Biologische DMARDs bij JIA

Beoordeeld: 11-04-2018

Project nr: 836041005
Einddatum 07-2024

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit en veiligheid van onderstaande anti-reumatische medicatie ten aanzien van het bereiken van inactieve ziekte en vermindering van ziekteactiviteit bij kinderen met (verschillende categorieën) JIA van 0 tot 18 jaar?

Anti-TNF-alfa; adalimumab, etanercept, infliximab;
T-lymfocyt activatie remmer; abatacept;
Anti-IL-1; anakinra, canakinumab;
Anti-IL-6; tocilizumab;
Anti-B-lymfocyt; rituximab.

Aanbeveling

Anti-TNF-alfa; adalimumab, etanercept, infliximab	sterk	Adalimumab en etanercept worden aanbevolen voor patiënten met oligo- en polyarticulaire JIA die niet reageren op behandeling met minstens 1 csDMARD (bij voorkeur MTX).
	zwak	Infliximab kan overwogen worden indien intraveneuze behandeling de voorkeur heeft.
	sterk	Bij voorkeur wordt MTX bij anti-TNF-alfa als co-medicatie gegeven, zowel voor het synergistisch effect als om immunogeniciteit te voorkomen.
	sterk	Etanercept of adalimumab worden aanbevolen voor artritis psoriatica wanneer behandeling met tenminste 1 csDMARD niet succesvol was.
	sterk	Etanercept of adalimumab worden aanbevolen voor ERA met axiale betrokkenheid wanneer behandeling met tenminste 1 NSAID niet succesvol was (zie ook de module ‘MTX bij JIA en sacroiliitis’).
	sterk	Etanercept of adalimumab worden aanbevolen voor ERA bij patienten met perifere artritis (en zonder axiale betrokkenheid) behandeling met 1 NSAID en 1 csDMARD niet succesvol was.
	zwak	Anti-TNF-alfa is een behandeloptie voor patiënten met polyarticulaire systemische JIA zonder actieve systemische kenmerken. Maar het is niet eerste keus vanwege het verwachte verminderde effect t.o.v. andere biologische DMARDs.
	zwak	Switchen naar een tweede soort anti-TNF-alfa als een eerste gefaald heeft is een behandeloptie.
T-lymfocyt activatie remmer; Abatacept	zwak	Abatacept is een behandeloptie voor patiënten met polyarticulaire JIA die niet reageren op tenminste 1 csDMARD.
Anti-IL-1; anakinra, canakinumab	sterk	Anakinra en canakinumab zijn behandelopties voor patiënten met systemische JIA.
	sterk	Gezien de ervaring en de korte halfwaardetijd en kosten is anakinra eerste keus bij nieuwe systemische JIA, die niet reageert op NSAIDs.
	sterk	Canakinumab is een behandeloptie bij systemische JIA als therapie met anakinra gefaald heeft of niet afgebouwd kan worden.
Anti-IL-6; tocilizumab	zwak	Tocilizumab is een behandeloptie voor polyarticulaire JIA patiënten die niet reageerden op therapie met minstens 1 csDMARD.
Anti-IL-6; tocilizumab	zwak	Tocilizumab is een behandeloptie bij systemische JIA als therapie met anakinra gefaald heeft of niet afgebouwd kan worden.
Anti-B- lymfocyt; Rituximab	zwak	Rituximab wordt slechts incidenteel als behandeloptie ingezet bij patiënten met polyarticulaire JIA als therapie met een csDMARDs, anti-TNF-alfa, abatacept en tocilizumab gefaald hebben.

In geval van bijkomende uveitis en behandeling met biologische DMARDs zie Richtlijn Uveitis.

Aanbevelingen SHARE

Onderwerp	Aanbeveling	Bewijs
TNF inhibitors adalimumab, etanercept, infliximab	TNF blocking agents are effective in polyarticular course JIA when treatment with DMARDs (MTX) has failed.	Level of evidence 1B, recommendation level A
	TNF blocking agents seem an effective and justifiable option in persistent oligoarticular JIA and extended oligoarticular JIA when treatment with intra-articular corticosteroid injections and MTX has failed.	Level of evidence 2A, recommendation level B
	TNF-alpha blockade is less effective in the treatment of systemic JIA when compared to other JIA categories.	Level of evidence 2, recommendation grade B
	Combination of TNF blocking agents with MTX increases the likelihood of achieving at least ACR 70 response rate.	Level of evidence 2A, recommendation level B
	Adalimumab, alone or in combination with MTX, appears to be an efficacious option for the treatment of polyarticular JIA.	Level of evidence 1B, recommendation level A
	Etanercept, alone or in combination with MTX, appears to be an efficacious option for the treatment of polyarticular JIA.	Level of evidence 1B, recommendation level A
	Etanercept seems an effective and justifiable option in enthesitis related arthritis (ERA) and arthritis psoriatica (PsA) when treatment with at least 1 DMARD (PsA) or NSAID (ERA) proved unsuccessful.	Level of evidence 2A, recommendation level B
	Infliximab in combination with MTX, appears to be an efficacious and safe treatment option for poly- articular JIA, in a dose of 6 mg/kg at the recommended intervals	Level of evidence 2B, recommendation level B
	Switching to a 2nd TNF inhibitor shows some efficacy and appears to be safe in the treatment of polyarticular JIA.	Level of evidence 3, recommendation level C
	It is currently unknown whether adding anti-TNF therapy alters the risk for co-morbidity (malignancies, or auto-immune conditions) seen in patients with JIA. However, counseling and regular screening for such events is advised (valid for all JIA categories).	Level of evidence 3, recommendation level C
	So far, treatment for JIA, including TNF inhibitors, does not appear to be significantly associated with the development of malignancy.	Level of evidence 3, recommendation level C
T-lymfocyt activation (CTLA-4) blockade ; abatacept	Abatacept is an effective and safe treatment option for patients with poly-articular JIA, non-responsive to at least 1 DMARD.	Level of evidence 1B, recommendation level A
Anti-IL-1; anakinra, canakinumab	IL-1 blockade is not recommended for polyarticular JIA due to its low efficacy.	Level of evidence 2, recommendation level B
	IL-1 blocking agents (both anakinra and canakinumab) are an effective treatment option in steroid resistant or steroid dependent systemic JIA.	Level of evidence 1, recommendation grade A
	Anakinra seems to have higher response rates when used early in the disease course, as first line treatment in steroid-naive patients.	Level of evidence 3, recommendation grade C-D
Anti-IL-6; tocilizumab	Tocilizumab is an effective treatment option for patients with polyarticular JIA, unresponsive to at least 1 DMARD	Level of evidence 3, recommendation level C
	Tocilizumab, an IL-6 blocking agent, is an effective treatment option in steroid resistant or steroid dependent systemic JIA.	Level of evidence 1, recommendation grade A
	Tocilizumab may prevent radiological damage of the joints in systemic JIA.	Level of evidence 3, recommendation grade C
Anti-B-lymfocyt; rituximab	No recommendations

Overwegingen

De anti-TNF-alfa middelen, adalimumab, etanercept en infliximab worden in de SHARE richtlijnen aanbevolen voor patiënten met oligoarticulaire JIA die niet reageren op behandeling met IAC en MTX. Voor patiënten met polyarticulaire JIA die niet reageren op tenminste 1 DMARD worden adalimumab en etanercept, met of zonder MTX, ook aanbevolen. Infliximab wordt aanbevolen in combinatie met MTX in de dosis van 6mg/kg/dosis op het aanbevolen 4- 8 wekelijkse doseringsschema voor patiënten met polyarticulaire JIA. MTX wordt geadviseerd als comedicatie zowel voor het synergistisch effect als om immunogeniciteit te voorkomen. SHARE heeft in hun aanbeveling de dosering van 6mg/kg/dosis toegevoegd omdat in de oorspronkelijke trial de dosering van 3mg/kg/dosis meer bijwerkingen en minder effect gaf t.o.v. de 6mg/kg/dosis 91. Bij dezelfde trial werden infliximab dalspiegels gemeten voor de volgende gift infliximab, die onder de detectie grens waren in het merendeel van de gevallen. Dit zou een indicatie kunnen zijn dat de dosering van 6mg/kg/dosis nog steeds niet hoog genoeg is. Ook uit andere JIA studies is nog geen bewijs gekomen voor de optimale dosering van infliximab. Tambralli et al.92 beschrijven dat in hun ervaring hogere doseringen met infliximab niet leiden tot onacceptabele toename van bijwerkingen, en ook enige toename van effectiviteit. In de overzichtsartikelen over het gebruik van biologicals bij JIA geven zowel Kessler et al als Zhao et al. een dosering van infliximab aan van 6-20 mg/kg/dosis.93,94 De werkgroep adviseert voor infliximab 6mg/kg /dosis waarbij in het geval van onvoldoende respons en lage dalspiegels overwogen kan worden om de farmacokinetiek te evalueren en eventueel de behandeldosis bij een individuele patiënt op te hogen. Op een dergelijk moment kan ook besloten worden bij de patiënt te switchen naar een ander anti-TNF-alfa middel.

Ook voor adalimumab heeft SHARE de voorkeur om MTX als comedicatie te geven, zowel voor het synergistisch effect als om immunogeniciteit te voorkomen. De werkgroep is van mening op basis van resultaten van een Duitse studie (met daarin patiënten met verschillende categorieën JIA) dat ook in het geval van etanercept er een synergetische werking is met MTX, ook al wordt die niet in de SHARE richtlijnen aanbevolen 51,95.

Etanercept wordt aanbevolen voor artritis psoriatica en ERA wanneer behandeling met tenminste 1 DMARD in het geval van artritis psoriatica en NSAIDs in het geval van ERA niet succesvol was. Een recente studie toont aan dat ook adalimumab effectief is in de behandeling van ERA 96. In de Richtlijn Uveitis wordt geadviseerd bij voorkeur geen etanercept te gebruiken wanneer er een bijkomende uveitis aanwezig is; van de anti-TNF-alfa middelen infliximab en adalimumab is beter therapeutisch effect aangetoond bij de behandeling van uveitis (http://www.oogheelkunde.org/richtlijn/uveitis).

SHARE concludeert dat anti-TNF minder effectief is voor patiënten met systemische JIA. Daarbij merkt de werkgroep op dat anti-TNF wel een behandeloptie kan zijn voor systemische JIA met actieve artritis zonder systemische kenmerken. Dit baseert de werkgroep uit de resultaten van het Nederlandse ABC-register 97 en uit de NEJM studie van Lovell et al80.

Switchen naar een tweede soort anti-TNF als een eerste gefaald heeft, lijkt effectief en veilig voor patiënten met oligo- en polyarticulaire JIA.

De SHARE richtlijnen concluderen dat het gebruik van anti-TNF tot nu toe niet gerelateerd lijkt aan het ontstaan van maligniteiten, maar adviseert wel screening op maligniteiten en auto-immuunziekten bij het gebruik van anti-TNF. De werkgroep adviseert om patiënten die anti-TNF-alfa gebruiken poliklinisch te volgen (zie ook de module ´Screening conventionele DMARDs en biologicals´).

Uit de aanvullende search op SHARE van 2013-2015 kwamen 13 verschillende studies voor de behandeling van JIA met adalimumab en/of etanercept. De uitkomsten van deze studies ondersteunen de aanbevelingen van SHARE op het gebied van effectiviteit (m.b.t. ziekteactiviteit en kwaliteit van leven) en veiligheid (m.b.t. ernstige infecties, maligniteiten en overlijden). De werkgroep neemt de aanbevelingen van SHARE over.

De werkgroep voegt zelf nog een aanbeveling toe o.b.v. een recent gepubliceerde studie over de behandeling met adalimumab van patiënten met ERA96: adalimumab is effectief en veilig voor de behandeling van patiënten met ERA.

In de SHARE richtlijnen wordt abatacept aanbevolen voor patiënten met polyarticulaire JIA die niet reageren op tenminste 1 DMARD. De studie van Lovell 86 et al. die in de aanvullende literatuur search is gevonden toont dat abatacept effectief blijft bij langdurige follow-up (tot 7 jaar na start). Tevens komt uit deze studie naar voren dat abatacept een acceptabel veiligheidsprofiel heeft en een gunstig effect op kwaliteit van leven.

De SHARE richtlijnen bevelen anakinra en canakinumab aan voor behandeling van patiënten met systemische JIA die niet reageren op of afhankelijk blijven van systemische glucocorticoïden. Daarbij wordt opgemerkt dat anakinra effectiever lijkt wanneer het vroeg in het ziekteverloop wordt gegeven. In de aanvullende search werd een Nederlandse studie gevonden waarbij steroïden-naïeve patiënten met systemische JIA werden behandeld met anakinra. Daarbij bereikten 85% van de patiënten een uitstekende respons tot een maximale follow-up van 3 jaar. Daarom is de werkgroep van mening dat ook glucocorticoïd naïeve patiënten met systemische JIA in aanmerking komen voor behandeling met anakinra, en dat anakinra als eerste medicijn wordt gestart bij de diagnose systemische JIA (zie ook stroomdiagrammen JIA behandeling in de module ‘Startindicatie biologische DMARDs bij JIA ‘).

IL-1 blokkade wordt volgens de SHARE richtlijnen niet aanbevolen voor patiënten met polyarticulaire JIA, omdat het uit studies is gebleken dat het niet effectief is voor deze groep patiënten.

Tocilizumab wordt in de SHARE richtlijnen aanbevolen voor de behandeling van glucocorticoïd resistente of afhankelijke systemische JIA. Tevens wordt tocilizumab aanbevolen voor polyarticulaire JIA patiënten die niet reageerden op therapie met minstens 1 csDMARD. De werkgroep sluit zich hierbij aan. De twee aanvullend gevonden studies bevestigen de effectiviteit (m.b.t. reduceren van ziekteactiviteit) en veiligheid (ernstige infecties, maligniteiten en overlijden) van tocilizumab voor de behandeling van systemische en polyarticulaire JIA.

Er staan geen adviezen over rituximab in de SHARE richtlijn. Ook is er in de aanvullende search geen geschikte studie gevonden. De ACR richtlijnen raadt rituximab aan als een behandeloptie voor patiënten met polyarticulaire JIA die al behandeld zijn met anti-TNF en abatacept maar desondanks hoge ziekteactiviteit houden 98,99. Tevens werd gesuggereerd dat rituximab effectiever zou zijn bij patiënten die reumafactor positief zijn dan bij patiënten die reumafactor negatief zijn. De werkgroep ziet rituximab, in overeenstemming met de ACR richtlijnen, als een behandelingsoptie voor patiënten met polyarticulaire JIA als therapie met anti-TNF-alfa, abatacept en tocilizumab gefaald hebben. Dit is gebaseerd op enkele case series waarbij voorheen therapieresistente polyarticulaire JIA patiënten baat hadden bij behandeling met rituximab. Maar de werkgroep is van mening dat eerst de voor polyarticulaire JIA geregistreerde anti-reumatische middelen geprobeerd moeten worden (conventionele synthetische en biologische DMARDs), voordat behandeling met rituximab overwogen en eventueel gestart wordt.

Onderbouwing

Achtergrond

Biologische DMARDs zijn door genetisch gemodificeerde bacteriën geproduceerde eiwitten die aangrijpen op pro-inflammatoire cytokinen, zoals IL-1, IL-6 en TNF-alfa, of antigenen die een centrale rol spelen in de pathofysiologie van JIA en andere ontstekingsbeelden71. Het is belangrijk om de effectiviteit van deze middelen in kaart te brengen om ziekteactiviteit te onderdrukken en lange termijn gewrichtsschade te voorkomen. De huidige gedachte is dat het beter is om vroeg in het ziektebeloop intensief te behandelen vanwege het gunstige effect dat vroege onderdrukking van ziekteactiviteit heeft op de lange termijn ziekteuitkomst. Biologische DMARDS zouden hierin een belangrijke rol kunnen spelen. Echter de effectiviteit dient afgezet te worden tegen de risico’s op (ernstige) bijwerkingen.

Conclusies

Algemeen biologische DMARDs

Grade
laag	Uitkomst infecties: Bij patiënten met JIA, met uveitis ten gevolge van JIA en chronische anterieure uveitis zonder artritis, die behandeld werden met biologische DMARDs (etanercept, infliximab, adalimumab, rituximab, anakinra, tocilizumab, abatacept en golimumab) had 79% 1 of meer infecties en had 13% (n=44) een ernstige infectie. Tarkiainen et al. (2015)
laag	Uitkomst maligniteit: Bij 348 patiënten (1516 patientjaren) met JIA, met uveitis ten gevolge van JIA en chronische anterieure uveitis zonder artritis, die behandeld werden met biologische DMARDs (etanercept, infliximab, adalimumab, rituximab, anakinra, tocilizumab, abatacept en golimumab) trad er geen maligniteit op. Tarkiainen et al. (2015)
laag	Uitkomst overlijden: Bij 348 patiënten (1516 patientjaren) met JIA, met uveitis ten gevolge van JIA en chronische anterieure uveitis zonder artritis, die behandeld werden met biologische DMARDs (etanercept, infliximab, adalimumab, rituximab, anakinra, tocilizumab, abatacept en golimumab) overleden 2 patiënten met ernstige systemische JIA ten gevolge van infecties. Tarkiainen et al. (2015)

Algehele kwaliteit van bewijs* = laag

*De algehele kwaliteit van het bewijs wordt bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs.

Adalimumab

Grade
laag	Adalimumab Uitkomst ziekteactiviteit: Na 96 weken bereikte 92% van de patiënten van 2 tot 4 jaar of ≥4 jaar die <15 kilogram wogen met matige tot ernstige actieve polyarticulaire JIA die 24 tot 120 weken adalimumab kregen ACR-Pedi30 en 77% ACR-Pedi70. Patiënten met JIA die voorafgaand aan adalimumab nog geen behandeling met biologische DMARDs hadden gehad, behaalden hogere ACR-Pedi 30, 50, 70 en 90 scores dan diegenen die al met verschillende biologische DMARDs voorbehandeld waren. De JADAS-10 score nam sterk af in beide groepen van patiënten. Kingsbury et al. (2014), Schmeling et al. (2014)
laag	Adalimumab Uitkomst infecties: Bij 32 patiënten van 2 tot 4 jaar of ≥4 jaar die <15 kilogram wogen met matige tot ernstige actieve polyarticulaire JIA die minimaal 24 weken adalimumab kregen bleek de incidentie van ernstige infecties 9% (3/32). Kingsbury et al. (2014)
laag	Adalimumab Uitkomst maligniteit en overlijden: Bij 32 patiënten van 2 tot 4 jaar of ≥4 jaar die <15 kilogram wogen met matige tot ernstige actieve polyarticulaire JIA die 24 tot 120 weken adalimumab kregen trad geen maligniteit of overlijden op. Bij JIA patiënten met een mediane leeftijd van 13 jaar en 435,7 PY follow up trad geen maligniteit of overlijden op tijdens de behandeling met adalimumab. Kingsbury et al. (2014), Schmeling et al. (2014)

Algehele kwaliteit van bewijs* = laag

*De algehele kwaliteit van het bewijs wordt bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs.

Etanercept

GRADE
Laag	Etanercept Uitkomst ziekteactiviteit: 14 van de 16 onderzochte patiënten met persisterende oligoarticulaire JIA kreeg etanercept en 2 kregen adalimumab vanwege uveitis. Na 3 maanden bereikte 63% inactieve ziekte (vastgesteld op basis van JIA-kernvariabelen en de Wallace criteria) en na 15 maanden 90% (9/10). Anink et al. (2013) Bij 26 patiënten <4 jaar met niet-systemische JIA bereikte 73% (19/26) klinische remissie (Wallace criteria) in een mediane tijd van 9 maanden. Na stoppen van de behandeling kreeg 79% een relaps (n=11). Gimenez-Roca et al. (2015) De studie haalde de primaire uitkomstmaat niet: er was geen significant verschil tussen de patiënten in de 2 armen van de studie wat betreft inactieve ziekte op tijdstip 6 maanden (mediaan aantal dagen: 169 versus 192, p=0,1) en er was ook geen significant verschil in duur van inactieve ziekte (p=0,53). Wallace et al. (2014) 67% van de patiënten met JIA met een mediane leeftijd van 22 jaar bij de follow-up had na 8,5 jaar behandeling met etanercept inactieve ziekte. Anink et al. (2015) Na 12 weken durende behandeling met etanercept bereikte 89% van de patiënten van gemiddeld 12 jaar JIA ACR 30: 90% met idiopathische artritis (ongedifferentieerde JIA), 83% met enthesitis-gerelateerde artritis (ERA) en 93% met artritis psoriatica (PsA). JIA ACR 50, 70, 90 en inactieve ziekte werd door respectievelijk 81,1%, 61,5%, 29,8% en 12,1% van de patiënten bereikt. Horneff et al. (2014) Na 24 weken was de ACR-Pedi 30, 50, 70, 90 en 100 respons respectievelijk 93%, 93%, 80%, 56% en 54% bij patiënten met ERA JIA van 6 tot 18 jaar die werden behandeld met etanercept. Na 24 weken was de door de arts ingeschatte ziekteactiviteit met 91% afgenomen. Na 24 weken was het aantal pijnlijke enthesitis plekken en de totale score voor rugpijn, pijn ‘s nachts, Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index en Juvenile Arthritis Disease Activity Score gebaseerd op de JADAS10 respectievelijk met 75%, 72%, 81%, 72%, 85% en 87% verminderd. Horneff et al. (2015) Na 12 maanden was er bij 32% van de patiënten met JIA van gemiddeld 11 jaar die werden behandeld met etanercept sprake van inactieve ziekte volgens de Wallace criteria. Bij het gebruik van etanercept bleek dat bij 3 van de 11 patiënten met JIA jonger dan 2 jaar inactieve ziekte optrad gedurende een gemiddelde follow-up van 15 maanden. 6 van de 11 patiënten bereikte een PedACR70 respons. Windschall et al. (2014) In alle categorieën van patiënten met JIA (uitgebreide oligoartritis, enthesitis-gerelateerde artritis, en psoriasis artritis) trad er tijdens behandeling met etanercept verbetering op in de PedACR50 en PedACR70 het meest bij patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis. Het verschil in mate van verbetering was niet significant verschillend binnen de JIA categorieën. Ook was er sprake van een duidelijke verbetering in de JADAS-10 na 3 en 24 maanden bij alle bovengenoemde categorieën van patiënten, maar ook deze was niet significant verschillend tussen de verschilende JIA patienten categorieën. Windschall et al. (2015)
Laag	Etanercept Uitkomst ongewenste effecten: maligniteit, infecties, overlijden: Er werd geen maligniteit, infecties en overlijden gerapporteerd bij patiënten met persisterende oligoarticulaire JIA die etanercept (n=14) of adalimumab (n=2) kregen. Anink et al. (2013) Er traden geen infecties en maligniteit op bij aantal patiënten met JIA ERA van 6 tot 18 jaar die gedurende 48 weken werden behandeld met etanercept. Horneff et al. (2015) Bij aantal patiënten <4 jaar met niet-systemische JIA ontwikkelde 22% (n=6) milde bijwerkingen, de meesten milde infecties. Gimenez-Roca et al. (2015) Aantal Patiënten met actieve poly-articulaire JIA van 4-17 jaar die werden behandeld met etanercept hadden significant vaker klinisch significante infecties (MSIs) dan patiënten die werden behandeld met MTX (HR=2,1). Er waren geen verschillen tussen de groepen in ernstige infecties (SIs). De meest voorkomende infecties waren herpes zoster, waaronder varicella en luchtweginfecties. Davies et al. (2015) Tijdens 12 weken durende behandeling met etanercept had 46% (n=58) van de patiënten infecties. Met name bovenste luchtweginfecties, pharyngitis en rhinitis. Er waren geen verschillen tussen de groepen (ongedifferentieerde JIA, ERA en PsA). Horneff et al. (2014) Patiënten met poly-articulaire JIA met een gemiddelde leeftijd van 11 jaar die behandeld werden met etanercept en adalimumab hadden significant vaker infecties en ernstige infecties dan patiënten die behandeld werden met MTX. Klotsche et al. (2015) Bij het gebruik van etanercept bleek dat bij 5 van de 11 patiënten met JIA jonger dan 2 jaar infecties optraden (3 keer bronchitis, 1 keer pneumonie, 1 virale infectie), maar dit leidde niet tot stoppen van de behandeling. Windschall et al. (2014) Bij patiënten met JIA die etanercept kregen traden enkele ernstige infecties op, met een gelijke verdeling over de patiëntengroepen (1 bij psoriasis artritis, 4 bij uitgebreide oligoartritis, 2 bij enthesitis-gerelateerde artritis) . Windschall et al. (2015) Er was geen significant verhoogd risico op maligniteit bij etanercept en adalimumab, vergeleken met MTX bij patiënten met poly-articulaire JIA met een gemiddelde leeftijd van 11 jaar. Klotsche et al. (2015) Bij 1 van de 11 patiënten met JIA jonger dan 2 jaar trad maligniteit op bij het gebruik van etanercept. Windschall et al. (2014) Bij 2/238 patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis die etanercept kregen was er sprake van maligniteit. Windschall et al. (2015) Er waren geen overledenen bij patiënten met uitgebreide oligoartrtiis, enthesitis-gerelateerde artritis, en psoriasis artritis die werden behandeld met etanercept. Windschall et al. (2015)
Laag	Etanercept: Uitkomst kwaliteit van leven: Patiënten met JIA met een mediane leeftijd van 22 jaar bij de follow-up hadden na 8,5 jaar behandeling met etanercept een even hoge kwaliteit van leven als na 15 tot 27 maanden behandeling. Anink et al. (2015) Na 24 weken was de inschatting van het welbevinden van het kind door de ouders en de “Childhood Health Assessment Questionnaire Disability Index” toegenomen met respectievelijk 80% en 86% bij JIA-patiënten met ERA van 6 tot 18 jaar die werden behandeld met etanercept. Horneff et al. (2015) De totale score op de PedsQL bij patiënten met JIA van gemiddeld 11 jaar die werden behandeld met etanercept steeg significant in de eerste 6 maanden. In de periode 6 tot 12 maanden was er geen verdere toename. Klotsche et al. (2014)

Algehele kwaliteit van bewijs* = laag

*De algehele kwaliteit van het bewijs wordt bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs.

Abatacept:

Grade
laag	Abatacept: Uitkomst ziekteactiviteit: ACR-Pedi 30 en 70 en klinisch inactieve ziekte (17%) bij patiënten met JIA van 6 tot 17 jaar bleven stabiel tijdens de langdurige follow-up. Lovell et al. (2015)
laag	Abatacept: Uitkomst ernstige infecties: De incidentieratio (events/100 PY) van ernstige infecties bij patiënten met JIA van 6 tot 17 jaar nam toe gedurende de studie, van 1,1 (gedurende de eerste twee fases) naar 1,7 (fase 3, follow-up tot 7 jaar). Lovell et al. (2015)
laag	Abatacept Uitkomst maligniteiten: De incidentieratio (events/100 PY) van maligniteit bij patiënten met JIA van 6 tot 17 jaar nam af gedurende de studie, van 1,1 (gedurende de eerste twee fases) naar 0 (fase 3, follow-up tot 7 jaar). Lovell et al. (2015)
laag	Abatacept Uitkomst kwaliteit van leven: Verbetering in fysieke en psychosociale scores van de CHAQ sinds start abatacept bij patiënten met JIA van 6 tot 17 jaar bleven stabiel tijdens de langdurige follow-up. Lovell et al. (2015)

Algehele kwaliteit van bewijs* = laag

*De algehele kwaliteit van het bewijs wordt bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs.

Anakinra:

Grade

Laag

Anakinra Uitkomst ziekteactiviteit:

85% van de patiënten met nieuw-gediagnosticeerde systemische JIA, en alleen NSAIDs als behandeling, die anakinra kregen bereikten ACR-Pedi 90 of inactieve ziekte na 3 maanden. Op lange termijn (tot 3 jaar) werd dit resultaat gehandhaafd. Bij ongeveer 1/3 van de patiënten was aanvullende therapie nodig.

Vastert et al. (2014)

Algehele kwaliteit van bewijs* = laag

*De algehele kwaliteit van het bewijs wordt bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs.

Tocilizumab:

Grade
matig	Tocilizumab Uitkomst ziekteactiviteit: Bij patiënten met een gemiddelde leeftijd van 11 jaar die ≥6 maanden actieve poly-articulaire JIA hadden, met een ACR-Pedi≥30 na 16 weken durende behandeling met tocilizumab (fase 1), bleek dat behandeling met tocilizumab gedurende 24 weken in een gerandomiseerde en gecontroleerde studie (fase 2) tot een significant minder ziekteopvlammingen leidde in de groep die tocilizumab kreeg versus de groep die placebo kreeg. Op het eind van fase 2 bereikten respectievelijk 64,6% en 45,1% van de patiënten die tocilizumab kregen een ACR-Pedi 70 en ACR-Pedi 90 respons. Brunner et al. (2015) in de systematische review van CADTH
laag	Tocilizumab Uitkomst ziekteactiviteit: Bij patiënten met een gemiddelde leeftijd van 8 jaar en systemische JIA die tocilizumab kregen gedurende 2 studies inclusief een uitbreidingsfase (totale mediane duur 3,4 jaar), bleven de ACR-responses stabiel: na 168 weken waren de ACR-Pedi 30, 50, 70, 90 en 100 respectievelijk 80,3%, 80,3%, 75,4%, 60,7%, en 18,0%. Bij slechts 33% van deze patiënten konden de systemische glucocorticoïden worden gestopt zonder opvlamming van ziekte. Yokota et al. (2014)
matig	Tocilizumab Uitkomst infecties, maligniteit, overlijden: Bij patiënten met een gemiddelde leeftijd van 11 jaar die ≥6 maanden actieve poly-articulaire JIA (n=188) hadden, en deelname aan een studie met 2 fases van in totaal 40 weken waarin tocilizumab werd gegeven, waren infecties de meest voorkomende ernstige bijwerking. Er werd geen maligniteit en overlijden gerapporteerd. Brunner et al. (2015) in de systematische review van CADTH
laag	Tocilizumab Uitkomst infecties maligniteit en overlijden: Bij 67 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 8 jaar en systemische JIA die tocilizumab kregen gedurende 2 studies inclusief een uitbreidingsfase (totale mediane duur 3,4 jaar), waren de meest voorkomende bijwerkingen infecties: met name bovenste luchtweginfecties en gastro-enteritis; de infecties waren veelal mild (54%). Er waren geen gevallen van maligniteit en overlijden. Yokota et al. (2014)

Algehele kwaliteit van bewijs* = laag

*De algehele kwaliteit van het bewijs wordt bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs.

Samenvatting literatuur

Algemeen biologische DMARDs

Tarkiainen et al. 72 onderzocht in een retrospectieve studie in drie derdelijns centra in Finland de veiligheid van biologische DMARDs bij 348 patiënten met JIA, met uveitis ten gevolge van JIA en chronische anterieure uveitis zonder artritis. In totaal werden 1516 patiëntenjaren (PY) geïncludeerd (berekend tot stoppen van behandeling): 710 voor etanercept, 591 voor infliximab, 188 voor adalimumab, 8 voor rituximab, 5 voor anakinra, 6 voor tocilizumab, 6 voor abatacept en 1 voor golimumab. The mediane follow-up was 51 maanden (range 1-155 maanden).

Resultaten:

Infecties:

274 patiënten (79%) hadden 1 of meer infecties (de meest voorkomende bijwerking)
44 patiënten (13%) hadden een ernstige infectie:
- 21 bij etanercept (4,2/100 PY);
- 19 bij infliximab (3,4/100 PY);
- 3 bij adalimumab (2,1/100 PY);
- 1 bij golimumab (97,5/100 PY);
- Het optreden van ernstige infecties bij rituximab (37,5/100 PY) was meer dan bij alle anti-TNF-alfa middelen: RR 6.16 (95% CI 1.59, 23.8) (P=0.008);
- Bij anakinra, tocilizumab en bij abatacept worden geen infecties gerapporteerd.

Er waren geen gevallen van maligniteit. Twee patiënten met ernstige systemische JIA overleden (o.a. ten gevolge van pneumonie).

Anti-TNF-alfa; adalimumab, etanercept, infliximab

Adalimumab

Kingsbury et al. 73 onderzocht in een open-label studie de effectiviteit, farmacokinetiek en veiligheid van adalimumab bij patiënten van 2 tot 4 jaar of ≥4 jaar die <15 kilogram wogen met matige tot ernstige actieve polyarticulaire JIA. Het betrof een internationale, multicenter, open-label, fase 3b studie bij 32 JIA patiënten, 88% meisjes, gemiddelde leeftijd 3 jaar en gemiddelde ziekteduur 12 maanden. De dosering adalimumab was 24 mg/m2 (maximum=20 mg/dosis) om de week, tot 120 weken, met of zonder MTX als comedicatie. Er werd minimaal 24 weken adalimumab gegeven. De primaire uitkomst was bijwerkingen. De uitkomsten op het gebied van effectiviteit waren ACR-Pedi 30/50/70/90 responses.

Resultaten:

Incidentie van bijwerkingen: 29/32 (91%). Ernstige bijwerkingen: 5/32 (16%),
infecties (25/32, 78%), en ernstige infecties (3/32, 9%). Geen overlijden, geen maligniteit, geen opportunistische infecties.
Op week 96 bereikte 92% van de patiënten ACR-Pedi30 en 77% ACR-Pedi70.

Schmeling 74 et al. onderzochten de effectiviteit en veiligheid van adalimumab bij patiënten met JIA. Er werd gebruik gemaakt van gegevens uit de doorlopende observationele database van de Duitse BiKeR studie. De bestudeerde uitkomsten waren de ACR-Pedi respons criteria en de JADAS-10. Verder rapporteerde de verantwoordelijk arts bijwerkingen. De gegevens werden prospectief verzameld bij het begin van de behandeling met adalimumab, na 1, 3, 6 maanden en elke 6 maanden daarna. 289 JIA patiënten (69% meisjes, mediane leeftijd bij start behandeling 13 jaar) met in totaal 1046 consulten werden geïncludeerd in de studie (435,7 PY). Er was een groep met patiënten die voorafgaand aan adalimumab nog geen behandeling met biologische DMARDs hadden gehad (biologische DMARDs-naïeve groep, n=130) en een groep met patiënten die daarvoor met verschillende biologische DMARDs behandeld zijn (biologische DMARDs-switch groep, n=159). De behandeling werd bij 58/289 patiënten onderbroken om de volgende redenen (bij sommige patiënten om meer dan een reden): behandeling niet effectief 32 patiënten (11,1%), bijwerkingen: 15 (5,2%), remissie: 13 (4,5%), op verzoek van de patiënt: 34 (11,8%) en andere reden: 7 (7,9%)

Resultaten:

ACR-Pedi: biologische DMARDs-naïeve versus biologische DMARDs-switch groep, na 6 maanden:
- ACR-Pedi 30: 63,4% versus 47,6%, p=0,038;
- ACR-Pedi 50: 61,0% versus 38,1%, p=0,0021;
- ACR-Pedi 70: 48,8% versus 21,9%, p=0,0002;
- ACR-Pedi 90: 34,2% versus 15,2%, p=0,0031.
JADAS-10 score: deze nam sterk af in beide groepen. De mediane JADAS-10 score bij de behandeling was significant hoger in de biologische DMARDs-naïeve groep dan in de biologische DMARDs-switch groep (12,9 versus 8,5; p=0,00044), hoewel de score in de biologische DMARDs-naïeve groep lager was na behandeling.
Bijwerkingen: 48 patiënten hadden 222 bijwerkingen (50,9 bijwerkingen per 100 PY).
- Ernstig: n=11 (/289) (2,5 per 100 PY);
- Infecties: n=75 (/289);
- Geen maligniteit, geen overlijden.

Etanercept

Anink 75et al. onderzocht de effectiviteit van anti-TNF-alfa bij persisterende oligoarticulaire JIA uit de multicenter prospectieve ABC-studie. De uitkomsten waren ziekteactiviteit op basis van de JIA-kernvariabelen en de Wallace criteria voor inactieve ziekte. 16 patiënten met persisterende oligoarticulaire JIA werden geïncludeerd, 69% meisjes, mediane leeftijd bij diagnose 8,4 jaar. Alle patiënten hadden eerder MTX gebruikt en 81,3% had IACSs gebruikt. De mediane follow-up na de introductie van biologische DMARDs was 13,7 maanden (range 8,3-16,7 maanden). 14 patiënten kregen etanercept en 2 patiënten die actieve artritis en uveitis hadden kregen adalimumab. Hoewel de patiënten slechts weinig aangedane gewrichten hadden [mediaan 2 bij de start van de biologische DMARDs (range: 1-3)], waren de inschatting van de pijn door de patiënt/ouder [mediane VAS 51 (range: 1-64)] en de mate van welbevinden [mediane VAS 44 (range: 6-66)] hoog. Verder werd de ziekteactiviteit door de arts als matig tot hoog beoordeeld [mediane VAS 36 (range: 4-65)]. Beperkingen zijn de kleine aantallen (n=16, van wie er 14 etanercept kregen; voor de analyse op 3 maanden waren 16 patiënten beschikbaar en voor de analyse bij 15 maanden 10 patiënten) en korte mediane follow-up (13,8 maanden; IQR 8,3-16,7)). Analyses werden gedaan voor etanercept en adalimumab samen:

Resultaten:

Na 3 maanden bereikte 63% inactieve ziekte (10/16 patiënten).
Na 15 maanden bereikte 90% (9/10 patiënten) van de patiënten inactieve ziekte.

Bijwerkingen: (18,2 patiëntjaren: 16 jaar etanercept; 2,2 jaar adalimumab)

Bij 2 patienten werden ernstige bijwerkingen werden gerapporteerd tijdens het gebruik van etanercept (beperkte longfunctie en een geperforeerde appendicitis). De behandeling werd niet permanent gestaakt als gevolg van de bijwerkingen.
Er werden geen bijwerkingen gerapporteerd tijdens het gebruik van adalimumab bij de 2 patiënten die dit gebruikten.

Gimenez-Roca 76et al. onderzocht de effectiviteit en veiligheid van anti-TNF-alfa bij 27 JIA patiënten die begonnen met deze behandeling voordat ze 4 jaar oud waren. Ook werd heroptreden van actieve ziekte na het stoppen van de behandeling met MTX en/of anti-TNF-alfa nagegaan. Hiertoe werd in de periode tussen januari 2006 en april 2013 een retrospectief status onderzoek uitgevoerd bij 27 patiënten met niet-systemische JIA die werden behandeld met anti-TNF-alfa voordat ze 4 jaar waren. De uitkomsten waren bijwerkingen en de verstreken tijd totdat een staat van inactieve ziekte werd bereikt. Er werden 27 patiënten geïncludeerd, 23 kregen etanercept en 4 adalimumab. Ze hadden een mediane leeftijd van 3 jaar bij de start van de behandeling. De behandelingsduur was 2 jaar en de follow-up was 2,4 jaar. Alle patiënten hadden voorheen behandeling met een DMARD in een optimale dosering gekregen. Inactieve ziekte werd gedefinieerd als klinische remissie volgens de Wallace criteria. Zes maanden na het bereiken van klinische remissie werd de behandeling gestopt. Terugval (relaps) werd gedefinieerd als aan één van de volgende criteria voldaan: nieuwe pijnlijke gewrichten met beperkte bewegingsvrijheid (range of motion) en/of tekenen van opvlamming bij lichamelijk onderzoek, na het stoppen van de behandeling. Analyses werden gedaan voor etanercept en adalimumab samen.

Resultaten:

19 van de 26 patiënten (73%) voldeden aan de criteria voor klinische remissie
in een mediane tijd van 9,1 maanden;
4 (21%) hiervan kregen een relaps tijdens de behandeling en 11 (79%) kregen
een relaps terug na het stoppen van de behandeling;
6 (22%) ontwikkelden milde bijwerkingen, de meesten milde infecties.
Er waren geen ernstige bijwerkingen.

Wallace 49et al.: zie ook de module ´Conventionele DMARDs bij JIA´. In deze studie werd de verstreken tijd tot de eerste observatie van inactieve ziekte bij agressieve behandeling van 85 kinderen met een recente diagnose polyarticulaire JIA van 2 tot 16 jaar onderzocht. De kinderen werden gerandomiseerd in een groep die MTX, etanercept en ‘rapidly tapered prednisolon’ (MEP) kreeg of MTX monotherapie. De primaire uitkomstmaat was het optreden van inactieve ziekte tijdens één jaar follow-up. De volgende patiënten werden tussentijds toegewezen aan een open-label MEP-groep: patiënten die bij 4 maanden geen ACR-Pedi 70 hadden bereikt en patiënten die inactieve ziekte niet bereikt hadden bij het follow-up bezoek bij 6 maanden.

Er waren kleine aantallen en er zijn geen sample size berekeningen gedaan. De follow-up duur van 1 jaar is mogelijk te beperkt. Een deel van de studie was niet geblindeerd.

Resultaten:

58 (68,2%) van de 85 patiënten bereikte inactieve ziekte na 1 of meer consulten: 18 patiënten in de geblindeerde MEP-groep, 11 in de monotherapie MTX-groep, en 29 patiënten in de open-label MEP-groep (geanalyseerd naar initiële behandelingsgroep: 30/42 in de MEP-groep en 28/43 in de MTX-groep, OR=1,34 (95% BI): 0,54-3,35).
Patiënten die waren gestart in de MEP-groep bereikten eerder inactieve ziekte (mediaan aantal dagen: 169 versus 192, p=0,1) en hadden langer inactieve ziekte vergeleken met diegenen die met MTX waren begonnen (p=0,53). De studieresultaten waren echter niet significant verschilend tussen beide behandelgroepen.
Patiënten die eerder MEP kregen hadden een groter aantal follow-up bezoeken met verminderde ziekteactiviteit dan diegenen met een langere ziekteduur bij baseline (p=0,002).
Diegenen die ACR-Pedi70 bij 4 maanden bereikten, hadden een groter aantal follow-up bezoeken met inactieve ziekte, dan diegenen die dit niet bereikten (OR = 7,95, 95% CI 4,93–12,83; p<0,0001).
Van de 32 patiënten die voldeden aan de criteria van ziekteinactiviteit en deze status verloren, voldeden slechts 3 aan de gehanteerde definitie van ziekteopvlamming.

Anink 77et al. onderzocht functionele uitkomsten, gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven en behandelingswijzen bij patiënten met JIA die meer dan 5 jaar werden behandeld met etanercept. Hierbij werd gebruik gemaakt van gegevens uit de Nederlandse Arthritis and Biologicals in Children database (ABC-studie), een multicenter prospectieve observationele studie naar biologische DMARDs bij patiënten met JIA vanaf 1999 tot de transitie naar de volwassenenzorg. Alleen patiënten (n=53) waarbij bij inclusie in de ABC studie (voor start biologicals) deze uitkomsten waren vastgelegd, konden worden geïncludeerd. Beperkingen en de gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven werden vastgesteld door middel van de “Childhood HAQ (Child Health Questionnaire)”, SF-36 en Health Utilities Index Mark 3.

47 (81%) kinderen en jongeren namen deel aan het vervolg onderzoek, mediane leeftijd bij follow up was 22 jaar, mediane duur van etanercept gebruik was 8,5 jaar. Het opleidingsniveau van de patiënten was hoog, mogelijk dat met name hoger opgeleiden deelnamen aan het onderzoek. Er was sprake van inactieve ziekte als er geen gewrichten met actieve artritis waren, BSE<20 mm/uur was en door de inschatting van de arts. Als hierover geen informatie beschikbaar was, werd een VAS-score <10 mm aangehouden.

Resultaten:

Patiënten die gedurende 8,5 jaar behandeld waren met etanercept hadden een even hoge gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven als na 15 tot 27 maanden behandeling; 42% had een (C)HAQ van 0 en bij 67% was er sprake van inactieve ziekte.

Davies 78et al. onderzocht het optreden van infecties bij kinderen met JIA die werden behandeld met etanercept versus MTX. Ook werd het optreden van infecties vergeleken tussen combinatietherapie van etanercept en MTX en monotherapie met etanercept. Er werden 852 patiënten geïncludeerd die werden behandeld met etanercept en 260 patiënten die werden behandeld met MTX. Follow-up vond plaats bij 6 en 12 maanden en jaarlijks daarna. De groep die etanercept kreeg was ouder en had een langere ziekteduur. Verder ontbraken er mogelijk patiënten in de studie omdat zij al vóór de aanvang van de studie kortdurend medicatie hadden gekregen, maar gestopt waren vanwege bijwerkingen of herstel.

De uitkomstmaat was klinisch significante infecties (MSIs) die voldeden aan één van de volgende voorwaarden: 1. Levensbedreigend, 2. Oorzaak van aanzienlijke beperking, 3. Oorzaak van overlijden, 4. Oorzaak van ziekenhuisopname, 5. Intraveneuze antibiotica of antivirale middelen benodigd, 6. Als “klinisch significant” beoordeeld door de arts. Een andere uitkomstmaat was significante infecties (SIs), waarbij alleen de laatste categorie werd weggelaten.

Resultaten:

Er waren 33 eerste episodes MSIs (109 met etanercept en 24 met MTX).
De meest voorkomende infecties waren varicella (herpes zoster, waaronder varicella: n=20/133) en luchtweginfecties (53/133).
Patiënten die etanercept kregen hadden vaker een MSI dan controles (Hazard Ratio (HR) 2,13 (95% BI: 1,22–3,74)).
Er was een trend in een hoger risico op MSI bij patiënten die etanercept en MTX combinatietherapie kregen in vergelijking met etanercept monotherapie, maar dit verschil was niet significant (HR 1,42 (95% BI 0,89-2,25).
Er traden 64 SIs op (waarvan 46 met etanercept).
Er bleek geen verschillen in het aantal SIs per groep.

Horneff 79 et al. onderzocht de effectiviteit en veiligheid van etanercept bij kinderen met idiopathische artritis (ongedifferentieerde JIA), enthesitis-gerelateerde artritis (ERA) en artritis psoriatica (PsA). Hiertoe werden gegevens gebruikt uit deel 1 van een ‘ongoing’ studie, de CLIPPER-studie, een open-label interventie multicenter studie. Deel 1 van deze studie duurde 12 weken en 127 patiënten met ongedifferentieerde JIA (2-17 jaar), ERA (12-17 jaar) of PsA (12-17 jaar) kregen etanercept. Er was een (historische) controlegroep afkomstig uit een andere 12-weken open label etanercept studie bij kinderen met polyarticulaire JIA80. De primaire uitkomst was het aantal patiënten dat voldeed aan ACR-Pedi 30 criteria op week 12. Secundaire uitkomsten waren ACR-Pedi 50/70/90 en inactieve ziekte. 122 van de 127 patiënten (96,1%) met een gemiddelde leeftijd van 11,7 jaar maakten de studie af. De patiënten gebruikten uiteenlopende comedicatie (DMARDs, glucocorticosteroïden en NSAIDs), hetgeen invloed kan hebben gehad op de uitkomsten. Verder waren de patiënten in de PsA en ERA-groep niet jonger dan 12 jaar.

Resultaten:

88,6% (95% CI: 81,6% - 93,6%) van de patiënten bereikte ACR-Pedi 30 bij t=12 weken:
- 89,7% (78,8% - 96,1%) met ongedifferentieerde JIA,
- 83,3% (67,2% - 93,6%) met ERA,
- 93,1% (77,2% - 99,2%) met PsA.
De OR’s met 95% BI voor ACR-Pedi 30 van etanercept versus de gegevens van controlegroep (gegevens uit een meta-analyse van patiënten met JIA) waren 26,2 (10,6 – 64,2) (ongedifferentieerde JIA), 15,1 (6,0 – 38,2) (ERA) en 40,7 (9,4 – 176,9) (PsA).
ACR-Pedi 50, 70, 90 en inactieve ziekte werd door respectievelijk 81,1%, 61,5%, 29,8% en 12,1% van de patiënten bereikt op t=12 weken.
Bijwerkingen ten gevolge van de behandeling en ernstige bijwerkingen werden gerapporteerd bij respectievelijk 45 (35,4%) en 4 (3,1%) van de patiënten.
Infecties ten gevolge van behandeling werden gerapporteerd bij 58 (45,7%) van de patiënten, met name bovenste luchtweginfecties, faryngitis en rhinitis. Er waren geen verschillen in aantal infecties tussen de groepen (ongedifferentieerde JIA, ERA en PsA).

Horneff et al. 81 onderzocht de effectiviteit en veiligheid van etanercept bij patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis (ERA) bij JIA. De studie bestond uit twee fases: fase I was een open-label niet-gecontroleerde studie van 24 weken waarbij alle patiënten etanercept kregen. Patiënten die op dat moment voldeden aan de ACR-Pedi 30 criteria, namen deel aan fase 2, een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde withdrawal studie gedurende 24 weken. De uitkomst was het optreden van ziekte opvlamming in week 24 tot week 48. Er werden 41 patiënten geïncludeerd bij fase I, 2 patiënten vielen uit (allergische huidreactie, bleek niet te voldoen aan het protocol) en 1 patiënt voldeed na fase I niet aan de ACR-Pedi 30, waardoor 38 patiënten werden geïncludeerd bij fase II. 18 patiënten kregen een placebo in fase II en 20 patiënten kregen etanercept.

Resultaten:

Na 24 weken (fase 1) was de ACR-Pedi 30, 50, 70, 90 en 100 respons res

pectievelijk 93%, 93%, 80%, 56% en 54%.

De door de arts ingeschatte algehele ziekteactiviteit, de inschatting van het

welbevinden van het kind door de ouders en de “Childhood Health Assessment Questionnaire Disability Index” verbeterden met respectievelijk 91%, 80% en 86% (fase 1).

Het aantal pijnlijke enthesitis plekken en de totale score voor rugpijn, pijn ‘s

nachts, Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index en Juvenile Arthritis Disease Activity Score gebaseerd op de JADAS10 verminderden respectievelijk met 75%, 72%, 81%, 72%, 85% en 87%. (fase 1).

Van week 24 tot week 48 was er 12 keer sprake van ziekteopvlamming, bij 9

patiënten in de placebogroep en 3 patiënten in de etanercept-groep (OR=6,0, 95% BI: 1,1-37) (fase 2).

Er waren geen ernstige infecties, maligniteiten of overledenen.

Klotsche 82 et al. onderzocht in een observationele studie de gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven bij patiënten met JIA na start van de behandeling met etanercept. Bovendien werden predictoren hierbij vastgesteld. Hiertoe werden kinderen met JIA geïncludeerd uit het BiKeR registry (Duitse national prospectief observationeel cohort van kinderen met reumatische aandoeningen en biologicals gebruik). Gedurende de eerste zes maanden werden elke maand gegevens verzameld, daarna bij 9 en 12 maanden. De patiënten vulden de “Pediatric Quality of Life Inventory” (PedsQL) bij elke gelegenheid in. Bij kinderen jonger dan 6 jaar vulden de ouders de vragenlijst in. De 61 kinderen hadden een gemiddelde leeftijd van 10,6 jaar en een gemiddelde ziekteduur van 3,4 jaar bij het starten met etanercept.

Resultaten:

Kwaliteit van leven: de totale score op de PedsQL steeg 2,8 units per maand (p<0,001) in de eerste zes maanden behandeling, tot aan 89,7. In de periode 6 tot 12 maanden was er geen additionele toename.
Ziekteactiviteit: na 12 maanden: er was bij respectievelijk 79% en 74% van de patiënten een toename in de ACR-Pedi 50 en 70 respons en bij 32% (n=17) was er sprake van inactieve ziekte volgens de Wallace criteria.

Klotsche et al. 83 onderzocht de lange termijn veiligheid van etanercept en adalimumab bij polyarticulaire JIA tussen januari 2001 en 2012 in een observationele studie. De uitkomstmaat was ernstige bijwerkingen. Er werd gebruik gemaakt van data uit de BiKeR en JuMBO studies. Als patiënten de leeftijd van 18 jaar bereikten, werden ze opgenomen in de JuMBO studie (follow-up prospectief observationeel studie cohort van BiKeR). Resultaten waren beschikbaar voor 1414 patiënten die behandeld werden met etanercept, 320 patiënten die behandeld werden met adalimumab en 1455 patiënten die alleen werden behandeld met MTX. Halfjaarlijks werden uitkomsten via vragenlijsten vastgesteld, die werden ingevuld door artsen en patiënten. Patiënten waren gemiddeld 11,3 jaar bij inclusie. Het onderzoek focuste op ernstige bijwerkingen die fataal of levensbedreigend waren, leidden tot significante beperkingen of leidden tot een langere ziekenhuisopname. Daarnaast ging het om “events of special interest”, omschreven als overlijden, maligniteit, ernstige infecties en immuun-gemedieerde aandoeningen.

Resultaten:

Ernstige bijwerkingen: patiënten die behandeld werden met etanercept en

adalimumab hadden significant vaker ernstige bijwerkingen dan patiënten die behandeld werden met MTX (etanercept: 4,5; adalimumab: 4.7 per 100 exposure years (EY) versus 2,6 per 100 EY).

Infecties: patiënten die behandeld werden met etanercept en adalimumab

hadden significant vaker infecties en “medisch belangrijke” (ernstige) infecties dan patiënten die behandeld werden met MTX (etanercept: 5,7, 0,9; adalimumab: 11,4, 0,4 versus 5,5, 0,5 per 100 EY).

Maligniteit: het risico op maligniteit voor etanercept en adalimumab, vergele

ken met MTX, was niet significant verhoogd (0,09, 0,27 en 0,07/100 PY).

Windschall 84 et al. onderzocht de effectiviteit en veiligheid van etanercept bij kinderen met JIA jonger dan 2 jaar. Hierbij werd gebruik gemaakt van gegevens uit de BiKeR studie. De bestudeerde uitkomsten waren ACR-Pedi respons, JADAS-10 en inactieve ziekte volgens de criteria van Wallace (2011). Verder werden (ernstige) bijwerkingen nagegaan. Er werden hiertoe van januari 2001 tot juni 2013 in totaal 13 patiënten geïncludeerd, waaronder 4 patiënten met systemische JIA, 4 patiënten met uitgebreide oligoartritis, 1 patiënten met persisterende oligoartritis en 4 patiënten met RF negatieve polyartritis. Van 2 patiënten waren er alleen baseline gegevens beschikbaar, waardoor 11 patiënten werden opgenomen in de studie. Alle patiënten hadden voordat ze etanercept kregen MTX gebruikt.

Resultaten:

PedACR70: bij de laatste observatie bereikten 6 van de 11 patiënten een Pe

dACR70 respons.

Inactieve ziekte: 2 patiënten met systemische JIA en 1 met niet-systematische

JIA bereikte inactieve ziekte na een gemiddelde follow-up van 15 maanden.

Bijwerkingen: er traden 8 bijwerkingen op, waarvan 5 infecties.
Ernstige bijwerkingen: er trad 1 keer een maligniteit op.

Windschall et al. 85 onderzocht de effectiviteit en veiligheid van etanercept bij een groot aantal patiënten met een polyarticulair beloop van JIA: uitgebreide oligoarticulaire JIA, enthesitis-gerelateerde artritis (ERA) en psoriasis artritis (PsA). Het betreft een retrospectieve analyse. Hierbij werden gebruik gemaakt van gegevens uit de BiKeR-studie. In de periode tussen januari 2001 tot december 2012 werden 1678 patiënten geïncludeerd, waaronder 238 ERA, 315 uitgebreide oligoartriculaire JIA en 127 PsA patiënten. De bestudeerde uitkomstmaten waren de ACR-Pedi 30/50/70 respons criteria, de JADAS-10 en bijwerkingen. Ten aanzien van de ACR-Pedi is er alleen een figuur opgenomen en zijn de getallen niet in de tekst beschreven.

Resultaten:

ACR-Pedi 50 en -70: bij patiënten van alle JIA-categorieën trad verbetering op; het meest bij de patiënten met ERA (niet significant verschil met andere patientengroepen)JADAS-10: er was een duidelijke, niet significante, verbetering na 3 en 24 maanden:
- Uitgebreide oligoarticulaire JIA [16,1 ± 7,6 (baseline) naar 5,1 ± 5,2 op t=3 maanden) en naar 3,0 ± 3,5 op t=24 maanden];
- ERA (15,3 ± 7,2 baseline naar 4,4 ± 4,7 t=3mnd en naar 4,0 ± 4,9 op t=24 mnd);
- PsA (14,7 ± 6,4 baseline naar 5,0 ± 4,6 t=3mnd en naar 5,3 ± 6,4 op t=24 mnd)).
Bijwerkingen/ongewenste effecten: vergeleken met patiënten met polyarticulaire JIA was er een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen [RR 1,39 (0,95–2,03, p=0,08)] en niet ernstige bijwerkingen [1,18 (1,02–1,35; p=0,03)]:
- Er waren enkele ernstige infecties: 1 bij PsA, 4 bij uitgebreide oligoarticulaire JIA en 2 bij ERA-patiënten.
- Er waren geen overledenen.
Bij 2 ERA-patiënten werd een maligniteit vastgesteld.

Infliximab

Geen studies geïncludeerd in de aanvullende literatuursearch van 2013-2015.

T-lymfocyt activatie remmer (CTLA-4 blokkade) abatacept

Lovell et al. 86 onderzocht de effectiviteit en veiligheid van abatacept (elke 4 weken 10 mg/kg) bij patiënten met JIA met een follow-up tot 7 jaar (“long-term extension” (LTE) fase). Voorafgaand hieraan ging een fase III studie waarin patiënten werden geïncludeerd die niet goed reageerden op ziekte modificerende anti-reumatische middelen, waaronder anti-TNF-alfa. De fase III studie bestond uit een 4 maanden durende open-label lead-in fase en een 6 maanden durende dubbelblinde withdrawal fase, gevolgd door het eerste deel (≥21 maanden) van de LTE-fase. Patiënten die een ACR-Pedi 30 respons bereikten tijdens de 4 maanden durende lead-in fase, werden gerandomiseerd in een groep die abatacept of een groep die een placebo kreeg. Daarna startten deze patiënten de LTE fase. Patiënten konden ook direct naar de LTE fase als ze geen ACR-Pedi 30 respons bereikten tijdens de open-label lead-in fase of als er sprake was van ziekteopvlamming gedurende de dubbelblinde fase. In totaal deden 153 (80,5%) van de 190 patiënten aan de LTE-fase en 69 (69/190, 36,3%) maakten deze af. De primaire uitkomst was ernstige bijwerkingen, de secundaire uitkomsten waren het aantal patiënten dat de ACR-Pedi 30, 50, 70 en 90 bereikte, kwaliteit van leven, ziekteactiviteit, gebaseerd op het aantal aangedane gewrichten, de inschatting door de arts en de BSE. Veel patiënten vielen uit tijdens de LTE-fase, slechts 36% rondde deze fase af. De meest voorkomende redenen waren dat de behandeling niet effectief bleek (n=24) en bijwerkingen (n=6).

Resultaten:

Bijwerkingen (algemeen): de incidentieratio (events per 100 patiëntjaren (PY)) nam af gedurende de LTE-fase (433,61 events tijdens de lead-in en dubbelblinde fase versus 132,39 events tijdens de LTE-fase).
Soortgelijke resultaten werden gevonden voor:
- Ernstige bijwerkingen (incidentieratio: 6,82 versus 5,60);
- Ernstige infecties (1,13 (95% BI: 0,03-6,72) versus 1,72 (95% BI: 0,83-3,16)): deze namen in aantallen licht toe, verschil niet statistisch significant Maligniteiten (1,12 (95% BI: 0,03-6,27) versus 0).
ACR-Pedi 30 en 70 responses en klinisch inactieve ziekte bleven stabiel gedurende de LTE-fase. Op dag 169 van de LTE: ACR-Pedi 30; 55.8% (95% CI 48.7–62.9%), ACR-Pedi 50; 47.4% (95% CI 40.3–54.5%), ACR-Pedi 70; 35.3% (95% CI 28.5–42.1%), ACR-Pedi 90; 22.1% (95% CI 16.2–28.0%) respectievelijk. Op dag 1,765, waren de responses respectievelijk: ACR-Pedi 30; 35.3% (95% CI 28.5–42.1%), ACR-Pedi 50; 33.7% (95% CI 27.0–40.4%), ACR-Pedi 70; 27.4% (95% CI 21.0– 33.7%), ACR-Pedi 90; 20.5% (95% CI 14.8–26.3%). De percentages voor inactieve ziekte in de analyse waarbij alleen patiënten met volledige gegevens meegenomen waren bedroegen: 17,4% (95% BI: 12,0-22,8%) op dag 169 en 16,3% op dag 1764(95% BI: 11,1%-21,6%) (patiënten aantallen niet gerapporteerd in de tekst).
Verbeteringen in fysieke en psychosociale somscores op de “Child Health Questionnaire” bleven stabiel over de tijd (aantallen bij baseline zijn niet gerapporteerd in de tekst).

Anti-IL-1; anakinra, canakinumab

Anakinra

Vastert 87 et al. onderzocht in een prospectieve cohortstudie anakinra als eerste keus therapie naast NSAIDs bij 20 patiënten met nieuw gediagnosticeerde systemische JIA. Er werd een stopstrategie in het protocol opgenomen voor patiënten die na 3 maanden voldeden aan de ACR-Pedi 90. De gemiddelde follow-up tijd was 32 maanden (range 12-54 maanden).

Resultaten:

Bij 3 maanden:

Bereikte 85% (17/20) ACR-Pedi 90 of inactieve ziekte;
75% (13/20) van de patiënten bereikte deze respons door alleen recombinante IL-1Ra (anti-IL-1).

Na 1 jaar:

Voldeden 17 van de 20 patiënten aan de criteria voor klinisch inactieve ziekte;
13 hiervan kregen monotherapie met recombinante IL-1Ra (anti-IL-1), 7 patiënten hadden extra therapie nodig.

Na 1 jaar kon, volgens de stopstrategie, 73% van de patiënten met op zijn minst een ACR-Pedi 90 respons bij 3 maanden stoppen met behandeling.

Na 2 jaar voldeden 12 (86%) van de 14 patiënten aan de criteria voor ziekteremissie, bij het gebruik van medicatie (n=4) of zonder medicatie (n=8).

Na 3 jaar voldeden 10 (91%) van de 11 patiënten aan de criteria voor ziekteremissie, of bij het gebruik van medicatie (n=2) of zonder medicatie (n=8).

Canakinumab

Geen studies geïncludeerd in de aanvullende literatuursearch van 2013-2015.

Anti-IL-6; tocilizumab

Door de “Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health” (CADTH) is in 2014 een systematische review 88 gedaan naar de gewenste en ongewenste effecten van IV tocilizumab bij de behandeling van actieve polyarticulaire JIA. Hierbij werd 1 studie geïncludeerd, namelijk de studie van Brunner 89 et al. Het betrof een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde withdrawal studie. Er werden patiënten geïncludeerd die ≥6 maanden actieve polyarticulaire JIA hadden en inadequaat reageerden op MTX. De studie bestond uit drie onderdelen. Tijdens fase 1 kregen de 188 patiënten elke 4 weken open-label tocilizumab (8 (n=34) of 10 (n=35) mg/kg bij een lichaamsgewicht <30 kg; 8 mg/kg bij een lichaamsgewicht ≥30 kg (n=119)). Bij week 16 startte fase 2 bij 163 patiënten die een verbetering in de ACR-Pedi hadden van ≥30. Fase 2 bestond uit een dubbelblinde 24 weken durende gerandomiseerde placebogecontroleerde withdrawal studie (placebo (n=81) en tocilizumab (n=82), gestratificeerd naar MTX en steroïden background therapie. De primaire uitkomst was opvlamming van JIA, ten opzichte van week 16. Patiënten met opvlamming van de ziekte en patiënten die fase 2 afgerond hadden, kregen open-label tocilizumab. Tijdens fase 2 stopten 6 patiënten de behandeling, waarvan 3 vanwege bijwerkingen, 2 vanwege onvoldoende effect van de behandeling, 1 vanwege terugtrekking van toestemming tot deelname.

De patiënten die ACR-Pedi 30 bij fase 1 niet bereikten, werden uitgesloten bij fase 2 van de studie, waardoor verdere informatie over deze patiënten ontbrak. Tocilizumab die tijdens fase 1 werd gegeven aan alle patiënten, kan bij de patiënten die in fase 2 in de placebogroep zaten nog enig effect hebben gehad.

Resultaten:

In fase 2 kwam opvlamming van JIA bij 48,1% van de patiënten met een pla-
cebo voor versus 25,6% bij patiënten die doorgingen op tocilizumab (verschil in gemiddelden gecorrigeerd voor stratificatie: −0,21; 95% CI −0,35 tot −0,08; p=0,0024).
Op het eind van fase 2 bereikten respectievelijk 64,6% en 45,1% van de
patiënten die tocilizumab kregen een ACR-Pedi 70 en ACR-Pedi 90 respons.
Infecties waren de meest voorkomende ernstige bijwerking (4,9/100 PY).
Er was geen maligniteit en er waren geen overledenen.

Yokota 90 et al. onderzocht de veiligheid en effectiviteit van tocilizumab bij patiënten met systemische JIA. Daartoe werden de gegevens van 2 studies: een fase II (n=11) en een fase III (n=56) studie, waarin ook een uitbreidingsfase was meegenomen, geanalyseerd. De fase II studie was een open-label, dosis-escalatiestudie, de fase III studie omvatte een open-label lead-in fase van 6 weken en een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde withdrawal fase van 12 weken. In de uitbreidingsfase van de studies kregen de patiënten open-label tocilizumab (om de 2 weken 8 mg/kg). Er werden 67 patiënten in het onderzoek opgenomen. Alle patiënten kregen aan het begin van de studie corticosteroïden. De mediane duur waarin tocilizumab werd gegeven was 3,4 jaar. 9 patiënten vielen uit: 4 vanwege bijwerkingen, 4 vanwege de ontwikkeling van antilichamen tegen tocilizumab en 1 vanwege een inadequate respons.

Resultaten:

Bijwerkingen en ernstige bijwerkingen: respectievelijk 803,7 (fase II), en 34,7 (fase III) per 100 PY;
De meest voorkomende ernstige bijwerkingen waren infecties (13,2/100 PY)
Er was geen sprake van maligniteit en overlijden;
ACR-responses bleven stabiel gedurende de studie: na 168 weken waren de ACR-Pedi 30, 50, 70, 90 en 100 respectievelijk 80,3%, 80,3%, 75,4%, 60,7%, en 18,0%;
Bij 22 van de 67 patiënten (32,8%) konden de corticosteroïden worden gestaakt zonder opvlamming van de ziekte.

Anti-B-lymfocyt; rituximab

Geen studies geïncludeerd in de aanvullende literatuursearch van 2013-2015.

Zoeken en selecteren

Er werd uitgegaan van de aanbevelingen die door SHARE zijn gedaan (zie hieronder). Aanvullend werd op 23 juli 2015 in Pubmed een update van de algemene search van SHARE gedaan voor de modules t/m 6. De zoekstrategie is beschreven in de verantwoording. Er werden 348 mogelijk relevante records gevonden. Op basis van abstract/titel werden voor deze uitgangsvraag 315 artikelen geëxcludeerd. Redenen waren dat de artikelen niet de beoogde behandeling of patiëntengroep beschreven. Na het lezen van de fulltekst werden nog eens 15 artikelen geëxcludeerd, met als redenen: studies met niet relevante uitkomstmaten (n=13) en onduidelijke inclusie van patiënten (n=2). In totaal werden 18 artikelen geïncludeerd bij deze uitgangsvraag.

Referenties

1 - Petty RE, Southwood TR, Manners P, et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol 2004;31:390-2.
2 - Manners PJ, Bower C. Worldwide prevalence of juvenile arthritis why does it vary so much? J Rheumatol 2002;29:1520-30.
3 - Prakken BJ, Albani S. Using biology of disease to understand and guide therapy of JIA. Best Pract Res Clin Rheumatol 2009;23:599-608.
4 - Ostlie IL, Aasland A, Johansson I, Flato B, Moller A. A longitudinal follow-up study of phy-sical and psychosocial health in young adults with chronic childhood arthritis. Clin Exp Rheumatol 2009;27:1039-46.
5 - Weiss JE, Ilowite NT. Juvenile idiopathic arthritis. Pediatric Clinics of North America 2005;52:413-42.
6 - Beukelman T, Patkar NM, Saag KG, et al. 2011 American College of Rheumatology re-commendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monito-ring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63:465-82.
7 - Dougados M, Betteridge N, Burmester GR, et al. EULAR standardised operating procedu-res for the elaboration, evaluation, dissemination, and implementation of recommendations endorsed by the EULAR standing committees. Ann Rheum Dis 2004;63:1172-6.
8 - Prince FHM, Otten MH, Van Suijlekom-Smit LWA. Diagnosis and management of juvenile idiopathic arthritis. BMJ 2011;342:95-102.
9 - Ringold S, Weiss PF, Beukelman T, et al. 2013 update of the 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: recommen-dations for the medical therapy of children with systemic juvenile idiopathic arthritis and tu-berculosis screening among children receiving biologic medications. Arthritis Care Res (Ho-boken) 2013;65:1551-63.
10 - Giannini EH, Ruperto N, Ravelli A, Lovell DJ, Felson DT, Martini A. Preliminary definition of improvement in juvenile arthritis. Arthritis Rheum 1997;40:1202-9.
11 - Ruperto N, Ravelli A, Falcini F, et al. Performance of the preliminary definition of impro-vement in juvenile chronic arthritis patients treated with methotrexate. Italian Pediatric Rheumatology Study Group. Ann Rheum Dis 1998;57:38-41.
12 - Consolaro A, Ruperto N, Bazso A, et al. Development and validation of a composite disease activity score for juvenile idiopathic arthritis. Arthritis and rheumatism 2009;61:658-66.
13 - Nordal EB, Zak M, Aalto K, et al. Validity and predictive ability of the juvenile arthritis disease activity score based on CRP versus ESR in a Nordic population-based setting. Ann Rheum Dis 2012;71:1122-7.
14 - McErlane F, Beresford MW, Baildam EM, et al. Validity of a three-variable Juvenile Arthri-tis Disease Activity Score in children with new-onset juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:1983-8.
15 - Consolaro A, Giancane G, Schiappapietra B, et al. Clinical outcome measures in juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J 2016;14:23.
16 - Wallace CA, Giannini EH, Spalding SJ, et al. Trial of early aggressive therapy in polyarti-cular juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2012;64:2012-21.
17 - Brunner HI, Lovell DJ, Finck BK, Giannini EH. Preliminary definition of disease flare in juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2002;29:1058-64.
18 - Wallace CA, Giannini EH, Huang B, et al. American College of Rheumatology provisional criteria for defining clinical inactive disease in select categories of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63:929-36.
19 - Wallace CA, Ruperto N, Giannini E, et al. Preliminary criteria for clinical remission for select categories of juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2004;31:2290-4.
20 - Haverman L, van Oers HA, Maurice-Stam H, Kuijpers TW, Grootenhuis MA, van Rossum MA. Health related quality of life and parental perceptions of child vulnerability among parents of a child with juvenile idiopathic arthritis: results from a web-based survey. Pediatr Rheumatol Online J 2014;12:34.
21 - Haverman L, Grootenhuis MA, van den Berg JM, et al. Predictors of health-related quality of life in children and adolescents with juvenile idiopathic arthritis: results from a Web-based survey. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:694-703.
22 - Gomez-Ramirez O, Gibbon M, Berard R, et al. A recurring rollercoaster ride: a qualitative study of the emotional experiences of parents of children with juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J 2016;14:13.
23 - Oen K, Guzman J, Dufault B, et al. Health-related quality of life in an inception cohort of children with Juvenile Idiopathic Arthritis: A longitudinal analysis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017.
24 - Cavallo S, Majnemer A, Duffy CM, Feldman DE. Participation in Leisure Activities by Children and Adolescents with Juvenile Idiopathic Arthritis. J Rheumatol 2015;42:1708-15.
25 - Cavallo S, April KT, Grandpierre V, Majnemer A, Feldman DE. Leisure in children and adolescents with juvenile idiopathic arthritis: a systematic review. PLoS One 2014;9:e104642.
26 - Hoeksma AF, van Rossum MA, Zinger WG, Dolman KM, Dekker J, Roorda LD. High prevalence of hand- and wrist-related symptoms, impairments, activity limitations and partici-pation restrictions in children with juvenile idiopathic arthritis. J Rehabil Med 2014;46:991-6.
27 - Limenis E, Grosbein HA, Feldman BM. The relationship between physical activity levels and pain in children with juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2014;41:345-51.
28 - Bos GJ, Lelieveld OT, Armbrust W, Sauer PJ, Geertzen JH, Dijkstra PU. Physical activity in children with Juvenile Idiopathic Arthritis compared to controls. Pediatr Rheumatol Online J 2016;14:42.
29 - Lelieveld OT, Armbrust W, Geertzen JH, et al. Promoting physical activity in children with juvenile idiopathic arthritis through an internet-based program: results of a pilot randomized controlled trial. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62:697-703.
30 - van Pelt PA, Takken T, van Brussel M, de Witte I, Kruize AA, Wulffraat NM. Aerobic ca-pacity and disease activity in children, adolescents and young adults with juvenile idiopathic arthritis (JIA). Pediatr Rheumatol Online J 2012;10:27.
31 - Bohr AH, Nielsen S, Muller K, Karup Pedersen F, Andersen LB. Reduced physical activity in children and adolescents with Juvenile Idiopathic Arthritis despite satisfactory control of inflammation. Pediatr Rheumatol Online J 2015;13:57.
32 - van Brussel M, Lelieveld OT, van der Net J, Engelbert RH, Helders PJ, Takken T. Aero-bic and anaerobic exercise capacity in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2007;57:891-7.
33 - Butbul Aviel Y, Stremler R, Benseler SM, et al. Sleep and fatigue and the relationship to pain, disease activity and quality of life in juvenile idiopathic arthritis and juvenile derma-tomyositis. Rheumatology (Oxford) 2011;50:2051-60.
34 - Fuchs CE, van Geelen SM, van Geel R, et al. Health and identity: Self-positioning in ado-lescent chronic fatigue syndrome and juvenile idiopathic arthritis. Clin Child Psychol Psychia-try 2013;18:383-97.
35 - Nijhof LN, van de Putte EM, Wulffraat NM, Nijhof SL. Prevalence of Severe Fatigue Among Adolescents With Pediatric Rheumatic Diseases. Arthritis Care Res (Hoboken) 2016;68:108-14.
36 - Armbrust W, Siers NE, Lelieveld OT, Mouton LJ, Tuinstra J, Sauer P. Fatigue in patients with juvenile idiopathic arthritis: A systematic review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2016;45:587-95.
37 - Armbrust W, Lelieveld OH, Tuinstra J, et al. Fatigue in patients with Juvenile Idiopathic Arthritis: relationship to perceived health, physical health, self-efficacy, and participation. Pe-diatr Rheumatol Online J 2016;14:65.
38 - Armbrust W, Bos G, Wulffraat NM, et al. Internet Program for Physical Activity and Exer-cise Capacity in Children With Juvenile Idiopathic Arthritis: A Multicenter Randomized Con-trolled Trial. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017;69:1040-9.
39 - Wulffraat N, van der Net JJ, Ruperto N, et al. The Dutch version of the Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) and the Child Health Questionnaire (CHQ). Clin Exp Rheumatol 2001;19:S111-5.
40 - Van Dijk M, Groen W, Moors S, et al. The Dutch translation of the revised Childhood Health Assessment Questionnaire: a preliminary study of score distribution. Clin Exp Rheu-matol 2010;28:275-80.
41 - Varni JW, Seid M, Smith Knight T, Burwinkle T, Brown J, Szer IS. The PedsQL in pedia-tric rheumatology: reliability, validity, and responsiveness of the Pediatric Quality of Life In-ventory Generic Core Scales and Rheumatology Module. Arthritis Rheum 2002;46:714-25.
42 - Varni JW, Burwinkle TM, Seid M, Skarr D. The PedsQL 4.0 as a pediatric population health measure: feasibility, reliability, and validity. Ambul Pediatr 2003;3:329-41.
43 - Engelen V, Haentjens MM, Detmar SB, Koopman HM, Grootenhuis MA. Health related quality of life of Dutch children: psychometric properties of the PedsQL in the Netherlands. BMC Pediatr 2009;9:68.
44 - Schepers SA, van Oers HA, Maurice-Stam H, et al. Health related quality of life in Dutch infants, toddlers, and young children. Health Qual Life Outcomes 2017;15:81.
45 - Filocamo G, Consolaro A, Schiappapietra B, et al. A new approach to clinical care of ju-venile idiopathic arthritis: the Juvenile Arthritis Multidimensional Assessment Report. J Rheumatol 2011;38:938-53.
46 - Haverman L, Engelen V, van Rossum MA, Heymans HS, Grootenhuis MA. Monitoring health-related quality of life in paediatric practice: development of an innovative web-based application. BMC Pediatr 2011;11:3.
47 - Bulatovic M, Heijstek MW, Verkaaik M, et al. High prevalence of methotrexate intolerance in juvenile idiopathic arthritis: development and validation of a methotrexate intolerance severity score. Arthritis Rheum 2011;63:2007-13.
48 - Hersh AO, Salimian PK, Weitzman ER. Using Patient-Reported Outcome Measures to Capture the Patient's Voice in Research and Care of Juvenile Idiopathic Arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2016;42:333-46.
49 - Wallace CA, Giannini EH, Spalding SJ, et al. Clinically inactive disease in a cohort of children with new-onset polyarticular juvenile idiopathic arthritis treated with early aggressive therapy: time to achievement, total duration, and predictors. J Rheumatol 2014;41:1163-70.
50 - Wulffraat NM, Vastert B, consortium S. Time to share. Pediatr Rheumatol Online J 2013;11:5.
51 - Dueckers G, Guellac N, Arbogast M, et al. Evidence and consensus based GKJR gui-delines for the treatment of juvenile idiopathic arthritis. Clinical Immunology 2012;142:176-93. (Accessed 23-11-2017).
52 - Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2008;336:924-6.
53 - www.zorginzicht.nl/kennisbank/Paginas/GRADE-voor-interventies.aspx. Zorginstituut Nederland. (Accessed 23-11-2017)
54 - Kindergeneeskunde SR-ivdNVv. Werkboek Kinderreumatologie: VU University Press; 2014.
55 - Magnani A, Pistorio A, Magni-Manzoni S, et al. Achievement of a state of inactive disease at least once in the first 5 years predicts better outcome of patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2009;36:628-34.
56 - Papadopoulou C, Kostik M, Gonzalez-Fernandez MI, et al. Delineating the role of multiple intraarticular corticosteroid injections in the management of juvenile idiopathic arthritis in the biologic era. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:1112-20.
57 - Mulligan K, Kassoumeri L, Etheridge A, Moncrieffe H, Wedderburn LR, Newman S. Mo-thers' reports of the difficulties that their children experience in taking methotrexate for Juve-nile Idiopathic Arthritis and how these impact on quality of life. Pediatr Rheumatol Online J 2013;11:23.
58 - Wallace CA, Giannini EH, Spalding SJ, et al. Clinically inactive disease in a cohort of children with new-onset polyarticular juvenile idiopathic arthritis treated with early aggressive therapy: time to achievement, total duration, and predictors. J Rheumatol 2014;41:1163-70.
59 - Alcantara AC, Leite CA, Leite AC, Sidrim JJ, Silva FS, Jr., Rocha FA. A longterm pro-spective real-life experience with leflunomide in juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2013;41:338-44.
60 - Chickermane PR, Khubchandani RP. Evaluation of the benefits of sequential addition of leflunomide in patients with polyarticular course juvenile idiopathic arthritis failing standard dose methotrexate. Clin Exp Rheumatol 2015;33:287-92.
61 - Gotestam Skorpen C, Hoeltzenbein M, Tincani A, et al. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis 2016.
62 - Ince-Askan H, Dolhain RJ. Pregnancy and rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2015;29:580-96.
63 - Albarouni M, Becker I, Horneff G. Predictors of response to methotrexate in juvenile idi-opathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J 2014;12:35.
64 - Albers HM, Wessels JA, van der Straaten RJ, et al. Time to treatment as an important factor for the response to methotrexate in juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2009;61:46-51.
65 - Vilca I, Munitis PG, Pistorio A, et al. Predictors of poor response to methotrexate in poly-articular-course juvenile idiopathic arthritis: analysis of the PRINTO methotrexate trial. Ann Rheum Dis 2010;69:1479-83.
66 - van Rossum MA, Fiselier TJ, Franssen MJ, et al. Sulfasalazine in the treatment of juvenile chronic arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study. Dutch Juvenile Chronic Arthritis Study Group. Arthritis Rheum 1998;41:808-16.
67 - Silverman E, Mouy R, Spiegel L, et al. Leflunomide or methotrexate for juvenile rheuma-toid arthritis. N Engl J Med 2005;352:1655-66.
68 - Silverman E, Spiegel L, Hawkins D, et al. Long-term open-label preliminary study of the safety and efficacy of leflunomide in patients with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2005;52:554-62.
69 - Foeldvari I, Wierk A. Effectiveness of leflunomide in patients with juvenile idiopathic arthritis in clinical practice. J Rheumatol 2010;37:1763-7.
70 - Werkboek Kinderreumatologie: VU University Press; 2014.
71 - Tarkiainen M, Tynjala P, Vahasalo P, Lahdenne P. Occurrence of adverse events in pa-tients with JIA receiving biologic agents: long-term follow-up in a real-life setting. Rheumato-logy (Oxford) 2014;54:1170-6.
72 - Kingsbury DJ, Bader-Meunier B, Patel G, Arora V, Kalabic J, Kupper H. Safety, effective-ness, and pharmacokinetics of adalimumab in children with polyarticular juvenile idiopathic arthritis aged 2 to 4 years. Clin Rheumatol 2014;33:1433-41.
73 - Schmeling H, Minden K, Foeldvari I, Ganser G, Hospach T, Horneff G. Efficacy and sa-fety of adalimumab as the first and second biologic agent in juvenile idiopathic arthritis: the German Biologics JIA Registry. Arthritis Rheumatol 2014;66:2580-9.
74 - Anink J, Otten MH, Prince FH, et al. Tumour necrosis factor-blocking agents in persistent oligoarticular juvenile idiopathic arthritis: results from the Dutch Arthritis and Biologicals in Children Register. Rheumatology (Oxford) 2012;52:712-7.
75 - Gimenez-Roca C, Iglesias E, Torrente-Segarra V, et al. Efficacy and safety of TNF-alpha antagonists in children with juvenile idiopathic arthritis who started treatment under 4 years of age. Rheumatol Int 2014;35:323-6.
76 - Anink J, Prince FH, Dijkstra M, et al. Long-term quality of life and functional outcome of patients with juvenile idiopathic arthritis in the biologic era: a longitudinal follow-up study in the Dutch Arthritis and Biologicals in Children Register. Rheumatology (Oxford) 2015.
77 - Davies R, Southwood TR, Kearsley-Fleet L, Lunt M, Hyrich KL. Medically significant in-fections are increased in patients with juvenile idiopathic arthritis treated with etanercept. Results from the British Society for Paediatric and Adolescent Rheumatology Etanercept Cohort Study. Arthritis Rheumatol 2015.
78 - Horneff G, Burgos-Vargas R, Constantin T, et al. Efficacy and safety of open-label eta-nercept on extended oligoarticular juvenile idiopathic arthritis, enthesitis-related arthritis and psoriatic arthritis: part 1 (week 12) of the CLIPPER study. Ann Rheum Dis 2013;73:1114-22.
79 - Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. N Engl J Med 2000;342:763-9.
80 - Horneff G, Foeldvari I, Minden K, et al. Efficacy and safety of etanercept in enthesitis-related arthritis juvenile idiopathic arthritis: Results from a phase 3 randomized double-blind study. Arthritis Rheumatol 2015.
81 - Klotsche J, Minden K, Thon A, Ganser G, Urban A, Horneff G. Improvement in health-related quality of life for children with juvenile idiopathic arthritis after start of treatment with etanercept. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;66:253-62.
82 - Klotsche J, Niewerth M, Haas JP, et al. Long-term safety of etanercept and adalimumab compared to methotrexate in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA). Ann Rheum Dis 2015.
83 - Windschall D, Muller T, Becker I, Horneff G. Safety and efficacy of etanercept in children with juvenile idiopathic arthritis below the age of 2 years. Rheumatol Int 2014;35:613-8.
84 - Windschall D, Muller T, Becker I, Horneff G. Safety and efficacy of etanercept in children with the JIA categories extended oligoarthritis, enthesitis-related arthritis and psoriasis arthritis. Clin Rheumatol 2014;34:61-9.
85 - Lovell DJ, Ruperto N, Mouy R, et al. Long-Term Safety, Efficacy, and Quality of Life with Intravenous Abatacept in Juvenile Idiopathic Arthritis: Up to 7 Years of Treatment. Arthritis Rheumatol 2015.
86 - Vastert SJ, de Jager W, Noordman BJ, et al. Effectiveness of first-line treatment with recombinant interleukin-1 receptor antagonist in steroid-naive patients with new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis: results of a prospective cohort study. Arthritis Rheumatol 2014;66:1034-43.
87 - CADTH Common Drug Reviews. Tocilizumab (Actemra, Intravenous): For the Treatment of Signs and Symptoms of Active Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis in Patients Two Years of Age and Older Who Have Responded Inadequately to Previous Therapy With Disease-Modifying Antirheumatic Drugs and Systemic Corticosteroids. Ottawa (ON): Cana-dian Agency for Drugs and Technologies in Health Copyright (c) CADTH 2014.; 2014.
88 - Brunner HI, Ruperto N, Zuber Z, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: results from a phase 3, randomised, double-blind withdrawal trial. Ann Rheum Dis 2014;74:1110-7.
89 - Yokota S, Imagawa T, Mori M, et al. Longterm safety and effectiveness of the anti-interleukin 6 receptor monoclonal antibody tocilizumab in patients with systemic juvenile idi-opathic arthritis in Japan. J Rheumatol 2014;41:759-67.
90 - Ruperto N, Lovell DJ, Cuttica R, et al. A randomized, placebo-controlled trial of infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007;56:3096-106.
91 - Tambralli A, Beukelman T, Weiser P, Atkinson TP, Cron RQ, Stoll ML. High doses of infliximab in the management of juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2013;40:1749-55.
92 - Kessler EA, Becker ML. Therapeutic advancements in juvenile idiopathic arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2014;28:293-313.
93 - Zhao Y, Wallace C. Judicious use of biologicals in juvenile idiopathic arthritis. Curr Rheumatol Rep 2014;16:454.
94 - Horneff G, De Bock F, Foeldvari I, et al. Safety and efficacy of combination of etanercept and methotrexate compared to treatment with etanercept only in patients with juvenile idiopa-thic arthritis (JIA): preliminary data from the German JIA Registry. Ann Rheum Dis 2009;68:519-25.
95 - Burgos-Vargas R, Tse SM, Horneff G, et al. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Multicenter Study of Adalimumab in Pediatric Patients With Enthesitis-Related Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2015;67:1503-12.
96 - Prince FH, Twilt M, ten Cate R, et al. Long-term follow-up on effectiveness and safety of etanercept in juvenile idiopathic arthritis: the Dutch national register. Ann Rheum Dis 2009;68:635-41.
97 - Kuek A, Hazleman BL, Gaston JH, Ostor AJ. Successful treatment of refractory polyarti-cular juvenile idiopathic arthritis with rituximab. Rheumatology (Oxford) 2006;45:1448-9.
98 - Alexeeva EI, Valieva SI, Bzarova TM, et al. Efficacy and safety of repeat courses of ri-tuximab treatment in patients with severe refractory juvenile idiopathic arthritis. Clin Rheuma-tol 2011;30:1163-72.
99 - Brunner HI, Ruperto N, Tzaribachev N, et al. A Multi-Center, Double-Blind, Randomized-Withdrawal Trial of Subcutaneous Golimumab in Pediatric Patients With Active Polyarticular Course Juvenile Idiopathic Arthritis Despite Methotrexate Therapy: Week 48 Results. Arthr Rheum 2014;66:S1912.
100 - Thomas SS, Borazan N, Barroso N, et al. Comparative Immunogenicity of TNF Inhibi-tors: Impact on Clinical Efficacy and Tolerability in the Management of Autoimmune Disea-ses. A Systematic Review and Meta-Analysis. BioDrugs 2015;29:241-58.
101 - Guzman J, Oen K, Huber AM, et al. The risk and nature of flares in juvenile idiopathic arthritis: results from the ReACCh-Out cohort. Ann Rheum Dis 2016;75:1092-8.
102 - Ravelli A, Minoia F, Davi S, et al. 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Tri-als Organisation Collaborative Initiative. Ann Rheum Dis 2016;75:481-9.
103 - Chang CY, Meyer RM, Reiff AO. Impact of medication withdrawal method on flare-free survival in patients with juvenile idiopathic arthritis on combination therapy. Arthritis Care Res (Hoboken) 2014;67:658-66.
104 - Klotsche J, Ganser G, Foeldvari I, et al. The Time Spent in Inactive Disease before MTX Withdrawal Is Relevant with Regard to the Recurrence of Active Disease in Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) Patients [abstract] Arthritis Rheumatol 2015;67:(suppl 10).
105 - Kalinina Ayuso V, van de Winkel EL, Rothova A, de Boer JH. Relapse rate of uveitis post-methotrexate treatment in juvenile idiopathic arthritis. Am J Ophthalmol 2011;151:217-22.
106 - Remesal A, J DEI, Merino R, Garcia-Consuegra J. Discontinuation of etanercept after successful treatment in patients with juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2010;37:1970-1.
107 - Smolen JS, Nash P, Durez P, et al. Maintenance, reduction, or withdrawal of etanercept after treatment with etanercept and methotrexate in patients with moderate rheumatoid arthri-tis (PRESERVE): a randomised controlled trial. Lancet 2013;381:918-29.
108 - Katsicas MM, Russo R. Biologic agents in juvenile spondyloarthropathies. Pediatr Rheumatol Online J 2016;14:17.
109 - Simone D, Nowik M, Gremese E, Ferraccioli GF. Disease-modifying Antirheumatic Drugs (DMARD) and Combination Therapy of Conventional DMARD in Patients with Spon-dyloarthritis and Psoriatic Arthritis with Axial Involvement. J Rheumatol Suppl 2015;93:65-9.
110 - Gmuca S, Weiss PF. Evaluation and Treatment of Childhood Enthesitis-Related Arthritis. Curr Treatm Opt Rheumatol 2015;1:350-64.
111 - Gmuca S, Weiss PF. Juvenile spondyloarthritis. Curr Opin Rheumatol 2015;27:364-72.
112 - Heijstek MW, Kamphuis S, Armbrust W, et al. Effects of the live attenuated measles-mumps-rubella booster vaccination on disease activity in patients with juvenile idiopathic arthritis: a randomized trial. Jama 2013;309:2449-56.
113 - Heijstek MW, Ott de Bruin LM, Bijl M, et al. EULAR recommendations for vaccination in paediatric patients with rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2011;70:1704-12.
114 - Groot N, Heijstek MW, Wulffraat NM. Vaccinations in paediatric rheumatology: an upda-te on current developments. Curr Rheumatol Rep 2015;17:46.
115 - Belderok SM, Sonder GJ, van Rossum M, et al. Evaluation of immune responses to combined hepatitis A and B vaccine in HIV-infected children and children on immunosup-pressive medication. Vaccine 2013;31:4156-63.
116 - van Assen S, Agmon-Levin N, Elkayam O, et al. EULAR recommendations for vaccina-tion in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2011;70:414-22.
117 - Oliveira AC, Mota LM, Santos-Neto LL, Simoes M, Martins-Filho OA, Tauil PL. Sero-conversion in patients with rheumatic diseases treated with immunomodulators or immuno-suppressants, who were inadvertently revaccinated against yellow fever. Arthritis Rheumatol 2015;67:582-3.
118 - Heijstek MW, Scherpenisse M, Groot N, et al. Immunogenicity and safety of the bivalent HPV vaccine in female patients with juvenile idiopathic arthritis: a prospective controlled ob-servational cohort study. Ann Rheum Dis 2013;73:1500-7.
119 - Heijstek MW, van Gageldonk PG, Berbers GA, Wulffraat NM. Differences in persistence of measles, mumps, rubella, diphtheria and tetanus antibodies between children with rheumatic disease and healthy controls: a retrospective cross-sectional study. Ann Rheum Dis 2012;71:948-54.
120 - McCann LJ. Should children under treatment for juvenile idiopathic arthritis receive flu vaccination? Arch Dis Child 2007;92:366-8.
121 - Borte S, Liebert UG, Borte M, Sack U. Efficacy of measles, mumps and rubella revacci-nation in children with juvenile idiopathic arthritis treated with methotrexate and etanercept. Rheumatology (Oxford) 2009;48:144-8.
122 - Veenendaal M, van Rossum MAJ. Zuurremming bij langdurig gebruik van NSAIDs (voor). Praktische pediatrie 2010:121-3.
123 - Bernelot HJ, van Croonenborg JJ, Al MJ, van den Bemt PMLA, Lourens J, Numans ME. Richtlijn 'NSAID-gebruik en preventie van maagschade' Ned Tijdschr Geneeskunde 2004;13:604-8.
124 - Sobel RE, Lovell DJ, Brunner HI, et al. Safety of celecoxib and nonselective nonstero-idal anti-inflammatory drugs in juvenile idiopathic arthritis: results of the phase 4 registry. Pediatric rheumatology online journal 2014;12:29.
125 - Foeldvari I, Szer IS, Zemel LS, et al. A prospective study comparing celecoxib with na-proxen in children with juvenile rheumatoid arthritis. The Journal of rheumatology 2009;36:174-82.
126 - Ruperto N, Nikishina I, Pachanov ED, et al. A randomized, double-blind clinical trial of two doses of meloxicam compared with naproxen in children with juvenile idiopathic arthritis: short- and long-term efficacy and safety results. Arthritis and rheumatism 2005;52:563-72.
127 - Richtlijn Diagnostiek en behandeling van reumatoïde artritis. 2009. at http://www.nvr.nl/wp-content/uploads/2014/11/CBO-richtlijn-reumatode-artritis-2009.pdf.)
128 - van Rossum MA, van Soesbergen RM, Boers M, et al. Long-term outcome of juvenile idiopathic arthritis following a placebo-controlled trial: sustained benefits of early sulfasalazine treatment. Ann Rheum Dis 2007;66:1518-24.
129 - Giannini EH, Brewer EJ, Kuzmina N, et al. Methotrexate in resistant juvenile rheumatoid arthritis. Results of the U.S.A.-U.S.S.R. double-blind, placebo-controlled trial. The Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group and The Cooperative Children's Study Group. N Engl J Med 1992;326:1043-9.
130 - Ravelli A, Viola S, Migliavacca D, Ruperto N, Pistorio A, Martini A. The extended oli-goarticular subtype is the best predictor of methotrexate efficacy in juvenile idiopathic arthritis. J Pediatr 1999;135:316-20.
131 - Woo P, Southwood TR, Prieur AM, et al. Randomized, placebo-controlled, crossover trial of low-dose oral methotrexate in children with extended oligoarticular or systemic arthritis. Arthritis Rheum 2000;43:1849-57.
132 - Hugle B, Horneff G. The Role of Synthetic Drugs in the Biologic Era: Therapeutic Stra-tegies for Treating Juvenile Idiopathic Arthritis. Expert Opin Pharmacother 2016:1-12.
133 - Ruperto N, Murray KJ, Gerloni V, et al. A randomized trial of parenteral methotrexate comparing an intermediate dose with a higher dose in children with juvenile idiopathic arthritis who failed to respond to standard doses of methotrexate. Arthritis Rheum 2004;50:2191-201.
134 - Gerloni V, Cimaz R, Gattinara M, Arnoldi C, Pontikaki I, Fantini F. Efficacy and safety profile of cyclosporin A in the treatment of juvenile chronic (idiopathic) arthritis. Results of a 10-year prospective study. Rheumatology (Oxford) 2001;40:907-13.
135 - Kvien TK, Hoyeraal HM, Sandstad B. Azathioprine versus placebo in patients with juve-nile rheumatoid arthritis: a single center double blind comparative study. J Rheumatol 1986;13:118-23.
136 - Brewer EJ, Giannini EH, Kuzmina N, Alekseev L. Penicillamine and hydroxychloroquine in the treatment of severe juvenile rheumatoid arthritis. Results of the U.S.A.-U.S.S.R. dou-ble-blind placebo-controlled trial. N Engl J Med 1986;314:1269-76.
137 - Tynjala P, Vahasalo P, Tarkiainen M, et al. Aggressive combination drug therapy in very early polyarticular juvenile idiopathic arthritis (ACUTE-JIA): a multicentre randomised open-label clinical trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1605-12.
138 - Questions and Answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products). EMEA/74562/2006.
139 - Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived pro-teins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMEA CHMP/BMWP/42832/2005 Rev1.
140 - Weise M, Bielsky MC, De Smet K, et al. Biosimilars: what clinicians should know. Blood 2012;120:5111-7.
141 - Weise M, Bielsky MC, De Smet K, et al. Biosimilars-why terminology matters. Nat Bio-technol 2011;29:690-3.
142 - World Health Organization. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs) 2009.
143 - EMA Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies non clinical and clinical issues. at .)
144 - EMA CHMP summary of positive opinion for Remsima. at http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/002576/WC500144832.pdf.)
145 - Kay J, Smolen JS. Biosimilars to treat inflammatory arthritis: the challenge of proving identity. Ann Rheum Dis 2013;72:1589-93.
146 - Yoo DH, Hrycaj P, Miranda P, et al. A randomised, double-blind, parallel-group study to demonstrate equivalence in efficacy and safety of CT-P13 compared with innovator inflixi-mab when coadministered with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: the PLANETRA study. Ann Rheum Dis 2013;72:1613-20.
147 - Park W, Hrycaj P, Jeka S, et al. A randomised, double-blind, multicentre, parallel-group, prospective study comparing the pharmacokinetics, safety, and efficacy of CT-P13 and inno-vator infliximab in patients with ankylosing spondylitis: the PLANETAS study. Ann Rheum Dis 2013;72:1605-12.
148 - Dorner T, Kay J. Biosimilars in rheumatology: current perspectives and lessons learnt. Nat Rev Rheumatol 2015;11:713-24.
149 - Boers M, Verhoeven AC, Markusse HM, et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997;350:309-18.
150 - Mottonen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M, et al. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. FIN-RACo trial group. Lancet 1999;353:1568-73.
151 - O'Dell JR, Leff R, Paulsen G, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate and hydroxychloroquine, methotrexate and sulfasalazine, or a combination of the three me-dications: results of a two-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2002;46:1164-70.
152 - Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, et al. Clinical and radio-graphic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2005;52:3381-90.
153 - de Jong PH, Hazes JM, Han HK, et al. Randomised comparison of initial triple DMARD therapy with methotrexate monotherapy in combination with low-dose glucocorticoid bridging therapy; 1-year data of the tREACH trial. Ann Rheum Dis 2014;73:1331-9.
154 - Wallace CA. On beyond methotrexate treatment of severe juvenile rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 1999;17:499-504.
155 - Wallace CA. Current management of juvenile idiopathic arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2006;20:279-300.
156 - Niehues T, Horneff G, Michels H, Höck MS, Schuchmann L. Evidence-based use of methotrexate in children with rheumatic diseases: A consensus statement of the Working Groups Pediatric Rheumatology Germany (AGKJR) and Pediatric Rheumatology Austria. Rheumatology International 2005;25:169-78.
157 - Jansen G, van der Heijden J, Oerlemans R, et al. Sulfasalazine is a potent inhibitor of the reduced folate carrier: implications for combination therapies with methotrexate in rheu-matoid arthritis. Arthritis Rheum 2004;50:2130-9.
158 - Carmichael SJ, Beal J, Day RO, Tett SE. Combination therapy with methotrexate and hydroxychloroquine for rheumatoid arthritis increases exposure to methotrexate. J Rheumatol 2002;29:2077-83.
159 - Haapasaari J, Kautiainen H, Isomaki H, Hakala M. Hydroxychloroquine does not de-crease serum methotrexate concentrations in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2005;52:1621-2.
160 - Haagsma CJ, van Riel PL, de Jong AJ, van de Putte LB. Combination of sulphasalazine and methotrexate versus the single components in early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled, double-blind, 52 week clinical trial. Br J Rheumatol 1997;36:1082-8.
161 - Richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals. 2011. at http://www.nvr.nl/wp-content/uploads/2014/11/NVR-Medicijnen-richtlijn-verantwoord-gebruik-van-biologicals-januari-2011.pdf.)
162 - Leuvenink R, Aeschlimann F, Baer W, et al. Clinical course and therapeutic approach to varicella zoster virus infection in children with rheumatic autoimmune diseases under immu-nosuppression. Pediatr Rheumatol Online J 2016;14:34.
163 - van Rossum MA, Fiselier TJ, Franssen MJ, et al. Effects of sulfasalazine treatment on serum immunoglobulin levels in children with juvenile chronic arthritis. Scand J Rheumatol 2001;30:25-30.
164 - Schoemaker MH, Kleemann R, Morrison MC, et al. A casein hydrolysate based formulation attenuates obesity and associated non-alcoholic fatty liver disease and atherosclerosis in LDLr-/-.Leiden mice. PLoS One 2017;12:e0180648.
165 - Barrdahl M, Rudolph A, Hopper JL, et al. Gene-environment interactions involving func-tional variants: Results from the Breast Cancer Association Consortium. Int J Cancer 2017;141:1830-40.
166 - Keijser JN, van Heuvelen MJG, Nyakas C, et al. Whole Body Vibration Improves Atten-tion and Motor Performance in Mice Depending on the Duration of the Whole-Body Vibration Session. Afr J Tradit Complement Altern Med 2017;14:128-34.
167 - Woerner A, Ritz N. Infections in children treated with biological agents. Pediatr Infect Dis J 2013;32:284-8.
168 - Kosmac M, Avcin T, Toplak N, Simonini G, Cimaz R, Curin Serbec V. Exploring the binding sites of anti-infliximab antibodies in pediatric patients with rheumatic diseases treated with infliximab. Pediatr Res 2011;69:243-8.
169 - Skrabl-Baumgartner A, Erwa W, Muntean W, Jahnel J. Anti-adalimumab antibodies in juvenile idiopathic arthritis: frequent association with loss of response. Scand J Rheumatol 2015:1-4.
170 - Alawadhi A, Alawneh K, Alzahrani ZA. The effect of neutralizing antibodies on the sustainable efficacy of biologic therapies: what's in it for African and Middle Eastern rheuma-tologists. Clin Rheumatol 2012;31:1281-7.
171 - van Schouwenburg PA, Rispens T, Wolbink GJ. Immunogenicity of anti-TNF biologic therapies for rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol 2013;9:164-72.
172 - Kuemmerle-Deschner JB, Benseler S. Abatacept in difficult-to-treat juvenile idiopathic arthritis. Biologics 2008;2:865-74.
173 - van den Bemt BJ, den Broeder AA, Wolbink GJ, et al. The combined use of disease activity and infliximab serum trough concentrations for early prediction of (non-)response to infliximab in rheumatoid arthritis. Br J Clin Pharmacol 2013;76:939-45.
174 - Pouw MF, Krieckaert CL, Nurmohamed MT, et al. Key findings towards optimising ada-limumab treatment: the concentration-effect curve. Ann Rheum Dis 2015;74:513-8.
175 - Sen ES, Clarke SL, Ramanan AV. The child with joint pain in primary care. Best Pract Res Clin Rheumatol 2014;28:888-906.
176 - Van Rossum M. Pijnlijke gewrichten bij kinderen. Praktische Huisartsgeneeskunde Bij-blijven 2015;31:344-54.
177 - Litalien C, Jacqz-Aigrain E. Risks and benefits of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in children: A comparison with paracetamol. Paediatric Drugs 2001;3:817-58.
178 - Akkara Veetil BM, Bongartz T. Perioperative care for patients with rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol 2012;8:32-41.
179 - Mulligan K, Wedderburn LR, Newman S. The experience of taking methotrexate for juvenile idiopathic arthritis: results of a cross-sectional survey with children and young people. Pediatr Rheumatol Online J 2015;13:58.
180 - van Dijkhuizen EH, Wulffraat NM. Prediction of methotrexate efficacy and adverse events in patients with juvenile idiopathic arthritis: a systematic literature review. Pediatr Rheumatol Online J 2014;12:51.
181 - van Dijkhuizen EH, Bulatovic Calasan M, Pluijm SM, et al. Prediction of methotrexate intolerance in juvenile idiopathic arthritis: a prospective, observational cohort study. Pediatr Rheumatol Online J 2015;13:5.
182 - van Dijkhuizen EH, Pouw JN, Scheuern A, et al. Methotrexate intolerance in oral and subcutaneous administration in patients with juvenile idiopathic arthritis: a cross-sectional, observational study. Clin Exp Rheumatol 2016;34:148-54.
183 - Franova J, Fingerhutova S, Kobrova K, et al. Methotrexate efficacy, but not its intole-rance, is associated with the dose and route of administration. Pediatr Rheumatol Online J 2016;14:36.
184 - Scheuern A, Fischer N, McDonald J, Brunner HI, Haas JP, Hugle B. Mutations in the MTHFR gene are not associated with Methotrexate intolerance in patients with juvenile idi-opathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J 2016;14:11.
185 - Bulatovic M, Heijstek MW, Van Dijkhuizen EH, Wulffraat NM, Pluijm SM, de Jonge R. Prediction of clinical non-response to methotrexate treatment in juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2012;71:1484-9.
186 - Yanagimachi M, Naruto T, Hara T, et al. Influence of polymorphisms within the metho-trexate pathway genes on the toxicity and efficacy of methotrexate in patients with juvenile idiopathic arthritis. Br J Clin Pharmacol 2011;71:237-43.
187 - Klein A, Kaul I, Foeldvari I, Ganser G, Urban A, Horneff G. Efficacy and safety of oral and parenteral methotrexate therapy in children with juvenile idiopathic arthritis: an observa-tional study with patients from the German Methotrexate Registry. Arthritis Care Res (Hobo-ken) 2012;64:1349-56.
188 - Schmeling H, Biber D, Heins S, Horneff G. Influence of methylenetetrahydrofolate re-ductase polymorphisms on efficacy and toxicity of methotrexate in patients with juvenile idi-opathic arthritis. J Rheumatol 2005;32:1832-6.
189 - Tukova J, Chladek J, Hroch M, Nemcova D, Hoza J, Dolezalova P. 677TT genotype is associated with elevated risk of methotrexate (MTX) toxicity in juvenile idiopathic arthritis: treatment outcome, erythrocyte concentrations of MTX and folates, and MTHFR polymor-phisms. J Rheumatol 2010;37:2180-6.
190 - Akmatov MK, Stumme M, Pessler F. Real-life practice of methotrexate toxicity monito-ring in juvenile idiopathic arthritis in Germany, Switzerland and Austria: results of a cross-sectional assessment conducted in 2012. Clin Exp Rheumatol 2016;34:548-53.
191 - Amin TS, Shenton S, Mulligan K, et al. Strategies for the prevention and management of methotrexate-related nausea and vomiting in juvenile idiopathic arthritis: results of a UK Paediatric Rheumatology prescriber survey. Rheumatology (Oxford) 2015;54:2108-9.
192 - Schoemaker CG, Prakken ABJ, Furth EF. [Patients and physicians creating a research agenda together: the method of the British James Lind Alliance]. Ned Tijdschr Geneeskd 2017;161:D1764.
193 - Hissink Muller PC, Brinkman DM, Schonenberg D, et al. A comparison of three treat-ment strategies in recent onset non-systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: initial 3-months results of the BeSt for Kids-study. Pediatr Rheumatol Online J 2017;15:11.
194 - Oxford Centre for Evidence-based Medicine, Levels of Evidence. 2009.
195 - Scott C, Meiorin S, Filocamo G, et al. A reappraisal of intra-articular corticosteroid the-rapy in juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Rheumatol 2010;28:774-81.
196 - Zulian F, Martini G, Gobber D, Plebani M, Zacchello F, Manners P. Triamcinolone ace-tonide and hexacetonide intra-articular treatment of symmetrical joints in juvenile idiopathic arthritis: a double-blind trial. Rheumatology (Oxford) 2004;43:1288-91.
197 - Brunner HI, Ruperto N, Tzaribachev N, et al. Subcutaneous golimumab for children with active polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: results of a multicentre, double-blind, randomised-withdrawal trial. Ann Rheum Dis 2018;77:21-9.

Evidence tabellen

Study

Design, follow-up, setting

Patients

Method

Outcomes

Results

Results critical appraisal

Anink et al. (2013): tumour necrosis factor-blocking agents.

Design

Data of a multicenter prospective study (ABC study)

Follow-up

13,7 months (range 8,3 – 16,7 months) after introduction of treatment

Setting

Multicenter

Of the 408 patients included in the register until February 2011, 16 patients had persistent oJIA (3.9%).

Median age of onset was 8.4 years [interquartile range (IQR) 2.1_13.5 years]; history of uveitis

in 18.8%; ANA-positive 56.3%. All had previously used MTX, and 81.3% had used IA CSs.

14 patients started etanercept and 2 patients who had active arthritis as well as uveitis started adalimumab.

Although patients with persistent oJIA had few affected joints [median of 2 active joints at the start

of biologic (IQR 1-3)], the patient/parent assessments of pain [median visual analogue score (VAS) 51 (IQR 1-64)] and well-being [median VAS 44 (IQR 6-66)] were high.

Physicians evaluated the disease activity as moderately high [median VAS 36 (IQR 4-65)].

Data were retrieved from the ABC register, an ongoing

multicentre prospective observational register that aims

to include all Dutch JIA patients treated with biologic agents since 1999 to monitor effectiveness and safety.

Patient records of persistent oJIA patients were retrospectively checked for consistency and disease flares.

Baseline characteristics of persistent oJIA patients were compared with those of other JIA patients included in the register (non-systemic JIA).

Disease activity:

assessed by JIA core-set disease activity variables and modified Wallace criteria for inactive disease.

Disease activity

After 3 months this decreased to 0 (IQR 0-30) and 63% achieved inactive disease.

After 15 months the disease was inactive in 9/10 observed patients.

(Severe) adverse events, (S)AEs

2 SAEs were reported during etanercept use (restrictive pulmonary function and perforated appendicitis). No AEs were reported during adalimumab use. No permanent discontinuation due to AEs occurred.

-small number of patients

-short follow-up duration.

Anink et al. (2015): etanercept.

Design

Longitudinal, subgroup of the ABC register study (multicenter prospective observational study)

Follow-up

8.5 years

Setting

University Medical Center and other hospitals

43 patients with JIA (of 71 who were included in the ABC register) who started etanercept >5 years ago.

JIA category: n (%):

Systemic JIA 12 (28)

Polyarticular RF-negative JIA 12 (28)

Polyarticular RF-positive JIA 7 (16)

Oligoarticular extended JIA 8 (19)

Psoriatic JIA 3 (7)

ERA 1 (2)

Age at follow-up: 22 yrs.

Use of biologic agents at follow-up: 40% etanercept; 40% other biologic agents; and 20% none

Recent disease status, co-morbidities and structural damage

were retrieved.

Disability and HRQoL were assessed by (Childhood) HAQ [(C)HAQ], Child Health Questionnaire,

Short Form 36 and Health Utilities Index Mark 3.

Response at 3 months was defined as at least an ACRpedi50.

The disease was considered to be inactive when either there were no joints with active arthritis,

ESR <20 mm/h (if available) and the physician’s global

assessment was <10mm or the physician stated the disease was inactive.

When a recent report of disease activity was not available, a patient’s visual analog scale (VAS) score <10mm was required for assignment of inactive disease, combined with 0 active joints on the patient reported

joint count.

Changes over time were analysed with linear mixed models.

HRQoL

Disease activity

HRQoL outcome was similar to HRQoL 15-27 months after the initiation of etanercept.

Responders to etanercept after 3 months of treatment (5ACRpedi50), n (%): 33 (77)

67% had achieved inactive disease.

-participants were highly educated

-partly retrospective

Brunner et al. (2015): tocilizumab.

Design

Three-part, randomised, placebocontrolled,

double-blind withdrawal study

Follow-up

Part 1: 15 weeks

Part 2: 40 weeks

Part 3: 64 weeks

Setting

58 centres in Australia, Canada, Europe, Latin America, Russia and the USA.

Patients 2 to 17 years old, who had active pcJIA for ≥6 months and inadequate responses to

methotrexate.

Enrolment started 14

October 2009 and ended 31 January 2011.

During part 1, 188 patients received open-label tocilizumab every 4 weeks (8 or 10 mg/kg for body weight (BW) <30 kg; 8 mg/kg for BW ≥30 kg).

At week 16, 163 patients with ≥JIA-American College of Rheumatology (ACR) 30 improvement entered the 24-week, double-blind part 2 after randomization 1:1 to placebo or tocilizumab (stratified by methotrexate and steroid background therapy) for evaluation of the primary end point: JIA flare, compared with week 16.

Patients flaring or completing part 2 received open-label tocilizumab (64 weeks).

The primary efficacy end point was the proportion of patients in whom a JIA-flare occurred during part 2 (up to and including week 40) compared with week 16.

JIA-flare: 30% or greater worsening in three of the six JIA-CRVs without more

than 30% improvement in more than one remaining JIA-CRV.

Secondary end points evaluated at week 40 included JIA-ACR30/50/70/90 responses, change from baseline in JIA-CRVs and clinically inactive disease.

At 40 weeks:

JIA flare occurred in 48.1% of patients on placebo versus 25.6% continuing tocilizumab (difference in means adjusted for stratification: −0.21; 95% CI −0.35 to −0.08; p=0.0024).

At the end of part 2, 64.6% and 45.1% of patients receiving tocilizumab had JIA-ACR70 and JIAACR90 responses, respectively.

Rates/100 patient-years (PY) of adverse events (AEs) and serious AEs (SAEs) were 480 and 12.5, respectively; infections were the

most common SAE (4.9/100 PY).

Patients who did not achieve JIA-ACR30 responses in the openlabel,

lead-in phase on tocilizumab were withdrawn, limiting information about dose responsiveness.

Lead-in treatment of placebo patients with tocilizumab limited the ability to determine

safety and efficacy differences over the limited withdrawal

period, especially because the biological effects of tocilizumab

might have endured beyond the time taken to clear the drug.

Davies et al. (2015): etanercept.

Design

Prospective cohort

Follow-up

6, 12 months and annually thereafter.

The mean follow-up time on medication was 2.6 years in the ETN cohort and 3.0 years in the MTX cohort.

Setting

30 UK centers (from the BSPAR-ETN cohort (national prospective cohort study)

Patients who were 4–17 years old with active

polyarticular disease in whom MTX treatment had failed.

Active polyarticular disease was defined as the presence of 5 or

more joints with active arthritis and 3 or more joints with limited

range of motion.

The ETN-treated cohort was older and had a longer disease duration, but the disease activity was similar between the cohorts.

ILAR classification, no. (%)

Systemic arthritis

ETN: 104 (13)

MTX: 13 (5)

Oligoarthritis, persistent ETN: 32 (4)

MTX: 23 (9)

Oligoarthritis, extended ETN: 140 (17)

MTX: 60 (23)

Polyarthritis, RF negative ETN: 293 (35)

MTX: 95 (37)

Polyarthritis, RF positive ETN: 91 (11)

MTX: 25 (10)

Psoriatic arthritis

ETN: 58 (7)

MTX: 15 (6)

Enthesitis-related arthritis ETN: 62 (7)

MTX: 11 (4)

Undifferentiated arthritis ETN: 49 (6)

MTX: 14 (5)

852 ETN-treated children and 260 MTX-treated children.

MSIs included

infections that resulted in death or hospitalization or were deemed medically significant by the clinician. This

on-drug analysis followed the patients until the first MSI, treatment discontinuation, the last followup, or

death.

Cox proportional hazards models, which were adjusted using propensity deciles, were used to compare

rates of MSI between cohorts.

Sensitivity analyses were conducted specifically with regard to serious infections

(SIs), which were defined as those requiring hospitalization or treatment with intravenous antibiotics/antivirals.

MSIs were defined as any infection

classified as “serious” by the consultant for 1 of the following

reasons:

1) life-threatening,

2) caused significant disability,

3) caused death,

4) led to hospitalization,

5) required intravenous

(IV) antibiotics or IV antivirals, or

6) was deemed “medically significant”

by the consultant.

SIs were defined as any infection

classified as above, but not including the final, “medically significant,”

category.

To remove the possibility of prior infection

becoming a risk factor for future infections, only the first MSI

and/or SI was included in the analysis.

A total of 133 first MSIs were reported (109 with ETN and 24 with MTX).

Patients receiving ETN had higher rates of MSI than did the controls (propensity decile adjusted hazard ratio 2.13 [95% confidence

interval 1.22–3.74]).

The risk of MSI was higher whether patients were receiving combination or monotherapy.

Sensitivity analysis showed no between-group difference in the rate of SIs, which were much less common.

The ETN-treated cohort was older and had a longer disease duration.

It is possible that the study may have missed patients who started and then stopped

the study drug, either because of an adverse event or disease remission, prior to study enrollment. It may be possible that some of these children declined to participate.

Giménez-Roca et al. (2015): TNF‑alpha antagonists.

Design

Retrospective charts review

Follow-up

2.39 (range 0.18–7.24) years

Setting

Hospital Barcelona

27 patients with non-systemic juvenile idiopathic arthritis (JIA) who began treatment under 4 years old between January 2006 and April 2013.

22 females, 5 males

23 received etanercept and 4 adalimumab with a median age of 3.01 (range 0.88–3.97) years at anti-TNF beginning and 1.94 (range 0.18–5.44) and 2.39 (range 0.18–7.24) years of

treatment and follow-up, respectively.

7 patients (25.9 %) switched etanercept to adalimumab during follow-up: six because of a new uveitis episode

(in 4, this was the first episode ever, and in 2 it was a relapse) and one due to inefficacy to etanercept (active joint

disease).

14 oligoarticular JIA (51.85 %) (8 persistent and 6 extended oligoarticular JIA)

8 negative rheumatoid factor polyarticular JIA (29.62 %)

2 psoriatic arthritis (7%)

3 undifferentiated JIA (11.11%)

Demographics, epidemiologic, clinical, laboratory data and rate of relapse after treatment withdrawal due to clinical remission were collected.

(Time to) clinical remission (defined according to the Wallace criteria).

Side effects.

Relapse was defined as the presence of at least one of the

following: new painful joint with limited range of motion and/or inflammatory signs at physical examination, following

anti-TNF treatment discontinuation.

19 patients reached clinical remission on treatment in a median time of 9.1 (range 6.23–21.17) months.

4 of those relapsed during treatment. 11 patients who reached clinical remission relapsed after treatment withdrawal. None achieved clinical

remission off treatment.

6 developed mild SE, mostly mild infections. No serious SE were

described.

Retrospective study and small sample size

Horneff et al. (2014): etanercept.

Design

Primary analysis (12-weeks, part I) of a phase 3b, open-label prospective, multicentre, interventional study (CLIPPER study).

Follow-up

12 weeks

Setting

38 centres in 19 countries

Subjects with eoJIA (2–17 years), ERA (12–17 years), or PsA (12–17 years).

Included were subjects classified as eoJIA, ERA, or PsA5; ≥2 active joints (swollen or limitation of motion (LOM) accompanied by either pain or tenderness); history of intolerance or

unsatisfactory response to at least a 3-month course of ≥1 DMARD or, only for ERA, unsatisfactory response to at least a 1-month course of ≥1 NSAID; only one DMARD (MTX, SSZ, chloroquine or hydroxychloroquine), one oral corticosteroid

≤0.2 mg/kg/day or 10 mg/day (whichever was less), and one NSAID were allowed with no dose changes throughout the study.

127 patients (eoJIA n=60, ERA n=38 and PsA n=29) were enrolled with 122 (96.1%) completing week 12.

-eoJIA: extended oligoarticular JIA

-ERA: enthesitis-related arthritis

-PsA: psoriatic arthrtis

CLIPPER is an ongoing, Phase 3b, open-label,

multicentre study; the 12-week (Part 1) data are reported.

Subjects received ETN 0.8 mg/kg once weekly (maximum 50 mg).

The primary results were compared with two historical placebo groups from (1) a meta-analysis of JIA studies29 and (2) a 12-week randomised, double-blind, placebo-controlled juvenile-onset spondylo-arthropathy study (ERA subjects only).

In addition, the results were compared with a historical active

control group from a 12-week open-label period of an ETN

study of subjects with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis.

Primary endpoint was the percentage

of subjects achieving JIA American College of Rheumatology (ACR) 30 criteria at week 12.

Secondary

outcomes included JIA ACR 50/70/90 and inactive disease.

122/127 (96.1%) subjects completed the study (mean age 11.7 years).

JIA ACR 30 (95% CI) was achieved:

By 88.6% (81.6% to 93.6%) of subjects overall;

89.7% (78.8% to 96.1%) with eoJIA, 83.3% (67.2% to 93.6%) with ERA and 93.1% (77.2% to 99.2%) with PsA.

For eoJIA, ERA, or PsA categories, the ORs of ETN vs the historical placebo data were 26.2, 15.1 and 40.7,

respectively.

Overall JIA ACR 50, 70, 90 and inactive disease were achieved by 81.1, 61.5, 29.8 and 12.1%, respectively.

Treatment-emergent adverse events (AEs), infections, and serious AEs, were reported in 45 (35.4%), 58 (45.7%), and

4 (3.1%), subjects, respectively.

Serious AEs were one case each of abdominal pain, bronchopneumonia, gastroenteritis and pyelocystitis. One subject reported herpes zoster and

another varicella. No differences in safety were observed across the JIA categories.

-Open-label design

-Use of historical data as the comparator instead of a placebo-control group.

-Subjects used different and varying concomitant

Therapies (DMARDs, glucocorticosteroids and NSAIDs)

that may have had an effect on the efficacy responses. -Lower age limit for inclusion in the PsA and ERA group which was set to 12 years

Horneff et al. (2015): etanercept.

Design

Multicenter, randomized, placebo-controlled double-blind, 2-phase study from May 2011. Phase 1 was uncontrolled.

Follow-up

24 weeks (fase 1) and 24 weeks (fase 2)

Setting

8 sites in Germany.

41 JIA patients aged 6 to 18 years with active, refractory ERA (enthesitis-related arthritis).

2 patients were excluded during phase I of the study. 1 patient did not receive ACR Pedi 30 response and was excluded during phase II. No patients dropped out of the study during the double-blind phase (II).

Age at baseline, mean ± sd, years

Placebo: 14.1 ±1.9

Etanercept: 12.662.8

Disease duration, mean ± sd, years

Placebo: 3.2 ±3.5

Etanercept: 2.4 ±2.1

Male, no. (%)

Placebo: 14 (77.7)

Etanercept: 14 (70)

Phase I: patients received etanercept.

Patients considered to be treatment responders at week 24 according to the American College of Rheumatology (ACR) Pediatric 30 (Pedi 30) criteria for improvement in juvenile arthritis entered phase II, a 24-week randomized, double-blind, placebo-controlled withdrawal study, for an additional 24 weeks. In phase II, 38 patients received placebo (n=18) or continued receiving etanercept (n=20).

The primary end point was occurrence of a disease flare from week 24 to week

48, based on the ACR preliminary definition of disease flare in juvenile arthritis.

Other outcomes: global assessment of disease activity, well-being.

At week 24, treatment with etanercept resulted in response rates of 93%, 93%, 80%, 56%, and 54% based on the ACR Pedi 30, Pedi 50, Pedi 70, Pedi 90, and Pedi 100 criteria, respectively.

Physician’s global assessment of disease activity, parent’s assessment of patient’s overall well-being, and the Childhood Health Assessment Questionnaire disability index improved by 91%, 80%, and 86%, respectively.

The Juvenile Arthritis Disease Activity Score based on 10-joint counts (JADAS10) decreased by 87%, respectively.

Up to week 48, 12 disease flares occurred, in 9 patients receiving placebo and 3 patients receiving etanercept (OR 6.0, p=0.02).

There were no serious infections, malignancies, or deaths.

-Small number of patients.

Kingsbury et al. (2014): adalimumab.

Design

International, multicenter, open-label, phase 3b

study.

Follow-up

Minimum 24 weeks, up to 120 weeks.

Setting

14 sites in the US and EU.

Eligible patients were aged 2 to <4 years or aged ≥4 years and

weighing <15 kg with moderately to severely active polyarticular or polyarticular course JIA, as defined per the

International League of Associations for Rheumatology ILAR) criteria.

A total of 32 patients were enrolled (15 from the US and 17 from the EU), and all received ≥1 dose of adalimumab, with

31 patients (97%) completing 24 weeks of treatment.

Two patients withdrew prior to week 60, while one patient withdrew from the study at the week 60 visit. Three additional patients discontinued the study after week 60. 26 patients (81%) completed the study after achieving age and weight termination criteria, with 13 patients completing week 96 and three patients completing week 120.

Most patients were female and white (Table 1). The mean age at baseline was 3 years, with a mean JIA disease duration of 12 months.

Qualified patients received adalimumab subcutaneously (24 mg/m2, maximum 20 mg/dose) eow for a minimum of 24 weeks in a clinical setting.

The continuation of prior JIA treatments, such as MTX, stable doses of nonsteroidal antiinflammatory

drugs (NSAIDs) and/or low-dose corticosteroids

(equal to prednisone ≤0.2 mg/kg/day) was permitted.

In the US, patients could continue in the study until reaching

age 4 and ≥15 kg; in EU, patients could continue in the study

for up to 1 additional year after reaching age 4 and ≥15 kg to

allow time to transition to an appropriate treatment.

Patients had a screening visit, baseline visit, and visits at weeks

2, 4, 8, 12, 16, 20, and 24. Visits occurred every 12 weeks for

patients who continued in the study after week 24.

Safety

Adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs, such as hospitalization, death, life-threatening, significant disability), and events of special interest.

Efficacy measures

As secondary study endpoints, American College of Rheumatology pediatric (PedACR) 30/50/70/90 responses were determined at each visit, defined as at least 30 %, 50 %, 70 %, and 90% improvement, respectively

Safety

AE incidence rates included any AEs (29/32, 91%), serious AEs (5/32,

16%), infectious AEs (25/32, 78%), and serious infections (3/32, 9%).

No deaths, malignancies, or opportunistic infections were reported.

Efficacy measures

At week 96, 92% of patients achieved PedACR30, and 77% achieved PedACR70.

-open-label

-small number of patients,

-indirect measurement of pain (via parent assessment)

-the limited length of follow-up to

date, which does not allow conclusions to be made about long-term side effects and safety

-lack of assurance that responders could continue receiving adalimumab upon completion

of the study

Klotsche et al. (2014): etanercept.

Design

Prospective observational cohort (subgroup BiKer registry)

Follow-up

12 months

Setting

Centers in Germany and Austria

61 children with JIA.

More than half of the patients (n=32 [52.5%]) had rheumatoid factor–negative polyarthritis and 18.0% (n=11) had extended oligoarthritis.

A total of 40 children (65.6%) were female and the mean ± SD age of the sample was 10.0 ± 3.9 years. Mean disease duration: 3.4 years at the start of etanercept.

A total of 61 randomly selected children with JIA were enrolled at the start of etanercept

treatment between January 2008 and May 2010 for a more extensive investigation of HRQOL.

Children were prospectively followed in the first year of treatment and completed the Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) at each occasion.

The change in HRQOL was investigated by random-effect regression models. The time-varying variables pain and inactive disease were used for predicting the change in HRQOL. Inactive disease was defined by the Wallace et al criteria and pain was assessed on a visual analog scale (range 0–100).

Health-related quality of life (HRQOL)

Also predictors were studied.

The mean PedsQL total score was 75. The PedsQL total score increased at a rate of 2.8 units per month (p<0.001) in the first 6 months of treatment, up to a level of 89.7.

A low HRQOL score was significantly highly associated with the number of tender joints, functional restrictions, pain, disease activity, and the existence of a comorbid condition at baseline. Inactive disease and reduced pain predicted better HRQOL under etanercept treatment.

-Observational study.

-Lack of a control group that had never

taken biologic agents.

Klotsche et al. (2015): etanercept and adalimumab

compared to methotrexate.

Design

Prospective non-interventional cohort study (subgroup ongoing BiKeR and in case age ≥18 years: JuMBO registry).

Follow-up

The mean observation time was 5.5 years (1 month to 13.1 years) for the total cohort of 2263 patients with JIA and 8.9 years for the JuMBO subcohort (n=646).

Setting

Centers in Germany and Austria

Patients with polyarticular JIA (pJIA).

More than 40% of the patients had a polyarticular onset of JIA (ie, 36% rheumatoid factor (RF)-negative and 8% RF-positive polyarthritis).

Patients with systemic JIA on a polyarticular

disease course comprised 7.6% of the cohort, and

approximately 50% of them showed extra-articular manifestations.

Patients had a mean age of 11.3 years at enrolment.

Between 1 January 2001 and 31 December 2012, 1162 patients started treatment with etanercept (ETA) and 46 with adalimumab (ADA). A total of 1055 patients were included in the biologic-naive MTX control group.

Patients were prospectively assessed

semiannually by physician-reported and patient-reported outcomes via questionnaires to study long-term safety.

Serious adverse events (SAE) and events of special interest (ESI)

Serious adverse events

Among the 1414 patients treated with ETA (n=1414; 4461 exposure years (EY)) and ADA (n=320; 493 EY), significantly more SAE, infections and medically important infections were observed (ETA: 4.5, 5.7, 0.9; ADA: 4.7, 11.4, 0.4 per 100 EY) compared with those treated with MTX alone (n=1455; 2.907 EY; 2.6, 5.5, 0.5 per 100 EY).

Infections

Among patients treated with ETA and ADA (n=320; 493 EY), significantly more infections and medically important infections were observed (ETA: 5.7, 0.9; ADA: 11.4, 0.4 per 100 EY) compared with those treated with MTX alone (n=1455; 2.907 EY; 5.5, 0.5 per 100 EY).

Malignancies

The risk for malignancies was not significantly increased for ETA and ADA compared with MTX (0.09, 0.27 and 0.07/100 person-years).

The small sample size, brief follow-up time and limited exposure years are still too low to draw robust conclusions, especially for ADA.

The possible influences of disease duration, disease severity, concomitant morbidity, drug history, use of glucocorticoids and further immune

response modifiers in the biological cohort cannot yet be estimated

with sufficient precision.

Lovell et al. (2015): abatacept.

Design

4-month open-label lead-in phase, followed by a 6-month double-blind withdrawal phase, followed by a open-label LTE phase.

Follow-up

Up to 7 years.

Setting

43 pediatric rheumatology centers in Europe, Latin America, and the US belonging to the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group or

the Paediatric Rheumatology International Trials Organisation.

Patients with JIA ages 6–17 years.

To be eligible, patients were required to have had an inadequate response or intolerance to at least 1 DMARD (including TNF-blocking agents), active disease at the time of enrollment (at least 2 joints with active arthritis and 2 joints

with limited range of motion), and a history of at least 5 joints with active arthritis (swollen joints or joints with a limited range of motion and pain or tenderness).

153 (80.5%) of 190 patients entered the long-term extension (LTE) phase, and 69 patients (36.3%) completed it.

The efficacy and safety of abatacept in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA) who experienced an inadequate response to disease-modifying antirheumatic

drugs were previously established in a phase III study that included a 4-month open-label lead-in period, a 6-month double-blind withdrawal period, and a long-term extension (LTE) phase.

The aim of this study was to present the safety, efficacy, and patient-reported outcomes of abatacept treatment (10 mg/kg every 4 weeks) during the LTE phase.

Patients enrolled in the phase III trial could enter the open-label LTE phase if they had not achieved a response to treatment at month 4 or if they had received abatacept or placebo during the doubleblind period.

Primary outcome: safety:

Acute infusion-related events. Defined as those reported within 1 hour of the start of infusion.

Serious adverse event (SAE). These included a fatal or life-threatening AE, an AE requiring hospitalization or

prolonged hospitalization, an AE resulting in persistent or significant disability or incapacity, cancer, a congenital anomaly/birth defect, overdose, develop-ment of drug dependency or drug

abuse, or an important medical event.

Secundaire outcome

Proportions of patients achieving ACR Pedi 30, Pedi 50, Pedi 70, and Pedi 90 responses

Clinically inactive disease status. Defined as no joints with active disease, a physician’s global assessment disease activity score of

#10 [range 0–100], and an erythrocyte sedimentation rate [ESR] of ≤20 mm/ hour)

The overall incidence rate (events per 100 patient-years) of adverse events decreased during the LTE phase (433.61 events during the short-term phase [combined lead-in and double-blind periods] versus 132.39 events during the LTE phase).

Similar results were observed for serious adverse events (6.82 versus 5.60), malignancies (1.12 versus 0), and autoimmune events (2.26 versus 1.18), but not for serious infections (1.13 versus 1.72).

American College of Rheumatology (ACR) Pediatric 30 (Pedi 30) responses, Pedi 70 responses, and clinically inactive disease status were maintained throughout the LTE phase in patients who continued to receive therapy.

Improvements in the Child Health Questionnaire physical and psychosocial summary scores were maintained over time.

A large proportion of the study population discontinued participation during the course of the LTE phase

Schmeling et al. (2014): adalimumab.

Design

BiKeR: a longitudinal multicenter observational

study that has been maintained since 2000. Data from 2008 to April 2013 were obtained.

Follow-up

1, 3, 6 months and every 6 months thereafter during treatment

Setting

23 centers in Germany and Austria

289 patients with a total of 1,046 visits were identified (435.7 patient-years).

Biologics-naive group; n=130. This group consisted of patients who had not received therapy with a biologic agent prior to initiation of Adalimumab.

Biologic-switcher group: n=159. This group consisted of patients who had been treated with a different biologic agent prior to initiation of adalimumab.

Women: 198 (68.5%).

Median age at JIA onset: 6.3 years (interquartile range [IQR] 2.6–10.3).

Median age at start treatment: 13.1 years in the total cohort (IQR 9.7–15.6) (12.6 years in the biologics-naive group versus 13.6 years in the biologic-switcher group.

Treatment was discontinued in 58 patients for the following reasons:

- inefficacy 11.1%

- adverse events 5.2%

- remission 4.5%

- patient request 11.8%

- other reasons 7.9%.

The aim was to evaluate the efficacy and safety of adalimumab in patients JIA.

Baseline demo-graphic and clinical characteristics and disease activity parameters were documented.

Efficacy was determined using the ACR Pedi response criteria and a 10-joint count (JADAS-10).

Safety assessments were based on adverse event reports from the responsible physician.

Disease activity:

ACR Pedi 30, 50, 70, 90 criteria

German Childhood Health Assessment Questionnaire at 1, 3, and 6 months and every 6 months thereafter during treatment.

JADAS-10: at baseline, month 1, 3, 6 and every 6 months thereafter during treatment.

Toxicity

Standardized forms, including detailed AE forms of special interest (such as infections and malignancy) were used.

Biologics-naive vs biologic-switcher, at 6 months of treatment:

ACR Pedi 30: 63.4% vs 47.6%

ACR Pedi 50: 61.0% vs 38.1%

ACR Pedi 70: 48.8% vs 21.9%

ACR Pedi 90: 34.2% vs 15.2%

p=0.038; p=0.0021, p=0.0002 and p=0.0031 for ACR Pedi 30, 50,70 and 90 respectively.

A high proportion of patients demonstrated a significant response to treatment, with a marked decrease in the JADAS-10 score in both the biologics-naive group and the biologic-switcher group:

The median JADAS-10 score at treatment start was significantly higher in the biologics-naive

group than in the biologic-switcher group (12.9 versus 8.5; p=0.00044), although the score in the biologics-naive group was lower over the course of adalimumab treatment.

Inactive disease occurred in a small proportion of patients (2.5% versus 7.3% at month 6 and 4.6% versus 7.0% at month 12 in biologics-naive and biologicswitcher patients, respectively)

48 patients experienced 222 adverse events (50.9 per 100 patient-years).

-serious: n=11 (2.5 per 100 patient-years).

-47 infections were observed in 31 biologics-naive patients, and 28 infections were observed in 19 biologicswitcher patients (24.7 versus 11.4 per 100 patient-years).

-no malignancies

-no death

-nonrandomized

design and its inherent risk of confounding.

-short followup duration

-Clinicians were allowed to start or discontinue

treatment with concomitant medications during

the observation period.

Tarkiainen et al. (2015): biologic agents.

Design

Retrospective multicenter study

Follow-up

Median follow-up of an individual patient: 51 months (range 1-155).

Setting

Three tertiairy centers in Finland

348 consecutive patients with JIA, JIA associated uveitis or chronic anterior uveitis without arthritis were included.

A total of 19 patients

(5.5%) had systemic-onset JIA, 30 (8.6%) had persistent and 65 (18.7%) extended oligoarthritis, 175 (50.3%) had RF-negative and 16 (4.6%) RF-positive polyarthritis, 10 (2.9%) had psoriatic and 22 (6.3%) enthesitis-related arthritis, 1 (0.3%) was unclassified and 10 (2.9%) had uveitis only.

At baseline, 104 patients (30%) had arthritis and uveitis, 110 (31.6%) were HLA-B27 positive and 106 (30.5%) had ANAs.

62% were female.

Median age at onset of JIA was 4.7 years (range 0.7-15.9) and the median age at onset of anti-TNF was 10.8 years (range 2.17-19.16).

A total of 1516 patient-years (py) were included: 710 on etanercept,

591 on infliximab,

188 on adalimumab,

8 on rituximab,

5 on anakinra,

6 on tocilizumab,

6 on abatacept

1 on golimumab.

The aim of this study was to carry out a safety evaluation of biologic agents in patients with JIA and associated uveitis.

All on-drug AEs were recorded, including serious AEs (SAEs), within 2 months after discontinuation of the drug, and for RTX, all AEs 6 months from the first of the two infusions given.

To detect malignancies, records (if available) were screened up to 2 years after termination of the drug. However, only the time until discontinuation was counted as patient-years (py).

(serious) adverse events (e.g. infections, malignancies, dead)

A total of 274 patients (79%) had one or more infections, which were the most common AEs.

44 patients (12.6%) had a serious infectious AE:

21 on ETN (4.2/100 py),

19 on IFX (3.4/100 py),

3 on ADA (2.1/100 py) and

1 (97.5/100 py) on GLM.

The occurrence of serious infectious AEs on RTX (37.5/100 py) was greater than on all other anti-TNFs, with a relative risk (RR) of 6.16 (95% CI 1.59, 23.8) (p=0.008).

At least one AE occurred in 319 (92%) patients and 121 (35%) had at least one serious AE (SAE).

The rate of SAEs was:

11.4/100 py on etanercept,

11.8 on infliximab,

10.1 on adalimumab,

15.7 on abatacept,

31.2 on tocilizumab

87.5 on rituximab, higher than with most anti-TNF agents (p=0.005).

No cases of malignancies were detected.

2 patients with severe systemic-onset JIA died (these include pneumonia)

-retrospective, descriptive study.

-efficacy was not measured. Causuality of AEs, especially during combination therapy with DMARDs, remains unclear

- Due to the low number of patient-years on nonanti-TNFs compared with anti-TNFs, more sophisticated statistical testing could not be performed. Therefore our data on non-anti-TNFs are mainly descriptive.

Vastert et al. (2014): Recombinant

interleukin-1 receptor antagonist.

Design

Prospective cohort study

Follow-up

32 months (range 12-54 months)

Setting

University Medical Center

20 patients who fulfilled the International League of Associations for Rheumatology criteria for systemic JIA.

Patients with newly diagnosed JIA very

early in the disease course (i.e., when they had failed to respond to NSAIDs but before the start of systemic steroids).

Patients presented to the Center between April 1, 2008 and January 1, 2012.

No. male/no. female: 13/7

Age at disease onset, mean (range) years

7.9 (1.1–15.3)

No. of arthritic joints at diagnosis, mean (range)

4.4 (1-14)

Therapy with recombinant IL-1Ra

(2 mg/kg) was initiated, before systemic steroid treatment was administered.

Patients were monitored clinically

and immunologically.

The protocol contained a

stop strategy for patients who met at least the adapted

American College of Rheumatology 90% criteria for

improvement in JIA (ACR Pediatric 90 [ACR Pedi 90])

after 3 months.

Disease activity

Infections

Disease activity

After 3 months

85% of the patients showed an adapted ACR Pedi 90 response or had inactive disease; 75% of the patients achieved this response while receiving recombinant IL-1Ra alone.

After 1 year

17 of the 20 patients met the criteria for clinically inactive disease, and 13 of these patients met these criteria while receiving monotherapy with recombinant IL-1Ra.

Because of persistent disease activity, 7 of the 20 patients required additional therapy besides recombinant IL-1Ra.

73% of patients with at least an adapted ACR Pedi 90 response at 3 months could stop recombinant IL-1Ra treatment within 1 year.

After 2 years

12 (86%) of 14 patients met the criteria for disease remission, either while receiving (n=4) or not receiving (n=8) medication.

After 3 years

10 (91%) of 11 patients met the criteria for disease remission, either while receiving (n=2) or not receiving (n=8) medication.

Infections

No serious invasive infection was reported, although mild cutaneous

or upper airway infection and reactivation of infection with herpes simplex virus type 1 were reported in several patients, none of whom required hospitalization or intravenous antibiotic treatment.

Low numbers (n=20)

Wallace et al. (2014): early aggressive therapy: time to achievement, total duration, and predictors.

Design

Prospective, randomized,

double-blind, placebo-controlled study

Follow-up

12 months

Setting

The original TREAT study was conducted by 15 Childhood Arthritis and

Rheumatology Research Alliance (CARRA) sites in the United States.

85 patients aged 2 to 16 years with clinically active poly-JIA (RF-positive or negative) of less than 12 months in duration were enrolled in the original trial; data from these same patients were used for the present analysis.

Other categories of JIA were excluded to increase the homogeneity of the study population.

At baseline, patients had no prior therapy with the exception of brief oral (or intraarticular) steroids, or

methotrexate (MTX; started no earlier than 6 weeks prior to enrollment).

Study visits occurred at screening, baseline, 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 10, and 12 months. All joint examinations were done by certified joint assessors who were unaware of which treatment the patient was receiving (blinded joint assessment). At each visit after baseline, patients were assessed for ACR Pediatric response level, CID, and flare of disease.

There were interim treatment assessments at 4 and 6 months that influenced treatment allocation. At the 4-month visit, patients who failed to achieve an ACR Pediatric 70 were switched to open-label MEP medications.

Similarly, patients who did not achieve CID at the 6-month visit were switched to open-label MEP medications.

CID within 6 months of baseline visit.

CID was strictly defined as:

(1) no joints with active arthritis;

(2) no fever, rash, serositis, splenomegaly, or generalized lymphadenopathy attributable to

JIA;

(3) no active uveitis; (4) ESR in the normal range in the laboratory

where tested; and (5) a physician’s global assessment of disease activity

score of 011.

At the 12-month visit patients were assessed for clinical

remission on medication (CRM), defined as CID for a period of 6 consecutive months.

Flare was defined as worsening of 3 or more of any of the 6ACR core set variables by the following amounts from the previous visit: physician’s global assessment of disease activity by at least 2 units on a 0-10 Likert scale; parent/subject assessment of overall well-being by a least 2 units on a 0-10 Likert scale; increase of at least 2 joints with active arthritis; increase of at least 2 joints with limitation of motion; increase of a minimum of +0.125 on the CHAQ; increase of the ESR from normal to abnormal.

58 (68.2%) of the 85 patients achieved CID at 1 or more visits including 18 who received blinded MEP, 11 while receiving MTX monotherapy, and 29 while receiving open-label MEP.

Patients starting on MEP achieved CID earlier (median of 168,5 and 192 days respectively, p=0.1) and had more study days in CID compared to those starting MTX (p=0.53), but the differences were not significantly different.

Patients given MEP (more aggressive therapy) earlier in the disease course were statistically more likely to have a higher proportion of follow-up visits in CID than those with longer disease course at baseline (p=0.002).

Those who achieved American College of Rheumatology Pediatric 70 response at 4 months had a significantly greater proportion of follow-up visits in CID, compared to those who failed to achieve this improvement (OR = 7.95, 95% CI 4.93–12.83; p<0.0001).

Of the 32 patients who met criteria for CID and then lost CID status, only 3 fulfilled the definition of disease flare.

-Small sample size and no sample size calculation was performed.

-The treatment period of observation was limited to 12 months when the true benefits of early control of disease may require longer-term followup studies.

Windschall et al. (2015): etanercept.

Design

prospective long-term observational study (BiKeR)

Follow-up

Mean observation time under treatment per patient was 14.6 months.

Data in the BIKER

registry are collected at 3 months after treatment start and semiannually afterwards, the visits up to 24 months after

treatment are part of this study.

Setting

Centers in Germany and Austria

Between January 2001 and June 2013, a total of 13 patients under the age of 2 years, including four patients with systemic JIA (sJIA), four patients with extended oligoarthritis one patient with persistent oligoarthritis and four patients with RF negative polyarthritis were treated with etanercept.

The age (mean, SD) at disease onset was 1.1, 0.4 years.

The age at start of therapy with etanercept was 1.7, 0.3 years,

and the disease duration until start of treatment was 0.6, 0.3 years.

Eleven patients with follow-up assessments were analysed.

Prior to etanercept, all patients have been exposed to methotrexate.

The aim of the present study was to evaluate the efficacy and safety of treatment with etanercept in children with JIA younger than 2 years.

PedACR response

Criteria.

JADAS-10.

Inactive disease (according to the criteria of Wallace, 2011)

Safety assessments were based on adverse events (AE) and serious adverse events (SAEs) reports.

6/11 patients reached a PedACR 70 response.

JADAS-10 improvement from start of treatment to last observation was shown in the majority of patients

with a tendency to better improvement in nonsystemic JIA patients (mean improvement

8.5 ± 5.6 in sJIA, 13.2 ± 16.6 in nonsystemic JIA).

2 patients with sJIA and 1 with nonsystemic JIA achieved inactive disease.

8 AE (73%) occurred:

5 AE were infections not leading to discontinuation of etancerpt.

2 SAEs occurred, including 1 malignancy.

Reasons for discontinuation (n=8, 73%):

-inefficacy in 3 (2 sJIA)

-intolerance in 2

-remission in 3 (2 sJIA)

-the parents’ request in 1 patient.

-Small number of patients (especially adverse events rates have to be interpreted cautiously)

Windschall et al. (2015): etanercept.

Design

Retrospective analysis in a prospective long-term observational study (BiKeR)

Follow-up

At least one assessments at baseline and at the 3 month visit. Up to 24 months.

Setting

Centers in Germany and Austria

Until December 2012, a total of 1,678 JIA patients, incorporating 238 ERA, 315 ExtOA and 127 PsA patients were included.

The mean age at the start of therapy with etanercept was higher in patients of the JIA categories ERA (mean±SD 14.8± 2.8 years) and PsA (13.6±3.5 years).

Mean age was higher in patients with RFposPA than in RFnegPA.

The disease duration before etanercept treatment was highest in the category ExtOA (6.3±4.2).

This study aims to evaluate the efficacy and safety of etanercept in a large

number of patients with different categories of JIA: extended

oligoarthritis (ExtOA), enthesitis-related arthritis (ERA) and psoriasis arthritis (PsA).

JADAS-10 was assessed at baseline and 1, 3, 6 months and every 6 months thereafter.

(Severe) adverse events were recorded at 1, 3 and 6 months and every 6 months thereafter.

PedACR 30/50/70 response criteria.

JADAS-10

Safety assessments

were based on adverse events’ reports.

Patients of all JIA categories demonstrated comparable improvement without any detectable statistical difference, while the PedACR50 and -70 response rates were numerically

highest in patients with ERA.

JADAS-10 demonstrated marked improvement compared to baseline after 3 to 24 months in:

-ExtOA [16.1±7.6 (baseline), 5.1±5.2

(3 months), 3.0±3.5 (24 months)];

-ERA (15.3±7.2, 4.4±4.7, 4.0±4.9)

-PsA (14.7±6.4, 5.0±4.6, 5.3±6.4).

Compared to patients with PA (polyarticular-course JIA), the rate of serious adverse events [RR 1.39 (0.95–2.03, p=0.08)] and nonserious [1.18 (1.02–1.35; p=0.03)] adverse events were elevated.

Few serious infections have been reported: 1 in a PsA, 4 in ExtOA patients and 2 in ERA patients.

None of the patients with the three newly approved categories died during observation.

In 2 ERA patients, malignancies

were observed. No malignancy was documented in the JIA categories

PsA and ExtOA.

-For PedACR, a figure is available only, exact results have not been described in the text.

-open and non-randomized character

-voluntary participation

of clinicians

Yokota et al. (2014): tocilizumab.

Design

2 clinical studies of TCZ in sJIA and their LTE.

-an open-label, dose-escalation, phase II study

-a phase III study that included an open-label, lead-in phase (6 weeks) and a randomized,

double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase (12 weeks).

-In the LTE of both studies, patients were to receive TCZ 8 mg/kg every 2 weeks

Follow-up

Up to 5 years (mean 3,4).

Setting

University Hospital. Single or multicenter? Japan

67 patients with sJIA aged between 2 and 19 years.

Inclusion also required

active disease, which was defined by C-reactive protein (CRP) elevation (≥15 mg/l; normal range, <3 mg/l) and inadequate response to corticosteroids (≥ 0.2 mg/kg prednisolone equivalent) for ≥ 3 months.

Sex, n (%):

Male 29 (43.3)

Female 38 (56.7)

Age, yrs, mean (± SD)/median (min–max): 8.3 (± 4.3)/8.0 (2–19)

All patients received corticosteroid at baseline. Median duration of exposure to TCZ was 3.4 years.

9 patients withdrew from the study: 4 because of adverse events (AE), 4 because of the development of anti-TCZ antibodies, and 1 because of inadequate response.

To assess the longterm safety and effectiveness of tocilizumab (TCZ) in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (sJIA).

The longterm extension phase of 2 pivotal studies (phase II with 11 patients and phase III with 56 patients) in patients with active sJIA was analyzed.

Patients received open-label TCZ (8

mg/kg, every 2 weeks) without concomitant use of disease-modifying antirheumatic drugs.

Treatment period: 168 weeks (<168 weeks: censoring).

Corticosteroid doses were maintained during the phase II

and III study periods and were allowed to be tapered at the investigator’s

discretion during the LTE study,

(serious) adverse events (for up to 5 years)

ACR response

Rates of AE and serious AE were 803.7/100 patient-years (PY) and 34.7/100 PY, respectively.

The most common serious AE were infections (13.2/100 PY). No cases of malignancy or death were reported.

ACR response rates were maintained throughout the study: at Week 168, JIA ACR 30, 50, 70, 90, and 100 response rates were 80.3%, 80.3%, 75.4%, 60.7%, and 18.0%, respectively.

22 of 67 patients (32.8%) discontinued corticosteroids without flare.

-Sponsored by a pharmaceutical company

GRADE evidence profile

Author(s): LV
Date: 2016-02-08
Question: Should Lefluomide plus MTX be used for JIA?
Bibliography: Chickermane et al. (2015)

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Lefluomide plus MTX

Control

Relative
(95% CI)

Absolute

ACR Pedi 30 (after 3 months of treatment) (follow-up mean 1.61 years)

observational studies

no serious risk of bias

no serious inconsistency

no serious indirectness

no serious imprecision

none

17/25
(68%)


LOW

CRITICAL

ACR Pedi 30 (after 6 months of treatment)

observational studies

no serious risk of bias

no serious inconsistency

no serious indirectness

no serious imprecision

none

17/20
(85%)


LOW

CRITICAL

ACR Pedi 30 (after 1 year of treatment)

observational studies

no serious risk of bias

no serious inconsistency

no serious indirectness

no serious imprecision

none

16/18
(88.9%)


LOW

CRITICAL

Adverse events (infections, malignancy, death)

observational studies

no serious risk of bias

no serious inconsistency

no serious indirectness

no serious imprecision

none


LOW

CRITICAL

Algemeen

Author(s): LV
Date: 2015-12-22
Question: Should Biologicals (etanercept infliximab, adalimumab, golimumab) be used for JIA?
Bibliography: Tarkiainen et al. 2015

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Biologicals (etanercept infliximab, adalimumab, golimumab)

Control

Relative
(95% CI)

Absolute

Infections (follow-up mean 51 months)

observational studies

none

274/348
(78.7%)


LOW

CRITICAL

Malignancy (follow-up median 51 months)

observational studies

none

0/348
(0%)


LOW

CRITICAL

Death (follow-up median 51 months)

observational studies

none

2/348
(0.57%)


LOW

CRITICAL

Adalimumab

Author(s): LV
Date: 2015-12-22
Question: Should Adalimumab be used for moderately to severely active polyarticular juvenile idiopathic arthritis?
Bibliography: Kingsbury et al. (2015)

Quality assessment							No of patients		Effect		Quality	Importance
Quality assessment							No of patients		Effect
No of studies	Design	Risk of bias	Inconsistency	Indirectness	Imprecision	Other considerations	Adalimumab	Control	Relative (95% CI)	Absolute
Infections (follow-up 120 weeks)
1	observational studies¹	-	-	-	-	none	25/32 (78.1%)	-	RR 0.59 (0 to 0)	-	 LOW	CRITICAL
Malignancies (follow-up 120 weeks)
1	observational studies¹	-	-	-	-	none	0/32 (0%)	-	-	-	 LOW	CRITICAL
Disease activity (follow-up 96 weeks; assessed with: ACR Pedi 30)
1	observational studies	-	-	-	-	none	-	-	-²	-	 LOW	CRITICAL
Death (follow-up 120 weeks)
1	observational studies	-	-	-	-	none	0/32 (0%)	-	-	-	 LOW

¹ international, multicenter, open-label, phase 3b study.
² At week 96, 92% of patients achieved PedACR30, and 77% achieved PedACR70.

Author(s): LV
Date: 2015-12-22
Question: Should Adalimumab be used for juvenile idiopathic arthritis?
Bibliography: Schmeling et al. 2014

Quality assessment							No of patients		Effect		Quality	Importance
Quality assessment							No of patients		Effect
No of studies	Design	Risk of bias	Inconsistency	Indirectness	Imprecision	Other considerations	Adalimumab	Control	Relative (95% CI)	Absolute
Disease activity (follow-up mean 6 months; measured with: JADAS-10; Better indicated by lower values)
1	observational studies	-	-	-	-	none	130	159¹	-	MD 4.4 higher (0 to 0 higher)²	 LOW	CRITICAL
Infections (follow-up 1-52 months³)
1	observational studies	-	-	-	-	none	0/289 (0%)	-	-	-	 LOW	CRITICAL
Malignancy (follow-up 1-52 months³)
1	observational studies	-	-	-	-	none	0/289 (0%)	-	-	-	 LOW	CRITICAL
Death (follow-up mean 1-52 months³)
1	observational studies	-	-	-	-	none	0/289 (0%)	-	-	-	 LOW	CRITICAL

¹ Intervention group: biologics-naive group, control group: biologic-switcher group.
² The median JADAS-10 score at treatment start was significantly higher in the biologics-naive group than in the biologic-switcher group (12.9 versus 8.5; p=0.00044).
³ Data on adverse events were collected at the start of treatment, at months 1, 3, and 6, and every 6 months thereafter.

Etanercept

Author(s): LV
Date: 2015-12-22
Question: Should Etanercept be used for persistent oligoarticular JIA?
Bibliography: Anink et al. (2013)

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Etanercept

Control

Relative
(95% CI)

Absolute

Adverse events: infections, malignancy, death

observational studies

none

0/16
(0%)


LOW

CRITICAL

Inactive disease (follow-up mean 3 months)

observational studies

none

10/16
(62.5%)


LOW

CRITICAL

Author(s): LV
Date: 2016-01-05
Question: Should TNF-alpha antagonists (etanercept, adalimumab) be used in patients with non-systemic juvenile idiopathic arthritis who began treatment under 4 years old?
Bibliography: Giménez‑Roca et al. (2015)

Quality assessment							No of patients		Effect		Quality	Importance
Quality assessment							No of patients		Effect
No of studies	Design	Risk of bias	Inconsistency	Indirectness	Imprecision	Other considerations	TNF-alpha antagonists (etanercept, adalimumab)	Control	Relative (95% CI)	Absolute
Clinical remission (follow-up median 9.1 months¹; assessed with: Wallace criteria)
1	observational studies^2,3	-	-	-	-	none	19/27 (70.4%)	-	-	-	 LOW	CRITICAL
Infections
1	observational studies^2,3	-	-	-	-	none	5/27 (18.5%)	-	-	-		CRITICAL
Other adverse events: malignancies, death
1	observational studies^2,3	-	-	-	-	none	0/27 (0%)	-	-	-		CRITICAL

¹ range: 6.23 - 21.17
² case series
³ retrospective charts review

Author(s): LV
Date: 2016-01-07
Question: Should methotrexate (MTX), etanercept, and rapidly tapered prednisolone (MEP) vs MTX monotherapy be used for polyarticular juvenile idiopathic arthritis?
Bibliography: Wallace, 2014

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Methotrexate (MTX), etanercept, and rapidly tapered prednisolone (MEP)

MTX monotherapy

Relative
(95% CI)

Absolute

Inactive disease (follow-up 12 months)

randomised trials

serious¹

no serious inconsistency²

no serious indirectness

serious³

none

30/42
(71.4%)

28/43
(65.1%)

OR 1.34 (0.54 to 3.35)

63 more per 1000 (from 149 fewer to 211 more)


LOW

CRITICAL

¹ There were interim treatment assessments at 4 and 6 months that influenced treatment allocation.
² One study only.
³ 95% CI around the pooled estimate of effect includes both 1) no effect and 2) appreciable benefit or appreciable harm

Author(s): LV
Date: 2016-01-07
Question: Should etanercept be used for juvenile idiopathic arthritis?
Bibliography: Anink et al. 2015

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Etanercept

Control

Relative
(95% CI)

Absolute

C(HAQ) = 0 (follow-up median 8.5 years)

observational studies¹

none

18/43
(41.9%)


LOW

CRITICAL

Inactive disease (assessed with: no joints with active arthritis, ESR <20 mm/h, physician’s global assessment )

observational studies¹

none

29/43
(67.4%)


LOW

CRITICAL

¹ case series

Author(s): LV
Date: 2016-01-07
Question: Should etanercept vs methotrexate be used for juvenile idiopathic arthritis?
Bibliography: Davies et al (2015)

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Etanercept

Methotrexate

Relative
(95% CI)

Absolute

Infections (follow-up mean 3 years)

observational studies

strong association¹

109/852
(12.8%)

124/260
(47.7%)

HR 2.13 (1.22 to 3.74)

272 more per 1000 (from 70 more to 434 more)


MODERATE

CRITICAL

¹ HR>2

Author(s): LV
Date: 2016-01-07
Question: Should etanercept be used for extended oligoarticular juvenile idiopathic arthritis ?
Bibliography: Horneff et al. (2014)

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Etanercept

Control

Relative
(95% CI)

Absolute

Disease activity (JIA ACR 30) (follow-up 12 weeks)

observational studies

none

0/60
(0%)¹

OR 26.2 (10.6 to 64.2)


LOW

CRITICAL

¹ Numbers are lacking in the article.

Author(s): LV
Date: 2016-01-07
Question: Should etanercept be used for enthesitis related arthritis?
Bibliography: Horneff et al. (2014)

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Etanercept

Control

Relative
(95% CI)

Absolute

Disease activity (JIA ACR 30) (follow-up 12 weeks)

observational studies

none

0/38
(0%)

OR 15.1 (6 to 38.2)


LOW

CRITICAL

Author(s): LV
Date: 2016-01-07
Question: Should etanercept be used for psoriatic arthritis?
Bibliography: Horneff et al. (2014)

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Etanercept

Control

Relative
(95% CI)

Absolute

Disease activity (JIA ACR 30) (follow-up 12 weeks)

observational studies

none

0/29
(0%)

RR 40.7 (9.4 to 176.9)


LOW

CRITICAL

Author(s): LV
Date: 2016-01-07
Question: Should etanercept be used for extended oligoarticular juvenile idiopathic arthritis or enthesitis related arthritis or psoriatic arthritis?
Bibliography: Horneff et al. (2014)

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Etanercept

Control

Relative
(95% CI)

Absolute

Infections (follow-up 12 weeks)

observational studies

none

58/127
(45.7%)


LOW

CRITICAL

Author(s): LV
Date: 2016-01-07
Question: Should etanercept be used for juvenile idiopathic arthritis?
Bibliography: Klotsche et al. (2014)

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Etanercept

Control

Relative
(95% CI)

Absolute

Health-related quality of life (follow-up 6 months; Better indicated by lower values)

observational studies

none

MD 2.8 higher (0 to 0 higher)


LOW

CRITICAL

Disease activity (follow-up 12 months; assessed with: Wallace criteria)

observational studies

none

17/53
(32.1%)


LOW

CRITICAL

Author(s): LV
Date: 2016-01-07
Question: Should etanercept be used for enthesitis-related arthritis?
Bibliography: Horneff et al. 2015

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Etanercept

Control

Relative
(95% CI)

Absolute

Disease activity (flares) (follow-up 24 years)

randomised trials

very serious¹

no serious inconsistency

no serious indirectness

no serious imprecision

none

OR 6 (1.1 to 37)


LOW

CRITICAL

Infections, malignancy or death

randomised trials

very serious¹

no serious inconsistency

no serious indirectness

no serious imprecision

none


LOW

CRITICAL

¹ Only patients who had achieved at least an ACR Pedi 30 response in phase I were eligible to enter the phase II study.

Author(s): LV
Date: 2016-01-07
Question: Should etanercept vs methotrexate be used for polyarticular juvenile idiopathic arthritis?
Bibliography: Klotsche et al. (2015)

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Etanercept

Methotrexate

Relative
(95% CI)

Absolute

Infections (follow-up mean 5.5 years)

observational studies

none

0/1162
(0%)

0/1055
(0%)

RR 1.37 (1.06 to 4.17)


LOW

CRITICAL

Malignancy (follow-up mean 5.5 years)

observational studies

none

0/1162
(0%)

0/1055
(0%)

RR 1.03 (0.13 to 6.61)


LOW

CRITICAL

Author(s): LV
Date: 2016-01-07
Question: Should adalimumab vs methotrexate be used for nthesitis-related arthritis?
Bibliography: Klotsche (2014)

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Adalimumab

Methotrexate

Relative
(95% CI)

Absolute

Infections (follow-up mean 5.5 years)

observational studies

none

0/46
(0%)

0/1055
(0%)

RR 2.24 (1.51 to 3.33)


LOW

CRITICAL

Malignancy (follow-up mean 5.5 years)

observational studies

none

0/46
(0%)

0/1055
(0%)

RR 1.92 (0.15 to 24.1)


LOW

CRITICAL

Author(s): LV
Date: 2016-01-07
Question: Should etanercept be used in children with JIA younger than 2 years?
Bibliography: Windschall et al. (2015)

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Etanercept

Control

Relative
(95% CI)

Absolute

Inactive disease (follow-up mean 15 months)

observational studies

none

3/13
(23.1%)


LOW

CRITICAL

Infections (follow-up mean 15 months)

observational studies¹

none

5/13
(38.5%)


LOW

CRITICAL

Malignancy (follow-up mean 15 months)

observational studies¹

none

1/13
(7.7%)


LOW

CRITICAL

¹ case series

Author(s): LV
Date: 2016-01-07
Question: Should etanercept be used for extended oligoarthritis?
Bibliography: Windschall et al. (2015)

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Etanercept

Control

Relative
(95% CI)

Absolute

Disease activity (follow-up 24 months; measured with: JADAS-10; Better indicated by lower values)

observational studies

none

315

MD 13.1 higher (12.2 to 14.0 higher)


LOW

CRITICAL

Author(s): LV
Date: 2016-01-07
Question: Should etanercept be used for enthesitis-related arthritis?
Bibliography: Windschall et al (2015)

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Etanercept

Control

Relative
(95% CI)

Absolute

Disease activity (follow-up 24 months; measured with: JADAS-10; Better indicated by lower values)

observational studies

none

238

MD 11.3 higher (10.2 to 12.4 higher)


LOW

CRITICAL

Author(s): LV
Date: 2016-01-07
Question: Should etanercept be used for psoriasis arthritis?
Bibliography: Windschall et al. (2015)

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Etanercept

Control

Relative
(95% CI)

Absolute

Disease activity (follow-up 24 months; measured with: JADAS-10; Better indicated by lower values)

observational studies

none

127

MD 9.4 higher (7.8 to 11 higher)


LOW

CRITICAL

Author(s): LV
Date: 2016-01-07
Question: Should etanercept be used for extended oligoarthritis, enthesitis-related arthritis and psoriasis arthritis?
Bibliography: Windschall et al (2015)

Quality assessment							No of patients		Effect		Quality	Importance

No of studies	Design	Risk of bias	Inconsistency	Indirectness	Imprecision	Other considerations	Etanercept	Control	Relative (95% CI)	Absolute
Infections (follow-up 24 months)
1	observational studies	-	-	-	-	none	6/1678 (0.36%)	-	-	-	 LOW	CRITICAL
								0%		-
Malignancy (follow-up 24 months)
1	observational studies	-	-	-	-	none	2/1678 (0.12%)	-	-	-	 LOW	CRITICAL
								0%		-
Death (follow-up 24 months)
1	observational studies	-	-	-	-	none	0/1678 (0%)	-	-	-	 LOW	CRITICAL
								0%		-

Abatacept

Author(s): LV
Date: 2015-12-22
Question: Should Abatacept be used for JIA?
Bibliography: Lovell et al. (2015)

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Abatacept

Control

Relative
(95% CI)

Absolute

Infections (follow-up mean 51 months; Better indicated by lower values)

observational studies

none

MD 0.59 higher (0 to 0 higher)¹


LOW

CRITICAL

Malignancy (Better indicated by lower values)

observational studies^2,2

none

MD 1.12 higher (0 to 0 higher)³


LOW

CRITICAL

Disease activity

observational studies²

none

Not estimable⁴


LOW

CRITICAL

¹ events per 100 py in shortterm versus longterm phase: 1.13 versus 1.72
² Phase III studie. The study consisted of a 4-month open-label lead-in phase, during which all patients received open-label abatacept, followed by a 6-month double-blind withdrawal phase, during which patients who had achieved an ACR Pedi 30 response at the end of the 4-month lead-in period were assigned randomly to receive either abatacept or placebo. These patients could then enter the openlabel LTE phase. Patients were also eligible to enter the LTE directly if they completed the open-label lead-in phase without achieving an ACR Pedi 30 response or if they had experienced a flare during the double-blind withdrawal period while receiving abatacept or placebo. The study ended after the last patient completed 5 years of followup during the LTE phase.
³ events per 100 py in shortterm versus longterm phase: 1.12 versus 0.
⁴ Day 169: 17.4% (95% CI 12.0–22.8%), day 1,765: 16.3% (95% CI 11.1–21.6%) (Stable over time).

Anakinra

Author(s): LV
Date: 2015-12-22
Question: Should Anakinra be used for newonset systemic juvenile idiopathic arthritis?
Bibliography: Vastert et al. (2014)

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Anakinra

Control

Relative
(95% CI)

Absolute

Disease remission (follow-up mean 3 months)

observational studies

none

17/20
(85%)


LOW

CRITICAL

Tocilizumab

Author(s): LV
Date: 2015-11-26
Question: Should Tocilizumab be used for polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis?
Bibliography: Brunner et al. (2015) (in the systematic review of CADTH)

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Tocilizumab

Control

Relative
(95% CI)

Absolute

Infections (Better indicated by lower values)

randomised trials

serious¹

no serious inconsistency²

no serious indirectness

no serious imprecision

none

mean ranged from 0 to 0 higher³


MODERATE

CRITICAL

Disease activity (JIA Flare) (follow-up 24 weeks; Better indicated by lower values)

randomised trials

serious¹

no serious inconsistency²

no serious indirectness

no serious imprecision

none

MD 0.21 lower (0.35 to 0.08 lower)


MODERATE

CRITICAL

Malignancy

randomised trials

serious¹

no serious inconsistency²

no serious indirectness

no serious imprecision

none

0/188
(0%)


MODERATE

Death

randomised trials

serious¹

no serious inconsistency

no serious indirectness

no serious imprecision

none

0/188
(0%)


MODERATE

¹ Lead-in treatment of placebo patients with tocilizumab limited the ability to determine safety and efficacy differences over the limited withdrawal period, especially because the biological effects of tocilizumab might have endured beyond the time taken to clear the drug.
² One study only.
³ rate: 4.9 per 100 PY

Author(s): LV
Date: 2016-01-05
Question: Should Tocilizumab be used for systemic-onset juvenile idiopathic arthritis?
Bibliography: Yokota et al. 2014

Quality assessment							No of patients		Effect		Quality	Importance

No of studies	Design	Risk of bias	Inconsistency	Indirectness	Imprecision	Other considerations	Tocilizumab	Control	Relative (95% CI)	Absolute
Infections (follow-up mean 3.4 years)
1	observational studies¹	-	-	-	-	none	0/58 (0%)	-	-²	-	 LOW	CRITICAL
								0%		-
Malignancy
1	observational studies¹	-	-	-	-	none	0/58 (0%)	-	-	-	 LOW
								0%		-
Death
1	observational studies¹	-	-	-	-	none	0/58 (0%)	-	-	-	 LOW	CRITICAL
								0%		-
Disease activity (follow-up 168 weeks; assessed with: JIA ACR 30)
1	observational studies¹	-	-	-	-	none	49/61 (80.3%)	-	-	-	 LOW

¹ -an open-label, dose-escalation, phase II study -a phase III study that included an open-label, lead-in phase (6 weeks) and a randomized, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase (12 weeks). -In the LTE of both studies, patients were to receive TCZ 8 mg/kg every 2 weeks
² rate: 13.2 per 100 PY

Summary of Findings

Biologicals (etanercept infliximab, adalimumab, golimumab) for JIA
Patient or population: patients with JIA Intervention: Biologicals (etanercept infliximab, adalimumab, golimumab)
Outcomes	*Illustrative comparative risks (95% CI)**		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
Outcomes	Assumed risk	Corresponding risk	Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Control	Biologicals (etanercept infliximab, adalimumab, golimumab)
Infections Follow-up: mean 51 months			Not estimable	348 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low
Malignancy Follow-up: median 51 months	See comment	See comment	Not estimable	348 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low
Death Follow-up: median 51 months			Not estimable	348 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low
The basis for the assumed risk* (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; RR: Risk ratio;
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.

Adalimumab for moderately to severely active polyarticular juvenile idiopathic arthritis
Patient or population: patients with moderately to severely active polyarticular juvenile idiopathic arthritis Intervention: Adalimumab
Outcomes	*Illustrative comparative risks (95% CI)**		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
Outcomes	Assumed risk	Corresponding risk	Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Control	Adalimumab
Infections Follow-up: 120 weeks			RR 0.59 (0 to 0)	32 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low
Malignancies Follow-up: 120 weeks	See comment	See comment	Not estimable	32 (1 study)	See comment
Disease activity ACR Pedi 30 Follow-up: 96 weeks	See comment	See comment	Not estimable¹	0 (1 study)	See comment
Death Follow-up: 120 weeks	See comment	See comment	Not estimable	32 (1 study)	See comment
The basis for the assumed risk* (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; RR: Risk ratio;
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.
¹ At week 96, 92% of patients achieved PedACR30, and 77% achieved PedACR70.

Adalimumab for juvenile idiopathic arthritis
Patient or population: patients with juvenile idiopathic arthritis Intervention: Adalimumab
Outcomes	*Illustrative comparative risks (95% CI)**		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
Outcomes	Assumed risk	Corresponding risk	Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Control	Adalimumab
Disease activity JADAS-10 Follow-up: mean 6 months	The mean disease activity in the control groups was 0	The mean disease activity in the intervention groups was 4.4 higher (0 to 0 higher)¹		289 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low
Infections Follow-up: 1-52 months²	See comment	See comment	Not estimable	289 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low
Malignancy Follow-up: 1-52 months²	See comment	See comment	Not estimable	289 (1 study)	See comment
Death Follow-up: mean 1-52 months²	See comment	See comment	Not estimable	289 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low
The basis for the assumed risk* (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; RR: Risk ratio;
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.
¹ The median JADAS-10 score at treatment start was significantly higher in the biologics-naive group than in the biologic-switcher group (12.9 versus 8.5; p=0.00044). ² Data on adverse events were collected at the start of treatment, at months 1, 3, and 6, and every 6 months thereafter.

Etanercept for persistent oligoarticular JIA
Patient or population: patients with persistent oligoarticular JIA Intervention: Etanercept
Outcomes	*Illustrative comparative risks (95% CI)**		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Assumed risk	Corresponding risk
	Control	Etanercept
Adverse events: infections, malignancy, death	See comment	See comment	Not estimable	16 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low
Inactive disease Follow-up: mean 3 months			Not estimable	16 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low
The basis for the assumed risk* (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; RR: Risk ratio;
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.

TNF-alpha antagonists (etanercept, adalimumab) for patients with non-systemic juvenile idiopathic arthritis who began treatment under 4 years old
Patient or population: patients with non-systemic juvenile idiopathic arthritis who began treatment under 4 years old Intervention: TNF-alpha antagonists (etanercept, adalimumab)
Outcomes	*Illustrative comparative risks (95% CI)**		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
Outcomes	Assumed risk	Corresponding risk	Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Control	TNF-alpha antagonists (etanercept, adalimumab)
Clinical remission Wallace criteria Follow-up: median 9.1 months¹	See comment	See comment	Not estimable	27 (1 study²)	⊕⊕⊝⊝ low	case series; 19 events in 0 subjects
Infections	See comment	See comment	Not estimable	27 (1 study²)	See comment	case series; 5 events in 0 subjects
Other adverse events: malignancies, death	See comment	See comment	Not estimable	27 (1 study²)	See comment	case series; 0 events in 0 subjects
The basis for the assumed risk* (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval;
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.
¹ range: 6.23 - 21.17 ² case series

methotrexate (MTX), etanercept, and rapidly tapered prednisolone (MEP) compared to MTX monotherapy for polyarticular juvenile idiopathic arthritis
Patient or population: patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis Intervention: methotrexate (MTX), etanercept, and rapidly tapered prednisolone (MEP) Comparison: MTX monotherapy
Outcomes	*Illustrative comparative risks (95% CI)**		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Assumed risk	Corresponding risk
	MTX monotherapy	Methotrexate (MTX), etanercept, and rapidly tapered prednisolone (MEP)
Inactive disease Follow-up: 12 months	Study population		OR 1.34 (0.54 to 3.35)	85 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low^1,2,3
	651 per 1000	714 per 1000 (502 to 862)
	Moderate

The basis for the assumed risk* (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; OR: Odds ratio;
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.
¹ There were interim treatment assessments at 4 and 6 months that influenced treatment allocation. ² One study only. ³ 95% CI around the pooled estimate of effect includes both 1) no effect and 2) appreciable benefit or appreciable harm

etanercept for juvenile idiopathic arthritis
Patient or population: patients with juvenile idiopathic arthritis Intervention: etanercept
Outcomes	*Illustrative comparative risks (95% CI)**		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Assumed risk	Corresponding risk
	Control	Etanercept
C(HAQ) = 0 Follow-up: median 8.5 years	See comment	See comment	Not estimable	43 (1 study¹)	⊕⊕⊝⊝ low	case series; 18 events in 0 subjects
Inactive disease no joints with active arthritis, ESR <20 mm/h, physician’s global assessment	See comment	See comment	Not estimable	43 (1 study¹)	⊕⊕⊝⊝ low	case series; 29 events in 0 subjects
The basis for the assumed risk* (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval;
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.
¹ case series

etanercept compared to methotrexate for juvenile idiopathic arthritis
Patient or population: patients with juvenile idiopathic arthritis Intervention: etanercept Comparison: methotrexate
Outcomes	*Illustrative comparative risks (95% CI)**		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Assumed risk	Corresponding risk
	Methotrexate	Etanercept
Infections Follow-up: mean 3 years	Study population		HR 2.13 (1.22 to 3.74)	1112 (1 study)	⊕⊕⊕⊝ moderate¹
	477 per 1000	748 per 1000 (546 to 911)
	Moderate

The basis for the assumed risk* (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; HR: Hazard ratio;
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.
¹ HR>2

etanercept for extended oligoarticular juvenile idiopathic arthritis
Patient or population: patients with extended oligoarticular juvenile idiopathic arthritis Settings: Intervention: etanercept
Outcomes	*Illustrative comparative risks (95% CI)**		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Assumed risk	Corresponding risk
	Control	Etanercept
Disease activity (JIA ACR 30) Follow-up: 12 weeks	Study population		OR 0 (10.6 to 64.2)	60 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low
	See comment	See comment¹
	Moderate
		¹
The basis for the assumed risk* (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; OR: Odds ratio;
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.
¹ Numbers are lacking in the article.

etanercept for enthesitis related arthritis
Patient or population: patients with enthesitis related arthritis Intervention: etanercept
Outcomes	*Illustrative comparative risks (95% CI)**		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Assumed risk	Corresponding risk
	Control	Etanercept
Disease activity (JIA ACR 30) Follow-up: 12 weeks	Study population		OR 15.1 (6 to 38.2)	38 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low
	See comment	See comment
	Moderate

The basis for the assumed risk* (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; OR: Odds ratio;
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.

etanercept for psoriatic arthritis
Patient or population: patients with psoriatic arthritis Intervention: etanercept
Outcomes	*Illustrative comparative risks (95% CI)**		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Assumed risk	Corresponding risk
	Control	Etanercept
Disease activity (JIA ACR 30) Follow-up: 12 weeks	Study population		RR 40.7 (9.4 to 176.9)	29 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low
	See comment	See comment
	Moderate

The basis for the assumed risk* (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; RR: Risk ratio;
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.

etanercept for extended oligoarticular juvenile idiopathic arthritis or enthesitis related arthritis or psoriatic arthritis
Patient or population: patients with extended oligoarticular juvenile idiopathic arthritis or enthesitis related arthritis or psoriatic arthritis Intervention: etanercept
Outcomes	*Illustrative comparative risks (95% CI)**		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Assumed risk	Corresponding risk
	Control	Etanercept
Infections Follow-up: 12 weeks	Study population		Not estimable	127 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low

	Moderate

The basis for the assumed risk* (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; RR: Risk ratio;
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.

etanercept for juvenile idiopathic arthritis
Patient or population: patients with juvenile idiopathic arthritis Intervention: etanercept
Outcomes	*Illustrative comparative risks (95% CI)**		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Assumed risk	Corresponding risk
	Control	Etanercept
Health-related quality of life Follow-up: 6 months		The mean health-related quality of life in the intervention groups was 2.8 higher (0 to 0 higher)		0 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low
Disease activity Wallace criteria Follow-up: 12 months	Study population		Not estimable	53 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low

	Moderate

The basis for the assumed risk* (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; RR: Risk ratio;
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.

etanercept for enthesitis-related arthritis
Patient or population: patients with enthesitis-related arthritis Intervention: etanercept
Outcomes	*Illustrative comparative risks (95% CI)**		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Assumed risk	Corresponding risk
	Control	Etanercept
Disease activity (flares) Follow-up: 24 years	Study population		OR 6 (1.1 to 37)	0 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low¹
	See comment	See comment
	Moderate

Infections, malignancy or death	Study population		Not estimable	0 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low¹
	See comment	See comment
	Moderate

The basis for the assumed risk* (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; RR: Risk ratio; OR: Odds ratio;
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.
¹ Only patients who had achieved at least an ACR Pedi 30 response in phase I were eligible to enter the phase II study.

etanercept compared to methotrexate for polyarticular juvenile idiopathic arthritis
Patient or population: patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis Intervention: etanercept Comparison: methotrexate
Outcomes	*Illustrative comparative risks (95% CI)**		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Assumed risk	Corresponding risk
	Methotrexate	Etanercept
Infections Follow-up: mean 5.5 years	Study population		RR 1.37 (1.06 to 4.17)	2217 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low
	See comment	See comment
	Moderate

Malignancy Follow-up: mean 5.5 years	Study population		RR 1.03 (0.13 to 6.61)	2217 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low
	See comment	See comment
	Moderate

The basis for the assumed risk* (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; RR: Risk ratio;
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.

adalimumab compared to methotrexate for nthesitis-related arthritis
Patient or population: patients with enthesitis-related arthritis Intervention: adalimumab Comparison: methotrexate
Outcomes	*Illustrative comparative risks (95% CI)**		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Assumed risk	Corresponding risk
	Methotrexate	Adalimumab
Infections Follow-up: mean 5.5 years	Study population		RR 2.24 (1.51 to 3.33)	1101 (1 study)	See comment
	See comment	See comment
	Moderate

Malignancy Follow-up: mean 5.5 years	Study population		RR 1.92 (0.15 to 24.1)	1101 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low
	See comment	See comment
	Moderate

The basis for the assumed risk* (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; RR: Risk ratio;
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.

etanercept for children with JIA younger than 2 years
Patient or population: children with JIA younger than 2 years Intervention: etanercept
Outcomes	*Illustrative comparative risks (95% CI)**		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
Outcomes	Assumed risk	Corresponding risk	Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Control	Etanercept
Inactive disease Follow-up: mean 15 months	See comment	See comment	Not estimable	13 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low	case series; 3 events in 0 subjects
Infections Follow-up: mean 15 months	See comment	See comment	Not estimable	13 (1 study¹)	⊕⊕⊝⊝ low	case series; 5 events in 0 subjects
Malignancy Follow-up: mean 15 months	See comment	See comment	Not estimable	13 (1 study¹)	⊕⊕⊝⊝ low	case series; 1 events in 0 subjects
The basis for the assumed risk* (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval;
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.
¹ case series

etanercept for extended oligoarthritis
Patient or population: patients with extended oligoarthritis Intervention: etanercept
Outcomes	*Illustrative comparative risks (95% CI)**		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Assumed risk	Corresponding risk
	Control	Etanercept
Disease activity JADAS-10 Follow-up: 24 months		The mean disease activity in the intervention groups was 13.1 higher (12.2 to 14 higher)		315 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low
The basis for the assumed risk* (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval;
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.

etanercept for enthesitis-related arthritis
Patient or population: patients with enthesitis-related arthritis Intervention: etanercept
Outcomes	*Illustrative comparative risks (95% CI)**		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Assumed risk	Corresponding risk
	Control	Etanercept
Disease activity JADAS-10 Follow-up: 24 months		The mean disease activity in the intervention groups was 11.3 higher (10.2 to 12.4 higher)		238 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low
The basis for the assumed risk* (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval;
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.

etanercept for psoriasis arthritis
Patient or population: patients with psoriasis arthritis Intervention: etanercept
Outcomes	*Illustrative comparative risks (95% CI)**		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Assumed risk	Corresponding risk
	Control	Etanercept
Disease activity JADAS-10 Follow-up: 24 months		The mean disease activity in the intervention groups was 9.4 higher (7.8 to 11 higher)		127 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low
The basis for the assumed risk* (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval;
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.

etanercept for extended oligoarthritis, enthesitis-related arthritis and psoriasis arthritis
Patient or population: patients with extended oligoarthritis, enthesitis-related arthritis and psoriasis arthritis Intervention: etanercept
Outcomes	*Illustrative comparative risks (95% CI)**		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Assumed risk	Corresponding risk
	Control	Etanercept
Infections Follow-up: 24 months	Study population		Not estimable	1678 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low

	Moderate

Malignancy Follow-up: 24 months	Study population		Not estimable	1678 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low

	Moderate

Death Follow-up: 24 months	Study population		Not estimable	1678 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low
	See comment	See comment
	Moderate

The basis for the assumed risk* (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; RR: Risk ratio;
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.

Anakinra for newonset systemic juvenile idiopathic arthritis
Patient or population: patients with newonset systemic juvenile idiopathic arthritis Intervention: Anakinra
Outcomes	*Illustrative comparative risks (95% CI)**		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Assumed risk	Corresponding risk
	Control	Anakinra
Disease remission Follow-up: mean 3 months			Not estimable	20 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low
The basis for the assumed risk* (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; RR: Risk ratio;
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.

Tocilizumab for polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis
Patient or population: patients with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis Intervention: Tocilizumab
Outcomes	*Illustrative comparative risks (95% CI)**		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Assumed risk	Corresponding risk
	Control	Tocilizumab
Infections	Not estimable	The mean infections in the intervention group ranged from 0 to 0 higher¹		0 (1 study)	See comment
Disease activity (JIA Flare) Follow-up: 24 weeks		The mean disease activity (jia flare) in the intervention groups was 0.21 lower (0.35 to 0.08 lower)		163 (1 study)	⊕⊕⊕⊝ moderate^2,3
Malignancy	Study population		Not estimable	188 (1 study)	⊕⊕⊕⊝ moderate^2,3
	See comment	See comment
	Moderate

Death	See comment	See comment	Not estimable	188 (1 study)	⊕⊕⊕⊝ moderate²
The basis for the assumed risk* (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; RR: Risk ratio;
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.
¹ rate: 4.9 per 100 PY ² Lead-in treatment of placebo patients with tocilizumab limited the ability to determine safety and efficacy differences over the limited withdrawal period, especially because the biological effects of tocilizumab might have endured beyond the time taken to clear the drug. ³ One study only.

Tocilizumab for polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis
Patient or population: patients with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis Intervention: Tocilizumab
Outcomes	*Illustrative comparative risks (95% CI)**		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Assumed risk	Corresponding risk
	Control	Tocilizumab
Infections	Not estimable	The mean infections in the intervention group ranged from 0 to 0 higher¹		0 (1 study)	See comment
Disease activity (JIA Flare) Follow-up: 24 weeks		The mean disease activity (jia flare) in the intervention groups was 0.21 lower (0.35 to 0.08 lower)		163 (1 study)	⊕⊕⊕⊝ moderate^2,3
Malignancy	Study population		Not estimable	188 (1 study)	⊕⊕⊕⊝ moderate^2,3
	See comment	See comment
	Moderate

Death	See comment	See comment	Not estimable	188 (1 study)	⊕⊕⊕⊝ moderate²
The basis for the assumed risk* (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; RR: Risk ratio;
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.
¹ rate: 4.9 per 100 PY ² Lead-in treatment of placebo patients with tocilizumab limited the ability to determine safety and efficacy differences over the limited withdrawal period, especially because the biological effects of tocilizumab might have endured beyond the time taken to clear the drug. ³ One study only.

Tocilizumab for systemic-onset juvenile idiopathic arthritis
Patient or population: patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis Intervention: Tocilizumab
Outcomes	*Illustrative comparative risks (95% CI)**		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Assumed risk	Corresponding risk
	Control	Tocilizumab
Infections Follow-up: mean 3.4 years	Study population		Not estimable¹	58 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low
	See comment	See comment
	Moderate

Malignancy	Study population		Not estimable	58 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low
	See comment	See comment
	Moderate

Death	Study population		Not estimable	58 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low
	See comment	See comment
	Moderate

Disease activity JIA ACR 30 Follow-up: 168 weeks			Not estimable	61 (1 study)	⊕⊕⊝⊝ low
The basis for the assumed risk* (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; RR: Risk ratio;
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.
¹ rate: 13.2 per 100 PY

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 11-04-2018

Laatst geautoriseerd : 11-04-2018

Geplande herbeoordeling : 01-01-2019

Jaarlijks bepaalt de Nederlandse Vereniging voor Kinderreumatologie (NVKR) of actualisatie van de richtlijn nodig is. Indien actualisatie gewenst is, spant de NVKR zich in om de hiervoor noodzakelijke voorwaarden (bijvoorbeeld financiering, samenstelling werkgroep) te realiseren. Nieuwe of nog niet behandelde knelpunten kunnen aanleiding zijn tot actualisatie van de richtlijn.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Jeugdreuma Vereniging Nederland
NVK sectie Kinderreumatologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van dit project is het ontwikkelen van een richtlijn met aanbevelingen voor de dagelijkse praktijk om de behandeling van kinderen met JIA door kinderarts-reumatologen en door reumatologen of kinderartsen met aandachtsgebied kinderreumatologie, in Nederland te stroomlijnen en ondersteunen. Daarnaast kunnen andere zorgverleners die betrokken zijn bij de behandeling van kinderen met JIA zoals, huisartsen, kinderartsen, oogartsen, (kinder)revalidatie-artsen, verpleegkundigen, verpleegkundig specialisten, apothekers, fysiotherapeuten en patiënten (en hun ouders), hun voordeel doen met de informatie in deze richtlijn.

Doelgroep

Kinderen en adolescenten met JIA in de leeftijd van 0 tot 18 jaar. Waar in de richtlijn gesproken wordt over de patient, kan in de context van beslissen over medisch handelen ook de juridisch vertegenwoordiger van de patient, namelijk de ouders/voogden van de jongere, bedoeld worden. Wie de arts moet informeren en om toestemming vragen voor een medische behandeling, hangt af van de leeftijd van de minderjarige patiënt (bron KNMG; www.knmg.nl):

Bij kinderen tot 12 jaar is de toestemming van de ouders/voogden vereist. Toestemming van het kind is niet nodig, maar deze heeft wel recht op informatie. De arts moet de voorlichting afstemmen op het bevattingsvermogen van het kind.
Bij jongeren van 12 tot 16 jaar is de toestemming van de ouders/voogden en van de jongere zelf vereist. In twee uitzonderingsgevallen is de toestemming van alleen de jongere voldoende.
Als het niet behandelen van de jongere voor hem ernstig nadeel oplevert (denk aan geslachtsziekte, vaccinatie) hoeven de ouders over de behandeling niet te worden ingelicht.
Als de behandeling de weloverwogen wens is van de jongere (denk aan abortus, vaccinatie). In dit geval dient de arts in principe wel met de ouders/voogden te overleggen, maar het goed hulpverlenerschap kan met zich meebrengen dat zij over de behandeling niet worden geïnformeerd. Ook in deze leeftijdscategorie dienen de jongeren naar hun bevattingsvermogen te worden geïnformeerd over de behandeling.
Jongeren vanaf 16 jaar beslissen zelfstandig en hebben een zelfstandig recht op informatie.
Dit principe is voor medische behandelingen nader uitgewerkt in de Wet op de geneeskundige behandelovereenkomst (WGBO).

Samenstelling werkgroep

Totstandkoming werkgroep

Voor de ontwikkeling van deze richtlijn is een werkgroep geformeerd (zie ook samenstelling van de werkgroep). In de werkgroep hebben gemandateerde vertegenwoordigers van de belangrijkste beroepsverenigingen die te maken hebben met de behandeling van JIA zitting. Om het ouder-/patiëntenperspectief te waarborgen participeren twee vertegenwoordigers (drie personen in verband met vervanging tijdens het proces van de richtlijnontwikkeling) van de Jeugdreuma Vereniging Nederland in de werkgroep. De werkgroep wordt procedureel en methodologisch en secretarieel ondersteund door twee epidemiologen (Nederlandse Vereniging van Kindergeneeskunde en PROVA). De projectleider van de internationaal ontwikkelde SHARE-richtlijn had tevens zitting in de werkgroep. Daarnaast zijn er meelezers / consulenten gemandateerd.

Kernwerkgroep

Mw. dr. M.A.J. van Rossum, kinderarts-reumatoloog/immunoloog en projectleider, Amsterdam Rheumatology and Immunology Center | Reade en Emma Kinderziekenhuis AMC, NVKR
Mw. dr. F.H.M. Vrieling-Prince, kinderarts, Erasmus MC Sophia, NVKR
Mw. drs. M.K. Tuut, epidemioloog/richtlijnmethodoloog adviseur PROVA
Mw. dr. L.M.A.J. Venmans, epidemioloog NVK

Werkgroep

Mw. dr. W. Armbrust, kinderarts-reumatoloog/immunoloog UMC Groningen, NVKR
Mw. S. Bookelman, Jeugdreuma Vereniging Nederland (vanaf december 2016)
Mw. dr. D.M.C. Brinkman, kinderarts-reumatoloog/immunoloog afdeling Kindergeneeskunde, Alrijne ziekenhuis, en LUMC, NVKR
Mw. dr. S. Gorter, reumatoloog Maastricht UMC, NVR / NVKR
Mw. dr. M. Hoekstra, reumatoloog Isala, NVR / NVKR
Mw. dr. S.S.M. Kamphuis, kinderarts-reumatoloog/immunoloog Erasmus MC Sophia, NVKR
Mw. dr. P. van Peet, huisarts LUMC, NHG
Dhr. dr. C.G. Schoemaker, Jeugdreuma Vereniging Nederland (vanaf maart 2016)
Dhr. dr. S.J. Vastert, kinderarts-reumatoloog/immunoloog UMC Utrecht, NVKR
Mw. T.J. Zuijderduijn, Jeugdreuma Vereniging Nederland (tot december 2016)
Mw. dr. J. Zwaveling, ziekenhuisapotheker, NVZA

Meelezers/consulenten

Mw. prof. dr. J.H. de Boer, oogarts UMC Utrecht, NOG
Mw. drs. P.C.E. Hissink-Muller, kinderarts-reumatoloog/immunoloog LUMC en Erasmus MC Sophia, NVKR
Mw. drs. E.P.A.H. Hoppenreijs, kinderarts-reumatoloog/immunoloog UMC St. Radboud, NVKR
Mw. drs. J.M. Johannes, jeugdarts, arts Maatschappij & Gezondheid - Jeugd
Mw. drs. B. Knoester, kinderrevalidatiearts, Reade, VRA
Dhr. dr. O. Lelieveld, fysiotherapeut UMC Groningen, KNGF
Mw. M. de Neef, kinderverpleegkundige Emma kinderziekenhuis AMC, V&VN
Dhr. dr. R.J. Nievelstein, radioloog UMC Utrecht. NVvR
Dhr. dr. H.J. Oostenbroek, orthopeed, Hagaziekenhuis, NVO
Mw. dr. E.J.H. Schatorjé, kinderarts – fellow kinderreumatologie / immunologie, St. Maartenskliniek , NVKR
Mw. dr. A. Witteman, Adviserend Geneeskundige, VGZ, Zorgverzekeraars Nederland

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben de KNAW-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling ingevuld. Deze zijn beoordeeld door alle werkgroepsleden. Hieruit is geen belemmering voor participatie in de werkgroep naar voren gekomen. De verklaringen liggen ter inzage bij de NVK.

Inbreng patiëntenperspectief

Het perspectief van patiënten/ouders is gewaarborgd doordat de Jeugdreuma Vereniging Nederland is vertegenwoordigd in de werkgroep. Op initiatief van de Jeugdreuma Vereniging Nederland is een uitgangsvraag over MTX-tolerantie toegevoegd.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De definitieve richtlijn is onder de verenigingen verspreid en op de website van de NVK (www.nvk.nl) gepubliceerd. Op wetenschappelijke bijeenkomsten van de betrokken wetenschappelijke verenigingen worden de aanbevelingen van de richtlijn gepresenteerd. Verder zal er patiëntenvoorlichtingsmateriaal worden ontwikkeld op basis van de richtlijn ter ondersteuning van de patiënt in zorg.

Om de implementatie en evaluatie van deze richtlijn te stimuleren, zijn interne indicatoren ontwikkeld aan de hand waarvan de implementatie steekproefsgewijs kan worden gemeten. Indicatoren geven in het algemeen de zorgverleners de mogelijkheid te evalueren of zij de gewenste zorg leveren. Zij kunnen daarmee ook onderwerpen voor verbeteringen van de zorgverlening identificeren. De interne indicatoren die bij onderhavige richtlijn zijn ontwikkeld worden behandeld de module ‘MTX bij JIA en sacroiliitis’.

Werkwijze

Knelpunteninventarisatie

De ontwikkeling van deze richtlijn is gefinancierd door een projectsubsidie van de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Gedurende de periode 1 maart 2015 tot 1 maart 2018 is aan de ontwikkeling van de richtlijn gewerkt door leden van de werkgroep.

Allereerst werd door de leden van de werkgroep een knelpuntenanalyse uitgevoerd om de huidige knelpunten in de medicamenteuze JIA behandeling in kaart te brengen. Hiertoe werden de werkgroepleden gevraagd om voorafgaand aan de eerste werkgroepsvergadering een drietal knelpunten in te sturen. De resultaten werden besproken tijdens de eerste werkgroepvergadering. Op basis hiervan werden 12 uitgangsvragen opgesteld, waaraan later ter completering van aspecten van medicamenteuze behandeling van JIA de module ‘MTX-intolerantie bij JIA’ toegevoegd.

Methode richtlijnontwikkeling

Door de werkgroep is per uitgangsvraag vastgesteld op welke wijze deze in de richtlijn beantwoord zou worden. Er werd per vraag bekeken of een literatuuronderzoek uitgevoerd diende te worden, of dat er een aanvulling kon worden gemaakt op een bestaande richtlijn, of dat de uitgangsvraag door een van de werkgroepsleden zou worden voorbereid en via consensusvorming binnen de werkgroep verder zou worden uitgewerkt. Bij modules 1 tot en met 6 is de SHARE JIA richtlijn (waarbij systematisch literatuuronderzoek verricht is) als uitgangspunt genomen en is met dezelfde zoekstrategie die voor de SHARE richtlijn is gebruikt, een aanvullende search gedaan tot juli 2015 (zie de ‘Zoektermen’ bij de aanverwante producten). Voor de module ‘Maagbescherming en Coxibs bij JIA’ heeft de werkgroep zelf systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd, omdat SHARE met betrekking tot deze vraag geen search heeft gedaan en geen aanbevelingen heeft geformuleerd. Als startdatum voor deze search hebben we in lijn met de SHARE zoekstrategie 1970 gekozen en systematisch literatuur onderzoek verricht tot 9 september 2015. De modules 8 tot en met 12 zijn door werkgroepleden voorbereid en via consensusvorming en/of aanvullende niet systematische literatuur-search binnen de werkgroep verder uitgewerkt. Voor de module ‘MTX-intolerantie bij JIA’ is eveneens systematisch literatuuronderzoek verricht (september 2016) in lijn met de SHARE zoekstrategie omdat SHARE ook hiervoor geen search heeft gedaan en geen aanbevelingen heeft geformuleerd.

SHARE richtlijn voor JIA

Gelijktijdig met de ontwikkeling van deze richtlijn werd een Europese richtlijn ontwikkeld over diagnostiek en behandeling van JIA: Single Hub and Access point for Pediatric Rheumatology in Europe (SHARE) ⁵⁰. De kwaliteit van deze richtlijn werd in kaart gebracht aan de hand van AGREE II en in overleg met de werkgroep is besloten om de nationale behandelrichtlijn voor JIA zoveel mogelijk aan te laten sluiten bij SHARE. In de SHARE JIA richtlijn werd een literatuursearch gedaan van 1970 tot 10 juni 2013 en de resultaten uit de literatuur werden besproken tijdens consensusbijeenkomsten in 2014 en 2015.

Andere internationale JIA behandelrichtlijnen

Een search naar overige evidence-based richtlijnen (in Medline, SUMSEARCH, Scottish Intercollegiate Guidelines Network, de TRIP DATABASE en de website van de Kwaliteitskoepel) leverde een Amerikaanse richtlijn opgesteld door de ACR ⁶ en een Duitse nationale richtlijn ⁵¹ op. Een pluspunt van de Amerikaanse richtlijn is dat de literatuur is beoordeeld, maar de specifieke uitgangsvragen en sterke en zwakke punten van het bewijs zijn niet beschreven. Verder ontbreken evidence tabellen. De Duitse richtlijn geeft een beperkte beschrijving van de kwaliteit van de literatuur. Er zijn beknopte evidence tabellen en algemene zoektermen. Deze richtlijnen zijn enigszins verouderd en niet geheel toepasbaar op de Nederlandse situatie maar konden voor sommige uitgangsvragen deels gebruikt worden als aanvulling.

Aanvullend literatuuronderzoek

De reeds verrichte literatuursearch uit de SHARE-JIA richtlijn (tot 10 juni 2013) werd gebruikt voor de ontwikkeling van deze nationale JIA richtlijn. Met dezelfde zoektermen als gebruikt voor de SHARE JIA richtlijn, werd de literatuursearch geactualiseerd tot 23 juli 2015. De zoektermen worden beschreven in de aanverwante producten.

Beoordeling literatuur en formulering van de aanbevelingen

De beoordeling van de literatuur en de formulering van de aanbevelingen in de SHARE richtlijn werden gedaan volgens de University of Oxford Centre for Evidence Based Medicine method (zie aanverwante producten).⁵² De beoordeling van de literatuur gevonden in het aanvullende literatuuronderzoek verricht door de werkgroep voor de Nederlandse richtlijn, werd met behulp van de GRADE-methodiek beoordeeld.⁵³ Belangrijke kenmerken hiervan zijn dat het literatuuronderzoek zich uitsluitend richt op patiëntrelevante uitkomstmaten en dat (in tegenstellig tot bijvoorbeeld de methodiek die bij de SHARE richtlijn werd gebruikt) de totale body of evidence op kwaliteit wordt beoordeeld (in plaats van per artikel).⁵⁴ Een beknopte uitleg van de GRADE methodiek is opgenomen in de aanverwante producten.

Prioritering van de patiënt relevante uitkomstmaten welke van belang zijn voor het medicamenteuze beleid bij JIA werd door face-validity scoring door de werkgroep op basis van consensus bepaald.

Tabel 1: Door de werkgroep vastgestelde patiëntrelevante uitkomstmaten

	Uitkomsten	Waardering
1	Ziekteactiviteit*	Cruciaal
2	Infecties	Cruciaal
3	Maligniteit	Cruciaal
4	Kwaliteit van leven**	Cruciaal
5	Overlijden	Cruciaal
6	Groei	Belangrijk
7	Uveïtis***	Belangrijk
8	Ontwikkeling IBD	Belangrijk

*ziekteactiviteit: inclusief ACR - Pedi criteria; JADAS; aantal gewrichten met artritis; aantal gezwollen, pijnlijke, beperkte gewrichten-; patiënt score algeheel welbevinden; patiënt score pijn; functionele mogelijkheden; ziekteactiviteit score door arts; aan/afwezigheid van actieve uveitis; acute fase reactie

**kwaliteit van leven: inclusief, JAMAR, PedsQL, ervaren last door medicatie gebruik, score vermoeidheid, score ziektelast, participatie mogelijkheden

*** Uveitis als uitkomstmaat wordt in deze richtlijn niet behandeld; hiervoor wordt verwezen naar de Richtlijn Uveitis van het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG)

De 5 belangrijkste uitkomsten (cruciaal) werden gebruikt om gericht in de literatuur te zoeken en de uitkomsten werden verwerkt in de richtlijn. De resultaten van de gevonden literatuur werden per uitkomstmaat samengevat, waarbij tevens de ‘overall’ kwaliteit van de onderliggende bewijslast (evidence) werd aangegeven. Bij de beoordeling werd gebruik gemaakt van de software “GRADE-pro”. Met behulp van dit programma werd bij elke uitgangsvraag een tabel met bevindingen (zie de ‘summary of findings’ bij de aanverwante producten) en een tabel met de beoordeling van het bewijs (zie de ‘GRADE evidence profiles’ bij de aanverwante producten) gemaakt.

Nadat de evidence was samengevat en gegradeerd, werden door de werkgroep aanbevelingen geformuleerd. Naast de evidence werden hierbij overwegingen uit de praktijk meegenomen. Voorbeelden hiervan zijn patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties, veiligheid en kostenoverwegingen.

De conclusies uit de SHARE-richtlijn en het aanvullende literatuuronderzoek zijn door de werkgroep, samen met overige overwegingen, gewogen en hebben geresulteerd in voorgestelde aanbevelingen. De werkgroep heeft aanbevelingen geformuleerd en deze gegradeerd als sterk of zwak. Deze classificatie reflecteert de mate van vertrouwen dat de wenselijke

effecten van een interventie zwaarder wegen dan de onwenselijke effecten. De implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen staan vermeld in Tabel 2. Alle uitgewerkte uitgangsvragen zijn door de werkgroep besproken en hebben geresulteerd in een conceptrichtlijn.

Tabel 2: Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen in deze richtlijn

	sterke aanbeveling	zwakke (conditionele) aanbeveling
Patiënten	De meeste patiënten willen de aanbevolen actie en enkel een klein deel niet.	De meerderheid van de patiënten wil de aanbevolen actie, maar een groot deel niet.
Clinicus	De meeste patiënten zouden volgens de aanbeveling behandeld moeten worden.	Wees voorbereid om patiënten te ondersteunen bij het nemen van een beslissing die past bij hun eigen waarden en voorkeuren.
Beleidsmakers	De aanbeveling kan worden voorgeschreven als beleid in de meeste situaties	Discussie met en betrokkenheid van stakeholders is hier van belang.

Bron: www.zorginzicht.nl/kennisbank/Paginas/GRADE-voor-interventies.aspx.⁵⁴

Commentaar- en autorisatiefase

Na vaststelling van de conceptrichtlijn door de werkgroep, werd de richtlijn naar de meelezers gestuurd ter becommentariëring. Na verwerking van alle suggesties, startte de commentaarfase en werd de richtlijn voorgelegd aan de volgende partijen: Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Nederlandse Vereniging Kinderreumatologie, Nederlands Oogheelkundig Gezelschap, Nederlandse Orthopaedische Vereniging, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen, Koepel Artsen Maatschappij en Gezondheid - AJN Jeugdartsen Nederland, Nederlands Huisartsen Genootschap, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuis Apothekers, Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie, V&VN Beroepsvereniging Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland, Zorgverzekeraars Nederland en Jeugdreumavereniging Nederland.

De definitieve richtlijn is ter autorisatie, danwel goedkeuring, aangeboden aan alle in de werkgroep vertegenwoordigde secties en verenigingen: Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Nederlandse Vereniging Kinderreumatologie, Nederlands Huisartsen Genootschap, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuis Apothekers en Jeugdreumavereniging Nederland.

Kostenimplicaties

Door de toenemende aandacht voor de kosten in de gezondheidszorg neemt het belang van richtlijnen die doelmatig handelen bevorderen toe. In deze richtlijn is geen systematische analyse gemaakt van de verwachte effecten op de kosten. Bij de overwegingen die tot de aanbevelingen leiden, zijn kosten echter wel meegenomen.

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar op ‘evidence’ gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien deze aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op de ‘gemiddelde patiënt’, kunnen zorgverleners op basis van hun professionele autonomie zo nodig afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd en gedocumenteerd te worden.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Juveniele idiopathische artritis (JIA)

Juveniele idiopathische artritis (JIA)

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Onderwerp

Aanbeveling

Bewijs

TNF inhibitors

adalimumab, etanercept, infliximab

TNF blocking agents are effective in polyarticular course JIA when treatment with DMARDs (MTX) has failed.

Level of evidence 1B, recommendation level A

TNF blocking agents seem an effective and justifiable option in persistent oligoarticular JIA and extended oligoarticular JIA when treatment with intra-articular corticosteroid injections and MTX has failed.

Level of evidence 2A, recommendation level B

TNF-alpha blockade is less effective in the treatment of systemic JIA when compared to other JIA categories.

Level of evidence 2, recommendation grade B

Combination of TNF blocking agents with MTX increases the likelihood of achieving at least ACR 70 response rate.

Level of evidence 2A, recommendation level B

Adalimumab, alone or in combination with MTX, appears to be an efficacious option for the treatment of polyarticular JIA.

Level of evidence 1B, recommendation level A

Etanercept, alone or in combination with MTX, appears to be an efficacious option for the treatment of polyarticular JIA.

Level of evidence 1B, recommendation level A

Etanercept seems an effective and justifiable option in enthesitis related arthritis (ERA) and arthritis psoriatica (PsA) when treatment with at least 1 DMARD (PsA) or NSAID (ERA) proved unsuccessful.

Level of evidence 2A, recommendation level B

Infliximab in combination with MTX, appears to be an efficacious and safe treatment option for poly- articular JIA, in a dose of 6 mg/kg at the recommended intervals

Level of evidence 2B, recommendation level B

Switching to a 2nd TNF inhibitor shows some efficacy and appears to be safe in the treatment of polyarticular JIA.

Level of evidence 3, recommendation level C

It is currently unknown whether adding anti-TNF therapy alters the risk for co-morbidity (malignancies, or auto-immune conditions) seen in patients with JIA. However, counseling and regular screening for such events is advised (valid for all JIA categories).

Level of evidence 3, recommendation level C

So far, treatment for JIA, including TNF inhibitors, does not appear to be significantly associated with the development of malignancy.

Level of evidence 3, recommendation level C

T-lymfocyt activation (CTLA-4) blockade ;

abatacept

Abatacept is an effective and safe treatment option for patients with poly-articular JIA, non-responsive to at least 1 DMARD.

Level of evidence 1B, recommendation level A

Anti-IL-1;

anakinra, canakinumab

IL-1 blockade is not recommended for polyarticular JIA due to its low efficacy.

Level of evidence 2, recommendation level B

IL-1 blocking agents (both anakinra and canakinumab) are an effective treatment option in steroid resistant or steroid dependent systemic JIA.

Level of evidence 1, recommendation grade A

Anakinra seems to have higher response rates when used early in the disease course, as first line treatment in steroid-naive patients.

Level of evidence 3, recommendation grade C-D

Anti-IL-6;

tocilizumab

Tocilizumab is an effective treatment option for patients with polyarticular JIA, unresponsive to at least 1 DMARD

Level of evidence 3, recommendation level C

Anti-B-lymfocyt;

rituximab

No recommendations

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies