronic childhood arthritis. Clin Exp Rheumatol 2009;27:1039-46.
  5. 5 - Weiss JE, Ilowite NT. Juvenile idiopathic arthritis. Pediatric Clinics of North America 2005;52:413-42.
  6. 6 - Beukelman T, Patkar NM, Saag KG, et al. 2011 American College of Rheumatology re-commendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monito-ring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63:465-82.
  7. 7 - Dougados M, Betteridge N, Burmester GR, et al. EULAR standardised operating procedu-res for the elaboration, evaluation, dissemination, and implementation of recommendations endorsed by the EULAR standing committees. Ann Rheum Dis 2004;63:1172-6.
  8. 8 - Prince FHM, Otten MH, Van Suijlekom-Smit LWA. Diagnosis and management of juvenile idiopathic arthritis. BMJ 2011;342:95-102.
  9. 9 - Ringold S, Weiss PF, Beukelman T, et al. 2013 update of the 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: recommen-dations for the medical therapy of children with systemic juvenile idiopathic arthritis and tu-berculosis screening among children receiving biologic medications. Arthritis Care Res (Ho-boken) 2013;65:1551-63.
  10. 10 - Giannini EH, Ruperto N, Ravelli A, Lovell DJ, Felson DT, Martini A. Preliminary definition of improvement in juvenile arthritis. Arthritis Rheum 1997;40:1202-9.
  11. 11 - Ruperto N, Ravelli A, Falcini F, et al. Performance of the preliminary definition of impro-vement in juvenile chronic arthritis patients treated with methotrexate. Italian Pediatric Rheumatology Study Group. Ann Rheum Dis 1998;57:38-41.
  12. 12 - Consolaro A, Ruperto N, Bazso A, et al. Development and validation of a composite disease activity score for juvenile idiopathic arthritis. Arthritis and rheumatism 2009;61:658-66.
  13. 13 - Nordal EB, Zak M, Aalto K, et al. Validity and predictive ability of the juvenile arthritis disease activity score based on CRP versus ESR in a Nordic population-based setting. Ann Rheum Dis 2012;71:1122-7.
  14. 14 - McErlane F, Beresford MW, Baildam EM, et al. Validity of a three-variable Juvenile Arthri-tis Disease Activity Score in children with new-onset juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:1983-8.
  15. 15 - Consolaro A, Giancane G, Schiappapietra B, et al. Clinical outcome measures in juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J 2016;14:23.
  16. 16 - Wallace CA, Giannini EH, Spalding SJ, et al. Trial of early aggressive therapy in polyarti-cular juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2012;64:2012-21.
  17. 17 - Brunner HI, Lovell DJ, Finck BK, Giannini EH. Preliminary definition of disease flare in juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2002;29:1058-64.
  18. 18 - Wallace CA, Giannini EH, Huang B, et al. American College of Rheumatology provisional criteria for defining clinical inactive disease in select categories of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63:929-36.
  19. 19 - Wallace CA, Ruperto N, Giannini E, et al. Preliminary criteria for clinical remission for select categories of juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2004;31:2290-4.
  20. 20 - Haverman L, van Oers HA, Maurice-Stam H, Kuijpers TW, Grootenhuis MA, van Rossum MA. Health related quality of life and parental perceptions of child vulnerability among parents of a child with juvenile idiopathic arthritis: results from a web-based survey. Pediatr Rheumatol Online J 2014;12:34.
  21. 21 - Haverman L, Grootenhuis MA, van den Berg JM, et al. Predictors of health-related quality of life in children and adolescents with juvenile idiopathic arthritis: results from a Web-based survey. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:694-703.
  22. 22 - Gomez-Ramirez O, Gibbon M, Berard R, et al. A recurring rollercoaster ride: a qualitative study of the emotional experiences of parents of children with juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J 2016;14:13.
  23. 23 - Oen K, Guzman J, Dufault B, et al. Health-related quality of life in an inception cohort of children with Juvenile Idiopathic Arthritis: A longitudinal analysis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017.
  24. 24 - Cavallo S, Majnemer A, Duffy CM, Feldman DE. Participation in Leisure Activities by Children and Adolescents with Juvenile Idiopathic Arthritis. J Rheumatol 2015;42:1708-15.
  25. 25 - Cavallo S, April KT, Grandpierre V, Majnemer A, Feldman DE. Leisure in children and adolescents with juvenile idiopathic arthritis: a systematic review. PLoS One 2014;9:e104642.
  26. 26 - Hoeksma AF, van Rossum MA, Zinger WG, Dolman KM, Dekker J, Roorda LD. High prevalence of hand- and wrist-related symptoms, impairments, activity limitations and partici-pation restrictions in children with juvenile idiopathic arthritis. J Rehabil Med 2014;46:991-6.
  27. 27 - Limenis E, Grosbein HA, Feldman BM. The relationship between physical activity levels and pain in children with juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2014;41:345-51.
  28. 28 - Bos GJ, Lelieveld OT, Armbrust W, Sauer PJ, Geertzen JH, Dijkstra PU. Physical activity in children with Juvenile Idiopathic Arthritis compared to controls. Pediatr Rheumatol Online J 2016;14:42.
  29. 29 - Lelieveld OT, Armbrust W, Geertzen JH, et al. Promoting physical activity in children with juvenile idiopathic arthritis through an internet-based program: results of a pilot randomized controlled trial. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62:697-703.
  30. 30 - van Pelt PA, Takken T, van Brussel M, de Witte I, Kruize AA, Wulffraat NM. Aerobic ca-pacity and disease activity in children, adolescents and young adults with juvenile idiopathic arthritis (JIA). Pediatr Rheumatol Online J 2012;10:27.
  31. 31 - Bohr AH, Nielsen S, Muller K, Karup Pedersen F, Andersen LB. Reduced physical activity in children and adolescents with Juvenile Idiopathic Arthritis despite satisfactory control of inflammation. Pediatr Rheumatol Online J 2015;13:57.
  32. 32 - van Brussel M, Lelieveld OT, van der Net J, Engelbert RH, Helders PJ, Takken T. Aero-bic and anaerobic exercise capacity in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2007;57:891-7.
  33. 33 - Butbul Aviel Y, Stremler R, Benseler SM, et al. Sleep and fatigue and the relationship to pain, disease activity and quality of life in juvenile idiopathic arthritis and juvenile derma-tomyositis. Rheumatology (Oxford) 2011;50:2051-60.
  34. 34 - Fuchs CE, van Geelen SM, van Geel R, et al. Health and identity: Self-positioning in ado-lescent chronic fatigue syndrome and juvenile idiopathic arthritis. Clin Child Psychol Psychia-try 2013;18:383-97.
  35. 35 - Nijhof LN, van de Putte EM, Wulffraat NM, Nijhof SL. Prevalence of Severe Fatigue Among Adolescents With Pediatric Rheumatic Diseases. Arthritis Care Res (Hoboken) 2016;68:108-14.
  36. 36 - Armbrust W, Siers NE, Lelieveld OT, Mouton LJ, Tuinstra J, Sauer P. Fatigue in patients with juvenile idiopathic arthritis: A systematic review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2016;45:587-95.
  37. 37 - Armbrust W, Lelieveld OH, Tuinstra J, et al. Fatigue in patients with Juvenile Idiopathic Arthritis: relationship to perceived health, physical health, self-efficacy, and participation. Pe-diatr Rheumatol Online J 2016;14:65.
  38. 38 - Armbrust W, Bos G, Wulffraat NM, et al. Internet Program for Physical Activity and Exer-cise Capacity in Children With Juvenile Idiopathic Arthritis: A Multicenter Randomized Con-trolled Trial. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017;69:1040-9.
  39. 39 - Wulffraat N, van der Net JJ, Ruperto N, et al. The Dutch version of the Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) and the Child Health Questionnaire (CHQ). Clin Exp Rheumatol 2001;19:S111-5.
  40. 40 - Van Dijk M, Groen W, Moors S, et al. The Dutch translation of the revised Childhood Health Assessment Questionnaire: a preliminary study of score distribution. Clin Exp Rheu-matol 2010;28:275-80.
  41. 41 - Varni JW, Seid M, Smith Knight T, Burwinkle T, Brown J, Szer IS. The PedsQL in pedia-tric rheumatology: reliability, validity, and responsiveness of the Pediatric Quality of Life In-ventory Generic Core Scales and Rheumatology Module. Arthritis Rheum 2002;46:714-25.
  42. 42 - Varni JW, Burwinkle TM, Seid M, Skarr D. The PedsQL 4.0 as a pediatric population health measure: feasibility, reliability, and validity. Ambul Pediatr 2003;3:329-41.
  43. 43 - Engelen V, Haentjens MM, Detmar SB, Koopman HM, Grootenhuis MA. Health related quality of life of Dutch children: psychometric properties of the PedsQL in the Netherlands. BMC Pediatr 2009;9:68.
  44. 44 - Schepers SA, van Oers HA, Maurice-Stam H, et al. Health related quality of life in Dutch infants, toddlers, and young children. Health Qual Life Outcomes 2017;15:81.
  45. 45 - Filocamo G, Consolaro A, Schiappapietra B, et al. A new approach to clinical care of ju-venile idiopathic arthritis: the Juvenile Arthritis Multidimensional Assessment Report. J Rheumatol 2011;38:938-53.
  46. 46 - Haverman L, Engelen V, van Rossum MA, Heymans HS, Grootenhuis MA. Monitoring health-related quality of life in paediatric practice: development of an innovative web-based application. BMC Pediatr 2011;11:3.
  47. 47 - Bulatovic M, Heijstek MW, Verkaaik M, et al. High prevalence of methotrexate intolerance in juvenile idiopathic arthritis: development and validation of a methotrexate intolerance severity score. Arthritis Rheum 2011;63:2007-13.
  48. 48 - Hersh AO, Salimian PK, Weitzman ER. Using Patient-Reported Outcome Measures to Capture the Patient's Voice in Research and Care of Juvenile Idiopathic Arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2016;42:333-46.
  49. 49 - Wallace CA, Giannini EH, Spalding SJ, et al. Clinically inactive disease in a cohort of children with new-onset polyarticular juvenile idiopathic arthritis treated with early aggressive therapy: time to achievement, total duration, and predictors. J Rheumatol 2014;41:1163-70.
  50. 50 - Wulffraat NM, Vastert B, consortium S. Time to share. Pediatr Rheumatol Online J 2013;11:5.
  51. 51 - Dueckers G, Guellac N, Arbogast M, et al. Evidence and consensus based GKJR gui-delines for the treatment of juvenile idiopathic arthritis. Clinical Immunology 2012;142:176-93. (Accessed 23-11-2017).
  52. 52 - Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2008;336:924-6.
  53. 53 - www.zorginzicht.nl/kennisbank/Paginas/GRADE-voor-interventies.aspx. Zorginstituut Nederland. (Accessed 23-11-2017)
  54. 54 - Kindergeneeskunde SR-ivdNVv. Werkboek Kinderreumatologie: VU University Press; 2014.
  55. 55 - Magnani A, Pistorio A, Magni-Manzoni S, et al. Achievement of a state of inactive disease at least once in the first 5 years predicts better outcome of patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2009;36:628-34.
  56. 56 - Papadopoulou C, Kostik M, Gonzalez-Fernandez MI, et al. Delineating the role of multiple intraarticular corticosteroid injections in the management of juvenile idiopathic arthritis in the biologic era. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:1112-20.
  57. 57 - Mulligan K, Kassoumeri L, Etheridge A, Moncrieffe H, Wedderburn LR, Newman S. Mo-thers' reports of the difficulties that their children experience in taking methotrexate for Juve-nile Idiopathic Arthritis and how these impact on quality of life. Pediatr Rheumatol Online J 2013;11:23.
  58. 58 - Wallace CA, Giannini EH, Spalding SJ, et al. Clinically inactive disease in a cohort of children with new-onset polyarticular juvenile idiopathic arthritis treated with early aggressive therapy: time to achievement, total duration, and predictors. J Rheumatol 2014;41:1163-70.
  59. 59 - Alcantara AC, Leite CA, Leite AC, Sidrim JJ, Silva FS, Jr., Rocha FA. A longterm pro-spective real-life experience with leflunomide in juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2013;41:338-44.
  60. 60 - Chickermane PR, Khubchandani RP. Evaluation of the benefits of sequential addition of leflunomide in patients with polyarticular course juvenile idiopathic arthritis failing standard dose methotrexate. Clin Exp Rheumatol 2015;33:287-92.
  61. 61 - Gotestam Skorpen C, Hoeltzenbein M, Tincani A, et al. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis 2016.
  62. 62 - Ince-Askan H, Dolhain RJ. Pregnancy and rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2015;29:580-96.
  63. 63 - Albarouni M, Becker I, Horneff G. Predictors of response to methotrexate in juvenile idi-opathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J 2014;12:35.
  64. 64 - Albers HM, Wessels JA, van der Straaten RJ, et al. Time to treatment as an important factor for the response to methotrexate in juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2009;61:46-51.
  65. 65 - Vilca I, Munitis PG, Pistorio A, et al. Predictors of poor response to methotrexate in poly-articular-course juvenile idiopathic arthritis: analysis of the PRINTO methotrexate trial. Ann Rheum Dis 2010;69:1479-83.
  66. 66 - van Rossum MA, Fiselier TJ, Franssen MJ, et al. Sulfasalazine in the treatment of juvenile chronic arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study. Dutch Juvenile Chronic Arthritis Study Group. Arthritis Rheum 1998;41:808-16.
  67. 67 - Silverman E, Mouy R, Spiegel L, et al. Leflunomide or methotrexate for juvenile rheuma-toid arthritis. N Engl J Med 2005;352:1655-66.
  68. 68 - Silverman E, Spiegel L, Hawkins D, et al. Long-term open-label preliminary study of the safety and efficacy of leflunomide in patients with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2005;52:554-62.
  69. 69 - Foeldvari I, Wierk A. Effectiveness of leflunomide in patients with juvenile idiopathic arthritis in clinical practice. J Rheumatol 2010;37:1763-7.
  70. 70 - Werkboek Kinderreumatologie: VU University Press; 2014.
  71. 71 - Tarkiainen M, Tynjala P, Vahasalo P, Lahdenne P. Occurrence of adverse events in pa-tients with JIA receiving biologic agents: long-term follow-up in a real-life setting. Rheumato-logy (Oxford) 2014;54:1170-6.
  72. 72 - Kingsbury DJ, Bader-Meunier B, Patel G, Arora V, Kalabic J, Kupper H. Safety, effective-ness, and pharmacokinetics of adalimumab in children with polyarticular juvenile idiopathic arthritis aged 2 to 4 years. Clin Rheumatol 2014;33:1433-41.
  73. 73 - Schmeling H, Minden K, Foeldvari I, Ganser G, Hospach T, Horneff G. Efficacy and sa-fety of adalimumab as the first and second biologic agent in juvenile idiopathic arthritis: the German Biologics JIA Registry. Arthritis Rheumatol 2014;66:2580-9.
  74. 74 - Anink J, Otten MH, Prince FH, et al. Tumour necrosis factor-blocking agents in persistent oligoarticular juvenile idiopathic arthritis: results from the Dutch Arthritis and Biologicals in Children Register. Rheumatology (Oxford) 2012;52:712-7.
  75. 75 - Gimenez-Roca C, Iglesias E, Torrente-Segarra V, et al. Efficacy and safety of TNF-alpha antagonists in children with juvenile idiopathic arthritis who started treatment under 4 years of age. Rheumatol Int 2014;35:323-6.
  76. 76 - Anink J, Prince FH, Dijkstra M, et al. Long-term quality of life and functional outcome of patients with juvenile idiopathic arthritis in the biologic era: a longitudinal follow-up study in the Dutch Arthritis and Biologicals in Children Register. Rheumatology (Oxford) 2015.
  77. 77 - Davies R, Southwood TR, Kearsley-Fleet L, Lunt M, Hyrich KL. Medically significant in-fections are increased in patients with juvenile idiopathic arthritis treated with etanercept. Results from the British Society for Paediatric and Adolescent Rheumatology Etanercept Cohort Study. Arthritis Rheumatol 2015.
  78. 78 - Horneff G, Burgos-Vargas R, Constantin T, et al. Efficacy and safety of open-label eta-nercept on extended oligoarticular juvenile idiopathic arthritis, enthesitis-related arthritis and psoriatic arthritis: part 1 (week 12) of the CLIPPER study. Ann Rheum Dis 2013;73:1114-22.
  79. 79 - Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. N Engl J Med 2000;342:763-9.
  80. 80 - Horneff G, Foeldvari I, Minden K, et al. Efficacy and safety of etanercept in enthesitis-related arthritis juvenile idiopathic arthritis: Results from a phase 3 randomized double-blind study. Arthritis Rheumatol 2015.
  81. 81 - Klotsche J, Minden K, Thon A, Ganser G, Urban A, Horneff G. Improvement in health-related quality of life for children with juvenile idiopathic arthritis after start of treatment with etanercept. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;66:253-62.
  82. 82 - Klotsche J, Niewerth M, Haas JP, et al. Long-term safety of etanercept and adalimumab compared to methotrexate in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA). Ann Rheum Dis 2015.
  83. 83 - Windschall D, Muller T, Becker I, Horneff G. Safety and efficacy of etanercept in children with juvenile idiopathic arthritis below the age of 2 years. Rheumatol Int 2014;35:613-8.
  84. 84 - Windschall D, Muller T, Becker I, Horneff G. Safety and efficacy of etanercept in children with the JIA categories extended oligoarthritis, enthesitis-related arthritis and psoriasis arthritis. Clin Rheumatol 2014;34:61-9.
  85. 85 - Lovell DJ, Ruperto N, Mouy R, et al. Long-Term Safety, Efficacy, and Quality of Life with Intravenous Abatacept in Juvenile Idiopathic Arthritis: Up to 7 Years of Treatment. Arthritis Rheumatol 2015.
  86. 86 - Vastert SJ, de Jager W, Noordman BJ, et al. Effectiveness of first-line treatment with recombinant interleukin-1 receptor antagonist in steroid-naive patients with new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis: results of a prospective cohort study. Arthritis Rheumatol 2014;66:1034-43.
  87. 87 - CADTH Common Drug Reviews. Tocilizumab (Actemra, Intravenous): For the Treatment of Signs and Symptoms of Active Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis in Patients Two Years of Age and Older Who Have Responded Inadequately to Previous Therapy With Disease-Modifying Antirheumatic Drugs and Systemic Corticosteroids. Ottawa (ON): Cana-dian Agency for Drugs and Technologies in Health Copyright (c) CADTH 2014.; 2014.
  88. 88 - Brunner HI, Ruperto N, Zuber Z, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: results from a phase 3, randomised, double-blind withdrawal trial. Ann Rheum Dis 2014;74:1110-7.
  89. 89 - Yokota S, Imagawa T, Mori M, et al. Longterm safety and effectiveness of the anti-interleukin 6 receptor monoclonal antibody tocilizumab in patients with systemic juvenile idi-opathic arthritis in Japan. J Rheumatol 2014;41:759-67.
  90. 90 - Ruperto N, Lovell DJ, Cuttica R, et al. A randomized, placebo-controlled trial of infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007;56:3096-106.
  91. 91 - Tambralli A, Beukelman T, Weiser P, Atkinson TP, Cron RQ, Stoll ML. High doses of infliximab in the management of juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2013;40:1749-55.
  92. 92 - Kessler EA, Becker ML. Therapeutic advancements in juvenile idiopathic arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2014;28:293-313.
  93. 93 - Zhao Y, Wallace C. Judicious use of biologicals in juvenile idiopathic arthritis. Curr Rheumatol Rep 2014;16:454.
  94. 94 - Horneff G, De Bock F, Foeldvari I, et al. Safety and efficacy of combination of etanercept and methotrexate compared to treatment with etanercept only in patients with juvenile idiopa-thic arthritis (JIA): preliminary data from the German JIA Registry. Ann Rheum Dis 2009;68:519-25.
  95. 95 - Burgos-Vargas R, Tse SM, Horneff G, et al. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Multicenter Study of Adalimumab in Pediatric Patients With Enthesitis-Related Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2015;67:1503-12.
  96. 96 - Prince FH, Twilt M, ten Cate R, et al. Long-term follow-up on effectiveness and safety of etanercept in juvenile idiopathic arthritis: the Dutch national register. Ann Rheum Dis 2009;68:635-41.
  97. 97 - Kuek A, Hazleman BL, Gaston JH, Ostor AJ. Successful treatment of refractory polyarti-cular juvenile idiopathic arthritis with rituximab. Rheumatology (Oxford) 2006;45:1448-9.
  98. 98 - Alexeeva EI, Valieva SI, Bzarova TM, et al. Efficacy and safety of repeat courses of ri-tuximab treatment in patients with severe refractory juvenile idiopathic arthritis. Clin Rheuma-tol 2011;30:1163-72.
  99. 99 - Brunner HI, Ruperto N, Tzaribachev N, et al. A Multi-Center, Double-Blind, Randomized-Withdrawal Trial of Subcutaneous Golimumab in Pediatric Patients With Active Polyarticular Course Juvenile Idiopathic Arthritis Despite Methotrexate Therapy: Week 48 Results. Arthr Rheum 2014;66:S191–2.
  100. 100 - Thomas SS, Borazan N, Barroso N, et al. Comparative Immunogenicity of TNF Inhibi-tors: Impact on Clinical Efficacy and Tolerability in the Management of Autoimmune Disea-ses. A Systematic Review and Meta-Analysis. BioDrugs 2015;29:241-58.
  101. 101 - Guzman J, Oen K, Huber AM, et al. The risk and nature of flares in juvenile idiopathic arthritis: results from the ReACCh-Out cohort. Ann Rheum Dis 2016;75:1092-8.
  102. 102 - Ravelli A, Minoia F, Davi S, et al. 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Tri-als Organisation Collaborative Initiative. Ann Rheum Dis 2016;75:481-9.
  103. 103 - Chang CY, Meyer RM, Reiff AO. Impact of medication withdrawal method on flare-free survival in patients with juvenile idiopathic arthritis on combination therapy. Arthritis Care Res (Hoboken) 2014;67:658-66.
  104. 104 - Klotsche J, Ganser G, Foeldvari I, et al. The Time Spent in Inactive Disease before MTX Withdrawal Is Relevant with Regard to the Recurrence of Active Disease in Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) Patients [abstract] Arthritis Rheumatol 2015;67:(suppl 10).
  105. 105 - Kalinina Ayuso V, van de Winkel EL, Rothova A, de Boer JH. Relapse rate of uveitis post-methotrexate treatment in juvenile idiopathic arthritis. Am J Ophthalmol 2011;151:217-22.
  106. 106 - Remesal A, J DEI, Merino R, Garcia-Consuegra J. Discontinuation of etanercept after successful treatment in patients with juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2010;37:1970-1.
  107. 107 - Smolen JS, Nash P, Durez P, et al. Maintenance, reduction, or withdrawal of etanercept after treatment with etanercept and methotrexate in patients with moderate rheumatoid arthri-tis (PRESERVE): a randomised controlled trial. Lancet 2013;381:918-29.
  108. 108 - Katsicas MM, Russo R. Biologic agents in juvenile spondyloarthropathies. Pediatr Rheumatol Online J 2016;14:17.
  109. 109 - Simone D, Nowik M, Gremese E, Ferraccioli GF. Disease-modifying Antirheumatic Drugs (DMARD) and Combination Therapy of Conventional DMARD in Patients with Spon-dyloarthritis and Psoriatic Arthritis with Axial Involvement. J Rheumatol Suppl 2015;93:65-9.
  110. 110 - Gmuca S, Weiss PF. Evaluation and Treatment of Childhood Enthesitis-Related Arthritis. Curr Treatm Opt Rheumatol 2015;1:350-64.
  111. 111 - Gmuca S, Weiss PF. Juvenile spondyloarthritis. Curr Opin Rheumatol 2015;27:364-72.
  112. 112 - Heijstek MW, Kamphuis S, Armbrust W, et al. Effects of the live attenuated measles-mumps-rubella booster vaccination on disease activity in patients with juvenile idiopathic arthritis: a randomized trial. Jama 2013;309:2449-56.
  113. 113 - Heijstek MW, Ott de Bruin LM, Bijl M, et al. EULAR recommendations for vaccination in paediatric patients with rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2011;70:1704-12.
  114. 114 - Groot N, Heijstek MW, Wulffraat NM. Vaccinations in paediatric rheumatology: an upda-te on current developments. Curr Rheumatol Rep 2015;17:46.
  115. 115 - Belderok SM, Sonder GJ, van Rossum M, et al. Evaluation of immune responses to combined hepatitis A and B vaccine in HIV-infected children and children on immunosup-pressive medication. Vaccine 2013;31:4156-63.
  116. 116 - van Assen S, Agmon-Levin N, Elkayam O, et al. EULAR recommendations for vaccina-tion in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2011;70:414-22.
  117. 117 - Oliveira AC, Mota LM, Santos-Neto LL, Simoes M, Martins-Filho OA, Tauil PL. Sero-conversion in patients with rheumatic diseases treated with immunomodulators or immuno-suppressants, who were inadvertently revaccinated against yellow fever. Arthritis Rheumatol 2015;67:582-3.
  118. 118 - Heijstek MW, Scherpenisse M, Groot N, et al. Immunogenicity and safety of the bivalent HPV vaccine in female patients with juvenile idiopathic arthritis: a prospective controlled ob-servational cohort study. Ann Rheum Dis 2013;73:1500-7.
  119. 119 - Heijstek MW, van Gageldonk PG, Berbers GA, Wulffraat NM. Differences in persistence of measles, mumps, rubella, diphtheria and tetanus antibodies between children with rheumatic disease and healthy controls: a retrospective cross-sectional study. Ann Rheum Dis 2012;71:948-54.
  120. 120 - McCann LJ. Should children under treatment for juvenile idiopathic arthritis receive flu vaccination? Arch Dis Child 2007;92:366-8.
  121. 121 - Borte S, Liebert UG, Borte M, Sack U. Efficacy of measles, mumps and rubella revacci-nation in children with juvenile idiopathic arthritis treated with methotrexate and etanercept. Rheumatology (Oxford) 2009;48:144-8.
  122. 122 - Veenendaal M, van Rossum MAJ. Zuurremming bij langdurig gebruik van NSAID’s (voor). Praktische pediatrie 2010:121-3.
  123. 123 - Bernelot HJ, van Croonenborg JJ, Al MJ, van den Bemt PMLA, Lourens J, Numans ME. Richtlijn 'NSAID-gebruik en preventie van maagschade' Ned Tijdschr Geneeskunde 2004;13:604-8.
  124. 124 - Sobel RE, Lovell DJ, Brunner HI, et al. Safety of celecoxib and nonselective nonstero-idal anti-inflammatory drugs in juvenile idiopathic arthritis: results of the phase 4 registry. Pediatric rheumatology online journal 2014;12:29.
  125. 125 - Foeldvari I, Szer IS, Zemel LS, et al. A prospective study comparing celecoxib with na-proxen in children with juvenile rheumatoid arthritis. The Journal of rheumatology 2009;36:174-82.
  126. 126 - Ruperto N, Nikishina I, Pachanov ED, et al. A randomized, double-blind clinical trial of two doses of meloxicam compared with naproxen in children with juvenile idiopathic arthritis: short- and long-term efficacy and safety results. Arthritis and rheumatism 2005;52:563-72.
  127. 127 - Richtlijn Diagnostiek en behandeling van reumatoïde artritis. 2009. at http://www.nvr.nl/wp-content/uploads/2014/11/CBO-richtlijn-reumatode-artritis-2009.pdf.)
  128. 128 - van Rossum MA, van Soesbergen RM, Boers M, et al. Long-term outcome of juvenile idiopathic arthritis following a placebo-controlled trial: sustained benefits of early sulfasalazine treatment. Ann Rheum Dis 2007;66:1518-24.
  129. 129 - Giannini EH, Brewer EJ, Kuzmina N, et al. Methotrexate in resistant juvenile rheumatoid arthritis. Results of the U.S.A.-U.S.S.R. double-blind, placebo-controlled trial. The Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group and The Cooperative Children's Study Group. N Engl J Med 1992;326:1043-9.
  130. 130 - Ravelli A, Viola S, Migliavacca D, Ruperto N, Pistorio A, Martini A. The extended oli-goarticular subtype is the best predictor of methotrexate efficacy in juvenile idiopathic arthritis. J Pediatr 1999;135:316-20.
  131. 131 - Woo P, Southwood TR, Prieur AM, et al. Randomized, placebo-controlled, crossover trial of low-dose oral methotrexate in children with extended oligoarticular or systemic arthritis. Arthritis Rheum 2000;43:1849-57.
  132. 132 - Hugle B, Horneff G. The Role of Synthetic Drugs in the Biologic Era: Therapeutic Stra-tegies for Treating Juvenile Idiopathic Arthritis. Expert Opin Pharmacother 2016:1-12.
  133. 133 - Ruperto N, Murray KJ, Gerloni V, et al. A randomized trial of parenteral methotrexate comparing an intermediate dose with a higher dose in children with juvenile idiopathic arthritis who failed to respond to standard doses of methotrexate. Arthritis Rheum 2004;50:2191-201.
  134. 134 - Gerloni V, Cimaz R, Gattinara M, Arnoldi C, Pontikaki I, Fantini F. Efficacy and safety profile of cyclosporin A in the treatment of juvenile chronic (idiopathic) arthritis. Results of a 10-year prospective study. Rheumatology (Oxford) 2001;40:907-13.
  135. 135 - Kvien TK, Hoyeraal HM, Sandstad B. Azathioprine versus placebo in patients with juve-nile rheumatoid arthritis: a single center double blind comparative study. J Rheumatol 1986;13:118-23.
  136. 136 - Brewer EJ, Giannini EH, Kuzmina N, Alekseev L. Penicillamine and hydroxychloroquine in the treatment of severe juvenile rheumatoid arthritis. Results of the U.S.A.-U.S.S.R. dou-ble-blind placebo-controlled trial. N Engl J Med 1986;314:1269-76.
  137. 137 - Tynjala P, Vahasalo P, Tarkiainen M, et al. Aggressive combination drug therapy in very early polyarticular juvenile idiopathic arthritis (ACUTE-JIA): a multicentre randomised open-label clinical trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1605-12.
  138. 138 - Questions and Answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products). EMEA/74562/2006.
  139. 139 - Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived pro-teins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMEA CHMP/BMWP/42832/2005 Rev1.
  140. 140 - Weise M, Bielsky MC, De Smet K, et al. Biosimilars: what clinicians should know. Blood 2012;120:5111-7.
  141. 141 - Weise M, Bielsky MC, De Smet K, et al. Biosimilars-why terminology matters. Nat Bio-technol 2011;29:690-3.
  142. 142 - World Health Organization. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs) 2009.
  143. 143 - EMA Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies – non clinical and clinical issues. at .)
  144. 144 - EMA CHMP summary of positive opinion for Remsima. at http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/002576/WC500144832.pdf.)
  145. 145 - Kay J, Smolen JS. Biosimilars to treat inflammatory arthritis: the challenge of proving identity. Ann Rheum Dis 2013;72:1589-93.
  146. 146 - Yoo DH, Hrycaj P, Miranda P, et al. A randomised, double-blind, parallel-group study to demonstrate equivalence in efficacy and safety of CT-P13 compared with innovator inflixi-mab when coadministered with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: the PLANETRA study. Ann Rheum Dis 2013;72:1613-20.
  147. 147 - Park W, Hrycaj P, Jeka S, et al. A randomised, double-blind, multicentre, parallel-group, prospective study comparing the pharmacokinetics, safety, and efficacy of CT-P13 and inno-vator infliximab in patients with ankylosing spondylitis: the PLANETAS study. Ann Rheum Dis 2013;72:1605-12.
  148. 148 - Dorner T, Kay J. Biosimilars in rheumatology: current perspectives and lessons learnt. Nat Rev Rheumatol 2015;11:713-24.
  149. 149 - Boers M, Verhoeven AC, Markusse HM, et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997;350:309-18.
  150. 150 - Mottonen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M, et al. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. FIN-RACo trial group. Lancet 1999;353:1568-73.
  151. 151 - O'Dell JR, Leff R, Paulsen G, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate and hydroxychloroquine, methotrexate and sulfasalazine, or a combination of the three me-dications: results of a two-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2002;46:1164-70.
  152. 152 - Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, et al. Clinical and radio-graphic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2005;52:3381-90.
  153. 153 - de Jong PH, Hazes JM, Han HK, et al. Randomised comparison of initial triple DMARD therapy with methotrexate monotherapy in combination with low-dose glucocorticoid bridging therapy; 1-year data of the tREACH trial. Ann Rheum Dis 2014;73:1331-9.
  154. 154 - Wallace CA. On beyond methotrexate treatment of severe juvenile rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 1999;17:499-504.
  155. 155 - Wallace CA. Current management of juvenile idiopathic arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2006;20:279-300.
  156. 156 - Niehues T, Horneff G, Michels H, Höck MS, Schuchmann L. Evidence-based use of methotrexate in children with rheumatic diseases: A consensus statement of the Working Groups Pediatric Rheumatology Germany (AGKJR) and Pediatric Rheumatology Austria. Rheumatology International 2005;25:169-78.
  157. 157 - Jansen G, van der Heijden J, Oerlemans R, et al. Sulfasalazine is a potent inhibitor of the reduced folate carrier: implications for combination therapies with methotrexate in rheu-matoid arthritis. Arthritis Rheum 2004;50:2130-9.
  158. 158 - Carmichael SJ, Beal J, Day RO, Tett SE. Combination therapy with methotrexate and hydroxychloroquine for rheumatoid arthritis increases exposure to methotrexate. J Rheumatol 2002;29:2077-83.
  159. 159 - Haapasaari J, Kautiainen H, Isomaki H, Hakala M. Hydroxychloroquine does not de-crease serum methotrexate concentrations in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2005;52:1621-2.
  160. 160 - Haagsma CJ, van Riel PL, de Jong AJ, van de Putte LB. Combination of sulphasalazine and methotrexate versus the single components in early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled, double-blind, 52 week clinical trial. Br J Rheumatol 1997;36:1082-8.
  161. 161 - Richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals. 2011. at http://www.nvr.nl/wp-content/uploads/2014/11/NVR-Medicijnen-richtlijn-verantwoord-gebruik-van-biologicals-januari-2011.pdf.)
  162. 162 - Leuvenink R, Aeschlimann F, Baer W, et al. Clinical course and therapeutic approach to varicella zoster virus infection in children with rheumatic autoimmune diseases under immu-nosuppression. Pediatr Rheumatol Online J 2016;14:34.
  163. 163 - van Rossum MA, Fiselier TJ, Franssen MJ, et al. Effects of sulfasalazine treatment on serum immunoglobulin levels in children with juvenile chronic arthritis. Scand J Rheumatol 2001;30:25-30.
  164. 164 - Schoemaker MH, Kleemann R, Morrison MC, et al. A casein hydrolysate based formulation attenuates obesity and associated non-alcoholic fatty liver disease and atherosclerosis in LDLr-/-.Leiden mice. PLoS One 2017;12:e0180648.
  165. 165 - Barrdahl M, Rudolph A, Hopper JL, et al. Gene-environment interactions involving func-tional variants: Results from the Breast Cancer Association Consortium. Int J Cancer 2017;141:1830-40.
  166. 166 - Keijser JN, van Heuvelen MJG, Nyakas C, et al. Whole Body Vibration Improves Atten-tion and Motor Performance in Mice Depending on the Duration of the Whole-Body Vibration Session. Afr J Tradit Complement Altern Med 2017;14:128-34.
  167. 167 - Woerner A, Ritz N. Infections in children treated with biological agents. Pediatr Infect Dis J 2013;32:284-8.
  168. 168 - Kosmac M, Avcin T, Toplak N, Simonini G, Cimaz R, Curin Serbec V. Exploring the binding sites of anti-infliximab antibodies in pediatric patients with rheumatic diseases treated with infliximab. Pediatr Res 2011;69:243-8.
  169. 169 - Skrabl-Baumgartner A, Erwa W, Muntean W, Jahnel J. Anti-adalimumab antibodies in juvenile idiopathic arthritis: frequent association with loss of response. Scand J Rheumatol 2015:1-4.
  170. 170 - Alawadhi A, Alawneh K, Alzahrani ZA. The effect of neutralizing antibodies on the sustainable efficacy of biologic therapies: what's in it for African and Middle Eastern rheuma-tologists. Clin Rheumatol 2012;31:1281-7.
  171. 171 - van Schouwenburg PA, Rispens T, Wolbink GJ. Immunogenicity of anti-TNF biologic therapies for rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol 2013;9:164-72.
  172. 172 - Kuemmerle-Deschner JB, Benseler S. Abatacept in difficult-to-treat juvenile idiopathic arthritis. Biologics 2008;2:865-74.
  173. 173 - van den Bemt BJ, den Broeder AA, Wolbink GJ, et al. The combined use of disease activity and infliximab serum trough concentrations for early prediction of (non-)response to infliximab in rheumatoid arthritis. Br J Clin Pharmacol 2013;76:939-45.
  174. 174 - Pouw MF, Krieckaert CL, Nurmohamed MT, et al. Key findings towards optimising ada-limumab treatment: the concentration-effect curve. Ann Rheum Dis 2015;74:513-8.
  175. 175 - Sen ES, Clarke SL, Ramanan AV. The child with joint pain in primary care. Best Pract Res Clin Rheumatol 2014;28:888-906.
  176. 176 - Van Rossum M. Pijnlijke gewrichten bij kinderen. Praktische Huisartsgeneeskunde Bij-blijven 2015;31:344-54.
  177. 177 - Litalien C, Jacqz-Aigrain E. Risks and benefits of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in children: A comparison with paracetamol. Paediatric Drugs 2001;3:817-58.
  178. 178 - Akkara Veetil BM, Bongartz T. Perioperative care for patients with rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol 2012;8:32-41.
  179. 179 - Mulligan K, Wedderburn LR, Newman S. The experience of taking methotrexate for juvenile idiopathic arthritis: results of a cross-sectional survey with children and young people. Pediatr Rheumatol Online J 2015;13:58.
  180. 180 - van Dijkhuizen EH, Wulffraat NM. Prediction of methotrexate efficacy and adverse events in patients with juvenile idiopathic arthritis: a systematic literature review. Pediatr Rheumatol Online J 2014;12:51.
  181. 181 - van Dijkhuizen EH, Bulatovic Calasan M, Pluijm SM, et al. Prediction of methotrexate intolerance in juvenile idiopathic arthritis: a prospective, observational cohort study. Pediatr Rheumatol Online J 2015;13:5.
  182. 182 - van Dijkhuizen EH, Pouw JN, Scheuern A, et al. Methotrexate intolerance in oral and subcutaneous administration in patients with juvenile idiopathic arthritis: a cross-sectional, observational study. Clin Exp Rheumatol 2016;34:148-54.
  183. 183 - Franova J, Fingerhutova S, Kobrova K, et al. Methotrexate efficacy, but not its intole-rance, is associated with the dose and route of administration. Pediatr Rheumatol Online J 2016;14:36.
  184. 184 - Scheuern A, Fischer N, McDonald J, Brunner HI, Haas JP, Hugle B. Mutations in the MTHFR gene are not associated with Methotrexate intolerance in patients with juvenile idi-opathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J 2016;14:11.
  185. 185 - Bulatovic M, Heijstek MW, Van Dijkhuizen EH, Wulffraat NM, Pluijm SM, de Jonge R. Prediction of clinical non-response to methotrexate treatment in juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2012;71:1484-9.
  186. 186 - Yanagimachi M, Naruto T, Hara T, et al. Influence of polymorphisms within the metho-trexate pathway genes on the toxicity and efficacy of methotrexate in patients with juvenile idiopathic arthritis. Br J Clin Pharmacol 2011;71:237-43.
  187. 187 - Klein A, Kaul I, Foeldvari I, Ganser G, Urban A, Horneff G. Efficacy and safety of oral and parenteral methotrexate therapy in children with juvenile idiopathic arthritis: an observa-tional study with patients from the German Methotrexate Registry. Arthritis Care Res (Hobo-ken) 2012;64:1349-56.
  188. 188 - Schmeling H, Biber D, Heins S, Horneff G. Influence of methylenetetrahydrofolate re-ductase polymorphisms on efficacy and toxicity of methotrexate in patients with juvenile idi-opathic arthritis. J Rheumatol 2005;32:1832-6.
  189. 189 - Tukova J, Chladek J, Hroch M, Nemcova D, Hoza J, Dolezalova P. 677TT genotype is associated with elevated risk of methotrexate (MTX) toxicity in juvenile idiopathic arthritis: treatment outcome, erythrocyte concentrations of MTX and folates, and MTHFR polymor-phisms. J Rheumatol 2010;37:2180-6.
  190. 190 - Akmatov MK, Stumme M, Pessler F. Real-life practice of methotrexate toxicity monito-ring in juvenile idiopathic arthritis in Germany, Switzerland and Austria: results of a cross-sectional assessment conducted in 2012. Clin Exp Rheumatol 2016;34:548-53.
  191. 191 - Amin TS, Shenton S, Mulligan K, et al. Strategies for the prevention and management of methotrexate-related nausea and vomiting in juvenile idiopathic arthritis: results of a UK Paediatric Rheumatology prescriber survey. Rheumatology (Oxford) 2015;54:2108-9.
  192. 192 - Schoemaker CG, Prakken ABJ, Furth EF. [Patients and physicians creating a research agenda together: the method of the British James Lind Alliance]. Ned Tijdschr Geneeskd 2017;161:D1764.
  193. 193 - Hissink Muller PC, Brinkman DM, Schonenberg D, et al. A comparison of three treat-ment strategies in recent onset non-systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: initial 3-months results of the BeSt for Kids-study. Pediatr Rheumatol Online J 2017;15:11.
  194. 194 - Oxford Centre for Evidence-based Medicine, Levels of Evidence. 2009.
  195. 195 - Scott C, Meiorin S, Filocamo G, et al. A reappraisal of intra-articular corticosteroid the-rapy in juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Rheumatol 2010;28:774-81.
  196. 196 - Zulian F, Martini G, Gobber D, Plebani M, Zacchello F, Manners P. Triamcinolone ace-tonide and hexacetonide intra-articular treatment of symmetrical joints in juvenile idiopathic arthritis: a double-blind trial. Rheumatology (Oxford) 2004;43:1288-91.
  197. 197 - Brunner HI, Ruperto N, Tzaribachev N, et al. Subcutaneous golimumab for children with active polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: results of a multicentre, double-blind, randomised-withdrawal trial. Ann Rheum Dis 2018;77:21-9.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 11-04-2018

Laatst geautoriseerd  : 11-04-2018

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2019

Jaarlijks bepaalt de Nederlandse Vereniging voor Kinderreumatologie (NVKR) of actualisatie van de richtlijn nodig is. Indien actualisatie gewenst is, spant de NVKR zich in om de hiervoor noodzakelijke voorwaarden (bijvoorbeeld financiering, samenstelling werkgroep) te realiseren. Nieuwe of nog niet behandelde knelpunten kunnen aanleiding zijn tot actualisatie van de richtlijn.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Jeugdreuma Vereniging Nederland
  • NVK sectie Kinderreumatologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van dit project is het ontwikkelen van een richtlijn met aanbevelingen voor de dagelijkse praktijk om de behandeling van kinderen met JIA door kinderarts-reumatologen en door reumatologen of kinderartsen met aandachtsgebied kinderreumatologie, in Nederland te stroomlijnen en ondersteunen. Daarnaast kunnen andere zorgverleners die betrokken zijn bij de behandeling van kinderen met JIA zoals, huisartsen, kinderartsen, oogartsen, (kinder)revalidatie-artsen, verpleegkundigen, verpleegkundig specialisten, apothekers, fysiotherapeuten en patiënten (en hun ouders), hun voordeel doen met de informatie in deze richtlijn.

 

Doelgroep

Kinderen en adolescenten met JIA in de leeftijd van 0 tot 18 jaar. Waar in de richtlijn gesproken wordt over de patient, kan in de context van beslissen over medisch handelen ook de juridisch vertegenwoordiger van de patient, namelijk de ouders/voogden van de jongere, bedoeld worden. Wie de arts moet informeren en om toestemming vragen voor een medische behandeling, hangt af van de leeftijd van de minderjarige patiënt (bron KNMG; www.knmg.nl):

  • Bij kinderen tot 12 jaar is de toestemming van de ouders/voogden vereist. Toestemming van het kind is niet nodig, maar deze heeft wel recht op informatie. De arts moet de voorlichting afstemmen op het bevattingsvermogen van het kind.
  • Bij jongeren van 12 tot 16 jaar is de toestemming van de ouders/voogden en van de jongere zelf vereist. In twee uitzonderingsgevallen is de toestemming van alleen de jongere voldoende.
  • Als het niet behandelen van de jongere voor hem ernstig nadeel oplevert (denk aan geslachtsziekte, vaccinatie) hoeven de ouders over de behandeling niet te worden ingelicht.
  • Als de behandeling de weloverwogen wens is van de jongere (denk aan abortus, vaccinatie). In dit geval dient de arts in principe wel met de ouders/voogden te overleggen, maar het goed hulpverlenerschap kan met zich meebrengen dat zij over de behandeling niet worden geïnformeerd. Ook in deze leeftijdscategorie dienen de jongeren naar hun bevattingsvermogen te worden geïnformeerd over de behandeling.
  • Jongeren vanaf 16 jaar beslissen zelfstandig en hebben een zelfstandig recht op informatie.
  • Dit principe is voor medische behandelingen nader uitgewerkt in de Wet op de geneeskundige behandelovereenkomst (WGBO). 

Samenstelling werkgroep

Totstandkoming werkgroep

Voor de ontwikkeling van deze richtlijn is een werkgroep geformeerd (zie ook samenstelling van de werkgroep). In de werkgroep hebben gemandateerde vertegenwoordigers van de belangrijkste beroepsverenigingen die te maken hebben met de behandeling van JIA zitting. Om het ouder-/patiëntenperspectief te waarborgen participeren twee vertegenwoordigers (drie personen in verband met vervanging tijdens het proces van de richtlijnontwikkeling) van de Jeugdreuma Vereniging Nederland in de werkgroep. De werkgroep wordt procedureel en methodologisch en secretarieel ondersteund door twee epidemiologen (Nederlandse Vereniging van Kindergeneeskunde en PROVA). De projectleider van de internationaal ontwikkelde SHARE-richtlijn had tevens zitting in de werkgroep. Daarnaast zijn er meelezers / consulenten gemandateerd.

 

Kernwerkgroep

  • Mw. dr. M.A.J. van Rossum, kinderarts-reumatoloog/immunoloog en projectleider, Amsterdam Rheumatology and Immunology Center | Reade en Emma Kinderziekenhuis AMC, NVKR
  • Mw. dr. F.H.M. Vrieling-Prince, kinderarts, Erasmus MC Sophia, NVKR
  • Mw. drs. M.K. Tuut, epidemioloog/richtlijnmethodoloog adviseur PROVA
  • Mw. dr. L.M.A.J. Venmans, epidemioloog NVK

 

Werkgroep

  • Mw. dr. W. Armbrust, kinderarts-reumatoloog/immunoloog UMC Groningen, NVKR
  • Mw. S. Bookelman, Jeugdreuma Vereniging Nederland (vanaf december 2016)
  • Mw. dr. D.M.C. Brinkman, kinderarts-reumatoloog/immunoloog afdeling Kindergeneeskunde, Alrijne ziekenhuis, en LUMC, NVKR
  • Mw. dr. S. Gorter, reumatoloog Maastricht UMC, NVR / NVKR
  • Mw. dr. M. Hoekstra, reumatoloog Isala, NVR / NVKR
  • Mw. dr. S.S.M. Kamphuis, kinderarts-reumatoloog/immunoloog Erasmus MC Sophia, NVKR
  • Mw. dr. P. van Peet, huisarts LUMC, NHG
  • Dhr. dr. C.G. Schoemaker, Jeugdreuma Vereniging Nederland (vanaf maart 2016)
  • Dhr. dr. S.J. Vastert, kinderarts-reumatoloog/immunoloog UMC Utrecht, NVKR
  • Mw. T.J. Zuijderduijn, Jeugdreuma Vereniging Nederland (tot december 2016)
  • Mw. dr. J. Zwaveling, ziekenhuisapotheker, NVZA

Meelezers/consulenten

  • Mw. prof. dr. J.H. de Boer, oogarts UMC Utrecht, NOG
  • Mw. drs. P.C.E. Hissink-Muller, kinderarts-reumatoloog/immunoloog LUMC en Erasmus MC Sophia, NVKR
  • Mw. drs. E.P.A.H. Hoppenreijs, kinderarts-reumatoloog/immunoloog UMC St. Radboud, NVKR
  • Mw. drs. J.M. Johannes, jeugdarts, arts Maatschappij & Gezondheid - Jeugd
  • Mw. drs. B. Knoester, kinderrevalidatiearts, Reade, VRA
  • Dhr. dr. O. Lelieveld, fysiotherapeut UMC Groningen, KNGF
  • Mw. M. de Neef, kinderverpleegkundige Emma kinderziekenhuis AMC, V&VN
  • Dhr. dr. R.J. Nievelstein, radioloog UMC Utrecht. NVvR
  • Dhr. dr. H.J. Oostenbroek, orthopeed, Hagaziekenhuis, NVO
  • Mw. dr. E.J.H. Schatorjé, kinderarts – fellow kinderreumatologie / immunologie, St. Maartenskliniek , NVKR
  • Mw. dr. A. Witteman, Adviserend Geneeskundige, VGZ, Zorgverzekeraars Nederland

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben de KNAW-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling ingevuld. Deze zijn beoordeeld door alle werkgroepsleden. Hieruit is geen belemmering voor participatie in de werkgroep naar voren gekomen. De verklaringen liggen ter inzage bij de NVK.

Inbreng patiëntenperspectief

Het perspectief van patiënten/ouders is gewaarborgd doordat de Jeugdreuma Vereniging Nederland is vertegenwoordigd in de werkgroep. Op initiatief van de Jeugdreuma Vereniging Nederland is een uitgangsvraag over MTX-tolerantie toegevoegd.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De definitieve richtlijn is onder de verenigingen verspreid en op de website van de NVK (www.nvk.nl) gepubliceerd. Op wetenschappelijke bijeenkomsten van de betrokken wetenschappelijke verenigingen worden de aanbevelingen van de richtlijn gepresenteerd. Verder zal er patiëntenvoorlichtingsmateriaal worden ontwikkeld op basis van de richtlijn ter ondersteuning van de patiënt in zorg.

Om de implementatie en evaluatie van deze richtlijn te stimuleren, zijn interne indicatoren ontwikkeld aan de hand waarvan de implementatie steekproefsgewijs kan worden gemeten. Indicatoren geven in het algemeen de zorgverleners de mogelijkheid te evalueren of zij de gewenste zorg leveren. Zij kunnen daarmee ook onderwerpen voor verbeteringen van de zorgverlening identificeren. De interne indicatoren die bij onderhavige richtlijn zijn ontwikkeld worden behandeld de module ‘MTX bij JIA en sacroiliitis’.

Werkwijze

Knelpunteninventarisatie

De ontwikkeling van deze richtlijn is gefinancierd door een projectsubsidie van de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Gedurende de periode 1 maart 2015 tot 1 maart 2018 is aan de ontwikkeling van de richtlijn gewerkt door leden van de werkgroep.

Allereerst werd door de leden van de werkgroep een knelpuntenanalyse uitgevoerd om de huidige knelpunten in de medicamenteuze JIA behandeling in kaart te brengen. Hiertoe werden de werkgroepleden gevraagd om voorafgaand aan de eerste werkgroepsvergadering een drietal knelpunten in te sturen. De resultaten werden besproken tijdens de eerste werkgroepvergadering. Op basis hiervan werden 12 uitgangsvragen opgesteld, waaraan later ter completering van aspecten van medicamenteuze behandeling van JIA de module ‘MTX-intolerantie bij JIA’ toegevoegd.

 

Methode richtlijnontwikkeling

Door de werkgroep is per uitgangsvraag vastgesteld op welke wijze deze in de richtlijn beantwoord zou worden. Er werd per vraag bekeken of een literatuuronderzoek uitgevoerd diende te worden, of dat er een aanvulling kon worden gemaakt op een bestaande richtlijn, of dat de uitgangsvraag door een van de werkgroepsleden zou worden voorbereid en via consensusvorming binnen de werkgroep verder zou worden uitgewerkt. Bij modules 1 tot en met 6 is de SHARE JIA richtlijn (waarbij systematisch literatuuronderzoek verricht is) als uitgangspunt genomen en is met dezelfde zoekstrategie die voor de SHARE richtlijn is gebruikt, een aanvullende search gedaan tot juli 2015 (zie de ‘Zoektermen’ bij de aanverwante producten). Voor de module ‘Maagbescherming en Coxibs bij JIA’ heeft de werkgroep zelf systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd, omdat SHARE met betrekking tot deze vraag geen search heeft gedaan en geen aanbevelingen heeft geformuleerd. Als startdatum voor deze search hebben we in lijn met de SHARE zoekstrategie 1970 gekozen en systematisch literatuur onderzoek verricht tot 9 september 2015. De modules 8 tot en met 12 zijn door werkgroepleden voorbereid en via consensusvorming en/of aanvullende niet systematische literatuur-search binnen de werkgroep verder uitgewerkt. Voor de module ‘MTX-intolerantie bij JIA’ is eveneens systematisch literatuuronderzoek verricht (september 2016) in lijn met de SHARE zoekstrategie omdat SHARE ook hiervoor geen search heeft gedaan en geen aanbevelingen heeft geformuleerd.

 

SHARE richtlijn voor JIA

Gelijktijdig met de ontwikkeling van deze richtlijn werd een Europese richtlijn ontwikkeld over diagnostiek en behandeling van JIA: Single Hub and Access point for Pediatric Rheumatology in Europe (SHARE) 50. De kwaliteit van deze richtlijn werd in kaart gebracht aan de hand van AGREE II en in overleg met de werkgroep is besloten om de nationale behandelrichtlijn voor JIA zoveel mogelijk aan te laten sluiten bij SHARE. In de SHARE JIA richtlijn werd een literatuursearch gedaan van 1970 tot 10 juni 2013 en de resultaten uit de literatuur werden besproken tijdens consensusbijeenkomsten in 2014 en 2015.

 

Andere internationale JIA behandelrichtlijnen

Een search naar overige evidence-based richtlijnen (in Medline, SUMSEARCH, Scottish Intercollegiate Guidelines Network, de TRIP DATABASE en de website van de Kwaliteitskoepel) leverde een Amerikaanse richtlijn opgesteld door de ACR 6 en een Duitse nationale richtlijn 51 op. Een pluspunt van de Amerikaanse richtlijn is dat de literatuur is beoordeeld, maar de specifieke uitgangsvragen en sterke en zwakke punten van het bewijs zijn niet beschreven. Verder ontbreken evidence tabellen. De Duitse richtlijn geeft een beperkte beschrijving van de kwaliteit van de literatuur. Er zijn beknopte evidence tabellen en algemene zoektermen. Deze richtlijnen zijn enigszins verouderd en niet geheel toepasbaar op de Nederlandse situatie maar konden voor sommige uitgangsvragen deels gebruikt worden als aanvulling.

 

Aanvullend literatuuronderzoek

De reeds verrichte literatuursearch uit de SHARE-JIA richtlijn (tot 10 juni 2013) werd gebruikt voor de ontwikkeling van deze nationale JIA richtlijn. Met dezelfde zoektermen als gebruikt voor de SHARE JIA richtlijn, werd de literatuursearch geactualiseerd tot 23 juli 2015. De zoektermen worden beschreven in de aanverwante producten.

 

Beoordeling literatuur en formulering van de aanbevelingen

De beoordeling van de literatuur en de formulering van de aanbevelingen in de SHARE richtlijn werden gedaan volgens de University of Oxford Centre for Evidence Based Medicine method (zie aanverwante producten).52 De beoordeling van de literatuur gevonden in het aanvullende literatuuronderzoek verricht door de werkgroep voor de Nederlandse richtlijn, werd met behulp van de GRADE-methodiek beoordeeld.53 Belangrijke kenmerken hiervan zijn dat het literatuuronderzoek zich uitsluitend richt op patiëntrelevante uitkomstmaten en dat (in tegenstellig tot bijvoorbeeld de methodiek die bij de SHARE richtlijn werd gebruikt) de totale body of evidence op kwaliteit wordt beoordeeld (in plaats van per artikel).54 Een beknopte uitleg van de GRADE methodiek is opgenomen in de aanverwante producten.

 

Prioritering van de patiënt relevante uitkomstmaten welke van belang zijn voor het medicamenteuze beleid bij JIA werd door face-validity scoring door de werkgroep op basis van consensus bepaald.

 

Tabel 1: Door de werkgroep vastgestelde patiëntrelevante uitkomstmaten

 

Uitkomsten

Waardering

1

Ziekteactiviteit*

Cruciaal

2

Infecties

Cruciaal

3

Maligniteit

Cruciaal

4

Kwaliteit van leven**

Cruciaal

5

Overlijden

Cruciaal

6

Groei

Belangrijk

7

Uveïtis***

Belangrijk

8

Ontwikkeling IBD

Belangrijk

*ziekteactiviteit: inclusief ACR - Pedi criteria; JADAS; aantal gewrichten met artritis; aantal gezwollen, pijnlijke, beperkte gewrichten-; patiënt score algeheel welbevinden; patiënt score pijn; functionele mogelijkheden; ziekteactiviteit score door arts; aan/afwezigheid van actieve uveitis; acute fase reactie

**kwaliteit van leven: inclusief, JAMAR, PedsQL, ervaren last door medicatie gebruik, score vermoeidheid, score ziektelast, participatie mogelijkheden

*** Uveitis als uitkomstmaat wordt in deze richtlijn niet behandeld; hiervoor wordt verwezen naar de Richtlijn Uveitis van het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG)

 

De 5 belangrijkste uitkomsten (cruciaal) werden gebruikt om gericht in de literatuur te zoeken en de uitkomsten werden verwerkt in de richtlijn. De resultaten van de gevonden literatuur werden per uitkomstmaat samengevat, waarbij tevens de ‘overall’ kwaliteit van de onderliggende bewijslast (evidence) werd aangegeven. Bij de beoordeling werd gebruik gemaakt van de software “GRADE-pro”. Met behulp van dit programma werd bij elke uitgangsvraag een tabel met bevindingen (zie de ‘summary of findings’ bij de aanverwante producten) en een tabel met de beoordeling van het bewijs (zie de ‘GRADE evidence profiles’ bij de aanverwante producten) gemaakt.

 

Nadat de evidence was samengevat en gegradeerd, werden door de werkgroep aanbevelingen geformuleerd. Naast de evidence werden hierbij overwegingen uit de praktijk meegenomen. Voorbeelden hiervan zijn patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties, veiligheid en kostenoverwegingen.

De conclusies uit de SHARE-richtlijn en het aanvullende literatuuronderzoek zijn door de werkgroep, samen met overige overwegingen, gewogen en hebben geresulteerd in voorgestelde aanbevelingen. De werkgroep heeft aanbevelingen geformuleerd en deze gegradeerd als sterk of zwak. Deze classificatie reflecteert de mate van vertrouwen dat de wenselijke

effecten van een interventie zwaarder wegen dan de onwenselijke effecten. De implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen staan vermeld in Tabel 2. Alle uitgewerkte uitgangsvragen zijn door de werkgroep besproken en hebben geresulteerd in een conceptrichtlijn.

 

Tabel 2: Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen in deze richtlijn

 

sterke aanbeveling

zwakke (conditionele) aanbeveling

Patiënten

De meeste patiënten willen de aanbevolen actie en enkel een klein deel niet.

De meerderheid van de patiënten wil de aanbevolen actie, maar een groot deel niet.

Clinicus

De meeste patiënten zouden volgens de aanbeveling behandeld moeten worden.

Wees voorbereid om patiënten te ondersteunen bij het nemen van een beslissing die past bij hun eigen waarden en voorkeuren.

Beleidsmakers

De aanbeveling kan worden voorgeschreven als beleid in de meeste situaties

Discussie met en betrokkenheid van stakeholders is hier van belang.

Bron: www.zorginzicht.nl/kennisbank/Paginas/GRADE-voor-interventies.aspx.54

 

Commentaar- en autorisatiefase

Na vaststelling van de conceptrichtlijn door de werkgroep, werd de richtlijn naar de meelezers gestuurd ter becommentariëring. Na verwerking van alle suggesties, startte de commentaarfase en werd de richtlijn voorgelegd aan de volgende partijen: Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Nederlandse Vereniging Kinderreumatologie, Nederlands Oogheelkundig Gezelschap, Nederlandse Orthopaedische Vereniging, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen, Koepel Artsen Maatschappij en Gezondheid - AJN Jeugdartsen Nederland, Nederlands Huisartsen Genootschap, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuis Apothekers, Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie, V&VN Beroepsvereniging Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland, Zorgverzekeraars Nederland en Jeugdreumavereniging Nederland.

 

De definitieve richtlijn is ter autorisatie, danwel goedkeuring, aangeboden aan alle in de werkgroep vertegenwoordigde secties en verenigingen: Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Nederlandse Vereniging Kinderreumatologie, Nederlands Huisartsen Genootschap, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuis Apothekers en Jeugdreumavereniging Nederland.

 

Kostenimplicaties

Door de toenemende aandacht voor de kosten in de gezondheidszorg neemt het belang van richtlijnen die doelmatig handelen bevorderen toe. In deze richtlijn is geen systematische analyse gemaakt van de verwachte effecten op de kosten. Bij de overwegingen die tot de aanbevelingen leiden, zijn kosten echter wel meegenomen.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar op ‘evidence’ gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien deze aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op de ‘gemiddelde patiënt’, kunnen zorgverleners op basis van hun professionele autonomie zo nodig afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd en gedocumenteerd te worden.

Volgende:
Screening conventionele DMARDs en biologicals