Juveniele idiopathische artritis (JIA)

Initiatief: NVK Aantal modules: 14

Conventionele DMARDs bij JIA

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit en veiligheid van corticosteroïden (intra-articulair en systemisch) en conventionele DMARDS ten aanzien van het bereiken van inactieve ziekte en vermindering van ziekteactiviteit bij kinderen met (verschillende categorieën) JIA van 0 tot 18 jaar?

  1. Locale behandeling glucocorticoïden: intra-articulair: triamcinolone-hexacetonide, triamcinolon-acetonide, methylprednison;
  2. Systemische behandeling glucocorticoïden: prednison: oraal, intraveneus, triamcinolon: intramusculair;
  3. Methotrexaat;
  4. Sulfasalazine;
  5. Leflunomide;
  6. Ciclosporine.

Aanbeveling

Intra-articulaire injecties met glucocorticoïden

sterk

Intra-articulaire injecties met glucocorticoïden worden aanbevolen voor de verbetering van lokale inflammatie, zwelling en bewegingsbeperking in de grote gewrichten.

sterk

Triamcinolon hexacetonide heeft de voorkeur boven triamcinolon acetonide voor de grote gewrichten.

zwak

Voor de kleine gewrichten (vingers en tenen) wordt, i.v.m. het volume, methylprednisolon of triamcinolon acetonide aanbevolen.

Systemische glucocorticoïden *

sterk

Langdurig gebruik (> 3maanden) van systemische glucocorticoïden in een dosis > 0.2 mg prednison equivalent/kg/dag wordt afgeraden in verband met het hoge risico op bijwerkingen.

zwak

Systemische glucocorticoïden kunnen worden gebruikt als snelwerkend middel bij hoge ziekteactiviteit om de periode te overbruggen die DMARDs nodig hebben om te effectief te worden.

zwak

Daarnaast kan er een indicatie zijn voor systemische glucocorticoïden voor patiënten met systemische JIA bij betrokkenheid van organen (bv. pericardiale effusie of MAS) bij moeilijk behandelbare polyarticulaire JIA, opvlamming bij enthesitis related artritis of JIA met uveitis.

zwak

Hoge dosering systemische glucocorticoïden (methylprednisolon pulsen) is een behandeloptie voor patiënten met systemische JIA en hoge systemische ziekteactiviteit.

Methotrexaat

 

sterk

MTX wordt aanbevolen voor de behandeling van oligo- en polyarticulaire JIA bij onvoldoende effect van NSAIDs en/of intra-articulaire steroïden en/of hoge ziekteactiviteit.

sterk

MTX kan gebruikt worden voor de behandeling van artritis bij patiënten met systemische JIA, maar is niet geïndiceerd ter behandeling van de systemische symptomen.

sterk

Het verdient aanbeveling MTX vroeg in het ziektebeloop te starten omdat het een gunstig effect heeft op de ziekte-uitkomst.

Sulfasalazine

sterk

SSZ is een behandeloptie voor JIA patiënten met enthesitis.

zwak

SSZ is een behandeloptie voor JIA patiënten met een oligo- en polyarticulair beloop.

sterk

Het gebruik van SSZ wordt ontraden bij kinderen met systemische JIA in verband met mogelijke kans op het ontstaan van ernstige bijwerkingen.

Leflunomide**

zwak

Leflunomide is een behandeloptie als MTX effectief is, maar niet goed verdragen wordt.

sterk

Men moet bedacht zijn op een lange wash-out periode bij actieve kinderwens.

Ciclosporine

 

sterk

Volgens de werkgroep is er geen plaats voor Ciclosporine A bij behandeling van oligo- en polyatriculaire JIA omdat het minder effectief is dan MTX of anti-TNF met vergelijkbare bijwerkingen.

zwak

Bij uitzonderlijke situaties zoals bij een therapie resistent macrofagen activatie sysndroom (MAS) bij systemische JIA kan Ciclosporine A gebruikt worden in de behandeling.

* Link voor omrekenen van dosering glucocorticoïden (Farmacotherapeutisch Kompas)

** wash-out procedure leflunomide (Farmacotherapeutisch Kompas) en Kennisbank KNMP

Aanbevelingen SHARE

Onderwerp

Aanbeveling

Bewijs

Triamcinolone-hexacetonide / Triamcinolonacetonide (intra-articulair) / Triamcinolon (systemische behandeling, intramusculair)

For local intra-articular therapy in oligo and poly JIA, triamcinolone hexacetonide (THA) is preferred over triamcinolone acetonide (TA).

Remark: The optimal steroid preparation for small joints is not yet established (LOE: 4).

Level of evidence 1B, recommendation level A

Prednison (systemische behandeling: oraal, i.v.)

High-dose systemic corticosteroids (methylprednisolone pulses) provide good short-term benefit in sJIA patients.

Level of evidence 2B, recommendation level B)

Methotrexaat

Methotrexate is recommended as 1st choice DMARD for poly-articular course JIA when there is insufficient therapeutic effect of NSAIDs and/or local corticosteroid injections and/or high disease activity.

Level of evidence 1B, recommendation level A

Methotrexate improves the health related quality of life of children with JIA.

Level of evidence 1B, recommendation level B

Based on the current published literature, no recommendations can be made regarding the preference of starting methotrexate in a dose of up to 10 mg/m2 either in oral or subcutaneous mode of delivery.

Level of evidence 4, recommendation grade D

Efficacy of MTX in poly-articular course JIA is achievable in doses of 10-20 mg/m2 body surface area.

Level of evidence 1B-2, recommendation level B

Methotrexate can be of some benefit in the treatment of arthritis in systemic JIA, but has no proven benefit in the treatment of systemic features.

Level of evidence 1B, recommendation grade A

High-dose (30 mg/m2/week) parenteral MTX is not superior to intermediate dose (15 mg/m2/week) in patients failing to respond to ≤ 12.5 mg/m2/week oral MTX.

Level of evidence 1B, recommendation level A

Based upon expert opinion it is not recommended to give methotrexate in a dose more than 25 mg/week in total.

 

The time from diagnosis to start of MTX appears to be an important factor for prediction of MTX response. Early start of MTX in JIA is advised.

Level of evidence 3, recommendation level C

 Continuing MTX 12 months rather than 6 months after achievement of clinical remission, does not lower the rate of relapse. Therefore, stopping MTX at time point 6 months after achieving clinical remission should be considered.

Level of evidence 1B, recommendation level B

Sulfasalazine

Sulfasalazine can be used as an effective treatment option in juvenile onset spondyloarthropathies (currently classified as enthesitis related arthritis JIA).

Level of evidence 1B, recommendation level B

Ciclosporine

Ciclosporin A seems to have a less favourable efficacy profile than MTX or TNF blockade, whereas the frequency of side effects seems comparable.

Level of evidence 3, recommendation level C

Algemeen

So far, treatment for JIA, including TNF inhibitors, does not appear to be significantly associated with the development of malignancy.

Level of evidence 3, recommendation level C

Algemeen

DMARDs not valuable as 1st line treatment for systemic JIA with systemic features.

Level of evidence 1B- 4, recommendation level A-D

*clinical remission: gedefinieerd als tijdstip waarop 6 maanden klinisch inactieve ziekte bestaat volgens Wallace criteria (2004)19

Overwegingen

De SHARE richtlijnen stellen dat triamcinolon hexacetonide effectiever is dan triamcinolon acetonide. Er is geen significant verschil in veiligheid. Aanvullend bewijs toont nog aan dat meerdere intra-articulaire corticosteroïd injecties bij kinderen met (oligo) JIA leidden tot het uitblijven van gewrichtsontsteking bij de helft van de patiënten in het eerste jaar. Triamcinolone hexacetonide werkt goed bij grote gewrichten. Triamcinolon acetonide of methylprednisolon wordt in het algemeen gebruikt voor kleinere en lastiger te bereiken gewrichten, omdat bij gelijkwaardige dosering het volume van deze glucocorticoïdenen kleiner is. Voor dit laatste is echter geen bewijs voor handen. Triamcinolon hexacetonide is in Nederland recent weer geregistreerd als geneesmiddel.

 

In de SHARE richtlijnen wordt alleen een uitspraak gedaan over het gebruik van systemische glucocorticoïden bij systemische JIA: hoge dosering systemische glucocorticoïden (methylprednisolon pulse therapie) geven een goede korte termijn effectiviteit in patiënten met systemische JIA. De werkgroep stelt dat het gebruik van systemische glucocorticoïden bij systemische JIA effectief is, maar in de praktijk niet regelmatig wordt gebruikt i.v.m. de bekende bijwerkingen op de groei, botsynthese en hormoonhuishouding en de beschikbaarheid van alternatieve behandelingsopties (m.n. de biologische middelen) die deze bijwerkingen niet hebben.

Redenen om systemisch glucocorticoïden wel voor te schrijven bij JIA zijn naar de mening van de werkgroep:

  • Als snelwerkend middel bij hoge ziekteactiviteit om de periode te overbruggen die DMARDs nodig hebben om effectief te worden.
  • Voor patiënten met systemische JIA, bij betrokkenheid van organen (pericardiale effusie), macrofagen activatie syndroom (MAS), bij moeilijk behandelbare polyarticulaire JIA, bij opvlamming bij enthesitis related artritis of bij patiënten met JIA en uveitis.

In alle gevallen wordt langdurig gebruik (> 3 maanden) van systemische glucocorticoïden in een dosis > 0,2 mg prednison equivalent/kg afgeraden in verband met het hoge risico op bijwerkingen (link voor omrekenen van dosering glucocorticoïden) (Farmacotherapeutisch Kompas).

 

Er zijn veel aanbevelingen vanuit SHARE over MTX gebruik bij JIA. Het is de meest gebruikte DMARD bij JIA en wordt als eerste DMARD aanbevolen bij polyarticulair beloop als therapie met NSAIDs en/of IAC niet voldoende is en/of bij hoge ziekteactiviteit. Uit studies blijkt MTX niet alleen effectief te zijn om de artritis te verminderen maar MTX verbetert ook de kwaliteit van leven bij kinderen met JIA. MTX lijkt weinig effectief in het verminderen van systemische symptomen van systemische JIA. Bijwerkingen van MTX zoals (anticipatoire) misselijkheid en angst voor injecties, kunnen het gebruik van MTX patiënten ernstig beperken en de kwaliteit van leven negatief beïnvloeden. Aandacht voor het voorkomen / behandelen van bijwerkingen van MTX zijn van belang, evenals het systematisch monitoren van het eventueel ontstaan van MTX-intolerantie. Het ontstaan van afwijkende leverenzymwaarden als ook het ontstaan van MTX-intolerantie kunnen een reden zijn om de behandeling met MTX te staken (zie ook de modules ´Screening conventionele DMARDs en biologicals ´ en ´MTX-intolerantie bij JIA´).

 

Daarnaast stelt de werkgroep dat ook bij patiënten met oligoarticulaire JIA die onvoldoende reageren op NSAIDs en/of IAC het instellen van behandeling met DMARDs zoals MTX of SSZ is geindiceerd.

 

Zwangerschap / zwangerschapswens verdient bij MTX gebruik bijzondere aandacht. Vanwege teratogeniciteit van MTX moet bij een zwangerschapswens MTX minimaal 3 maanden tevoren worden gestaakt. Adequate anticonceptie is zowel bij meisjes als jongens tijdens MTX behandeling van belang62,63.

 

De timing van start met MTX lijkt belangrijk. Verschillende studies laten zien dat het vroeg in het ziektebeloop starten van MTX een gunstig effect heeft op de ziekteuitkomst 64-66. In het kader van deze bevinding en de huidige algemene opvatting dat vroege agressieve therapie beter is voor de lange termijn ziekteuitkomst werd er een studie (Wallace 2014 59) verricht naar vroeg starten van MTX monotherapie en MTX in combinatie met etanercept. Hoewel de studie de primaire uitkomstmaat niet haalde, leek er een tendens dat de combinatie methotrexaat/prednison met etanercept effectiever was in het bereiken van inactieve ziekte bij polyarticulaire JIA patiënten dan MTX monotherapie. Uiteraard moet dit voordeel in onderdrukking van de ziekteactiviteit afgewogen worden tegen het extra risico op bijwerkingen bij gebruik van meer immuunsuppresiva en de hoge kosten van biologicals. Met de huidige kennis is het nog niet duidelijk welke patiënten baat zouden hebben bij het starten met agressieve therapie vroeg in het ziekteverloop.

De werkgroep merkt daarbij nog op dat IAC en/of systemische glucocorticoïden bij aanvang van MTX gebruikt kunnen worden om de tijdsduur die MTX nodig heeft voordat het effectief kan worden, te overbruggen.

 

De SHARE richtlijnen doen de volgende uitspraak over SSZ: SSZ kan gebruikt worden als een effectieve behandeling voor juvenile onset spondyloarthropathieen (tegenwoordig geclassificeerd als juvenile ERA). Bij de samenstelling van de SHARE richtlijnen kon geen consensus worden bereikt over het gebruik van SSZ bij de overige oligo- en polyarticulaire JIA patiënten. De werkgroep wil toevoegen dat SSZ een behandeloptie is voor JIA patiënten met een oligo- en polyarticulair beloop zonder systemische kenmerken (i.v.m. de kans op ernstige bijwerkingen). Dit advies is gebaseerd op de uitkomsten van de in Nederland verrichte dubbelblinde placebo gecontroleerde trial met SSZ 67. SSZ behandeling kan worden voortgezet tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding62,63.

 

De SHARE richtlijnen geven aan dat in de JIA behandeling ciclosporine minder effectief is dan MTX of anti-TNF met vergelijkbare bijwerkingen. De werkgroep is het hier mee eens en ziet dan ook geen plaats voor ciclosporine in de JIA behandeling aangezien er effectievere middelen voorhanden zijn in Nederland met minder bijwerkingen. In de praktijk wordt ciclosporine incidenteel gebruikt bij de behandeling van een therapie-resistent macrofagen activatie syndroom (MAS) bij systemische JIA, wat buiten de scope van deze richtlijn valt.

 

De SHARE richtlijnen geven geen aanbeveling t.a.v. het gebruik van leflunomide. In aanvulling op de search van SHARE werden door de werkgroep de studies van Alcantara (Brazilië 2013) en Chickermane (India 2015) geïdentificeerd en besproken. De werkgroep acht beide studies van onvoldoende kwaliteit en toepasbaarheid in de Nederlandse situatie. Hoewel beide studies relatief weinig bijwerkingen melden bij de toepassing van combinatietherapie MTX en leflunomide adviseert de werkgroep deze middelen niet tegelijkertijd te geven gezien de verhoogde kans op toxiciteit; bovendien zijn er in Nederland andere therapeutische mogelijkheden beschikbaar met minder toxiciteit.

 

Zwangerschap / zwangerschaps wens verdient bij leflunomide gebruik bijzondere aandacht. Leflunomide is een teratogeen en embryotoxisch medicament met een extreem lange halfwaardetijd van de metabolieten en wordt opgenomen in borstvoeding62,63.

Gezien de lange halfwaarde tijd van de metabolieten van leflunomide (zonder wash-out procedure tot >2 jaar aantoonbaar) wordt geadviseerd terughoudend te zijn bij vrouwen (en mannen) met een kinderwens ( zie ook de module ´Screening conventionele DMARDs en biologicals´ en de leidraad doseringen bij de aanverwante producten). Het effect van leflunomide behandeling bij kinderen met JIA is in enkele studies beschreven. In 2005 werd door Silverman een gerandomiseerde gecontroleerde studie gepubliceerd bij 94 polyarticulaire JIA patienten waarbij de effectiviteit (ACR-Pedi 30 response) en veiligheid van MTX werd vergeleken met leflunomide; in beide patiënten groepen verminderde de mate van artritis, maar de effectiviteit van MTX was na 16 weken significant beter dan van leflunomide68. In een ook door Silverman gepubliceerde open label leflunomide vervolgstudie van 27 patiënten (waarvan 17 (67%) de studie afmaakten) blijkt dat de ingezette verbetering bij 53% van de 17 patiënten behouden blijft gedurende de leflunomide behandeling bij een observatie van 30 weken69. Daarnaast publiceerde Foeldvari et al. in 201070 een retrospectieve studie bij 58 JIA patiënten met onvoldoende effect of intolerantie voor MTX (10 patiënten gebruikten hierbij een combinatie van MTX en leflunomide, enkelen gebruikten daarnaast ook andere csDMARDs en bDMARDs). Deze retrospectieve studie toonde dat bij een gemiddelde observatieperiode van 1.45 jaar, nog 44,8% van de met leflunomide gestarte JIA patiënten leflunomide gebruikte: 29% van de patiënten was gestopt ivm ziekte remissie; 22,4% was gestopt vanwege bijwerkingen (leverenzymafwijkingen, diarree, hoofdpijn, buikpijn, misselijkheid, vermoeidheid en hypertensie) en 3,4% om andere redenen. Uit deze retrospectieve studie werd geconcludeerd dat leflunomide bij sommige JIA patiënten waarbij behandeling met MTX onvoldoende werkt of niet mogelijk is, een veilige en effectieve behandeloptie kan zijn.

 

De werkgroep adviseert met name van wege de lange halfwaardetijd van de metabolieten van leflunomide, de mogelijke bijwerkingen en de beschikbaarheid van andere effectieve DMARDs terughoudend te zijn met het gebruik van leflunomide bij kinderen en jongeren en leflunomide alleen in te zetten bij kinderen en jongeren waarbij de mogelijke bijwerkingen van leflunomide opwegen tegen de eventuele nadelen van andere behandelopties.

Onderbouwing

De JIA behandeling is er op gericht om zo snel als mogelijk bij de patiënt een status van inactieve ziekte te bereiken. Hierbij worden verschillende middelen gebruikt, zoals (lokale/systemische) glucocorticoïden, conventionele synthetische (cs) of biologische (b) DMARDs.

 

Het gebruik van glucocorticoïden voor de behandeling van JIA is het afgelopen decennium veranderd met de komst van nieuwe csDMARDs maar met name ook door de komst van de bDMARDs. Intra-articulaire corticosteroïden worden regelmatig toegepast, terwijl systemisch (oraal, intramusculair of intraveneus) gebruik van glucocorticoïden nu vooral wordt toegepast om de periode te overbruggen totdat de gestarte DMARDs effectief zijn.

 

Conventionele disease-modifying antirheumatic drugs (ook wel conventionele synthetische DMARDs genoemd) komen aan bod als de patiënt met JIA onvoldoende reageert op NSAID’s en intra-articulaire glucocorticoïden (IAC), of als de kans om de ziekte in remissie te brengen klein wordt geacht.55

Het is belangrijk om de effectiviteit van deze antireumatische medicatie bij JIA in kaart te brengen. Dit vanwege de problemen bij patiënten met actieve ziekte en JIA ten gevolge van pijn, beperkingen en risico op schade bij aanhoudende ziekteactiviteit en de huidige gedachten dat het beter is om relatief intensief te behandelen vroeg in het ziekteverloop omdat deze strategie een gunstig effect heeft op de lange termijn ziekte-uitkomst.56 De effectiviteit van deze strategie dient vervolgens afgezet te worden tegen de risico’s op (ernstige) bijwerkingen van de medicatie.

Triamcinolone-hexacetonide

Grade

 

laag

Uitkomst ziekteactiviteit:

 

Meerdere intra-articulaire corticosteroïd injecties (triamcinolone hexacetonide bij grote gewrichten en methylprednisolon bij kleinere en lastiger te bereiken gewrichten) bij kinderen met JIA leidden tot het uitblijven van gewrichtsontsteking bij de helft van de patiënten in het eerste jaar.

 

Papadopoulou (2013)

 

Algehele kwaliteit van bewijs* = laag

*De algehele kwaliteit van het bewijs wordt bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs.

 

Methotrexaat

Grade

 

laag

 

Uitkomst ziekteactiviteit:

 

De studie haalde de primaire uitkomstmaat niet: er was geen significant verschil tussen de patiënten in de 2 armen van de studie wat betreft inactieve ziekte op tijdstip 6 maanden (mediaan aantal dagen: 169 versus 192, p=0,1) en er was ook geen significant verschil in duur van inactieve ziekte (p=0,53).Wallace (2014)

hoog

Uitkomst kwaliteit van leven:

 

De gemiddelde fysieke score op een kwaliteit van leven vragenlijst, afgenomen bij ouders van kinderen met JIA die methotrexaat kregen, lag 1 standaarddeviatie onder de populatienorm. De psychosociale score lag dichter bij de populatienorm.

 

Mulligan (2013)

 

Algehele kwaliteit van bewijs* = laag

*De algehele kwaliteit van het bewijs wordt bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs.

 

Leflunomide

Grade

 

zeer laag

Uitkomst ziekteactiviteit:

Uit onderzoek van lage kwaliteit zou blijken dat leflunomide (monotherapie of in combinatie met MTX) effectief is voor de behandeling van JIA voor wat betreft ziekteactiviteit, maar de werkgroep heeft weinig vertrouwen in deze bevindingen vanwege de grote kans op bias in deze onderzoeken, het beperkte aantal geïncludeerde patiënten, en de beperkte vergelijkbaarheid van de onderzochte groep patiënten met de doelgroep van deze richtlijn.

 

Alcantara (2015); Chickermane (2015)

zeer laag

Uitkomst kwaliteit van leven:

Uit onderzoek van lage kwaliteit zou blijken dat leflunomide (monotherapie of in combinatie met MTX effectief is voor de behandeling van JIA voor wat betreft kwaliteit van leven, maar de werkgroep heeft weinig vertrouwen in deze bevindingen vanwege de grote kans op bias in deze onderzoeken, het beperkte aantal geïncludeerde patiënten, en de beperkte vergelijkbaarheid van de onderzochte groep patiënten met de doelgroep van deze richtlijn.

 

Alcantara (2015)

zeer laag

Uitkomst bijwerkingen (infecties, maligniteit):

Uit onderzoek van lage kwaliteit zou blijken dat leflunomide (monotherapie of in combinatie met MTX) gegeven voor de behandeling van JIA niet geassocieerd is met een verhoogde kans op infecties of maligniteit, maar de werkgroep heeft weinig vertrouwen in deze bevindingen vanwege de grote kans op bias in deze onderzoeken, het beperkte aantal geïncludeerde patiënten, en de beperkte vergelijkbaarheid van de onderzochte groep patiënten met de doelgroep van deze richtlijn.

 

Chickermane (2015)

Opmerking bij deze tabel: In de Nederlandse dagelijkse praktijk wordt geadviseerd leflunomide niet met methotrexaat te combineren (zie de module ´Screening conventionele DMARDs en biologicals´).

 

Algehele kwaliteit van bewijs* = zeer laag

*De algehele kwaliteit van het bewijs wordt bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs.

1a. Intra-articulaire glucocorticoïden

Triamcinolone-hexacetonide

Papadopoulou et al. 57 onderzochten in een retrospectieve studie de uitkomsten (en voorspellende factoren) bij meerdere intra-articulaire corticosteroïd (IAC) injecties bij 220 kinderen met JIA met een minimum follow-up duur van 6 maanden. Bij de kinderen werden er in totaal 1096 gewrichten geïnjecteerd tussen 2002 en 2011. De corticosteroïden die werden gebruikt waren triamcinolone hexacetonide bij grote gewrichten en methylprednisolon acetaat bij kleine gewrichten of lastig te bereiken gewrichten. Naast de IAC injectie kregen 61,8% van de patiënten ook nog systemische medicatie. De meeste patiënten kregen MTX (56,8%), slechts 9,5% kregen een biological, 25 patiënten (11,4%) kregen systemische glucocorticoïden. De bestudeerde uitkomsten waren opvlamming van de gewrichtsontsteking en persisterende remissie van de gewrichtsontsteking.

Mogelijke zwakte van deze studie is dat de tijd tot een opvlamming te kort is ingeschat doordat ook terugval in de niet geïnjecteerde gewrichten werd meegenomen. De meerderheid van de patiënten gebruikte DMARDs. De studie was retrospectief. Daarnaast waren er weinig patiënten met injecties in de heup en de temporomandibulaire gewrichten.

 

Resultaten:

  • 66,4% van de patiënten had een opvlamming van de gewrichtsontsteking na een mediane duur van 0,5 jaar.
  • Bij 33,6% van de patiënten was er blijvende remissie van de gewrichtsontsteking na een mediane duur van 0,9 jaar.
  • De cumulatieve kans op herstel zonder opvlamming van de gewrichtsontsteking was 50,0%, 31,5%, en 19,5% na respectievelijk 1, 2 en 3 jaar.

 

Triamcinolonacetonide (intra-articulair)

Er werden geen studies geïncludeerd in de aanvullende literatuursearch van 2013-2015.

 

1b. Systemische glucocorticoïden

Prednison, Methylprednison (systemische behandeling: oraal, intraveneus)

Er werden geen studies geïncludeerd in de aanvullende literatuursearch van 2013-2015.

 

Triamcinolon (systemische behandeling, intramusculair)

Er werden geen studies geïncludeerd in de aanvullende literatuursearch van 2013-2015.

 

1c. Methotrexaat

Mulligan et al. 58 onderzochten in een cross-sectionele studie de prevalentie van bijwerkingen bij kinderen met JIA die MTX kregen, waaronder (anticipatoire) misselijkheid, braken en angst voor injecties en bloedafnames. Daarnaast werd de invloed van deze bijwerkingen op de kwaliteit van leven nagegaan. 171 moeders van 171 kinderen met JIA die methotrexaat kregen namen deel aan het onderzoek. Het ging om kinderen met JIA die MTX gingen gebruiken, dat al gebruikte of hadden gebruikt. Zij vulden een vragenlijst, die was ontwikkeld voor deze studie (omdat er nog niet een dergelijke vragenlijst was), over methotrexaat in. Verder werden twee vragen gebruikt van de “Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) Rheumatology scale” om naaldgerelateerde problemen na te gaan en de ouderversie van de “Child Health Questionnaire” (met 50-items) (CHQ-PF50) om gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) na te gaan. Deze laatste vragenlijst geeft twee scores, een fysieke en een psychosociale totaalscore, met een range van 0 tot 100 en gemiddelde van 50. Hogere scores duiden op een hogere kwaliteit van leven.

Zwakte van deze studie is dat er alleen proxy-gegevens beschikbaar waren (moeders vulden de vragenlijsten in).

 

Resultaten:

Bij meer dan de helft van het totaal aantal kinderen (totaal aantal: n=171) werd één of meer van het volgende vastgesteld: misselijkheid, overgeven, anticipatoire misselijkheid en angst voor bloedafnames of injecties. De gemiddelde fysieke totaalscore op de CHQPF50 vragenlijst was 40,4 (standaarddeviatie 14,2). Dit is ongeveer 1 standaarddeviatie onder de populatienorm van 50. De psychosociale totaalscore op de CHQ-PF50 lag dichter bij de norm (47,3, standaarddeviatie 12,1).

 

Wallace et al. 59 onderzocht in een gerandomiseerde dubbel-blinde, placebo gecontroleerde studie de tijdsduur van start behandeling tot de eerste observatie van inactieve ziekte bij een zogenaamde ‘agressieve’ behandeling van 85 kinderen van 2 tot 16 jaar met een nieuw gediagnosticeerde polyarticulaire JIA. De kinderen werden gerandomiseerd in een groep die methotrexaat (0,5 mg/kg/week s.c., max 40 mg/week s.c.), etanercept (0,8 mg/kg/week s.c., max 50 mg/week), en prednisolon ter overbrugging (startdosis 0,5 mg/kg/dag, max 60 mg/dag afbouwend tot 0 mg/dag met een totale duur prednison van 16weken) kreeg (MEP) en een groep die methotrexaat (0,5 mg/kg/week s.c., max 40 mg/week s.c.) monotherapie kreeg. Gedurende één jaar werd nagegaan of inactieve ziekte optrad. De contactmomenten waren bij de screening, bij baseline en na 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 10 en 12 maanden. Alle patiënten in de monotherapie MTX groep die op tijdstip 4 maanden geen ACR-Pedi 70 behaalden en die op tijdstip 6 maanden niet inactief waren, werden overgezet naar open-label gebruik van MEP.

Zwakte van de studie is dat er geen sample size berekeningen zijn gedaan. Er werd voor imprecisie met 1 niveau afgewaardeerd omdat de steekproefgrootte beperkt was (n<300) en in het betrouwbaarheidsinterval zowel geen effect als een klinisch relevant effect lag.

 

Resultaten:

  • 58 (68,2%) van de 85 patiënten bereikte inactieve ziekte na 1 of meer consulten: 18 patiënten uit de geblindeerde MEP-groep, 11 uit de monotherapie methotrexaatgroep, en 29 patiënten uit de open-label MEP-groep.
  • De studie haalde de primaire uitkomstmaat niet: er was geen significant verschil tussen de patiënten in de 2 armen van de studie wat betreft inactieve ziekte op tijdstip 6 maanden (mediaan aantal dagen: 169 versus 192, p=0,1) en er was ook geen significant verschil in duur van inactieve ziekte (p=0,53).
  • Patiënten die vroeg in het ziektebeloop MEP hadden gekregen, hadden een groter aantal follow-up bezoeken met inactieve ziekte dan diegenen met een langere ziekteduur bij baseline (p=0,002).
  • Diegenen die ACR-Pedi 70 (American College of Rheumatology Pediatric 70 response) na 4 maanden bereikten, hadden een groter aantal follow-up bezoeken met inactieve ziekte, dan diegenen die dit niet bereikten (OR = 7,95, 95% CI 4,93–12,83; p<0,0001).
  • Van de 32 patiënten die voldeden aan de criteria voor inactieve ziekte, maar bij wie na verloop van tijd weer tekenen van actieve ziekte aanwezig waren, voldeden slechts 3 patiënten aan de definitie van ziekteopvlamming (zie evidence tabel).

 

1d. Sulfasalazine

Er werden geen studies geïncludeerd in de aanvullende literatuursearch van 2013-2015.

 

1e. Leflunomide

Alcantara et al. 60 beschreef een prospectief klinisch onderzoek in de dagelijkse praktijk in Brazilië naar het gebruik van leflunomide bij patiënten met JIA, waarbij methotrexaat niet effectief bleek. Patiënten bij wie leflunomide werd gestart (naast MTX of als monotherapie) werden geïncludeerd van mei 2008 tot 2012. De primaire uitkomstmaat was verminderde ziekteactiviteit (<3,2) binnen 6 maanden, gemeten met de “28-joint Disease Activity Score” (DAS28). Verder werd de Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) ingevuld en werden veiligheidsgegevens geregistreerd. 43 patiënten, waarvan 33 (77%) vrouwen, werden geïncludeerd met 25 (58,1%) polyarticulair (waarvan 15 RF-negatief en 10 RF-positief), 10 oligoarticulair (23%) (waarvan 7 extended, 3 persistent), 6 (14%) systemische en 2 (5%) enthesitis-gerelateerde JIA. De mediane duur van ziekte-symptomen tot de diagnose JIA was 12 maanden (range 1-60 maanden); ten tijde van de diagnose JIA hadden 10 patiënten (23%) reeds deformiteiten ten gevolge van gewrichtsschade. 31 van de 43 studie patiënten continueerden methotrexaat naast leflunomide en 12 patiënten werden met leflunomide monotherapie behandeld. 27 patiënten (62,7%) gebruikten bij start van de studie orale glucocorticoïden.

Zwakten van deze studie zijn dat 31 van de 43 patienten naast leflunomide ook methotrexaat continueerden. Het is daarom onduidelijk of het effect dan wel de bijwerkingen het gevolg zijn van leflunomide of juist van de combinatie van de 2 middelen. Het is een open label studie met maar weinig patiënten. Ook is de uitkomstmaat (DAS28) niet gevalideerd voor kinderen met JIA.

Opmerking: in de Nederlandse dagelijkse praktijk wordt geadviseerd leflunomide niet met methotrexaat te combineren zie de module ´Screening conventionele DMARDs en biologicals´.

 

Resultaten:

Van de 43 deelnemers onderbraken 19 patiënten (44,2%) de behandeling met leflunomide: 1 bereikte volledige remissie, 11 vanwege het uitblijven van effect en 7 waren intolerant (16,2%) in de vorm van misselijkheid en buikpijn en afwijkende leverenzymwaarden.
Ziekteactiviteit:

  • De score op de DAS28 (5,57 ±0,7 bij baseline) daalde naar 3,7 ±1,2 (p<0,001) bij de laatste analyse en 16 patiënten (37,2%) hadden een lage score op de DAS28 [<3,2; 12 (27,9%) bij leflunomide + methotrexaat en 4 (9,3%) bij leflunomide monotherapie].
  • Bij de laatste follow-up was het aantal patiënten met DAS28>5,1 van 34 (79%) naar 9 (20,9%) gedaald.

 

Kwaliteit van leven:

Bij de laatste follow-up was de CHAQ-score gedaald van 0,86 ±0,7 naar 0,44 ±0.5 (p<0,001).

 

Chickermane et. al. 61 onderzocht in een cohort in India de voordelen van het toevoegen van leflunomide bij 32 kinderen met een polyarticulair verloop van JIA die niet reageerden op een standaard dosis parenterale methotrexaat (methotrexaat tot 15 mg/m2/week, gedurende minimaal 3 en tot 6 maanden). Het ging om kinderen uit India die geen biologicals kregen vanwege de hoge kosten. De primaire uitkomstmaat was de ACR-Pedi 30. Bij de laatste follow-up werden de Wallace criteria gebruikt om herstel (remissie) na te gaan. De gemiddelde follow-up duur van kinderen met tenminste 3 maanden combinatietherapie was 1,61 jaar (range: 0,29-3,0 jaar).

Zwakte van deze studie is dat de patiëntkenmerken summier werden beschreven, zo was er geen informatie over de leeftijd van de kinderen. Bovendien waren er op de verschillende evaluatiemomenten patiënten uitgevallen (7/32 na 3 maanden, 5/25 na 6 maanden en 2/20 na 1 jaar behandelen. Hoewel de redenen van uitval beschreven waren, waren de patiëntkenmerken niet beschreven, waardoor geen vergelijking kon worden gemaakt met de kinderen die in de studie bleven. Verder was een beperking het gelijktijdige gebruik van glucocorticoïden (hoge dosis pulse intraveneuze glucocorticoïden,voor ziekteopvlamming en/of lage dosis oraal prednisolon ter overbrugging, intra-articulaire steroïden en NSAIDs).

Opmerking: in de Nederlandse dagelijkse kinderreumatologie praktijk wordt geadviseerd leflunomide terughoudende te zijn met het combineren van leflunomide en methotrexaat gezien de mogelijke interacties en bijwerkingen zie de module ´Screening conventionele DMARDs en biologicals´.

 

Resultaten:

  • ACR-Pedi 30 respons na 3 maanden combinatietherapie: 17/25 (68%).
  • ACR-Pedi 30 respons na 6 maanden combinatietherapie: 17/20 (85%).
  • ACR-Pedi 30 respons na 1 jaar: 16/18 (88,8%).
  • ACR-Pedi 30 bij de kinderen die tot het eind van de studie werden gevolgd: 12/18 (67%).
  • Bijwerkingen: n=2 (gastritis en verhoogde leverenzymen).

 

1f. Ciclosporine

Er werden geen studies geïncludeerd in de aanvullende literatuursearch van 2013-2015.

Er werd uitgegaan van de aanbevelingen die door SHARE zijn gedaan (zie hieronder). Aanvullend werd van 10 juni 2013 (einddatum literatuur search SHARE) tot 23 juli 2015 in Pubmed een update van de algemene search van SHARE gedaan voor de modules 1 t/m 6. De zoekstrategie is beschreven in de verantwoording. Er werden in totaal 348 mogelijk relevante records gevonden. Op basis van abstract/titel werden 340 artikelen geëxcludeerd voor deze uitgangsvraag. Redenen waren dat de artikelen niet de beoogde behandeling of patiëntengroep beschreven. Na het lezen van de fulltekst werden nog eens 3 artikelen geëxcludeerd, met als redenen: niet effectiviteit of veiligheid van MTX als uitkomstmaat (n=1), onduidelijke inclusie van patiënten en onduidelijke uitkomstmaten (n=1), uveitis in deze richtlijn niet meegenomen als uitkomst (n=1). In totaal werden 5 artikelen geïncludeerd en door de werkgroep beoordeeld bij deze uitgangsvraag.

  1. 1 - Petty RE, Southwood TR, Manners P, et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol 2004;31:390-2.
  2. 2 - Manners PJ, Bower C. Worldwide prevalence of juvenile arthritis why does it vary so much? J Rheumatol 2002;29:1520-30.
  3. 3 - Prakken BJ, Albani S. Using biology of disease to understand and guide therapy of JIA. Best Pract Res Clin Rheumatol 2009;23:599-608.
  4. 4 - Ostlie IL, Aasland A, Johansson I, Flato B, Moller A. A longitudinal follow-up study of phy-sical and psychosocial health in young adults with chronic childhood arthritis. Clin Exp Rheumatol 2009;27:1039-46.
  5. 5 - Weiss JE, Ilowite NT. Juvenile idiopathic arthritis. Pediatric Clinics of North America 2005;52:413-42.
  6. 6 - Beukelman T, Patkar NM, Saag KG, et al. 2011 American College of Rheumatology re-commendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monito-ring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63:465-82.
  7. 7 - Dougados M, Betteridge N, Burmester GR, et al. EULAR standardised operating procedu-res for the elaboration, evaluation, dissemination, and implementation of recommendations endorsed by the EULAR standing committees. Ann Rheum Dis 2004;63:1172-6.
  8. 8 - Prince FHM, Otten MH, Van Suijlekom-Smit LWA. Diagnosis and management of juvenile idiopathic arthritis. BMJ 2011;342:95-102.
  9. 9 - Ringold S, Weiss PF, Beukelman T, et al. 2013 update of the 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: recommen-dations for the medical therapy of children with systemic juvenile idiopathic arthritis and tu-berculosis screening among children receiving biologic medications. Arthritis Care Res (Ho-boken) 2013;65:1551-63.
  10. 10 - Giannini EH, Ruperto N, Ravelli A, Lovell DJ, Felson DT, Martini A. Preliminary definition of improvement in juvenile arthritis. Arthritis Rheum 1997;40:1202-9.
  11. 11 - Ruperto N, Ravelli A, Falcini F, et al. Performance of the preliminary definition of impro-vement in juvenile chronic arthritis patients treated with methotrexate. Italian Pediatric Rheumatology Study Group. Ann Rheum Dis 1998;57:38-41.
  12. 12 - Consolaro A, Ruperto N, Bazso A, et al. Development and validation of a composite disease activity score for juvenile idiopathic arthritis. Arthritis and rheumatism 2009;61:658-66.
  13. 13 - Nordal EB, Zak M, Aalto K, et al. Validity and predictive ability of the juvenile arthritis disease activity score based on CRP versus ESR in a Nordic population-based setting. Ann Rheum Dis 2012;71:1122-7.
  14. 14 - McErlane F, Beresford MW, Baildam EM, et al. Validity of a three-variable Juvenile Arthri-tis Disease Activity Score in children with new-onset juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:1983-8.
  15. 15 - Consolaro A, Giancane G, Schiappapietra B, et al. Clinical outcome measures in juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J 2016;14:23.
  16. 16 - Wallace CA, Giannini EH, Spalding SJ, et al. Trial of early aggressive therapy in polyarti-cular juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2012;64:2012-21.
  17. 17 - Brunner HI, Lovell DJ, Finck BK, Giannini EH. Preliminary definition of disease flare in juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2002;29:1058-64.
  18. 18 - Wallace CA, Giannini EH, Huang B, et al. American College of Rheumatology provisional criteria for defining clinical inactive disease in select categories of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63:929-36.
  19. 19 - Wallace CA, Ruperto N, Giannini E, et al. Preliminary criteria for clinical remission for select categories of juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2004;31:2290-4.
  20. 20 - Haverman L, van Oers HA, Maurice-Stam H, Kuijpers TW, Grootenhuis MA, van Rossum MA. Health related quality of life and parental perceptions of child vulnerability among parents of a child with juvenile idiopathic arthritis: results from a web-based survey. Pediatr Rheumatol Online J 2014;12:34.
  21. 21 - Haverman L, Grootenhuis MA, van den Berg JM, et al. Predictors of health-related quality of life in children and adolescents with juvenile idiopathic arthritis: results from a Web-based survey. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:694-703.
  22. 22 - Gomez-Ramirez O, Gibbon M, Berard R, et al. A recurring rollercoaster ride: a qualitative study of the emotional experiences of parents of children with juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J 2016;14:13.
  23. 23 - Oen K, Guzman J, Dufault B, et al. Health-related quality of life in an inception cohort of children with Juvenile Idiopathic Arthritis: A longitudinal analysis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017.
  24. 24 - Cavallo S, Majnemer A, Duffy CM, Feldman DE. Participation in Leisure Activities by Children and Adolescents with Juvenile Idiopathic Arthritis. J Rheumatol 2015;42:1708-15.
  25. 25 - Cavallo S, April KT, Grandpierre V, Majnemer A, Feldman DE. Leisure in children and adolescents with juvenile idiopathic arthritis: a systematic review. PLoS One 2014;9:e104642.
  26. 26 - Hoeksma AF, van Rossum MA, Zinger WG, Dolman KM, Dekker J, Roorda LD. High prevalence of hand- and wrist-related symptoms, impairments, activity limitations and partici-pation restrictions in children with juvenile idiopathic arthritis. J Rehabil Med 2014;46:991-6.
  27. 27 - Limenis E, Grosbein HA, Feldman BM. The relationship between physical activity levels and pain in children with juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2014;41:345-51.
  28. 28 - Bos GJ, Lelieveld OT, Armbrust W, Sauer PJ, Geertzen JH, Dijkstra PU. Physical activity in children with Juvenile Idiopathic Arthritis compared to controls. Pediatr Rheumatol Online J 2016;14:42.
  29. 29 - Lelieveld OT, Armbrust W, Geertzen JH, et al. Promoting physical activity in children with juvenile idiopathic arthritis through an internet-based program: results of a pilot randomized controlled trial. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62:697-703.
  30. 30 - van Pelt PA, Takken T, van Brussel M, de Witte I, Kruize AA, Wulffraat NM. Aerobic ca-pacity and disease activity in children, adolescents and young adults with juvenile idiopathic arthritis (JIA). Pediatr Rheumatol Online J 2012;10:27.
  31. 31 - Bohr AH, Nielsen S, Muller K, Karup Pedersen F, Andersen LB. Reduced physical activity in children and adolescents with Juvenile Idiopathic Arthritis despite satisfactory control of inflammation. Pediatr Rheumatol Online J 2015;13:57.
  32. 32 - van Brussel M, Lelieveld OT, van der Net J, Engelbert RH, Helders PJ, Takken T. Aero-bic and anaerobic exercise capacity in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2007;57:891-7.
  33. 33 - Butbul Aviel Y, Stremler R, Benseler SM, et al. Sleep and fatigue and the relationship to pain, disease activity and quality of life in juvenile idiopathic arthritis and juvenile derma-tomyositis. Rheumatology (Oxford) 2011;50:2051-60.
  34. 34 - Fuchs CE, van Geelen SM, van Geel R, et al. Health and identity: Self-positioning in ado-lescent chronic fatigue syndrome and juvenile idiopathic arthritis. Clin Child Psychol Psychia-try 2013;18:383-97.
  35. 35 - Nijhof LN, van de Putte EM, Wulffraat NM, Nijhof SL. Prevalence of Severe Fatigue Among Adolescents With Pediatric Rheumatic Diseases. Arthritis Care Res (Hoboken) 2016;68:108-14.
  36. 36 - Armbrust W, Siers NE, Lelieveld OT, Mouton LJ, Tuinstra J, Sauer P. Fatigue in patients with juvenile idiopathic arthritis: A systematic review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2016;45:587-95.
  37. 37 - Armbrust W, Lelieveld OH, Tuinstra J, et al. Fatigue in patients with Juvenile Idiopathic Arthritis: relationship to perceived health, physical health, self-efficacy, and participation. Pe-diatr Rheumatol Online J 2016;14:65.
  38. 38 - Armbrust W, Bos G, Wulffraat NM, et al. Internet Program for Physical Activity and Exer-cise Capacity in Children With Juvenile Idiopathic Arthritis: A Multicenter Randomized Con-trolled Trial. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017;69:1040-9.
  39. 39 - Wulffraat N, van der Net JJ, Ruperto N, et al. The Dutch version of the Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) and the Child Health Questionnaire (CHQ). Clin Exp Rheumatol 2001;19:S111-5.
  40. 40 - Van Dijk M, Groen W, Moors S, et al. The Dutch translation of the revised Childhood Health Assessment Questionnaire: a preliminary study of score distribution. Clin Exp Rheu-matol 2010;28:275-80.
  41. 41 - Varni JW, Seid M, Smith Knight T, Burwinkle T, Brown J, Szer IS. The PedsQL in pedia-tric rheumatology: reliability, validity, and responsiveness of the Pediatric Quality of Life In-ventory Generic Core Scales and Rheumatology Module. Arthritis Rheum 2002;46:714-25.
  42. 42 - Varni JW, Burwinkle TM, Seid M, Skarr D. The PedsQL 4.0 as a pediatric population health measure: feasibility, reliability, and validity. Ambul Pediatr 2003;3:329-41.
  43. 43 - Engelen V, Haentjens MM, Detmar SB, Koopman HM, Grootenhuis MA. Health related quality of life of Dutch children: psychometric properties of the PedsQL in the Netherlands. BMC Pediatr 2009;9:68.
  44. 44 - Schepers SA, van Oers HA, Maurice-Stam H, et al. Health related quality of life in Dutch infants, toddlers, and young children. Health Qual Life Outcomes 2017;15:81.
  45. 45 - Filocamo G, Consolaro A, Schiappapietra B, et al. A new approach to clinical care of ju-venile idiopathic arthritis: the Juvenile Arthritis Multidimensional Assessment Report. J Rheumatol 2011;38:938-53.
  46. 46 - Haverman L, Engelen V, van Rossum MA, Heymans HS, Grootenhuis MA. Monitoring health-related quality of life in paediatric practice: development of an innovative web-based application. BMC Pediatr 2011;11:3.
  47. 47 - Bulatovic M, Heijstek MW, Verkaaik M, et al. High prevalence of methotrexate intolerance in juvenile idiopathic arthritis: development and validation of a methotrexate intolerance severity score. Arthritis Rheum 2011;63:2007-13.
  48. 48 - Hersh AO, Salimian PK, Weitzman ER. Using Patient-Reported Outcome Measures to Capture the Patient's Voice in Research and Care of Juvenile Idiopathic Arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2016;42:333-46.
  49. 49 - Wallace CA, Giannini EH, Spalding SJ, et al. Clinically inactive disease in a cohort of children with new-onset polyarticular juvenile idiopathic arthritis treated with early aggressive therapy: time to achievement, total duration, and predictors. J Rheumatol 2014;41:1163-70.
  50. 50 - Wulffraat NM, Vastert B, consortium S. Time to share. Pediatr Rheumatol Online J 2013;11:5.
  51. 51 - Dueckers G, Guellac N, Arbogast M, et al. Evidence and consensus based GKJR gui-delines for the treatment of juvenile idiopathic arthritis. Clinical Immunology 2012;142:176-93. (Accessed 23-11-2017).
  52. 52 - Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2008;336:924-6.
  53. 53 - www.zorginzicht.nl/kennisbank/Paginas/GRADE-voor-interventies.aspx. Zorginstituut Nederland. (Accessed 23-11-2017)
  54. 54 - Kindergeneeskunde SR-ivdNVv. Werkboek Kinderreumatologie: VU University Press; 2014.
  55. 55 - Magnani A, Pistorio A, Magni-Manzoni S, et al. Achievement of a state of inactive disease at least once in the first 5 years predicts better outcome of patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2009;36:628-34.
  56. 56 - Papadopoulou C, Kostik M, Gonzalez-Fernandez MI, et al. Delineating the role of multiple intraarticular corticosteroid injections in the management of juvenile idiopathic arthritis in the biologic era. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:1112-20.
  57. 57 - Mulligan K, Kassoumeri L, Etheridge A, Moncrieffe H, Wedderburn LR, Newman S. Mo-thers' reports of the difficulties that their children experience in taking methotrexate for Juve-nile Idiopathic Arthritis and how these impact on quality of life. Pediatr Rheumatol Online J 2013;11:23.
  58. 58 - Wallace CA, Giannini EH, Spalding SJ, et al. Clinically inactive disease in a cohort of children with new-onset polyarticular juvenile idiopathic arthritis treated with early aggressive therapy: time to achievement, total duration, and predictors. J Rheumatol 2014;41:1163-70.
  59. 59 - Alcantara AC, Leite CA, Leite AC, Sidrim JJ, Silva FS, Jr., Rocha FA. A longterm pro-spective real-life experience with leflunomide in juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2013;41:338-44.
  60. 60 - Chickermane PR, Khubchandani RP. Evaluation of the benefits of sequential addition of leflunomide in patients with polyarticular course juvenile idiopathic arthritis failing standard dose methotrexate. Clin Exp Rheumatol 2015;33:287-92.
  61. 61 - Gotestam Skorpen C, Hoeltzenbein M, Tincani A, et al. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis 2016.
  62. 62 - Ince-Askan H, Dolhain RJ. Pregnancy and rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2015;29:580-96.
  63. 63 - Albarouni M, Becker I, Horneff G. Predictors of response to methotrexate in juvenile idi-opathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J 2014;12:35.
  64. 64 - Albers HM, Wessels JA, van der Straaten RJ, et al. Time to treatment as an important factor for the response to methotrexate in juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2009;61:46-51.
  65. 65 - Vilca I, Munitis PG, Pistorio A, et al. Predictors of poor response to methotrexate in poly-articular-course juvenile idiopathic arthritis: analysis of the PRINTO methotrexate trial. Ann Rheum Dis 2010;69:1479-83.
  66. 66 - van Rossum MA, Fiselier TJ, Franssen MJ, et al. Sulfasalazine in the treatment of juvenile chronic arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study. Dutch Juvenile Chronic Arthritis Study Group. Arthritis Rheum 1998;41:808-16.
  67. 67 - Silverman E, Mouy R, Spiegel L, et al. Leflunomide or methotrexate for juvenile rheuma-toid arthritis. N Engl J Med 2005;352:1655-66.
  68. 68 - Silverman E, Spiegel L, Hawkins D, et al. Long-term open-label preliminary study of the safety and efficacy of leflunomide in patients with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2005;52:554-62.
  69. 69 - Foeldvari I, Wierk A. Effectiveness of leflunomide in patients with juvenile idiopathic arthritis in clinical practice. J Rheumatol 2010;37:1763-7.
  70. 70 - Werkboek Kinderreumatologie: VU University Press; 2014.
  71. 71 - Tarkiainen M, Tynjala P, Vahasalo P, Lahdenne P. Occurrence of adverse events in pa-tients with JIA receiving biologic agents: long-term follow-up in a real-life setting. Rheumato-logy (Oxford) 2014;54:1170-6.
  72. 72 - Kingsbury DJ, Bader-Meunier B, Patel G, Arora V, Kalabic J, Kupper H. Safety, effective-ness, and pharmacokinetics of adalimumab in children with polyarticular juvenile idiopathic arthritis aged 2 to 4 years. Clin Rheumatol 2014;33:1433-41.
  73. 73 - Schmeling H, Minden K, Foeldvari I, Ganser G, Hospach T, Horneff G. Efficacy and sa-fety of adalimumab as the first and second biologic agent in juvenile idiopathic arthritis: the German Biologics JIA Registry. Arthritis Rheumatol 2014;66:2580-9.
  74. 74 - Anink J, Otten MH, Prince FH, et al. Tumour necrosis factor-blocking agents in persistent oligoarticular juvenile idiopathic arthritis: results from the Dutch Arthritis and Biologicals in Children Register. Rheumatology (Oxford) 2012;52:712-7.
  75. 75 - Gimenez-Roca C, Iglesias E, Torrente-Segarra V, et al. Efficacy and safety of TNF-alpha antagonists in children with juvenile idiopathic arthritis who started treatment under 4 years of age. Rheumatol Int 2014;35:323-6.
  76. 76 - Anink J, Prince FH, Dijkstra M, et al. Long-term quality of life and functional outcome of patients with juvenile idiopathic arthritis in the biologic era: a longitudinal follow-up study in the Dutch Arthritis and Biologicals in Children Register. Rheumatology (Oxford) 2015.
  77. 77 - Davies R, Southwood TR, Kearsley-Fleet L, Lunt M, Hyrich KL. Medically significant in-fections are increased in patients with juvenile idiopathic arthritis treated with etanercept. Results from the British Society for Paediatric and Adolescent Rheumatology Etanercept Cohort Study. Arthritis Rheumatol 2015.
  78. 78 - Horneff G, Burgos-Vargas R, Constantin T, et al. Efficacy and safety of open-label eta-nercept on extended oligoarticular juvenile idiopathic arthritis, enthesitis-related arthritis and psoriatic arthritis: part 1 (week 12) of the CLIPPER study. Ann Rheum Dis 2013;73:1114-22.
  79. 79 - Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. N Engl J Med 2000;342:763-9.
  80. 80 - Horneff G, Foeldvari I, Minden K, et al. Efficacy and safety of etanercept in enthesitis-related arthritis juvenile idiopathic arthritis: Results from a phase 3 randomized double-blind study. Arthritis Rheumatol 2015.
  81. 81 - Klotsche J, Minden K, Thon A, Ganser G, Urban A, Horneff G. Improvement in health-related quality of life for children with juvenile idiopathic arthritis after start of treatment with etanercept. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;66:253-62.
  82. 82 - Klotsche J, Niewerth M, Haas JP, et al. Long-term safety of etanercept and adalimumab compared to methotrexate in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA). Ann Rheum Dis 2015.
  83. 83 - Windschall D, Muller T, Becker I, Horneff G. Safety and efficacy of etanercept in children with juvenile idiopathic arthritis below the age of 2 years. Rheumatol Int 2014;35:613-8.
  84. 84 - Windschall D, Muller T, Becker I, Horneff G. Safety and efficacy of etanercept in children with the JIA categories extended oligoarthritis, enthesitis-related arthritis and psoriasis arthritis. Clin Rheumatol 2014;34:61-9.
  85. 85 - Lovell DJ, Ruperto N, Mouy R, et al. Long-Term Safety, Efficacy, and Quality of Life with Intravenous Abatacept in Juvenile Idiopathic Arthritis: Up to 7 Years of Treatment. Arthritis Rheumatol 2015.
  86. 86 - Vastert SJ, de Jager W, Noordman BJ, et al. Effectiveness of first-line treatment with recombinant interleukin-1 receptor antagonist in steroid-naive patients with new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis: results of a prospective cohort study. Arthritis Rheumatol 2014;66:1034-43.
  87. 87 - CADTH Common Drug Reviews. Tocilizumab (Actemra, Intravenous): For the Treatment of Signs and Symptoms of Active Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis in Patients Two Years of Age and Older Who Have Responded Inadequately to Previous Therapy With Disease-Modifying Antirheumatic Drugs and Systemic Corticosteroids. Ottawa (ON): Cana-dian Agency for Drugs and Technologies in Health Copyright (c) CADTH 2014.; 2014.
  88. 88 - Brunner HI, Ruperto N, Zuber Z, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: results from a phase 3, randomised, double-blind withdrawal trial. Ann Rheum Dis 2014;74:1110-7.
  89. 89 - Yokota S, Imagawa T, Mori M, et al. Longterm safety and effectiveness of the anti-interleukin 6 receptor monoclonal antibody tocilizumab in patients with systemic juvenile idi-opathic arthritis in Japan. J Rheumatol 2014;41:759-67.
  90. 90 - Ruperto N, Lovell DJ, Cuttica R, et al. A randomized, placebo-controlled trial of infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007;56:3096-106.
  91. 91 - Tambralli A, Beukelman T, Weiser P, Atkinson TP, Cron RQ, Stoll ML. High doses of infliximab in the management of juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2013;40:1749-55.
  92. 92 - Kessler EA, Becker ML. Therapeutic advancements in juvenile idiopathic arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2014;28:293-313.
  93. 93 - Zhao Y, Wallace C. Judicious use of biologicals in juvenile idiopathic arthritis. Curr Rheumatol Rep 2014;16:454.
  94. 94 - Horneff G, De Bock F, Foeldvari I, et al. Safety and efficacy of combination of etanercept and methotrexate compared to treatment with etanercept only in patients with juvenile idiopa-thic arthritis (JIA): preliminary data from the German JIA Registry. Ann Rheum Dis 2009;68:519-25.
  95. 95 - Burgos-Vargas R, Tse SM, Horneff G, et al. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Multicenter Study of Adalimumab in Pediatric Patients With Enthesitis-Related Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2015;67:1503-12.
  96. 96 - Prince FH, Twilt M, ten Cate R, et al. Long-term follow-up on effectiveness and safety of etanercept in juvenile idiopathic arthritis: the Dutch national register. Ann Rheum Dis 2009;68:635-41.
  97. 97 - Kuek A, Hazleman BL, Gaston JH, Ostor AJ. Successful treatment of refractory polyarti-cular juvenile idiopathic arthritis with rituximab. Rheumatology (Oxford) 2006;45:1448-9.
  98. 98 - Alexeeva EI, Valieva SI, Bzarova TM, et al. Efficacy and safety of repeat courses of ri-tuximab treatment in patients with severe refractory juvenile idiopathic arthritis. Clin Rheuma-tol 2011;30:1163-72.
  99. 99 - Brunner HI, Ruperto N, Tzaribachev N, et al. A Multi-Center, Double-Blind, Randomized-Withdrawal Trial of Subcutaneous Golimumab in Pediatric Patients With Active Polyarticular Course Juvenile Idiopathic Arthritis Despite Methotrexate Therapy: Week 48 Results. Arthr Rheum 2014;66:S191–2.
  100. 100 - Thomas SS, Borazan N, Barroso N, et al. Comparative Immunogenicity of TNF Inhibi-tors: Impact on Clinical Efficacy and Tolerability in the Management of Autoimmune Disea-ses. A Systematic Review and Meta-Analysis. BioDrugs 2015;29:241-58.
  101. 101 - Guzman J, Oen K, Huber AM, et al. The risk and nature of flares in juvenile idiopathic arthritis: results from the ReACCh-Out cohort. Ann Rheum Dis 2016;75:1092-8.
  102. 102 - Ravelli A, Minoia F, Davi S, et al. 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Tri-als Organisation Collaborative Initiative. Ann Rheum Dis 2016;75:481-9.
  103. 103 - Chang CY, Meyer RM, Reiff AO. Impact of medication withdrawal method on flare-free survival in patients with juvenile idiopathic arthritis on combination therapy. Arthritis Care Res (Hoboken) 2014;67:658-66.
  104. 104 - Klotsche J, Ganser G, Foeldvari I, et al. The Time Spent in Inactive Disease before MTX Withdrawal Is Relevant with Regard to the Recurrence of Active Disease in Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) Patients [abstract] Arthritis Rheumatol 2015;67:(suppl 10).
  105. 105 - Kalinina Ayuso V, van de Winkel EL, Rothova A, de Boer JH. Relapse rate of uveitis post-methotrexate treatment in juvenile idiopathic arthritis. Am J Ophthalmol 2011;151:217-22.
  106. 106 - Remesal A, J DEI, Merino R, Garcia-Consuegra J. Discontinuation of etanercept after successful treatment in patients with juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2010;37:1970-1.
  107. 107 - Smolen JS, Nash P, Durez P, et al. Maintenance, reduction, or withdrawal of etanercept after treatment with etanercept and methotrexate in patients with moderate rheumatoid arthri-tis (PRESERVE): a randomised controlled trial. Lancet 2013;381:918-29.
  108. 108 - Katsicas MM, Russo R. Biologic agents in juvenile spondyloarthropathies. Pediatr Rheumatol Online J 2016;14:17.
  109. 109 - Simone D, Nowik M, Gremese E, Ferraccioli GF. Disease-modifying Antirheumatic Drugs (DMARD) and Combination Therapy of Conventional DMARD in Patients with Spon-dyloarthritis and Psoriatic Arthritis with Axial Involvement. J Rheumatol Suppl 2015;93:65-9.
  110. 110 - Gmuca S, Weiss PF. Evaluation and Treatment of Childhood Enthesitis-Related Arthritis. Curr Treatm Opt Rheumatol 2015;1:350-64.
  111. 111 - Gmuca S, Weiss PF. Juvenile spondyloarthritis. Curr Opin Rheumatol 2015;27:364-72.
  112. 112 - Heijstek MW, Kamphuis S, Armbrust W, et al. Effects of the live attenuated measles-mumps-rubella booster vaccination on disease activity in patients with juvenile idiopathic arthritis: a randomized trial. Jama 2013;309:2449-56.
  113. 113 - Heijstek MW, Ott de Bruin LM, Bijl M, et al. EULAR recommendations for vaccination in paediatric patients with rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2011;70:1704-12.
  114. 114 - Groot N, Heijstek MW, Wulffraat NM. Vaccinations in paediatric rheumatology: an upda-te on current developments. Curr Rheumatol Rep 2015;17:46.
  115. 115 - Belderok SM, Sonder GJ, van Rossum M, et al. Evaluation of immune responses to combined hepatitis A and B vaccine in HIV-infected children and children on immunosup-pressive medication. Vaccine 2013;31:4156-63.
  116. 116 - van Assen S, Agmon-Levin N, Elkayam O, et al. EULAR recommendations for vaccina-tion in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2011;70:414-22.
  117. 117 - Oliveira AC, Mota LM, Santos-Neto LL, Simoes M, Martins-Filho OA, Tauil PL. Sero-conversion in patients with rheumatic diseases treated with immunomodulators or immuno-suppressants, who were inadvertently revaccinated against yellow fever. Arthritis Rheumatol 2015;67:582-3.
  118. 118 - Heijstek MW, Scherpenisse M, Groot N, et al. Immunogenicity and safety of the bivalent HPV vaccine in female patients with juvenile idiopathic arthritis: a prospective controlled ob-servational cohort study. Ann Rheum Dis 2013;73:1500-7.
  119. 119 - Heijstek MW, van Gageldonk PG, Berbers GA, Wulffraat NM. Differences in persistence of measles, mumps, rubella, diphtheria and tetanus antibodies between children with rheumatic disease and healthy controls: a retrospective cross-sectional study. Ann Rheum Dis 2012;71:948-54.
  120. 120 - McCann LJ. Should children under treatment for juvenile idiopathic arthritis receive flu vaccination? Arch Dis Child 2007;92:366-8.
  121. 121 - Borte S, Liebert UG, Borte M, Sack U. Efficacy of measles, mumps and rubella revacci-nation in children with juvenile idiopathic arthritis treated with methotrexate and etanercept. Rheumatology (Oxford) 2009;48:144-8.
  122. 122 - Veenendaal M, van Rossum MAJ. Zuurremming bij langdurig gebruik van NSAID’s (voor). Praktische pediatrie 2010:121-3.
  123. 123 - Bernelot HJ, van Croonenborg JJ, Al MJ, van den Bemt PMLA, Lourens J, Numans ME. Richtlijn 'NSAID-gebruik en preventie van maagschade' Ned Tijdschr Geneeskunde 2004;13:604-8.
  124. 124 - Sobel RE, Lovell DJ, Brunner HI, et al. Safety of celecoxib and nonselective nonstero-idal anti-inflammatory drugs in juvenile idiopathic arthritis: results of the phase 4 registry. Pediatric rheumatology online journal 2014;12:29.
  125. 125 - Foeldvari I, Szer IS, Zemel LS, et al. A prospective study comparing celecoxib with na-proxen in children with juvenile rheumatoid arthritis. The Journal of rheumatology 2009;36:174-82.
  126. 126 - Ruperto N, Nikishina I, Pachanov ED, et al. A randomized, double-blind clinical trial of two doses of meloxicam compared with naproxen in children with juvenile idiopathic arthritis: short- and long-term efficacy and safety results. Arthritis and rheumatism 2005;52:563-72.
  127. 127 - Richtlijn Diagnostiek en behandeling van reumatoïde artritis. 2009. at http://www.nvr.nl/wp-content/uploads/2014/11/CBO-richtlijn-reumatode-artritis-2009.pdf.)
  128. 128 - van Rossum MA, van Soesbergen RM, Boers M, et al. Long-term outcome of juvenile idiopathic arthritis following a placebo-controlled trial: sustained benefits of early sulfasalazine treatment. Ann Rheum Dis 2007;66:1518-24.
  129. 129 - Giannini EH, Brewer EJ, Kuzmina N, et al. Methotrexate in resistant juvenile rheumatoid arthritis. Results of the U.S.A.-U.S.S.R. double-blind, placebo-controlled trial. The Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group and The Cooperative Children's Study Group. N Engl J Med 1992;326:1043-9.
  130. 130 - Ravelli A, Viola S, Migliavacca D, Ruperto N, Pistorio A, Martini A. The extended oli-goarticular subtype is the best predictor of methotrexate efficacy in juvenile idiopathic arthritis. J Pediatr 1999;135:316-20.
  131. 131 - Woo P, Southwood TR, Prieur AM, et al. Randomized, placebo-controlled, crossover trial of low-dose oral methotrexate in children with extended oligoarticular or systemic arthritis. Arthritis Rheum 2000;43:1849-57.
  132. 132 - Hugle B, Horneff G. The Role of Synthetic Drugs in the Biologic Era: Therapeutic Stra-tegies for Treating Juvenile Idiopathic Arthritis. Expert Opin Pharmacother 2016:1-12.
  133. 133 - Ruperto N, Murray KJ, Gerloni V, et al. A randomized trial of parenteral methotrexate comparing an intermediate dose with a higher dose in children with juvenile idiopathic arthritis who failed to respond to standard doses of methotrexate. Arthritis Rheum 2004;50:2191-201.
  134. 134 - Gerloni V, Cimaz R, Gattinara M, Arnoldi C, Pontikaki I, Fantini F. Efficacy and safety profile of cyclosporin A in the treatment of juvenile chronic (idiopathic) arthritis. Results of a 10-year prospective study. Rheumatology (Oxford) 2001;40:907-13.
  135. 135 - Kvien TK, Hoyeraal HM, Sandstad B. Azathioprine versus placebo in patients with juve-nile rheumatoid arthritis: a single center double blind comparative study. J Rheumatol 1986;13:118-23.
  136. 136 - Brewer EJ, Giannini EH, Kuzmina N, Alekseev L. Penicillamine and hydroxychloroquine in the treatment of severe juvenile rheumatoid arthritis. Results of the U.S.A.-U.S.S.R. dou-ble-blind placebo-controlled trial. N Engl J Med 1986;314:1269-76.
  137. 137 - Tynjala P, Vahasalo P, Tarkiainen M, et al. Aggressive combination drug therapy in very early polyarticular juvenile idiopathic arthritis (ACUTE-JIA): a multicentre randomised open-label clinical trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1605-12.
  138. 138 - Questions and Answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products). EMEA/74562/2006.
  139. 139 - Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived pro-teins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMEA CHMP/BMWP/42832/2005 Rev1.
  140. 140 - Weise M, Bielsky MC, De Smet K, et al. Biosimilars: what clinicians should know. Blood 2012;120:5111-7.
  141. 141 - Weise M, Bielsky MC, De Smet K, et al. Biosimilars-why terminology matters. Nat Bio-technol 2011;29:690-3.
  142. 142 - World Health Organization. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs) 2009.
  143. 143 - EMA Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies – non clinical and clinical issues. at .)
  144. 144 - EMA CHMP summary of positive opinion for Remsima. at http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/002576/WC500144832.pdf.)
  145. 145 - Kay J, Smolen JS. Biosimilars to treat inflammatory arthritis: the challenge of proving identity. Ann Rheum Dis 2013;72:1589-93.
  146. 146 - Yoo DH, Hrycaj P, Miranda P, et al. A randomised, double-blind, parallel-group study to demonstrate equivalence in efficacy and safety of CT-P13 compared with innovator inflixi-mab when coadministered with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: the PLANETRA study. Ann Rheum Dis 2013;72:1613-20.
  147. 147 - Park W, Hrycaj P, Jeka S, et al. A randomised, double-blind, multicentre, parallel-group, prospective study comparing the pharmacokinetics, safety, and efficacy of CT-P13 and inno-vator infliximab in patients with ankylosing spondylitis: the PLANETAS study. Ann Rheum Dis 2013;72:1605-12.
  148. 148 - Dorner T, Kay J. Biosimilars in rheumatology: current perspectives and lessons learnt. Nat Rev Rheumatol 2015;11:713-24.
  149. 149 - Boers M, Verhoeven AC, Markusse HM, et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997;350:309-18.
  150. 150 - Mottonen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M, et al. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. FIN-RACo trial group. Lancet 1999;353:1568-73.
  151. 151 - O'Dell JR, Leff R, Paulsen G, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate and hydroxychloroquine, methotrexate and sulfasalazine, or a combination of the three me-dications: results of a two-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2002;46:1164-70.
  152. 152 - Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, et al. Clinical and radio-graphic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2005;52:3381-90.
  153. 153 - de Jong PH, Hazes JM, Han HK, et al. Randomised comparison of initial triple DMARD therapy with methotrexate monotherapy in combination with low-dose glucocorticoid bridging therapy; 1-year data of the tREACH trial. Ann Rheum Dis 2014;73:1331-9.
  154. 154 - Wallace CA. On beyond methotrexate treatment of severe juvenile rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 1999;17:499-504.
  155. 155 - Wallace CA. Current management of juvenile idiopathic arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2006;20:279-300.
  156. 156 - Niehues T, Horneff G, Michels H, Höck MS, Schuchmann L. Evidence-based use of methotrexate in children with rheumatic diseases: A consensus statement of the Working Groups Pediatric Rheumatology Germany (AGKJR) and Pediatric Rheumatology Austria. Rheumatology International 2005;25:169-78.
  157. 157 - Jansen G, van der Heijden J, Oerlemans R, et al. Sulfasalazine is a potent inhibitor of the reduced folate carrier: implications for combination therapies with methotrexate in rheu-matoid arthritis. Arthritis Rheum 2004;50:2130-9.
  158. 158 - Carmichael SJ, Beal J, Day RO, Tett SE. Combination therapy with methotrexate and hydroxychloroquine for rheumatoid arthritis increases exposure to methotrexate. J Rheumatol 2002;29:2077-83.
  159. 159 - Haapasaari J, Kautiainen H, Isomaki H, Hakala M. Hydroxychloroquine does not de-crease serum methotrexate concentrations in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2005;52:1621-2.
  160. 160 - Haagsma CJ, van Riel PL, de Jong AJ, van de Putte LB. Combination of sulphasalazine and methotrexate versus the single components in early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled, double-blind, 52 week clinical trial. Br J Rheumatol 1997;36:1082-8.
  161. 161 - Richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals. 2011. at http://www.nvr.nl/wp-content/uploads/2014/11/NVR-Medicijnen-richtlijn-verantwoord-gebruik-van-biologicals-januari-2011.pdf.)
  162. 162 - Leuvenink R, Aeschlimann F, Baer W, et al. Clinical course and therapeutic approach to varicella zoster virus infection in children with rheumatic autoimmune diseases under immu-nosuppression. Pediatr Rheumatol Online J 2016;14:34.
  163. 163 - van Rossum MA, Fiselier TJ, Franssen MJ, et al. Effects of sulfasalazine treatment on serum immunoglobulin levels in children with juvenile chronic arthritis. Scand J Rheumatol 2001;30:25-30.
  164. 164 - Schoemaker MH, Kleemann R, Morrison MC, et al. A casein hydrolysate based formulation attenuates obesity and associated non-alcoholic fatty liver disease and atherosclerosis in LDLr-/-.Leiden mice. PLoS One 2017;12:e0180648.
  165. 165 - Barrdahl M, Rudolph A, Hopper JL, et al. Gene-environment interactions involving func-tional variants: Results from the Breast Cancer Association Consortium. Int J Cancer 2017;141:1830-40.
  166. 166 - Keijser JN, van Heuvelen MJG, Nyakas C, et al. Whole Body Vibration Improves Atten-tion and Motor Performance in Mice Depending on the Duration of the Whole-Body Vibration Session. Afr J Tradit Complement Altern Med 2017;14:128-34.
  167. 167 - Woerner A, Ritz N. Infections in children treated with biological agents. Pediatr Infect Dis J 2013;32:284-8.
  168. 168 - Kosmac M, Avcin T, Toplak N, Simonini G, Cimaz R, Curin Serbec V. Exploring the binding sites of anti-infliximab antibodies in pediatric patients with rheumatic diseases treated with infliximab. Pediatr Res 2011;69:243-8.
  169. 169 - Skrabl-Baumgartner A, Erwa W, Muntean W, Jahnel J. Anti-adalimumab antibodies in juvenile idiopathic arthritis: frequent association with loss of response. Scand J Rheumatol 2015:1-4.
  170. 170 - Alawadhi A, Alawneh K, Alzahrani ZA. The effect of neutralizing antibodies on the sustainable efficacy of biologic therapies: what's in it for African and Middle Eastern rheuma-tologists. Clin Rheumatol 2012;31:1281-7.
  171. 171 - van Schouwenburg PA, Rispens T, Wolbink GJ. Immunogenicity of anti-TNF biologic therapies for rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol 2013;9:164-72.
  172. 172 - Kuemmerle-Deschner JB, Benseler S. Abatacept in difficult-to-treat juvenile idiopathic arthritis. Biologics 2008;2:865-74.
  173. 173 - van den Bemt BJ, den Broeder AA, Wolbink GJ, et al. The combined use of disease activity and infliximab serum trough concentrations for early prediction of (non-)response to infliximab in rheumatoid arthritis. Br J Clin Pharmacol 2013;76:939-45.
  174. 174 - Pouw MF, Krieckaert CL, Nurmohamed MT, et al. Key findings towards optimising ada-limumab treatment: the concentration-effect curve. Ann Rheum Dis 2015;74:513-8.
  175. 175 - Sen ES, Clarke SL, Ramanan AV. The child with joint pain in primary care. Best Pract Res Clin Rheumatol 2014;28:888-906.
  176. 176 - Van Rossum M. Pijnlijke gewrichten bij kinderen. Praktische Huisartsgeneeskunde Bij-blijven 2015;31:344-54.
  177. 177 - Litalien C, Jacqz-Aigrain E. Risks and benefits of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in children: A comparison with paracetamol. Paediatric Drugs 2001;3:817-58.
  178. 178 - Akkara Veetil BM, Bongartz T. Perioperative care for patients with rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol 2012;8:32-41.
  179. 179 - Mulligan K, Wedderburn LR, Newman S. The experience of taking methotrexate for juvenile idiopathic arthritis: results of a cross-sectional survey with children and young people. Pediatr Rheumatol Online J 2015;13:58.
  180. 180 - van Dijkhuizen EH, Wulffraat NM. Prediction of methotrexate efficacy and adverse events in patients with juvenile idiopathic arthritis: a systematic literature review. Pediatr Rheumatol Online J 2014;12:51.
  181. 181 - van Dijkhuizen EH, Bulatovic Calasan M, Pluijm SM, et al. Prediction of methotrexate intolerance in juvenile idiopathic arthritis: a prospective, observational cohort study. Pediatr Rheumatol Online J 2015;13:5.
  182. 182 - van Dijkhuizen EH, Pouw JN, Scheuern A, et al. Methotrexate intolerance in oral and subcutaneous administration in patients with juvenile idiopathic arthritis: a cross-sectional, observational study. Clin Exp Rheumatol 2016;34:148-54.
  183. 183 - Franova J, Fingerhutova S, Kobrova K, et al. Methotrexate efficacy, but not its intole-rance, is associated with the dose and route of administration. Pediatr Rheumatol Online J 2016;14:36.
  184. 184 - Scheuern A, Fischer N, McDonald J, Brunner HI, Haas JP, Hugle B. Mutations in the MTHFR gene are not associated with Methotrexate intolerance in patients with juvenile idi-opathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J 2016;14:11.
  185. 185 - Bulatovic M, Heijstek MW, Van Dijkhuizen EH, Wulffraat NM, Pluijm SM, de Jonge R. Prediction of clinical non-response to methotrexate treatment in juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2012;71:1484-9.
  186. 186 - Yanagimachi M, Naruto T, Hara T, et al. Influence of polymorphisms within the metho-trexate pathway genes on the toxicity and efficacy of methotrexate in patients with juvenile idiopathic arthritis. Br J Clin Pharmacol 2011;71:237-43.
  187. 187 - Klein A, Kaul I, Foeldvari I, Ganser G, Urban A, Horneff G. Efficacy and safety of oral and parenteral methotrexate therapy in children with juvenile idiopathic arthritis: an observa-tional study with patients from the German Methotrexate Registry. Arthritis Care Res (Hobo-ken) 2012;64:1349-56.
  188. 188 - Schmeling H, Biber D, Heins S, Horneff G. Influence of methylenetetrahydrofolate re-ductase polymorphisms on efficacy and toxicity of methotrexate in patients with juvenile idi-opathic arthritis. J Rheumatol 2005;32:1832-6.
  189. 189 - Tukova J, Chladek J, Hroch M, Nemcova D, Hoza J, Dolezalova P. 677TT genotype is associated with elevated risk of methotrexate (MTX) toxicity in juvenile idiopathic arthritis: treatment outcome, erythrocyte concentrations of MTX and folates, and MTHFR polymor-phisms. J Rheumatol 2010;37:2180-6.
  190. 190 - Akmatov MK, Stumme M, Pessler F. Real-life practice of methotrexate toxicity monito-ring in juvenile idiopathic arthritis in Germany, Switzerland and Austria: results of a cross-sectional assessment conducted in 2012. Clin Exp Rheumatol 2016;34:548-53.
  191. 191 - Amin TS, Shenton S, Mulligan K, et al. Strategies for the prevention and management of methotrexate-related nausea and vomiting in juvenile idiopathic arthritis: results of a UK Paediatric Rheumatology prescriber survey. Rheumatology (Oxford) 2015;54:2108-9.
  192. 192 - Schoemaker CG, Prakken ABJ, Furth EF. [Patients and physicians creating a research agenda together: the method of the British James Lind Alliance]. Ned Tijdschr Geneeskd 2017;161:D1764.
  193. 193 - Hissink Muller PC, Brinkman DM, Schonenberg D, et al. A comparison of three treat-ment strategies in recent onset non-systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: initial 3-months results of the BeSt for Kids-study. Pediatr Rheumatol Online J 2017;15:11.
  194. 194 - Oxford Centre for Evidence-based Medicine, Levels of Evidence. 2009.
  195. 195 - Scott C, Meiorin S, Filocamo G, et al. A reappraisal of intra-articular corticosteroid the-rapy in juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Rheumatol 2010;28:774-81.
  196. 196 - Zulian F, Martini G, Gobber D, Plebani M, Zacchello F, Manners P. Triamcinolone ace-tonide and hexacetonide intra-articular treatment of symmetrical joints in juvenile idiopathic arthritis: a double-blind trial. Rheumatology (Oxford) 2004;43:1288-91.
  197. 197 - Brunner HI, Ruperto N, Tzaribachev N, et al. Subcutaneous golimumab for children with active polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: results of a multicentre, double-blind, randomised-withdrawal trial. Ann Rheum Dis 2018;77:21-9.

Study

Design, follow-up, setting

Patients

Method

Outcomes

Results

Results critical appraisal

Alcantara et al. (2015): leflunomide.

Design

Prospective cohort

 

Follow-up

37 ± 8.9 mos

 

Setting

Rheumatology outpatient

clinics of the HUWC, Fortaleza CE, Brazil.

43 patients (33 female, range 1-16 years at study entry) were included with 25 (58.1%) polyarticular, 10 oligoarticular (7 extended; 3 persistent), 6 systemic, and 2 enthesitis-related.

 

Ten (23.2%) were rheumatoid factor-positive and 7 (16.3%) had antinuclear antibodies.

 

Prior drugs other than MTX: 11 (25.5%) chloroquine diphosphate + MTX and 2 (4.6%) sulfasalazine + MTX; mean prednisone dose was 6.4 +/- 9.3 mg.

 

The MTX dose prior to LEF was 14.5 +/- 4.5 mg/m(2)/week. LEF dose and duration of therapy were 16.6 +/- 5.2 mg/d and 3.6 +/- 2.2 years, respectively.

 

Dose adjustment for LEF was based on body weight, as follows: patients with < 20 kg received 10 mg LEF every second day; those between 20 and 40 kg received 10 mg LEF/day, and patients weighing more than 40 kg received 20 mg LEF/day.

Any patient with a DAS28 >3.2 was considered as having active disease despite MTX use. The Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) was used for evaluation of functional status. Any patient taking

LEF was included in the intention-to-treat analysis. The main outcome for

considering a patient as responsive was achievement of a DAS28 <3.2 within a maximum period of 6 months after starting LEF.

 

Patients entering the protocol were seen monthly by the rheumatologist

during the first 6 months.

Primary outcome was a 28-joint Disease Activity Score (DAS28) of low disease activity (< 3.2) in less than 6 months.

 

The DAS28 measures the number of swollen and tender joints out of a total of 28 joints, in addition to the

erythrocyte sedimentation rate (ESR) and general health assessment by the patient (parent) in a 0–100 mm visual analog scale (VAS)11.

 

Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) scores (for evaluation of functional status) and safety data were recorded.

19 patients (44.2%) interrupted LEF: 1 entered remission, 11 were nonresponsive, and 7 were intolerant (16.2%).

 

Disease activity:

Baseline DAS28 (5.57 ± 0.7) dropped to 3.7 ± 1.2 at final analysis (p < 0.001) and 16 patients (37.2%) had a low DAS28 [< 3.2; 12 (27.9%) while taking LEF + MTX and 4 (9.3%) while taking monotherapy].

 

At last followup, the number of patients with DAS28 > 5.1 dropped from 34 (79%) to 9 (20.9%) and CHAQ scores from 0.86 ± 0.7 to 0.44 ± 0.5 (p < 0.001).

Assessment of the outcome in the first 6 months may have prematurely

excluded patients with a partial response to LEF who could have improved later.

Chickermane et al. (2015): leflunomide plus MTX.

Design

Cohort

 

Follow-up

1.61 years (0.29-3.0 years) (3 months of treatment)

 

Setting

Paediatric Rheumatology Clinic, Mumbay

32 children with polyarticular course JIA failing standard dose MTX (up to 15 mg/m2/week tenminste 3 maanden).

 

-17 male, 15 female.

-the mean duration of disease at commencement of combination therapy was 3.6 years (1.2-10 years).

Leflunomide was added to MTX (up to 15 mg/m2/week for at least 3 and up to 6 months).

 

Permitted concomitant drugs included pulse steroids for flares and/or low bridging dose of prednisolone, intra-articular steroids and non-steroidal anti-inflammatory drugs.

 

Patients underwenst 8-12 weekly assessment.

ACR Pedi 30

 

 

 

At the last follow-up, Wallace’s criteria were used to determine children achieving remission.

 

Adverse events

ACR Pedi at 3 months: 17/25 (68%)

ACR Pedi at 6 months: 17/20 (85%)

ACR Pedi at 1 year: 16/18 (89%)

 

Of the children followed up till the end of the study:

ACR Pedi 30: 12/18 (67%)

Clinical remisson: 9/18 (50%)

 

Adverse evens: gastritis (n=1) and elevated liver enzymes (n=1).

 

7/32 children discontinued after 3 months of treatment, 5/25 after 6 months and 2/20 after 1 year. Although reasons for dropout were described, patient characteristics were not reported.

 

Concomitant use of steroids (pulse steroids for flares and/or low bridging dose of prednisolone, intra-articular steroids and non-steroidal anti-inflammatory drugs.

 

A detailed description of the patient characteristics was lacking, e.g. the age of the children was not reported.

Mulligan et al. (2013): methotrexate.

Design

Cross-sectional

 

Setting

Patients under care of the Rheumatology service at Great Ormond Street

Hospital for Children (GOSH) and the Adolescent Rheumatology

service at University College Hospital, London, UK.

Participants were 171 mothers of children with JIA who were currently taking methotrexate (MTX).

 

Children were 9 years of age when questionnaire was completed.

 

JIA category, n (%)

Systemic 26 (15.2)

Oligo persistent 13 (7.6)

Oligo extended 42 (24.6)

Poly RF – 63 (36.8)

Poly RF + 9 (5.3)

Poly, RF status unknown 2 (1.2)

Psoriatic 6 (3.5)

ERA 10 (5.8)

Mothers completed a questionnaire about MTX that was developed for the study, two questions from the treatment subscale of the Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) Rheumatology scale to assess needle-related problems and the Child

Health Questionnaire 50-item parent version (CHQ-PF50) to assess health-related quality of life (HRQoL).

Health-related quality of life (HRQoL), assessed

with the British version of the Child Health Questionnaire 50-item parent version (CHQ-PF50).

 

This measure

provides two standardised norm-based summary scores –a physical summary score (PhS) and psychosocial summary score (PsS) – which each range from 0 – 100, have a mean of 50 and standard deviation of 10. Higher scores indicate a better quality of life.

Mean (S.D.) physical summary score of 40.4 (14.2) of the CHQ-PF50 is approximately 1 S.D. below population norms (mean 50)

 

Mean psychosocial summary score:

47.3 (12.1) (closer to the norm).

Proxy measures (mother)

Papadopoulou et al. (2013): multiple intraarticular

corticosteroid injections.

Design

Retrospective clincial chart review

 

Follow-up

Min. 6 months

 

Setting

Istituto G. Gaslini, Genoa, Italy.

A total of 220 children with JIA (1096 joints injected) who received their first multiple IAC injection between January 2002 and December 2011 were included in the study.

 

Overall, the patient series had the typical characteristics of the Italian JIA population, which is overly represented by female patients with early disease onset, asymmetric arthritis, and positive ANA status.

 

After the IAC injection, 61.8% of patients received systemic medications, whereas 38.2% did not.

The most frequently administered medication was methotrexate (56.8%), whereas only 9.5% of the patients were given biologic agents.

Of the 21 patients who received biologic agents, 13 were given etanercept, 4 were given anakinra, 2 were given adalimumab, 1 was given infliximab, and 1 was given abatacept.

Systemic corticosteroids were taken by 25 patients (11.4%), most of whom had systemic arthritis.

The clinical charts of patients who received their first IAC injection in >3 joints between January 2002 and

December 2011 were reviewed.

 

The corticosteroid used was triamcinolone hexacetonide for large joints and methylprednisolone

acetate for small or difficult to access joints.

 

In each patient, the followup period after IAC injection was

censored in case of synovitis flare or at the last visit with continued remission.

Synovitis flare

 

 

Continued remission at the last visit

66.4% of patients had synovitis flare after a median of 0.5 years.

 

33.6% of patients had sustained remission after a median of 0.9

years.

 

The cumulative probability of survival without synovitis flare was 50.0%, 31.5%, and 19.5% at 1, 2, and 3 years, respectively

-Retrospective

-possiblity of increased relapse rate and shortened time to flare because of the decision to censor the followup at the time when patients had a relapse of arthritis in uninjected (i.e.,

previously unaffected) joints while synovitis was still in remission in injected joints.

-Very few patients

underwent injection in the hip and temporomandibular

joints

-The choice of using methylprednisolone acetate instead of

triamcinolone hexacetonide for small and difficult to access joints may hamper comparability of the findings with

those of investigators who inject these joints with triamcinolone

hexacetonide.

Wallace et al. (2014): early aggressive therapy: time to achievement, total duration, and predictors.

Design

Prospective, randomized,

double-blind, placebo-controlled study

 

Follow-up

12 months

 

Setting

The original TREAT study was conducted by 15 Childhood Arthritis and

Rheumatology Research Alliance (CARRA) sites in the United States.

85 patients aged 2 to 16 years with clinically active poly-JIA (RF-positive or negative) of less than 12 months in duration were enrolled in the original trial; data from these same patients were used for the present analysis.

 

Other categories of JIA were excluded to increase the homogeneity of the study population.

 

At baseline, patients had no prior therapy with the exception of brief oral (or intraarticular) steroids, or

methotrexate (MTX; started no earlier than 6 weeks prior to enrollment).

Children were randomized blindly to methotrexate (MTX), etanercept, and

rapidly tapered prednisolone (MEP) or MTX monotherapy.

 

Study visits occurred at screening, baseline, 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 10, and 12 months. All joint examinations were done by certified joint assessors who were unaware of which treatment the patient was receiving (blinded joint assessment). At each visit after baseline, patients were assessed for ACR Pediatric response level, CID, and flare of disease.

 

There were interim treatment assessments at 4 and 6 months that influenced treatment allocation. At the 4-month visit, patients who failed to achieve an ACR Pediatric 70 were switched to open-label MEP medications. Similarly, patients who did not achieve CID at the 6-month visit were switched to open-label MEP medications.

CID within 6 months of baseline visit.

 

CID was strictly defined as:

(1) no joints with active arthritis;

(2) no fever, rash, serositis, splenomegaly, or generalized lymphadenopathy attributable to

JIA;

(3) no active uveitis; (4) ESR in the normal range in the laboratory

where tested; and (5) a physician’s global assessment of disease activity

score of 011.

 

At the 12-month visit patients were assessed for clinical

remission on medication (CRM), defined as CID for a period of 6 consecutive months.

58 (68.2%) of the 85 patients achieved CID at 1 or more visits including 18 who received blinded MEP, 11 while receiving MTX monotherapy, and 29 while receiving open-label MEP.

 

Patients starting on MEP achieved CID earlier (median of 168,5 and 192 days respectively, p=0.1) and had more study days in CID compared to those starting MTX (p=0.53), but the differences were not significantly different.

 

Patients given MEP (more aggressive therapy) earlier in the disease course were statistically more likely to have a higher proportion of followup visits in CID than those with longer disease course at baseline (p=0.002).

 

Those who achieved American College of Rheumatology Pediatric 70 response at 4 months had a significantly greater proportion of followup visits in CID, compared to those who failed to achieve this improvement (OR = 7.95, 95% CI 4.93–12.83; p<0.0001).

 

Of the 32 patients who met criteria for CID and then lost CID status, only 3 fulfilled the definition of disease flare.

-Small sample size and no sample size calculation was performed.

-The treatment period of observation was limited to 12 months when the true benefits of early control of disease may require longer-term follow-up studies.

 

 

GRADE evidence profile

Triamcinolone-hexacetonide

Author(s): LV
Date: 2015-12-21
Question: Should Triamcinolone-hexacetonide be used for JIA?
Bibliography: Papadopoulou et al. (2013)

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

 
 

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Triamcinolone-hexacetonide

Control

Relative
(95% CI)

Absolute

 

Continued remission

 

1

observational studies

-

-

-

-

none

74/220
(33.6%)1

-

Median duration (years) 0.9 (0.6 to 1.9)

-


LOW

CRITICAL

 

 

0%

-

 

1 Number of patients with sustained remission

 

Methotrexate

Author(s): LV
Date: 2015-12-21
Question: Should Methotrexate be used for JIA?
Bibliography: Mulligan et al. (2013)

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

 
 

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Methotrexate

Control

Relative
(95% CI)

Absolute

 

Health-related quality of life (physical summary score) (Better indicated by higher values)

 

1

observational studies

-

-

-

-

none

171

-

-

mean 40.4 higher (0 to 0 higher)1


LOW

CRITICAL

 

Health-related quality of life (psychosocial summary sco (Better indicated by higher values)

 

1

observational studies

-

-

-

-

none

171

-

-

mean 47.3 higher (0 to 0 higher)1


LOW

CRITICAL

 

Clinically inactive disease (follow-up mean 12 months)

 

1

randomised trials

no serious risk of bias

no serious inconsistency2

no serious indirectness

serious3

none

18/42
(42.9%)

11/43
(25.6%)

OR 1.68 (0.9 to 3.11)4

110 more per 1000 (from 20 fewer to 261 more)


MODERATE

CRITICAL

 

 

0%

-

 

1 The mean (S.D.) score of 40.4 (14.2) on the physical summary score of the CHQ-PF50 was approximately 1 S.D. below population norms whereas the respective score of 47.3 (12.1) on the psychosocial summary score was closer to the norm.
2 One study only, no conclusion possible.
3 Total number of events is less than 300 and 95% CI around the pooled estimate of effect includes both 1) no effect and 2) appreciable benefit or appreciable harm.
4 Comparison of two groups: MEP group versus methotrexate only.

 

Leflunomide

Author(s): LV
Date: 2015-12-21
Question: Should Leflunomide be used for JIA?
Bibliography: Alcantara et al.

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

 
 

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Leflunomide

Control

Relative
(95% CI)

Absolute

 

Low disease activity (DAS28<3.2) (follow-up mean 37 months)

 

1

observational studies

no serious risk of bias

no serious inconsistency

no serious indirectness

no serious imprecision

none

12/31
(38.7%)1

4/12
(33.3%)2

OR 1.16 (0.47 to 2.09)

34 more per 1000 (from 143 fewer to 178 more)


LOW

CRITICAL

 

 

0%

-

 

Quality of life (follow-up mean 37 months; Better indicated by lower values)

 

1

observational studies

no serious risk of bias

no serious inconsistency

no serious indirectness

no serious imprecision

none

0

-

-

MD 0.42 higher (0.13 to 0.71 higher)


LOW

CRITICAL

 

1 Lef + MTX
2 Lef monotherapy

 

Summary of Findings

Triamcinolone-hexacetonide for JIA

Patient or population: patients with JIA
Intervention: Triamcinolone-hexacetonide

Outcomes

Illustrative comparative risks* (95% CI)

Relative effect
(95% CI)

No of Participants
(studies)

Quality of the evidence
(GRADE)

Comments

Assumed risk

Corresponding risk

 

Control

Triamcinolone-hexacetonide

       

Continued remission

Study population

Median duration
(years) 0.9
(0.6 to 1.9)

220
(1 study)

⊕⊕⊝⊝
low

 
 

1

Moderate

 

1

*The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval;

GRADE Working Group grades of evidence
High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect.
Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate.
Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate.
Very low quality: We are very uncertain about the estimate.

  1. Number of patients with sustained remission

 

Methotrexate for JIA

Patient or population: patients with JIA
Intervention: Methotrexate

Outcomes

Illustrative comparative risks* (95% CI)

Relative effect
(95% CI)

No of Participants
(studies)

Quality of the evidence
(GRADE)

Comments

Assumed risk

Corresponding risk

 

Control

Methotrexate

       

Health-related quality of life (physical summary score)

The mean health-related quality of life (physical summary score) in the control groups was
0

The mean health-related quality of life (physical summary score) in the intervention groups was
40.4 higher
(0 to 0 higher)1

 

171
(1 study)

⊕⊕⊝⊝
low

 

Health-related quality of life (psychosocial summary sco

 

The mean health-related quality of life (psychosocial summary sco in the intervention groups was
47.3 higher
(0 to 0 higher)1

 

171
(1 study)

⊕⊕⊝⊝
low

 

Clinically inactive disease
Follow-up: mean 12 months

Study population

OR 1.68
(0.9 to 3.11)2

85
(1 study)

⊕⊕⊕⊝
moderate3,4

 

256 per 1000

366 per 1000
(236 to 517)

Moderate

   

*The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval; OR: Odds ratio;

GRADE Working Group grades of evidence
High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect.
Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate.
Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate.
Very low quality: We are very uncertain about the estimate.

1 The mean (S.D.) score of 40.4 (14.2) on the physical summary score of the CHQ-PF50 was approximately 1 S.D. below population norms whereas the respective score of 47.3 (12.1) on the psychosocial summary score was closer to the norm.
2 Comparison of two groups: MEP group versus methotrexate only.
3 One study only, no conclusion possible.
4 Total number of events is less than 300 and 95% CI around the pooled estimate of effect includes both 1) no effect and 2) appreciable benefit or appreciable harm.

 

Leflunomide for JIA

Patient or population: patients with JIA
Intervention: Leflunomide

Outcomes

Illustrative comparative risks* (95% CI)

Relative effect
(95% CI)

No of Participants
(studies)

Quality of the evidence
(GRADE)

Comments

Assumed risk

Corresponding risk

 

Control

Leflunomide

       

Low disease activity (DAS28<3.2)
Follow-up: mean 37 months

Study population

OR 1.16
(0.47 to 2.09)

43
(1 study)

⊕⊕⊝⊝
low

 

333 per 10001

367 per 1000
(190 to 511)2

Moderate

1

2

Quality of life
Follow-up: mean 37 months

 

The mean quality of life in the intervention groups was
0.42 higher
(0.13 to 0.71 higher)

 

0
(1 study)

⊕⊕⊝⊝
low

 

*The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval; OR: Odds ratio;

GRADE Working Group grades of evidence
High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect.
Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate.
Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate.
Very low quality: We are very uncertain about the estimate.

1 Lef monotherapy
2 Lef + MTX

 

Lefluomide plus MTX for JIA

Patient or population: patients with JIA
Intervention: Lefluomide plus MTX

Outcomes

Illustrative comparative risks* (95% CI)

Relative effect
(95% CI)

No of Participants
(studies)

Quality of the evidence
(GRADE)

Comments

Assumed risk

Corresponding risk

 

Control

Lefluomide plus MTX

       

ACR Pedi 30 (after 3 months of treatment)
Follow-up: mean 1.61 years

Study population

Not estimable

25
(1 study)

⊕⊕⊝⊝
low

 
   

Moderate

   

ACR Pedi 30 (after 6 months of treatment)

Study population

Not estimable

20
(1 study)

⊕⊕⊝⊝
low

 
   

Moderate

   

ACR Pedi 30 (after 1 year of treatment)

Study population

Not estimable

18
(1 study)

⊕⊕⊝⊝
low

 
   

Moderate

   

Adverse events (infections, malignancy, death)

Study population

Not estimable

0
(1 study)

⊕⊕⊝⊝
low

 

See comment

See comment

Moderate

   

*The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval; RR: Risk ratio;

GRADE Working Group grades of evidence
High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect.
Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate.
Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate.
Very low quality: We are very uncertain about the estimate.

 

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 11-04-2018

Laatst geautoriseerd  : 11-04-2018

Jaarlijks bepaalt de Nederlandse Vereniging voor Kinderreumatologie (NVKR) of actualisatie van de richtlijn nodig is. Indien actualisatie gewenst is, spant de NVKR zich in om de hiervoor noodzakelijke voorwaarden (bijvoorbeeld financiering, samenstelling werkgroep) te realiseren. Nieuwe of nog niet behandelde knelpunten kunnen aanleiding zijn tot actualisatie van de richtlijn.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Jeugdreuma Vereniging Nederland
  • NVK sectie Kinderreumatologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van dit project is het ontwikkelen van een richtlijn met aanbevelingen voor de dagelijkse praktijk om de behandeling van kinderen met JIA door kinderarts-reumatologen en door reumatologen of kinderartsen met aandachtsgebied kinderreumatologie, in Nederland te stroomlijnen en ondersteunen. Daarnaast kunnen andere zorgverleners die betrokken zijn bij de behandeling van kinderen met JIA zoals, huisartsen, kinderartsen, oogartsen, (kinder)revalidatie-artsen, verpleegkundigen, verpleegkundig specialisten, apothekers, fysiotherapeuten en patiënten (en hun ouders), hun voordeel doen met de informatie in deze richtlijn.

 

Doelgroep

Kinderen en adolescenten met JIA in de leeftijd van 0 tot 18 jaar. Waar in de richtlijn gesproken wordt over de patient, kan in de context van beslissen over medisch handelen ook de juridisch vertegenwoordiger van de patient, namelijk de ouders/voogden van de jongere, bedoeld worden. Wie de arts moet informeren en om toestemming vragen voor een medische behandeling, hangt af van de leeftijd van de minderjarige patiënt (bron KNMG; www.knmg.nl):

  • Bij kinderen tot 12 jaar is de toestemming van de ouders/voogden vereist. Toestemming van het kind is niet nodig, maar deze heeft wel recht op informatie. De arts moet de voorlichting afstemmen op het bevattingsvermogen van het kind.
  • Bij jongeren van 12 tot 16 jaar is de toestemming van de ouders/voogden en van de jongere zelf vereist. In twee uitzonderingsgevallen is de toestemming van alleen de jongere voldoende.
  • Als het niet behandelen van de jongere voor hem ernstig nadeel oplevert (denk aan geslachtsziekte, vaccinatie) hoeven de ouders over de behandeling niet te worden ingelicht.
  • Als de behandeling de weloverwogen wens is van de jongere (denk aan abortus, vaccinatie). In dit geval dient de arts in principe wel met de ouders/voogden te overleggen, maar het goed hulpverlenerschap kan met zich meebrengen dat zij over de behandeling niet worden geïnformeerd. Ook in deze leeftijdscategorie dienen de jongeren naar hun bevattingsvermogen te worden geïnformeerd over de behandeling.
  • Jongeren vanaf 16 jaar beslissen zelfstandig en hebben een zelfstandig recht op informatie.
  • Dit principe is voor medische behandelingen nader uitgewerkt in de Wet op de geneeskundige behandelovereenkomst (WGBO). 

Samenstelling werkgroep

Totstandkoming werkgroep

Voor de ontwikkeling van deze richtlijn is een werkgroep geformeerd (zie ook samenstelling van de werkgroep). In de werkgroep hebben gemandateerde vertegenwoordigers van de belangrijkste beroepsverenigingen die te maken hebben met de behandeling van JIA zitting. Om het ouder-/patiëntenperspectief te waarborgen participeren twee vertegenwoordigers (drie personen in verband met vervanging tijdens het proces van de richtlijnontwikkeling) van de Jeugdreuma Vereniging Nederland in de werkgroep. De werkgroep wordt procedureel en methodologisch en secretarieel ondersteund door twee epidemiologen (Nederlandse Vereniging van Kindergeneeskunde en PROVA). De projectleider van de internationaal ontwikkelde SHARE-richtlijn had tevens zitting in de werkgroep. Daarnaast zijn er meelezers / consulenten gemandateerd.

 

Kernwerkgroep

  • Mw. dr. M.A.J. van Rossum, kinderarts-reumatoloog/immunoloog en projectleider, Amsterdam Rheumatology and Immunology Center | Reade en Emma Kinderziekenhuis AMC, NVKR
  • Mw. dr. F.H.M. Vrieling-Prince, kinderarts, Erasmus MC Sophia, NVKR
  • Mw. drs. M.K. Tuut, epidemioloog/richtlijnmethodoloog adviseur PROVA
  • Mw. dr. L.M.A.J. Venmans, epidemioloog NVK

 

Werkgroep

  • Mw. dr. W. Armbrust, kinderarts-reumatoloog/immunoloog UMC Groningen, NVKR
  • Mw. S. Bookelman, Jeugdreuma Vereniging Nederland (vanaf december 2016)
  • Mw. dr. D.M.C. Brinkman, kinderarts-reumatoloog/immunoloog afdeling Kindergeneeskunde, Alrijne ziekenhuis, en LUMC, NVKR
  • Mw. dr. S. Gorter, reumatoloog Maastricht UMC, NVR / NVKR
  • Mw. dr. M. Hoekstra, reumatoloog Isala, NVR / NVKR
  • Mw. dr. S.S.M. Kamphuis, kinderarts-reumatoloog/immunoloog Erasmus MC Sophia, NVKR
  • Mw. dr. P. van Peet, huisarts LUMC, NHG
  • Dhr. dr. C.G. Schoemaker, Jeugdreuma Vereniging Nederland (vanaf maart 2016)
  • Dhr. dr. S.J. Vastert, kinderarts-reumatoloog/immunoloog UMC Utrecht, NVKR
  • Mw. T.J. Zuijderduijn, Jeugdreuma Vereniging Nederland (tot december 2016)
  • Mw. dr. J. Zwaveling, ziekenhuisapotheker, NVZA

Meelezers/consulenten

  • Mw. prof. dr. J.H. de Boer, oogarts UMC Utrecht, NOG
  • Mw. drs. P.C.E. Hissink-Muller, kinderarts-reumatoloog/immunoloog LUMC en Erasmus MC Sophia, NVKR
  • Mw. drs. E.P.A.H. Hoppenreijs, kinderarts-reumatoloog/immunoloog UMC St. Radboud, NVKR
  • Mw. drs. J.M. Johannes, jeugdarts, arts Maatschappij & Gezondheid - Jeugd
  • Mw. drs. B. Knoester, kinderrevalidatiearts, Reade, VRA
  • Dhr. dr. O. Lelieveld, fysiotherapeut UMC Groningen, KNGF
  • Mw. M. de Neef, kinderverpleegkundige Emma kinderziekenhuis AMC, V&VN
  • Dhr. dr. R.J. Nievelstein, radioloog UMC Utrecht. NVvR
  • Dhr. dr. H.J. Oostenbroek, orthopeed, Hagaziekenhuis, NVO
  • Mw. dr. E.J.H. Schatorjé, kinderarts – fellow kinderreumatologie / immunologie, St. Maartenskliniek , NVKR
  • Mw. dr. A. Witteman, Adviserend Geneeskundige, VGZ, Zorgverzekeraars Nederland

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben de KNAW-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling ingevuld. Deze zijn beoordeeld door alle werkgroepsleden. Hieruit is geen belemmering voor participatie in de werkgroep naar voren gekomen. De verklaringen liggen ter inzage bij de NVK.

Inbreng patiëntenperspectief

Het perspectief van patiënten/ouders is gewaarborgd doordat de Jeugdreuma Vereniging Nederland is vertegenwoordigd in de werkgroep. Op initiatief van de Jeugdreuma Vereniging Nederland is een uitgangsvraag over MTX-tolerantie toegevoegd.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De definitieve richtlijn is onder de verenigingen verspreid en op de website van de NVK (www.nvk.nl) gepubliceerd. Op wetenschappelijke bijeenkomsten van de betrokken wetenschappelijke verenigingen worden de aanbevelingen van de richtlijn gepresenteerd. Verder zal er patiëntenvoorlichtingsmateriaal worden ontwikkeld op basis van de richtlijn ter ondersteuning van de patiënt in zorg.

Om de implementatie en evaluatie van deze richtlijn te stimuleren, zijn interne indicatoren ontwikkeld aan de hand waarvan de implementatie steekproefsgewijs kan worden gemeten. Indicatoren geven in het algemeen de zorgverleners de mogelijkheid te evalueren of zij de gewenste zorg leveren. Zij kunnen daarmee ook onderwerpen voor verbeteringen van de zorgverlening identificeren. De interne indicatoren die bij onderhavige richtlijn zijn ontwikkeld worden behandeld de module ‘MTX bij JIA en sacroiliitis’.

Werkwijze

Knelpunteninventarisatie

De ontwikkeling van deze richtlijn is gefinancierd door een projectsubsidie van de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Gedurende de periode 1 maart 2015 tot 1 maart 2018 is aan de ontwikkeling van de richtlijn gewerkt door leden van de werkgroep.

Allereerst werd door de leden van de werkgroep een knelpuntenanalyse uitgevoerd om de huidige knelpunten in de medicamenteuze JIA behandeling in kaart te brengen. Hiertoe werden de werkgroepleden gevraagd om voorafgaand aan de eerste werkgroepsvergadering een drietal knelpunten in te sturen. De resultaten werden besproken tijdens de eerste werkgroepvergadering. Op basis hiervan werden 12 uitgangsvragen opgesteld, waaraan later ter completering van aspecten van medicamenteuze behandeling van JIA de module ‘MTX-intolerantie bij JIA’ toegevoegd.

 

Methode richtlijnontwikkeling

Door de werkgroep is per uitgangsvraag vastgesteld op welke wijze deze in de richtlijn beantwoord zou worden. Er werd per vraag bekeken of een literatuuronderzoek uitgevoerd diende te worden, of dat er een aanvulling kon worden gemaakt op een bestaande richtlijn, of dat de uitgangsvraag door een van de werkgroepsleden zou worden voorbereid en via consensusvorming binnen de werkgroep verder zou worden uitgewerkt. Bij modules 1 tot en met 6 is de SHARE JIA richtlijn (waarbij systematisch literatuuronderzoek verricht is) als uitgangspunt genomen en is met dezelfde zoekstrategie die voor de SHARE richtlijn is gebruikt, een aanvullende search gedaan tot juli 2015 (zie de ‘Zoektermen’ bij de aanverwante producten). Voor de module ‘Maagbescherming en Coxibs bij JIA’ heeft de werkgroep zelf systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd, omdat SHARE met betrekking tot deze vraag geen search heeft gedaan en geen aanbevelingen heeft geformuleerd. Als startdatum voor deze search hebben we in lijn met de SHARE zoekstrategie 1970 gekozen en systematisch literatuur onderzoek verricht tot 9 september 2015. De modules 8 tot en met 12 zijn door werkgroepleden voorbereid en via consensusvorming en/of aanvullende niet systematische literatuur-search binnen de werkgroep verder uitgewerkt. Voor de module ‘MTX-intolerantie bij JIA’ is eveneens systematisch literatuuronderzoek verricht (september 2016) in lijn met de SHARE zoekstrategie omdat SHARE ook hiervoor geen search heeft gedaan en geen aanbevelingen heeft geformuleerd.

 

SHARE richtlijn voor JIA

Gelijktijdig met de ontwikkeling van deze richtlijn werd een Europese richtlijn ontwikkeld over diagnostiek en behandeling van JIA: Single Hub and Access point for Pediatric Rheumatology in Europe (SHARE) 50. De kwaliteit van deze richtlijn werd in kaart gebracht aan de hand van AGREE II en in overleg met de werkgroep is besloten om de nationale behandelrichtlijn voor JIA zoveel mogelijk aan te laten sluiten bij SHARE. In de SHARE JIA richtlijn werd een literatuursearch gedaan van 1970 tot 10 juni 2013 en de resultaten uit de literatuur werden besproken tijdens consensusbijeenkomsten in 2014 en 2015.

 

Andere internationale JIA behandelrichtlijnen

Een search naar overige evidence-based richtlijnen (in Medline, SUMSEARCH, Scottish Intercollegiate Guidelines Network, de TRIP DATABASE en de website van de Kwaliteitskoepel) leverde een Amerikaanse richtlijn opgesteld door de ACR 6 en een Duitse nationale richtlijn 51 op. Een pluspunt van de Amerikaanse richtlijn is dat de literatuur is beoordeeld, maar de specifieke uitgangsvragen en sterke en zwakke punten van het bewijs zijn niet beschreven. Verder ontbreken evidence tabellen. De Duitse richtlijn geeft een beperkte beschrijving van de kwaliteit van de literatuur. Er zijn beknopte evidence tabellen en algemene zoektermen. Deze richtlijnen zijn enigszins verouderd en niet geheel toepasbaar op de Nederlandse situatie maar konden voor sommige uitgangsvragen deels gebruikt worden als aanvulling.

 

Aanvullend literatuuronderzoek

De reeds verrichte literatuursearch uit de SHARE-JIA richtlijn (tot 10 juni 2013) werd gebruikt voor de ontwikkeling van deze nationale JIA richtlijn. Met dezelfde zoektermen als gebruikt voor de SHARE JIA richtlijn, werd de literatuursearch geactualiseerd tot 23 juli 2015. De zoektermen worden beschreven in de aanverwante producten.

 

Beoordeling literatuur en formulering van de aanbevelingen

De beoordeling van de literatuur en de formulering van de aanbevelingen in de SHARE richtlijn werden gedaan volgens de University of Oxford Centre for Evidence Based Medicine method (zie aanverwante producten).52 De beoordeling van de literatuur gevonden in het aanvullende literatuuronderzoek verricht door de werkgroep voor de Nederlandse richtlijn, werd met behulp van de GRADE-methodiek beoordeeld.53 Belangrijke kenmerken hiervan zijn dat het literatuuronderzoek zich uitsluitend richt op patiëntrelevante uitkomstmaten en dat (in tegenstellig tot bijvoorbeeld de methodiek die bij de SHARE richtlijn werd gebruikt) de totale body of evidence op kwaliteit wordt beoordeeld (in plaats van per artikel).54 Een beknopte uitleg van de GRADE methodiek is opgenomen in de aanverwante producten.

 

Prioritering van de patiënt relevante uitkomstmaten welke van belang zijn voor het medicamenteuze beleid bij JIA werd door face-validity scoring door de werkgroep op basis van consensus bepaald.

 

Tabel 1: Door de werkgroep vastgestelde patiëntrelevante uitkomstmaten

 

Uitkomsten

Waardering

1

Ziekteactiviteit*

Cruciaal

2

Infecties

Cruciaal

3

Maligniteit

Cruciaal

4

Kwaliteit van leven**

Cruciaal

5

Overlijden

Cruciaal

6

Groei

Belangrijk

7

Uveïtis***

Belangrijk

8

Ontwikkeling IBD

Belangrijk

*ziekteactiviteit: inclusief ACR - Pedi criteria; JADAS; aantal gewrichten met artritis; aantal gezwollen, pijnlijke, beperkte gewrichten-; patiënt score algeheel welbevinden; patiënt score pijn; functionele mogelijkheden; ziekteactiviteit score door arts; aan/afwezigheid van actieve uveitis; acute fase reactie

**kwaliteit van leven: inclusief, JAMAR, PedsQL, ervaren last door medicatie gebruik, score vermoeidheid, score ziektelast, participatie mogelijkheden

*** Uveitis als uitkomstmaat wordt in deze richtlijn niet behandeld; hiervoor wordt verwezen naar de Richtlijn Uveitis van het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG)

 

De 5 belangrijkste uitkomsten (cruciaal) werden gebruikt om gericht in de literatuur te zoeken en de uitkomsten werden verwerkt in de richtlijn. De resultaten van de gevonden literatuur werden per uitkomstmaat samengevat, waarbij tevens de ‘overall’ kwaliteit van de onderliggende bewijslast (evidence) werd aangegeven. Bij de beoordeling werd gebruik gemaakt van de software “GRADE-pro”. Met behulp van dit programma werd bij elke uitgangsvraag een tabel met bevindingen (zie de ‘summary of findings’ bij de aanverwante producten) en een tabel met de beoordeling van het bewijs (zie de ‘GRADE evidence profiles’ bij de aanverwante producten) gemaakt.

 

Nadat de evidence was samengevat en gegradeerd, werden door de werkgroep aanbevelingen geformuleerd. Naast de evidence werden hierbij overwegingen uit de praktijk meegenomen. Voorbeelden hiervan zijn patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties, veiligheid en kostenoverwegingen.

De conclusies uit de SHARE-richtlijn en het aanvullende literatuuronderzoek zijn door de werkgroep, samen met overige overwegingen, gewogen en hebben geresulteerd in voorgestelde aanbevelingen. De werkgroep heeft aanbevelingen geformuleerd en deze gegradeerd als sterk of zwak. Deze classificatie reflecteert de mate van vertrouwen dat de wenselijke

effecten van een interventie zwaarder wegen dan de onwenselijke effecten. De implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen staan vermeld in Tabel 2. Alle uitgewerkte uitgangsvragen zijn door de werkgroep besproken en hebben geresulteerd in een conceptrichtlijn.

 

Tabel 2: Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen in deze richtlijn

 

sterke aanbeveling

zwakke (conditionele) aanbeveling

Patiënten

De meeste patiënten willen de aanbevolen actie en enkel een klein deel niet.

De meerderheid van de patiënten wil de aanbevolen actie, maar een groot deel niet.

Clinicus

De meeste patiënten zouden volgens de aanbeveling behandeld moeten worden.

Wees voorbereid om patiënten te ondersteunen bij het nemen van een beslissing die past bij hun eigen waarden en voorkeuren.

Beleidsmakers

De aanbeveling kan worden voorgeschreven als beleid in de meeste situaties

Discussie met en betrokkenheid van stakeholders is hier van belang.

Bron: www.zorginzicht.nl/kennisbank/Paginas/GRADE-voor-interventies.aspx.54

 

Commentaar- en autorisatiefase

Na vaststelling van de conceptrichtlijn door de werkgroep, werd de richtlijn naar de meelezers gestuurd ter becommentariëring. Na verwerking van alle suggesties, startte de commentaarfase en werd de richtlijn voorgelegd aan de volgende partijen: Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Nederlandse Vereniging Kinderreumatologie, Nederlands Oogheelkundig Gezelschap, Nederlandse Orthopaedische Vereniging, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen, Koepel Artsen Maatschappij en Gezondheid - AJN Jeugdartsen Nederland, Nederlands Huisartsen Genootschap, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuis Apothekers, Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie, V&VN Beroepsvereniging Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland, Zorgverzekeraars Nederland en Jeugdreumavereniging Nederland.

 

De definitieve richtlijn is ter autorisatie, danwel goedkeuring, aangeboden aan alle in de werkgroep vertegenwoordigde secties en verenigingen: Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Nederlandse Vereniging Kinderreumatologie, Nederlands Huisartsen Genootschap, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuis Apothekers en Jeugdreumavereniging Nederland.

 

Kostenimplicaties

Door de toenemende aandacht voor de kosten in de gezondheidszorg neemt het belang van richtlijnen die doelmatig handelen bevorderen toe. In deze richtlijn is geen systematische analyse gemaakt van de verwachte effecten op de kosten. Bij de overwegingen die tot de aanbevelingen leiden, zijn kosten echter wel meegenomen.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar op ‘evidence’ gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien deze aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op de ‘gemiddelde patiënt’, kunnen zorgverleners op basis van hun professionele autonomie zo nodig afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd en gedocumenteerd te worden.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Biologische DMARDs bij JIA