Juveniele idiopathische artritis (JIA)

Initiatief: NVK Aantal modules: 14

Antistofvorming bij biologicals bij JIA

Uitgangsvraag

Wanneer en bij welke biologicals is er een indicatie om antistoffen te bepalen, hoe kan antistofvorming tegen biologicals, als bijwerking bij het gebruik van biologicals, worden voorkomen en hoe kan dit worden behandeld?

Aanbeveling

Biologicals

sterk

Bij infliximab en adalimumab wordt combinatietherapie met MTX aanbevolen om ADA vorming tegen te gaan.

zwak

Bij patiënten met een dalende klinische respons op een biological, kan het zinvol zijn om de concentratie (dalspiegel) te bepalen in het bloed. Bij een lage concentratie, kan aanvullend onderzoek worden gedaan naar antidrug antistoffen zijn om onderscheid te maken tussen non-compliance, te lage dosering en ADA vorming.

zwak

Indien er sprake is van ADA vorming in combinatie met een verminderde respons kan overwogen worden om te switchen naar een ander middel (met eventueel het zelfde aangrijpingspunt) of om met aanpassing van de dosering/frequentie wel klinische effectieve serumspiegels te bereiken.

Overwegingen

Er zijn weinig studies over antistofvorming bij behandeling met biologicals bij JIA bekend170,171. Bij RA is wel meer onderzoek naar anti-drug antistoffen (ADA) gedaan. Het idee is dat gevormde antistoffen het effect van de geneesmiddelen kunnen neutraliseren en dus ineffectief maken en/of voor bijwerkingen zorgen. Dit effect wordt immunogeniciteit genoemd. Immunogeniciteit is een complex fenomeen en is afhankelijk van het soort medicijn (inclusief dosering en toedieningsvorm), de soort ziekte en de karakteristieken van een patiënt 172,173. Daardoor zijn grote verschillen tussen patiënten in de hoeveelheid anti-drug antistoffen die gevormd worden.

 

Bij RA zijn de anti-TNF middelen etanercept, adalimumab en infliximab, die ook frequent gebruikt worden in de behandeling van JIA, geassocieerd met vorming van anti-drug antistoffen 173. Bij adalimumab en infliximab is in studies ook een duidelijk verband gevonden tussen de hoeveelheid antidrug antistoffen en de klinische respons op het geneesmiddel. Een groot deel van de RA patiënten (>40%) die adalimumab en infliximab gebruiken ontwikkelen antidrug antistoffen, typisch in de eerste 6 maanden na start van de medicatie. Bij etanercept is worden zelden antistoffen gevonden en is het verband tussen vorming van ADA en verminderde klinische respons niet duidelijk.. Bij infliximab en adalimumab is ook bij JIA patiënten geobserveerd dat ADA een rol kunnen spelen in de klinische respons op deze middelen 55,170,171. Onderzoek bij auto-immuunziekten zoals RA, SpA en inflammatoire darmziekten welke met anti-TNF middelen werden behandeld, toonde aan dat er een verminderde kans was op het ontwikkelen van ADA wanneer naast anti-TNF ook immunosuppressiva werden gegeven zoals MTX. Ook infusie reacties en lokale huidreacties kwamen meer voor bij patiënten met ADA 101. Bij JIA is in double-blind randomized withdrawal studie bewezen dat er ADA vorming is bij abatacept, maar slechts in een klein deel van de patiënten (2/162) en zonder duidelijk verband met de klinische respons 174.

 

De klinische relevantie van ADA wordt bepaald door de hoeveelheid geneesmiddel die overblijft. Voor de klinische praktijk betekent dit dat het bij non-responders/verliezen van respons zinvol kan zijn de geneesmiddelconcentratie in het bloed te meten 163. Indien de concentratie erg laag is kan een ADA bepaling zinvol zijn om onderscheid te maken tussen non-compliance, te lage dosering en antistofvorming. Bij aanwezigheid van ADA kan overwogen worden te switchen naar een ander middel (eventueel met het zelfde aangrijpingspunt) of om de dosis/frequentie te verhogen om therapeutische waarden te bereiken. Bij RA patiënten is er inmiddels meer bekend over de concentratie effect curve bij de biologicals adalimumab en infliximab 175,176. Voor JIA is dit helaas niet het geval. Dat maakt het lastig om een uitspraak te doen over het effect van de gevonden concentratie.

Onderbouwing

De rol van therapeutisch drugmonitoring bij de behandeling van patiënten met biologicals betreft een zich ontwikkelend klinisch en wetenschappelijk veld 163. Bij behandeling met therapeutische antistoffen (zoals biologicals) treedt vaak een immuunrespons op tegen het idiotype, het unieke variabele gedeelte van de therapeutische antistof, dat zorgt voor binding aan het target. De hierbij gevormde antistoffen kunnen het effect van het geneesmiddel neutraliseren. De vraag is wanneer bij kinderen met JIA er een indicatie is om antistoffen te bepalen bij de verschillende biologicals. En kan antistofvorming als bijwerking worden voorkomen of behandeld?

Uitwerking met behulp van de richtlijn ‘doelmatig gebruik van biologicals bij reumatoide arritis, axiale spondyloartritis en artritis psoriatica’ van de NVR, literatuur en op basis van consensus.

  1. 1 - Petty RE, Southwood TR, Manners P, et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol 2004;31:390-2.
  2. 2 - Manners PJ, Bower C. Worldwide prevalence of juvenile arthritis why does it vary so much? J Rheumatol 2002;29:1520-30.
  3. 3 - Prakken BJ, Albani S. Using biology of disease to understand and guide therapy of JIA. Best Pract Res Clin Rheumatol 2009;23:599-608.
  4. 4 - Ostlie IL, Aasland A, Johansson I, Flato B, Moller A. A longitudinal follow-up study of phy-sical and psychosocial health in young adults with chronic childhood arthritis. Clin Exp Rheumatol 2009;27:1039-46.
  5. 5 - Weiss JE, Ilowite NT. Juvenile idiopathic arthritis. Pediatric Clinics of North America 2005;52:413-42.
  6. 6 - Beukelman T, Patkar NM, Saag KG, et al. 2011 American College of Rheumatology re-commendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monito-ring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63:465-82.
  7. 7 - Dougados M, Betteridge N, Burmester GR, et al. EULAR standardised operating procedu-res for the elaboration, evaluation, dissemination, and implementation of recommendations endorsed by the EULAR standing committees. Ann Rheum Dis 2004;63:1172-6.
  8. 8 - Prince FHM, Otten MH, Van Suijlekom-Smit LWA. Diagnosis and management of juvenile idiopathic arthritis. BMJ 2011;342:95-102.
  9. 9 - Ringold S, Weiss PF, Beukelman T, et al. 2013 update of the 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: recommen-dations for the medical therapy of children with systemic juvenile idiopathic arthritis and tu-berculosis screening among children receiving biologic medications. Arthritis Care Res (Ho-boken) 2013;65:1551-63.
  10. 10 - Giannini EH, Ruperto N, Ravelli A, Lovell DJ, Felson DT, Martini A. Preliminary definition of improvement in juvenile arthritis. Arthritis Rheum 1997;40:1202-9.
  11. 11 - Ruperto N, Ravelli A, Falcini F, et al. Performance of the preliminary definition of impro-vement in juvenile chronic arthritis patients treated with methotrexate. Italian Pediatric Rheumatology Study Group. Ann Rheum Dis 1998;57:38-41.
  12. 12 - Consolaro A, Ruperto N, Bazso A, et al. Development and validation of a composite disease activity score for juvenile idiopathic arthritis. Arthritis and rheumatism 2009;61:658-66.
  13. 13 - Nordal EB, Zak M, Aalto K, et al. Validity and predictive ability of the juvenile arthritis disease activity score based on CRP versus ESR in a Nordic population-based setting. Ann Rheum Dis 2012;71:1122-7.
  14. 14 - McErlane F, Beresford MW, Baildam EM, et al. Validity of a three-variable Juvenile Arthri-tis Disease Activity Score in children with new-onset juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:1983-8.
  15. 15 - Consolaro A, Giancane G, Schiappapietra B, et al. Clinical outcome measures in juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J 2016;14:23.
  16. 16 - Wallace CA, Giannini EH, Spalding SJ, et al. Trial of early aggressive therapy in polyarti-cular juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2012;64:2012-21.
  17. 17 - Brunner HI, Lovell DJ, Finck BK, Giannini EH. Preliminary definition of disease flare in juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2002;29:1058-64.
  18. 18 - Wallace CA, Giannini EH, Huang B, et al. American College of Rheumatology provisional criteria for defining clinical inactive disease in select categories of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63:929-36.
  19. 19 - Wallace CA, Ruperto N, Giannini E, et al. Preliminary criteria for clinical remission for select categories of juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2004;31:2290-4.
  20. 20 - Haverman L, van Oers HA, Maurice-Stam H, Kuijpers TW, Grootenhuis MA, van Rossum MA. Health related quality of life and parental perceptions of child vulnerability among parents of a child with juvenile idiopathic arthritis: results from a web-based survey. Pediatr Rheumatol Online J 2014;12:34.
  21. 21 - Haverman L, Grootenhuis MA, van den Berg JM, et al. Predictors of health-related quality of life in children and adolescents with juvenile idiopathic arthritis: results from a Web-based survey. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:694-703.
  22. 22 - Gomez-Ramirez O, Gibbon M, Berard R, et al. A recurring rollercoaster ride: a qualitative study of the emotional experiences of parents of children with juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J 2016;14:13.
  23. 23 - Oen K, Guzman J, Dufault B, et al. Health-related quality of life in an inception cohort of children with Juvenile Idiopathic Arthritis: A longitudinal analysis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017.
  24. 24 - Cavallo S, Majnemer A, Duffy CM, Feldman DE. Participation in Leisure Activities by Children and Adolescents with Juvenile Idiopathic Arthritis. J Rheumatol 2015;42:1708-15.
  25. 25 - Cavallo S, April KT, Grandpierre V, Majnemer A, Feldman DE. Leisure in children and adolescents with juvenile idiopathic arthritis: a systematic review. PLoS One 2014;9:e104642.
  26. 26 - Hoeksma AF, van Rossum MA, Zinger WG, Dolman KM, Dekker J, Roorda LD. High prevalence of hand- and wrist-related symptoms, impairments, activity limitations and partici-pation restrictions in children with juvenile idiopathic arthritis. J Rehabil Med 2014;46:991-6.
  27. 27 - Limenis E, Grosbein HA, Feldman BM. The relationship between physical activity levels and pain in children with juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2014;41:345-51.
  28. 28 - Bos GJ, Lelieveld OT, Armbrust W, Sauer PJ, Geertzen JH, Dijkstra PU. Physical activity in children with Juvenile Idiopathic Arthritis compared to controls. Pediatr Rheumatol Online J 2016;14:42.
  29. 29 - Lelieveld OT, Armbrust W, Geertzen JH, et al. Promoting physical activity in children with juvenile idiopathic arthritis through an internet-based program: results of a pilot randomized controlled trial. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62:697-703.
  30. 30 - van Pelt PA, Takken T, van Brussel M, de Witte I, Kruize AA, Wulffraat NM. Aerobic ca-pacity and disease activity in children, adolescents and young adults with juvenile idiopathic arthritis (JIA). Pediatr Rheumatol Online J 2012;10:27.
  31. 31 - Bohr AH, Nielsen S, Muller K, Karup Pedersen F, Andersen LB. Reduced physical activity in children and adolescents with Juvenile Idiopathic Arthritis despite satisfactory control of inflammation. Pediatr Rheumatol Online J 2015;13:57.
  32. 32 - van Brussel M, Lelieveld OT, van der Net J, Engelbert RH, Helders PJ, Takken T. Aero-bic and anaerobic exercise capacity in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2007;57:891-7.
  33. 33 - Butbul Aviel Y, Stremler R, Benseler SM, et al. Sleep and fatigue and the relationship to pain, disease activity and quality of life in juvenile idiopathic arthritis and juvenile derma-tomyositis. Rheumatology (Oxford) 2011;50:2051-60.
  34. 34 - Fuchs CE, van Geelen SM, van Geel R, et al. Health and identity: Self-positioning in ado-lescent chronic fatigue syndrome and juvenile idiopathic arthritis. Clin Child Psychol Psychia-try 2013;18:383-97.
  35. 35 - Nijhof LN, van de Putte EM, Wulffraat NM, Nijhof SL. Prevalence of Severe Fatigue Among Adolescents With Pediatric Rheumatic Diseases. Arthritis Care Res (Hoboken) 2016;68:108-14.
  36. 36 - Armbrust W, Siers NE, Lelieveld OT, Mouton LJ, Tuinstra J, Sauer P. Fatigue in patients with juvenile idiopathic arthritis: A systematic review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2016;45:587-95.
  37. 37 - Armbrust W, Lelieveld OH, Tuinstra J, et al. Fatigue in patients with Juvenile Idiopathic Arthritis: relationship to perceived health, physical health, self-efficacy, and participation. Pe-diatr Rheumatol Online J 2016;14:65.
  38. 38 - Armbrust W, Bos G, Wulffraat NM, et al. Internet Program for Physical Activity and Exer-cise Capacity in Children With Juvenile Idiopathic Arthritis: A Multicenter Randomized Con-trolled Trial. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017;69:1040-9.
  39. 39 - Wulffraat N, van der Net JJ, Ruperto N, et al. The Dutch version of the Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) and the Child Health Questionnaire (CHQ). Clin Exp Rheumatol 2001;19:S111-5.
  40. 40 - Van Dijk M, Groen W, Moors S, et al. The Dutch translation of the revised Childhood Health Assessment Questionnaire: a preliminary study of score distribution. Clin Exp Rheu-matol 2010;28:275-80.
  41. 41 - Varni JW, Seid M, Smith Knight T, Burwinkle T, Brown J, Szer IS. The PedsQL in pedia-tric rheumatology: reliability, validity, and responsiveness of the Pediatric Quality of Life In-ventory Generic Core Scales and Rheumatology Module. Arthritis Rheum 2002;46:714-25.
  42. 42 - Varni JW, Burwinkle TM, Seid M, Skarr D. The PedsQL 4.0 as a pediatric population health measure: feasibility, reliability, and validity. Ambul Pediatr 2003;3:329-41.
  43. 43 - Engelen V, Haentjens MM, Detmar SB, Koopman HM, Grootenhuis MA. Health related quality of life of Dutch children: psychometric properties of the PedsQL in the Netherlands. BMC Pediatr 2009;9:68.
  44. 44 - Schepers SA, van Oers HA, Maurice-Stam H, et al. Health related quality of life in Dutch infants, toddlers, and young children. Health Qual Life Outcomes 2017;15:81.
  45. 45 - Filocamo G, Consolaro A, Schiappapietra B, et al. A new approach to clinical care of ju-venile idiopathic arthritis: the Juvenile Arthritis Multidimensional Assessment Report. J Rheumatol 2011;38:938-53.
  46. 46 - Haverman L, Engelen V, van Rossum MA, Heymans HS, Grootenhuis MA. Monitoring health-related quality of life in paediatric practice: development of an innovative web-based application. BMC Pediatr 2011;11:3.
  47. 47 - Bulatovic M, Heijstek MW, Verkaaik M, et al. High prevalence of methotrexate intolerance in juvenile idiopathic arthritis: development and validation of a methotrexate intolerance severity score. Arthritis Rheum 2011;63:2007-13.
  48. 48 - Hersh AO, Salimian PK, Weitzman ER. Using Patient-Reported Outcome Measures to Capture the Patient's Voice in Research and Care of Juvenile Idiopathic Arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2016;42:333-46.
  49. 49 - Wallace CA, Giannini EH, Spalding SJ, et al. Clinically inactive disease in a cohort of children with new-onset polyarticular juvenile idiopathic arthritis treated with early aggressive therapy: time to achievement, total duration, and predictors. J Rheumatol 2014;41:1163-70.
  50. 50 - Wulffraat NM, Vastert B, consortium S. Time to share. Pediatr Rheumatol Online J 2013;11:5.
  51. 51 - Dueckers G, Guellac N, Arbogast M, et al. Evidence and consensus based GKJR gui-delines for the treatment of juvenile idiopathic arthritis. Clinical Immunology 2012;142:176-93. (Accessed 23-11-2017).
  52. 52 - Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2008;336:924-6.
  53. 53 - www.zorginzicht.nl/kennisbank/Paginas/GRADE-voor-interventies.aspx. Zorginstituut Nederland. (Accessed 23-11-2017)
  54. 54 - Kindergeneeskunde SR-ivdNVv. Werkboek Kinderreumatologie: VU University Press; 2014.
  55. 55 - Magnani A, Pistorio A, Magni-Manzoni S, et al. Achievement of a state of inactive disease at least once in the first 5 years predicts better outcome of patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2009;36:628-34.
  56. 56 - Papadopoulou C, Kostik M, Gonzalez-Fernandez MI, et al. Delineating the role of multiple intraarticular corticosteroid injections in the management of juvenile idiopathic arthritis in the biologic era. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:1112-20.
  57. 57 - Mulligan K, Kassoumeri L, Etheridge A, Moncrieffe H, Wedderburn LR, Newman S. Mo-thers' reports of the difficulties that their children experience in taking methotrexate for Juve-nile Idiopathic Arthritis and how these impact on quality of life. Pediatr Rheumatol Online J 2013;11:23.
  58. 58 - Wallace CA, Giannini EH, Spalding SJ, et al. Clinically inactive disease in a cohort of children with new-onset polyarticular juvenile idiopathic arthritis treated with early aggressive therapy: time to achievement, total duration, and predictors. J Rheumatol 2014;41:1163-70.
  59. 59 - Alcantara AC, Leite CA, Leite AC, Sidrim JJ, Silva FS, Jr., Rocha FA. A longterm pro-spective real-life experience with leflunomide in juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2013;41:338-44.
  60. 60 - Chickermane PR, Khubchandani RP. Evaluation of the benefits of sequential addition of leflunomide in patients with polyarticular course juvenile idiopathic arthritis failing standard dose methotrexate. Clin Exp Rheumatol 2015;33:287-92.
  61. 61 - Gotestam Skorpen C, Hoeltzenbein M, Tincani A, et al. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis 2016.
  62. 62 - Ince-Askan H, Dolhain RJ. Pregnancy and rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2015;29:580-96.
  63. 63 - Albarouni M, Becker I, Horneff G. Predictors of response to methotrexate in juvenile idi-opathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J 2014;12:35.
  64. 64 - Albers HM, Wessels JA, van der Straaten RJ, et al. Time to treatment as an important factor for the response to methotrexate in juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2009;61:46-51.
  65. 65 - Vilca I, Munitis PG, Pistorio A, et al. Predictors of poor response to methotrexate in poly-articular-course juvenile idiopathic arthritis: analysis of the PRINTO methotrexate trial. Ann Rheum Dis 2010;69:1479-83.
  66. 66 - van Rossum MA, Fiselier TJ, Franssen MJ, et al. Sulfasalazine in the treatment of juvenile chronic arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study. Dutch Juvenile Chronic Arthritis Study Group. Arthritis Rheum 1998;41:808-16.
  67. 67 - Silverman E, Mouy R, Spiegel L, et al. Leflunomide or methotrexate for juvenile rheuma-toid arthritis. N Engl J Med 2005;352:1655-66.
  68. 68 - Silverman E, Spiegel L, Hawkins D, et al. Long-term open-label preliminary study of the safety and efficacy of leflunomide in patients with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2005;52:554-62.
  69. 69 - Foeldvari I, Wierk A. Effectiveness of leflunomide in patients with juvenile idiopathic arthritis in clinical practice. J Rheumatol 2010;37:1763-7.
  70. 70 - Werkboek Kinderreumatologie: VU University Press; 2014.
  71. 71 - Tarkiainen M, Tynjala P, Vahasalo P, Lahdenne P. Occurrence of adverse events in pa-tients with JIA receiving biologic agents: long-term follow-up in a real-life setting. Rheumato-logy (Oxford) 2014;54:1170-6.
  72. 72 - Kingsbury DJ, Bader-Meunier B, Patel G, Arora V, Kalabic J, Kupper H. Safety, effective-ness, and pharmacokinetics of adalimumab in children with polyarticular juvenile idiopathic arthritis aged 2 to 4 years. Clin Rheumatol 2014;33:1433-41.
  73. 73 - Schmeling H, Minden K, Foeldvari I, Ganser G, Hospach T, Horneff G. Efficacy and sa-fety of adalimumab as the first and second biologic agent in juvenile idiopathic arthritis: the German Biologics JIA Registry. Arthritis Rheumatol 2014;66:2580-9.
  74. 74 - Anink J, Otten MH, Prince FH, et al. Tumour necrosis factor-blocking agents in persistent oligoarticular juvenile idiopathic arthritis: results from the Dutch Arthritis and Biologicals in Children Register. Rheumatology (Oxford) 2012;52:712-7.
  75. 75 - Gimenez-Roca C, Iglesias E, Torrente-Segarra V, et al. Efficacy and safety of TNF-alpha antagonists in children with juvenile idiopathic arthritis who started treatment under 4 years of age. Rheumatol Int 2014;35:323-6.
  76. 76 - Anink J, Prince FH, Dijkstra M, et al. Long-term quality of life and functional outcome of patients with juvenile idiopathic arthritis in the biologic era: a longitudinal follow-up study in the Dutch Arthritis and Biologicals in Children Register. Rheumatology (Oxford) 2015.
  77. 77 - Davies R, Southwood TR, Kearsley-Fleet L, Lunt M, Hyrich KL. Medically significant in-fections are increased in patients with juvenile idiopathic arthritis treated with etanercept. Results from the British Society for Paediatric and Adolescent Rheumatology Etanercept Cohort Study. Arthritis Rheumatol 2015.
  78. 78 - Horneff G, Burgos-Vargas R, Constantin T, et al. Efficacy and safety of open-label eta-nercept on extended oligoarticular juvenile idiopathic arthritis, enthesitis-related arthritis and psoriatic arthritis: part 1 (week 12) of the CLIPPER study. Ann Rheum Dis 2013;73:1114-22.
  79. 79 - Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. N Engl J Med 2000;342:763-9.
  80. 80 - Horneff G, Foeldvari I, Minden K, et al. Efficacy and safety of etanercept in enthesitis-related arthritis juvenile idiopathic arthritis: Results from a phase 3 randomized double-blind study. Arthritis Rheumatol 2015.
  81. 81 - Klotsche J, Minden K, Thon A, Ganser G, Urban A, Horneff G. Improvement in health-related quality of life for children with juvenile idiopathic arthritis after start of treatment with etanercept. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;66:253-62.
  82. 82 - Klotsche J, Niewerth M, Haas JP, et al. Long-term safety of etanercept and adalimumab compared to methotrexate in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA). Ann Rheum Dis 2015.
  83. 83 - Windschall D, Muller T, Becker I, Horneff G. Safety and efficacy of etanercept in children with juvenile idiopathic arthritis below the age of 2 years. Rheumatol Int 2014;35:613-8.
  84. 84 - Windschall D, Muller T, Becker I, Horneff G. Safety and efficacy of etanercept in children with the JIA categories extended oligoarthritis, enthesitis-related arthritis and psoriasis arthritis. Clin Rheumatol 2014;34:61-9.
  85. 85 - Lovell DJ, Ruperto N, Mouy R, et al. Long-Term Safety, Efficacy, and Quality of Life with Intravenous Abatacept in Juvenile Idiopathic Arthritis: Up to 7 Years of Treatment. Arthritis Rheumatol 2015.
  86. 86 - Vastert SJ, de Jager W, Noordman BJ, et al. Effectiveness of first-line treatment with recombinant interleukin-1 receptor antagonist in steroid-naive patients with new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis: results of a prospective cohort study. Arthritis Rheumatol 2014;66:1034-43.
  87. 87 - CADTH Common Drug Reviews. Tocilizumab (Actemra, Intravenous): For the Treatment of Signs and Symptoms of Active Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis in Patients Two Years of Age and Older Who Have Responded Inadequately to Previous Therapy With Disease-Modifying Antirheumatic Drugs and Systemic Corticosteroids. Ottawa (ON): Cana-dian Agency for Drugs and Technologies in Health Copyright (c) CADTH 2014.; 2014.
  88. 88 - Brunner HI, Ruperto N, Zuber Z, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: results from a phase 3, randomised, double-blind withdrawal trial. Ann Rheum Dis 2014;74:1110-7.
  89. 89 - Yokota S, Imagawa T, Mori M, et al. Longterm safety and effectiveness of the anti-interleukin 6 receptor monoclonal antibody tocilizumab in patients with systemic juvenile idi-opathic arthritis in Japan. J Rheumatol 2014;41:759-67.
  90. 90 - Ruperto N, Lovell DJ, Cuttica R, et al. A randomized, placebo-controlled trial of infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007;56:3096-106.
  91. 91 - Tambralli A, Beukelman T, Weiser P, Atkinson TP, Cron RQ, Stoll ML. High doses of infliximab in the management of juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2013;40:1749-55.
  92. 92 - Kessler EA, Becker ML. Therapeutic advancements in juvenile idiopathic arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2014;28:293-313.
  93. 93 - Zhao Y, Wallace C. Judicious use of biologicals in juvenile idiopathic arthritis. Curr Rheumatol Rep 2014;16:454.
  94. 94 - Horneff G, De Bock F, Foeldvari I, et al. Safety and efficacy of combination of etanercept and methotrexate compared to treatment with etanercept only in patients with juvenile idiopa-thic arthritis (JIA): preliminary data from the German JIA Registry. Ann Rheum Dis 2009;68:519-25.
  95. 95 - Burgos-Vargas R, Tse SM, Horneff G, et al. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Multicenter Study of Adalimumab in Pediatric Patients With Enthesitis-Related Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2015;67:1503-12.
  96. 96 - Prince FH, Twilt M, ten Cate R, et al. Long-term follow-up on effectiveness and safety of etanercept in juvenile idiopathic arthritis: the Dutch national register. Ann Rheum Dis 2009;68:635-41.
  97. 97 - Kuek A, Hazleman BL, Gaston JH, Ostor AJ. Successful treatment of refractory polyarti-cular juvenile idiopathic arthritis with rituximab. Rheumatology (Oxford) 2006;45:1448-9.
  98. 98 - Alexeeva EI, Valieva SI, Bzarova TM, et al. Efficacy and safety of repeat courses of ri-tuximab treatment in patients with severe refractory juvenile idiopathic arthritis. Clin Rheuma-tol 2011;30:1163-72.
  99. 99 - Brunner HI, Ruperto N, Tzaribachev N, et al. A Multi-Center, Double-Blind, Randomized-Withdrawal Trial of Subcutaneous Golimumab in Pediatric Patients With Active Polyarticular Course Juvenile Idiopathic Arthritis Despite Methotrexate Therapy: Week 48 Results. Arthr Rheum 2014;66:S191–2.
  100. 100 - Thomas SS, Borazan N, Barroso N, et al. Comparative Immunogenicity of TNF Inhibi-tors: Impact on Clinical Efficacy and Tolerability in the Management of Autoimmune Disea-ses. A Systematic Review and Meta-Analysis. BioDrugs 2015;29:241-58.
  101. 101 - Guzman J, Oen K, Huber AM, et al. The risk and nature of flares in juvenile idiopathic arthritis: results from the ReACCh-Out cohort. Ann Rheum Dis 2016;75:1092-8.
  102. 102 - Ravelli A, Minoia F, Davi S, et al. 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Tri-als Organisation Collaborative Initiative. Ann Rheum Dis 2016;75:481-9.
  103. 103 - Chang CY, Meyer RM, Reiff AO. Impact of medication withdrawal method on flare-free survival in patients with juvenile idiopathic arthritis on combination therapy. Arthritis Care Res (Hoboken) 2014;67:658-66.
  104. 104 - Klotsche J, Ganser G, Foeldvari I, et al. The Time Spent in Inactive Disease before MTX Withdrawal Is Relevant with Regard to the Recurrence of Active Disease in Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) Patients [abstract] Arthritis Rheumatol 2015;67:(suppl 10).
  105. 105 - Kalinina Ayuso V, van de Winkel EL, Rothova A, de Boer JH. Relapse rate of uveitis post-methotrexate treatment in juvenile idiopathic arthritis. Am J Ophthalmol 2011;151:217-22.
  106. 106 - Remesal A, J DEI, Merino R, Garcia-Consuegra J. Discontinuation of etanercept after successful treatment in patients with juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2010;37:1970-1.
  107. 107 - Smolen JS, Nash P, Durez P, et al. Maintenance, reduction, or withdrawal of etanercept after treatment with etanercept and methotrexate in patients with moderate rheumatoid arthri-tis (PRESERVE): a randomised controlled trial. Lancet 2013;381:918-29.
  108. 108 - Katsicas MM, Russo R. Biologic agents in juvenile spondyloarthropathies. Pediatr Rheumatol Online J 2016;14:17.
  109. 109 - Simone D, Nowik M, Gremese E, Ferraccioli GF. Disease-modifying Antirheumatic Drugs (DMARD) and Combination Therapy of Conventional DMARD in Patients with Spon-dyloarthritis and Psoriatic Arthritis with Axial Involvement. J Rheumatol Suppl 2015;93:65-9.
  110. 110 - Gmuca S, Weiss PF. Evaluation and Treatment of Childhood Enthesitis-Related Arthritis. Curr Treatm Opt Rheumatol 2015;1:350-64.
  111. 111 - Gmuca S, Weiss PF. Juvenile spondyloarthritis. Curr Opin Rheumatol 2015;27:364-72.
  112. 112 - Heijstek MW, Kamphuis S, Armbrust W, et al. Effects of the live attenuated measles-mumps-rubella booster vaccination on disease activity in patients with juvenile idiopathic arthritis: a randomized trial. Jama 2013;309:2449-56.
  113. 113 - Heijstek MW, Ott de Bruin LM, Bijl M, et al. EULAR recommendations for vaccination in paediatric patients with rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2011;70:1704-12.
  114. 114 - Groot N, Heijstek MW, Wulffraat NM. Vaccinations in paediatric rheumatology: an upda-te on current developments. Curr Rheumatol Rep 2015;17:46.
  115. 115 - Belderok SM, Sonder GJ, van Rossum M, et al. Evaluation of immune responses to combined hepatitis A and B vaccine in HIV-infected children and children on immunosup-pressive medication. Vaccine 2013;31:4156-63.
  116. 116 - van Assen S, Agmon-Levin N, Elkayam O, et al. EULAR recommendations for vaccina-tion in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2011;70:414-22.
  117. 117 - Oliveira AC, Mota LM, Santos-Neto LL, Simoes M, Martins-Filho OA, Tauil PL. Sero-conversion in patients with rheumatic diseases treated with immunomodulators or immuno-suppressants, who were inadvertently revaccinated against yellow fever. Arthritis Rheumatol 2015;67:582-3.
  118. 118 - Heijstek MW, Scherpenisse M, Groot N, et al. Immunogenicity and safety of the bivalent HPV vaccine in female patients with juvenile idiopathic arthritis: a prospective controlled ob-servational cohort study. Ann Rheum Dis 2013;73:1500-7.
  119. 119 - Heijstek MW, van Gageldonk PG, Berbers GA, Wulffraat NM. Differences in persistence of measles, mumps, rubella, diphtheria and tetanus antibodies between children with rheumatic disease and healthy controls: a retrospective cross-sectional study. Ann Rheum Dis 2012;71:948-54.
  120. 120 - McCann LJ. Should children under treatment for juvenile idiopathic arthritis receive flu vaccination? Arch Dis Child 2007;92:366-8.
  121. 121 - Borte S, Liebert UG, Borte M, Sack U. Efficacy of measles, mumps and rubella revacci-nation in children with juvenile idiopathic arthritis treated with methotrexate and etanercept. Rheumatology (Oxford) 2009;48:144-8.
  122. 122 - Veenendaal M, van Rossum MAJ. Zuurremming bij langdurig gebruik van NSAID’s (voor). Praktische pediatrie 2010:121-3.
  123. 123 - Bernelot HJ, van Croonenborg JJ, Al MJ, van den Bemt PMLA, Lourens J, Numans ME. Richtlijn 'NSAID-gebruik en preventie van maagschade' Ned Tijdschr Geneeskunde 2004;13:604-8.
  124. 124 - Sobel RE, Lovell DJ, Brunner HI, et al. Safety of celecoxib and nonselective nonstero-idal anti-inflammatory drugs in juvenile idiopathic arthritis: results of the phase 4 registry. Pediatric rheumatology online journal 2014;12:29.
  125. 125 - Foeldvari I, Szer IS, Zemel LS, et al. A prospective study comparing celecoxib with na-proxen in children with juvenile rheumatoid arthritis. The Journal of rheumatology 2009;36:174-82.
  126. 126 - Ruperto N, Nikishina I, Pachanov ED, et al. A randomized, double-blind clinical trial of two doses of meloxicam compared with naproxen in children with juvenile idiopathic arthritis: short- and long-term efficacy and safety results. Arthritis and rheumatism 2005;52:563-72.
  127. 127 - Richtlijn Diagnostiek en behandeling van reumatoïde artritis. 2009. at http://www.nvr.nl/wp-content/uploads/2014/11/CBO-richtlijn-reumatode-artritis-2009.pdf.)
  128. 128 - van Rossum MA, van Soesbergen RM, Boers M, et al. Long-term outcome of juvenile idiopathic arthritis following a placebo-controlled trial: sustained benefits of early sulfasalazine treatment. Ann Rheum Dis 2007;66:1518-24.
  129. 129 - Giannini EH, Brewer EJ, Kuzmina N, et al. Methotrexate in resistant juvenile rheumatoid arthritis. Results of the U.S.A.-U.S.S.R. double-blind, placebo-controlled trial. The Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group and The Cooperative Children's Study Group. N Engl J Med 1992;326:1043-9.
  130. 130 - Ravelli A, Viola S, Migliavacca D, Ruperto N, Pistorio A, Martini A. The extended oli-goarticular subtype is the best predictor of methotrexate efficacy in juvenile idiopathic arthritis. J Pediatr 1999;135:316-20.
  131. 131 - Woo P, Southwood TR, Prieur AM, et al. Randomized, placebo-controlled, crossover trial of low-dose oral methotrexate in children with extended oligoarticular or systemic arthritis. Arthritis Rheum 2000;43:1849-57.
  132. 132 - Hugle B, Horneff G. The Role of Synthetic Drugs in the Biologic Era: Therapeutic Stra-tegies for Treating Juvenile Idiopathic Arthritis. Expert Opin Pharmacother 2016:1-12.
  133. 133 - Ruperto N, Murray KJ, Gerloni V, et al. A randomized trial of parenteral methotrexate comparing an intermediate dose with a higher dose in children with juvenile idiopathic arthritis who failed to respond to standard doses of methotrexate. Arthritis Rheum 2004;50:2191-201.
  134. 134 - Gerloni V, Cimaz R, Gattinara M, Arnoldi C, Pontikaki I, Fantini F. Efficacy and safety profile of cyclosporin A in the treatment of juvenile chronic (idiopathic) arthritis. Results of a 10-year prospective study. Rheumatology (Oxford) 2001;40:907-13.
  135. 135 - Kvien TK, Hoyeraal HM, Sandstad B. Azathioprine versus placebo in patients with juve-nile rheumatoid arthritis: a single center double blind comparative study. J Rheumatol 1986;13:118-23.
  136. 136 - Brewer EJ, Giannini EH, Kuzmina N, Alekseev L. Penicillamine and hydroxychloroquine in the treatment of severe juvenile rheumatoid arthritis. Results of the U.S.A.-U.S.S.R. dou-ble-blind placebo-controlled trial. N Engl J Med 1986;314:1269-76.
  137. 137 - Tynjala P, Vahasalo P, Tarkiainen M, et al. Aggressive combination drug therapy in very early polyarticular juvenile idiopathic arthritis (ACUTE-JIA): a multicentre randomised open-label clinical trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1605-12.
  138. 138 - Questions and Answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products). EMEA/74562/2006.
  139. 139 - Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived pro-teins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMEA CHMP/BMWP/42832/2005 Rev1.
  140. 140 - Weise M, Bielsky MC, De Smet K, et al. Biosimilars: what clinicians should know. Blood 2012;120:5111-7.
  141. 141 - Weise M, Bielsky MC, De Smet K, et al. Biosimilars-why terminology matters. Nat Bio-technol 2011;29:690-3.
  142. 142 - World Health Organization. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs) 2009.
  143. 143 - EMA Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies – non clinical and clinical issues. at .)
  144. 144 - EMA CHMP summary of positive opinion for Remsima. at http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/002576/WC500144832.pdf.)
  145. 145 - Kay J, Smolen JS. Biosimilars to treat inflammatory arthritis: the challenge of proving identity. Ann Rheum Dis 2013;72:1589-93.
  146. 146 - Yoo DH, Hrycaj P, Miranda P, et al. A randomised, double-blind, parallel-group study to demonstrate equivalence in efficacy and safety of CT-P13 compared with innovator inflixi-mab when coadministered with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: the PLANETRA study. Ann Rheum Dis 2013;72:1613-20.
  147. 147 - Park W, Hrycaj P, Jeka S, et al. A randomised, double-blind, multicentre, parallel-group, prospective study comparing the pharmacokinetics, safety, and efficacy of CT-P13 and inno-vator infliximab in patients with ankylosing spondylitis: the PLANETAS study. Ann Rheum Dis 2013;72:1605-12.
  148. 148 - Dorner T, Kay J. Biosimilars in rheumatology: current perspectives and lessons learnt. Nat Rev Rheumatol 2015;11:713-24.
  149. 149 - Boers M, Verhoeven AC, Markusse HM, et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997;350:309-18.
  150. 150 - Mottonen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M, et al. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. FIN-RACo trial group. Lancet 1999;353:1568-73.
  151. 151 - O'Dell JR, Leff R, Paulsen G, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate and hydroxychloroquine, methotrexate and sulfasalazine, or a combination of the three me-dications: results of a two-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2002;46:1164-70.
  152. 152 - Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, et al. Clinical and radio-graphic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2005;52:3381-90.
  153. 153 - de Jong PH, Hazes JM, Han HK, et al. Randomised comparison of initial triple DMARD therapy with methotrexate monotherapy in combination with low-dose glucocorticoid bridging therapy; 1-year data of the tREACH trial. Ann Rheum Dis 2014;73:1331-9.
  154. 154 - Wallace CA. On beyond methotrexate treatment of severe juvenile rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 1999;17:499-504.
  155. 155 - Wallace CA. Current management of juvenile idiopathic arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2006;20:279-300.
  156. 156 - Niehues T, Horneff G, Michels H, Höck MS, Schuchmann L. Evidence-based use of methotrexate in children with rheumatic diseases: A consensus statement of the Working Groups Pediatric Rheumatology Germany (AGKJR) and Pediatric Rheumatology Austria. Rheumatology International 2005;25:169-78.
  157. 157 - Jansen G, van der Heijden J, Oerlemans R, et al. Sulfasalazine is a potent inhibitor of the reduced folate carrier: implications for combination therapies with methotrexate in rheu-matoid arthritis. Arthritis Rheum 2004;50:2130-9.
  158. 158 - Carmichael SJ, Beal J, Day RO, Tett SE. Combination therapy with methotrexate and hydroxychloroquine for rheumatoid arthritis increases exposure to methotrexate. J Rheumatol 2002;29:2077-83.
  159. 159 - Haapasaari J, Kautiainen H, Isomaki H, Hakala M. Hydroxychloroquine does not de-crease serum methotrexate concentrations in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2005;52:1621-2.
  160. 160 - Haagsma CJ, van Riel PL, de Jong AJ, van de Putte LB. Combination of sulphasalazine and methotrexate versus the single components in early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled, double-blind, 52 week clinical trial. Br J Rheumatol 1997;36:1082-8.
  161. 161 - Richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals. 2011. at http://www.nvr.nl/wp-content/uploads/2014/11/NVR-Medicijnen-richtlijn-verantwoord-gebruik-van-biologicals-januari-2011.pdf.)
  162. 162 - Leuvenink R, Aeschlimann F, Baer W, et al. Clinical course and therapeutic approach to varicella zoster virus infection in children with rheumatic autoimmune diseases under immu-nosuppression. Pediatr Rheumatol Online J 2016;14:34.
  163. 163 - van Rossum MA, Fiselier TJ, Franssen MJ, et al. Effects of sulfasalazine treatment on serum immunoglobulin levels in children with juvenile chronic arthritis. Scand J Rheumatol 2001;30:25-30.
  164. 164 - Schoemaker MH, Kleemann R, Morrison MC, et al. A casein hydrolysate based formulation attenuates obesity and associated non-alcoholic fatty liver disease and atherosclerosis in LDLr-/-.Leiden mice. PLoS One 2017;12:e0180648.
  165. 165 - Barrdahl M, Rudolph A, Hopper JL, et al. Gene-environment interactions involving func-tional variants: Results from the Breast Cancer Association Consortium. Int J Cancer 2017;141:1830-40.
  166. 166 - Keijser JN, van Heuvelen MJG, Nyakas C, et al. Whole Body Vibration Improves Atten-tion and Motor Performance in Mice Depending on the Duration of the Whole-Body Vibration Session. Afr J Tradit Complement Altern Med 2017;14:128-34.
  167. 167 - Woerner A, Ritz N. Infections in children treated with biological agents. Pediatr Infect Dis J 2013;32:284-8.
  168. 168 - Kosmac M, Avcin T, Toplak N, Simonini G, Cimaz R, Curin Serbec V. Exploring the binding sites of anti-infliximab antibodies in pediatric patients with rheumatic diseases treated with infliximab. Pediatr Res 2011;69:243-8.
  169. 169 - Skrabl-Baumgartner A, Erwa W, Muntean W, Jahnel J. Anti-adalimumab antibodies in juvenile idiopathic arthritis: frequent association with loss of response. Scand J Rheumatol 2015:1-4.
  170. 170 - Alawadhi A, Alawneh K, Alzahrani ZA. The effect of neutralizing antibodies on the sustainable efficacy of biologic therapies: what's in it for African and Middle Eastern rheuma-tologists. Clin Rheumatol 2012;31:1281-7.
  171. 171 - van Schouwenburg PA, Rispens T, Wolbink GJ. Immunogenicity of anti-TNF biologic therapies for rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol 2013;9:164-72.
  172. 172 - Kuemmerle-Deschner JB, Benseler S. Abatacept in difficult-to-treat juvenile idiopathic arthritis. Biologics 2008;2:865-74.
  173. 173 - van den Bemt BJ, den Broeder AA, Wolbink GJ, et al. The combined use of disease activity and infliximab serum trough concentrations for early prediction of (non-)response to infliximab in rheumatoid arthritis. Br J Clin Pharmacol 2013;76:939-45.
  174. 174 - Pouw MF, Krieckaert CL, Nurmohamed MT, et al. Key findings towards optimising ada-limumab treatment: the concentration-effect curve. Ann Rheum Dis 2015;74:513-8.
  175. 175 - Sen ES, Clarke SL, Ramanan AV. The child with joint pain in primary care. Best Pract Res Clin Rheumatol 2014;28:888-906.
  176. 176 - Van Rossum M. Pijnlijke gewrichten bij kinderen. Praktische Huisartsgeneeskunde Bij-blijven 2015;31:344-54.
  177. 177 - Litalien C, Jacqz-Aigrain E. Risks and benefits of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in children: A comparison with paracetamol. Paediatric Drugs 2001;3:817-58.
  178. 178 - Akkara Veetil BM, Bongartz T. Perioperative care for patients with rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol 2012;8:32-41.
  179. 179 - Mulligan K, Wedderburn LR, Newman S. The experience of taking methotrexate for juvenile idiopathic arthritis: results of a cross-sectional survey with children and young people. Pediatr Rheumatol Online J 2015;13:58.
  180. 180 - van Dijkhuizen EH, Wulffraat NM. Prediction of methotrexate efficacy and adverse events in patients with juvenile idiopathic arthritis: a systematic literature review. Pediatr Rheumatol Online J 2014;12:51.
  181. 181 - van Dijkhuizen EH, Bulatovic Calasan M, Pluijm SM, et al. Prediction of methotrexate intolerance in juvenile idiopathic arthritis: a prospective, observational cohort study. Pediatr Rheumatol Online J 2015;13:5.
  182. 182 - van Dijkhuizen EH, Pouw JN, Scheuern A, et al. Methotrexate intolerance in oral and subcutaneous administration in patients with juvenile idiopathic arthritis: a cross-sectional, observational study. Clin Exp Rheumatol 2016;34:148-54.
  183. 183 - Franova J, Fingerhutova S, Kobrova K, et al. Methotrexate efficacy, but not its intole-rance, is associated with the dose and route of administration. Pediatr Rheumatol Online J 2016;14:36.
  184. 184 - Scheuern A, Fischer N, McDonald J, Brunner HI, Haas JP, Hugle B. Mutations in the MTHFR gene are not associated with Methotrexate intolerance in patients with juvenile idi-opathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J 2016;14:11.
  185. 185 - Bulatovic M, Heijstek MW, Van Dijkhuizen EH, Wulffraat NM, Pluijm SM, de Jonge R. Prediction of clinical non-response to methotrexate treatment in juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2012;71:1484-9.
  186. 186 - Yanagimachi M, Naruto T, Hara T, et al. Influence of polymorphisms within the metho-trexate pathway genes on the toxicity and efficacy of methotrexate in patients with juvenile idiopathic arthritis. Br J Clin Pharmacol 2011;71:237-43.
  187. 187 - Klein A, Kaul I, Foeldvari I, Ganser G, Urban A, Horneff G. Efficacy and safety of oral and parenteral methotrexate therapy in children with juvenile idiopathic arthritis: an observa-tional study with patients from the German Methotrexate Registry. Arthritis Care Res (Hobo-ken) 2012;64:1349-56.
  188. 188 - Schmeling H, Biber D, Heins S, Horneff G. Influence of methylenetetrahydrofolate re-ductase polymorphisms on efficacy and toxicity of methotrexate in patients with juvenile idi-opathic arthritis. J Rheumatol 2005;32:1832-6.
  189. 189 - Tukova J, Chladek J, Hroch M, Nemcova D, Hoza J, Dolezalova P. 677TT genotype is associated with elevated risk of methotrexate (MTX) toxicity in juvenile idiopathic arthritis: treatment outcome, erythrocyte concentrations of MTX and folates, and MTHFR polymor-phisms. J Rheumatol 2010;37:2180-6.
  190. 190 - Akmatov MK, Stumme M, Pessler F. Real-life practice of methotrexate toxicity monito-ring in juvenile idiopathic arthritis in Germany, Switzerland and Austria: results of a cross-sectional assessment conducted in 2012. Clin Exp Rheumatol 2016;34:548-53.
  191. 191 - Amin TS, Shenton S, Mulligan K, et al. Strategies for the prevention and management of methotrexate-related nausea and vomiting in juvenile idiopathic arthritis: results of a UK Paediatric Rheumatology prescriber survey. Rheumatology (Oxford) 2015;54:2108-9.
  192. 192 - Schoemaker CG, Prakken ABJ, Furth EF. [Patients and physicians creating a research agenda together: the method of the British James Lind Alliance]. Ned Tijdschr Geneeskd 2017;161:D1764.
  193. 193 - Hissink Muller PC, Brinkman DM, Schonenberg D, et al. A comparison of three treat-ment strategies in recent onset non-systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: initial 3-months results of the BeSt for Kids-study. Pediatr Rheumatol Online J 2017;15:11.
  194. 194 - Oxford Centre for Evidence-based Medicine, Levels of Evidence. 2009.
  195. 195 - Scott C, Meiorin S, Filocamo G, et al. A reappraisal of intra-articular corticosteroid the-rapy in juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Rheumatol 2010;28:774-81.
  196. 196 - Zulian F, Martini G, Gobber D, Plebani M, Zacchello F, Manners P. Triamcinolone ace-tonide and hexacetonide intra-articular treatment of symmetrical joints in juvenile idiopathic arthritis: a double-blind trial. Rheumatology (Oxford) 2004;43:1288-91.
  197. 197 - Brunner HI, Ruperto N, Tzaribachev N, et al. Subcutaneous golimumab for children with active polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: results of a multicentre, double-blind, randomised-withdrawal trial. Ann Rheum Dis 2018;77:21-9.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 11-04-2018

Laatst geautoriseerd  : 11-04-2018

Jaarlijks bepaalt de Nederlandse Vereniging voor Kinderreumatologie (NVKR) of actualisatie van de richtlijn nodig is. Indien actualisatie gewenst is, spant de NVKR zich in om de hiervoor noodzakelijke voorwaarden (bijvoorbeeld financiering, samenstelling werkgroep) te realiseren. Nieuwe of nog niet behandelde knelpunten kunnen aanleiding zijn tot actualisatie van de richtlijn.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Jeugdreuma Vereniging Nederland
  • NVK sectie Kinderreumatologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van dit project is het ontwikkelen van een richtlijn met aanbevelingen voor de dagelijkse praktijk om de behandeling van kinderen met JIA door kinderarts-reumatologen en door reumatologen of kinderartsen met aandachtsgebied kinderreumatologie, in Nederland te stroomlijnen en ondersteunen. Daarnaast kunnen andere zorgverleners die betrokken zijn bij de behandeling van kinderen met JIA zoals, huisartsen, kinderartsen, oogartsen, (kinder)revalidatie-artsen, verpleegkundigen, verpleegkundig specialisten, apothekers, fysiotherapeuten en patiënten (en hun ouders), hun voordeel doen met de informatie in deze richtlijn.

 

Doelgroep

Kinderen en adolescenten met JIA in de leeftijd van 0 tot 18 jaar. Waar in de richtlijn gesproken wordt over de patient, kan in de context van beslissen over medisch handelen ook de juridisch vertegenwoordiger van de patient, namelijk de ouders/voogden van de jongere, bedoeld worden. Wie de arts moet informeren en om toestemming vragen voor een medische behandeling, hangt af van de leeftijd van de minderjarige patiënt (bron KNMG; www.knmg.nl):

  • Bij kinderen tot 12 jaar is de toestemming van de ouders/voogden vereist. Toestemming van het kind is niet nodig, maar deze heeft wel recht op informatie. De arts moet de voorlichting afstemmen op het bevattingsvermogen van het kind.
  • Bij jongeren van 12 tot 16 jaar is de toestemming van de ouders/voogden en van de jongere zelf vereist. In twee uitzonderingsgevallen is de toestemming van alleen de jongere voldoende.
  • Als het niet behandelen van de jongere voor hem ernstig nadeel oplevert (denk aan geslachtsziekte, vaccinatie) hoeven de ouders over de behandeling niet te worden ingelicht.
  • Als de behandeling de weloverwogen wens is van de jongere (denk aan abortus, vaccinatie). In dit geval dient de arts in principe wel met de ouders/voogden te overleggen, maar het goed hulpverlenerschap kan met zich meebrengen dat zij over de behandeling niet worden geïnformeerd. Ook in deze leeftijdscategorie dienen de jongeren naar hun bevattingsvermogen te worden geïnformeerd over de behandeling.
  • Jongeren vanaf 16 jaar beslissen zelfstandig en hebben een zelfstandig recht op informatie.
  • Dit principe is voor medische behandelingen nader uitgewerkt in de Wet op de geneeskundige behandelovereenkomst (WGBO). 

Samenstelling werkgroep

Totstandkoming werkgroep

Voor de ontwikkeling van deze richtlijn is een werkgroep geformeerd (zie ook samenstelling van de werkgroep). In de werkgroep hebben gemandateerde vertegenwoordigers van de belangrijkste beroepsverenigingen die te maken hebben met de behandeling van JIA zitting. Om het ouder-/patiëntenperspectief te waarborgen participeren twee vertegenwoordigers (drie personen in verband met vervanging tijdens het proces van de richtlijnontwikkeling) van de Jeugdreuma Vereniging Nederland in de werkgroep. De werkgroep wordt procedureel en methodologisch en secretarieel ondersteund door twee epidemiologen (Nederlandse Vereniging van Kindergeneeskunde en PROVA). De projectleider van de internationaal ontwikkelde SHARE-richtlijn had tevens zitting in de werkgroep. Daarnaast zijn er meelezers / consulenten gemandateerd.

 

Kernwerkgroep

  • Mw. dr. M.A.J. van Rossum, kinderarts-reumatoloog/immunoloog en projectleider, Amsterdam Rheumatology and Immunology Center | Reade en Emma Kinderziekenhuis AMC, NVKR
  • Mw. dr. F.H.M. Vrieling-Prince, kinderarts, Erasmus MC Sophia, NVKR
  • Mw. drs. M.K. Tuut, epidemioloog/richtlijnmethodoloog adviseur PROVA
  • Mw. dr. L.M.A.J. Venmans, epidemioloog NVK

 

Werkgroep

  • Mw. dr. W. Armbrust, kinderarts-reumatoloog/immunoloog UMC Groningen, NVKR
  • Mw. S. Bookelman, Jeugdreuma Vereniging Nederland (vanaf december 2016)
  • Mw. dr. D.M.C. Brinkman, kinderarts-reumatoloog/immunoloog afdeling Kindergeneeskunde, Alrijne ziekenhuis, en LUMC, NVKR
  • Mw. dr. S. Gorter, reumatoloog Maastricht UMC, NVR / NVKR
  • Mw. dr. M. Hoekstra, reumatoloog Isala, NVR / NVKR
  • Mw. dr. S.S.M. Kamphuis, kinderarts-reumatoloog/immunoloog Erasmus MC Sophia, NVKR
  • Mw. dr. P. van Peet, huisarts LUMC, NHG
  • Dhr. dr. C.G. Schoemaker, Jeugdreuma Vereniging Nederland (vanaf maart 2016)
  • Dhr. dr. S.J. Vastert, kinderarts-reumatoloog/immunoloog UMC Utrecht, NVKR
  • Mw. T.J. Zuijderduijn, Jeugdreuma Vereniging Nederland (tot december 2016)
  • Mw. dr. J. Zwaveling, ziekenhuisapotheker, NVZA

Meelezers/consulenten

  • Mw. prof. dr. J.H. de Boer, oogarts UMC Utrecht, NOG
  • Mw. drs. P.C.E. Hissink-Muller, kinderarts-reumatoloog/immunoloog LUMC en Erasmus MC Sophia, NVKR
  • Mw. drs. E.P.A.H. Hoppenreijs, kinderarts-reumatoloog/immunoloog UMC St. Radboud, NVKR
  • Mw. drs. J.M. Johannes, jeugdarts, arts Maatschappij & Gezondheid - Jeugd
  • Mw. drs. B. Knoester, kinderrevalidatiearts, Reade, VRA
  • Dhr. dr. O. Lelieveld, fysiotherapeut UMC Groningen, KNGF
  • Mw. M. de Neef, kinderverpleegkundige Emma kinderziekenhuis AMC, V&VN
  • Dhr. dr. R.J. Nievelstein, radioloog UMC Utrecht. NVvR
  • Dhr. dr. H.J. Oostenbroek, orthopeed, Hagaziekenhuis, NVO
  • Mw. dr. E.J.H. Schatorjé, kinderarts – fellow kinderreumatologie / immunologie, St. Maartenskliniek , NVKR
  • Mw. dr. A. Witteman, Adviserend Geneeskundige, VGZ, Zorgverzekeraars Nederland

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben de KNAW-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling ingevuld. Deze zijn beoordeeld door alle werkgroepsleden. Hieruit is geen belemmering voor participatie in de werkgroep naar voren gekomen. De verklaringen liggen ter inzage bij de NVK.

Inbreng patiëntenperspectief

Het perspectief van patiënten/ouders is gewaarborgd doordat de Jeugdreuma Vereniging Nederland is vertegenwoordigd in de werkgroep. Op initiatief van de Jeugdreuma Vereniging Nederland is een uitgangsvraag over MTX-tolerantie toegevoegd.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De definitieve richtlijn is onder de verenigingen verspreid en op de website van de NVK (www.nvk.nl) gepubliceerd. Op wetenschappelijke bijeenkomsten van de betrokken wetenschappelijke verenigingen worden de aanbevelingen van de richtlijn gepresenteerd. Verder zal er patiëntenvoorlichtingsmateriaal worden ontwikkeld op basis van de richtlijn ter ondersteuning van de patiënt in zorg.

Om de implementatie en evaluatie van deze richtlijn te stimuleren, zijn interne indicatoren ontwikkeld aan de hand waarvan de implementatie steekproefsgewijs kan worden gemeten. Indicatoren geven in het algemeen de zorgverleners de mogelijkheid te evalueren of zij de gewenste zorg leveren. Zij kunnen daarmee ook onderwerpen voor verbeteringen van de zorgverlening identificeren. De interne indicatoren die bij onderhavige richtlijn zijn ontwikkeld worden behandeld de module ‘MTX bij JIA en sacroiliitis’.

Werkwijze

Knelpunteninventarisatie

De ontwikkeling van deze richtlijn is gefinancierd door een projectsubsidie van de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Gedurende de periode 1 maart 2015 tot 1 maart 2018 is aan de ontwikkeling van de richtlijn gewerkt door leden van de werkgroep.

Allereerst werd door de leden van de werkgroep een knelpuntenanalyse uitgevoerd om de huidige knelpunten in de medicamenteuze JIA behandeling in kaart te brengen. Hiertoe werden de werkgroepleden gevraagd om voorafgaand aan de eerste werkgroepsvergadering een drietal knelpunten in te sturen. De resultaten werden besproken tijdens de eerste werkgroepvergadering. Op basis hiervan werden 12 uitgangsvragen opgesteld, waaraan later ter completering van aspecten van medicamenteuze behandeling van JIA de module ‘MTX-intolerantie bij JIA’ toegevoegd.

 

Methode richtlijnontwikkeling

Door de werkgroep is per uitgangsvraag vastgesteld op welke wijze deze in de richtlijn beantwoord zou worden. Er werd per vraag bekeken of een literatuuronderzoek uitgevoerd diende te worden, of dat er een aanvulling kon worden gemaakt op een bestaande richtlijn, of dat de uitgangsvraag door een van de werkgroepsleden zou worden voorbereid en via consensusvorming binnen de werkgroep verder zou worden uitgewerkt. Bij modules 1 tot en met 6 is de SHARE JIA richtlijn (waarbij systematisch literatuuronderzoek verricht is) als uitgangspunt genomen en is met dezelfde zoekstrategie die voor de SHARE richtlijn is gebruikt, een aanvullende search gedaan tot juli 2015 (zie de ‘Zoektermen’ bij de aanverwante producten). Voor de module ‘Maagbescherming en Coxibs bij JIA’ heeft de werkgroep zelf systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd, omdat SHARE met betrekking tot deze vraag geen search heeft gedaan en geen aanbevelingen heeft geformuleerd. Als startdatum voor deze search hebben we in lijn met de SHARE zoekstrategie 1970 gekozen en systematisch literatuur onderzoek verricht tot 9 september 2015. De modules 8 tot en met 12 zijn door werkgroepleden voorbereid en via consensusvorming en/of aanvullende niet systematische literatuur-search binnen de werkgroep verder uitgewerkt. Voor de module ‘MTX-intolerantie bij JIA’ is eveneens systematisch literatuuronderzoek verricht (september 2016) in lijn met de SHARE zoekstrategie omdat SHARE ook hiervoor geen search heeft gedaan en geen aanbevelingen heeft geformuleerd.

 

SHARE richtlijn voor JIA

Gelijktijdig met de ontwikkeling van deze richtlijn werd een Europese richtlijn ontwikkeld over diagnostiek en behandeling van JIA: Single Hub and Access point for Pediatric Rheumatology in Europe (SHARE) 50. De kwaliteit van deze richtlijn werd in kaart gebracht aan de hand van AGREE II en in overleg met de werkgroep is besloten om de nationale behandelrichtlijn voor JIA zoveel mogelijk aan te laten sluiten bij SHARE. In de SHARE JIA richtlijn werd een literatuursearch gedaan van 1970 tot 10 juni 2013 en de resultaten uit de literatuur werden besproken tijdens consensusbijeenkomsten in 2014 en 2015.

 

Andere internationale JIA behandelrichtlijnen

Een search naar overige evidence-based richtlijnen (in Medline, SUMSEARCH, Scottish Intercollegiate Guidelines Network, de TRIP DATABASE en de website van de Kwaliteitskoepel) leverde een Amerikaanse richtlijn opgesteld door de ACR 6 en een Duitse nationale richtlijn 51 op. Een pluspunt van de Amerikaanse richtlijn is dat de literatuur is beoordeeld, maar de specifieke uitgangsvragen en sterke en zwakke punten van het bewijs zijn niet beschreven. Verder ontbreken evidence tabellen. De Duitse richtlijn geeft een beperkte beschrijving van de kwaliteit van de literatuur. Er zijn beknopte evidence tabellen en algemene zoektermen. Deze richtlijnen zijn enigszins verouderd en niet geheel toepasbaar op de Nederlandse situatie maar konden voor sommige uitgangsvragen deels gebruikt worden als aanvulling.

 

Aanvullend literatuuronderzoek

De reeds verrichte literatuursearch uit de SHARE-JIA richtlijn (tot 10 juni 2013) werd gebruikt voor de ontwikkeling van deze nationale JIA richtlijn. Met dezelfde zoektermen als gebruikt voor de SHARE JIA richtlijn, werd de literatuursearch geactualiseerd tot 23 juli 2015. De zoektermen worden beschreven in de aanverwante producten.

 

Beoordeling literatuur en formulering van de aanbevelingen

De beoordeling van de literatuur en de formulering van de aanbevelingen in de SHARE richtlijn werden gedaan volgens de University of Oxford Centre for Evidence Based Medicine method (zie aanverwante producten).52 De beoordeling van de literatuur gevonden in het aanvullende literatuuronderzoek verricht door de werkgroep voor de Nederlandse richtlijn, werd met behulp van de GRADE-methodiek beoordeeld.53 Belangrijke kenmerken hiervan zijn dat het literatuuronderzoek zich uitsluitend richt op patiëntrelevante uitkomstmaten en dat (in tegenstellig tot bijvoorbeeld de methodiek die bij de SHARE richtlijn werd gebruikt) de totale body of evidence op kwaliteit wordt beoordeeld (in plaats van per artikel).54 Een beknopte uitleg van de GRADE methodiek is opgenomen in de aanverwante producten.

 

Prioritering van de patiënt relevante uitkomstmaten welke van belang zijn voor het medicamenteuze beleid bij JIA werd door face-validity scoring door de werkgroep op basis van consensus bepaald.

 

Tabel 1: Door de werkgroep vastgestelde patiëntrelevante uitkomstmaten

 

Uitkomsten

Waardering

1

Ziekteactiviteit*

Cruciaal

2

Infecties

Cruciaal

3

Maligniteit

Cruciaal

4

Kwaliteit van leven**

Cruciaal

5

Overlijden

Cruciaal

6

Groei

Belangrijk

7

Uveïtis***

Belangrijk

8

Ontwikkeling IBD

Belangrijk

*ziekteactiviteit: inclusief ACR - Pedi criteria; JADAS; aantal gewrichten met artritis; aantal gezwollen, pijnlijke, beperkte gewrichten-; patiënt score algeheel welbevinden; patiënt score pijn; functionele mogelijkheden; ziekteactiviteit score door arts; aan/afwezigheid van actieve uveitis; acute fase reactie

**kwaliteit van leven: inclusief, JAMAR, PedsQL, ervaren last door medicatie gebruik, score vermoeidheid, score ziektelast, participatie mogelijkheden

*** Uveitis als uitkomstmaat wordt in deze richtlijn niet behandeld; hiervoor wordt verwezen naar de Richtlijn Uveitis van het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG)

 

De 5 belangrijkste uitkomsten (cruciaal) werden gebruikt om gericht in de literatuur te zoeken en de uitkomsten werden verwerkt in de richtlijn. De resultaten van de gevonden literatuur werden per uitkomstmaat samengevat, waarbij tevens de ‘overall’ kwaliteit van de onderliggende bewijslast (evidence) werd aangegeven. Bij de beoordeling werd gebruik gemaakt van de software “GRADE-pro”. Met behulp van dit programma werd bij elke uitgangsvraag een tabel met bevindingen (zie de ‘summary of findings’ bij de aanverwante producten) en een tabel met de beoordeling van het bewijs (zie de ‘GRADE evidence profiles’ bij de aanverwante producten) gemaakt.

 

Nadat de evidence was samengevat en gegradeerd, werden door de werkgroep aanbevelingen geformuleerd. Naast de evidence werden hierbij overwegingen uit de praktijk meegenomen. Voorbeelden hiervan zijn patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties, veiligheid en kostenoverwegingen.

De conclusies uit de SHARE-richtlijn en het aanvullende literatuuronderzoek zijn door de werkgroep, samen met overige overwegingen, gewogen en hebben geresulteerd in voorgestelde aanbevelingen. De werkgroep heeft aanbevelingen geformuleerd en deze gegradeerd als sterk of zwak. Deze classificatie reflecteert de mate van vertrouwen dat de wenselijke

effecten van een interventie zwaarder wegen dan de onwenselijke effecten. De implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen staan vermeld in Tabel 2. Alle uitgewerkte uitgangsvragen zijn door de werkgroep besproken en hebben geresulteerd in een conceptrichtlijn.

 

Tabel 2: Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen in deze richtlijn

 

sterke aanbeveling

zwakke (conditionele) aanbeveling

Patiënten

De meeste patiënten willen de aanbevolen actie en enkel een klein deel niet.

De meerderheid van de patiënten wil de aanbevolen actie, maar een groot deel niet.

Clinicus

De meeste patiënten zouden volgens de aanbeveling behandeld moeten worden.

Wees voorbereid om patiënten te ondersteunen bij het nemen van een beslissing die past bij hun eigen waarden en voorkeuren.

Beleidsmakers

De aanbeveling kan worden voorgeschreven als beleid in de meeste situaties

Discussie met en betrokkenheid van stakeholders is hier van belang.

Bron: www.zorginzicht.nl/kennisbank/Paginas/GRADE-voor-interventies.aspx.54

 

Commentaar- en autorisatiefase

Na vaststelling van de conceptrichtlijn door de werkgroep, werd de richtlijn naar de meelezers gestuurd ter becommentariëring. Na verwerking van alle suggesties, startte de commentaarfase en werd de richtlijn voorgelegd aan de volgende partijen: Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Nederlandse Vereniging Kinderreumatologie, Nederlands Oogheelkundig Gezelschap, Nederlandse Orthopaedische Vereniging, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen, Koepel Artsen Maatschappij en Gezondheid - AJN Jeugdartsen Nederland, Nederlands Huisartsen Genootschap, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuis Apothekers, Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie, V&VN Beroepsvereniging Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland, Zorgverzekeraars Nederland en Jeugdreumavereniging Nederland.

 

De definitieve richtlijn is ter autorisatie, danwel goedkeuring, aangeboden aan alle in de werkgroep vertegenwoordigde secties en verenigingen: Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Nederlandse Vereniging Kinderreumatologie, Nederlands Huisartsen Genootschap, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuis Apothekers en Jeugdreumavereniging Nederland.

 

Kostenimplicaties

Door de toenemende aandacht voor de kosten in de gezondheidszorg neemt het belang van richtlijnen die doelmatig handelen bevorderen toe. In deze richtlijn is geen systematische analyse gemaakt van de verwachte effecten op de kosten. Bij de overwegingen die tot de aanbevelingen leiden, zijn kosten echter wel meegenomen.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar op ‘evidence’ gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien deze aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op de ‘gemiddelde patiënt’, kunnen zorgverleners op basis van hun professionele autonomie zo nodig afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd en gedocumenteerd te worden.

Volgende:
Aandachtspunten eerste lijn bij JIA