Behandeling van acute jicht

Beoordeeld: 03-02-2014

Project nr: 836031015
Einddatum 09-2019

Uitgangsvraag

Wat zijn effectieve en veilige methoden om een acute jichtaanval te behandelen?

Deze uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

Effectiviteit en veiligheid van NSAIDs versus placebo, andere NSAIDs, glucocorticoïden (per os; intra-articulair) en colchicine.
Effectiviteit en veiligheid van glucocorticoïden (per os; intra-articulair; intramusculair) versus placebo, colchicine.
Colchicine versus placebo.
Koelen van het gewricht versus placebo, NSAIDs, glucocorticoïden, colchicine.

Aanbeveling

Behandel een acute jichtaanval met kortdurend NSAIDs of colchicine of glucocorticoïden.

Het is niet mogelijk een voorkeur uit te spreken voor NSAID, colchicine of glucocorticoïden bij de behandeling van de acute jichtaanval. De keuze hangt vooral af van contra-indicaties van het middel en comorbiditeit en comedicatie van de patiënt.

Bij relatieve contra-indicaties (door diabetes mellitus en nierfunctiestoornissen) dient men bij de keuze van medicatie rekening te houden met comorbiditeit en comedicatie.

Overweeg koelen van het gewricht tijdens een acute jichtaanval als een aanvullende behandeling.

Beperk de dosering colchicine tot maximaal drie dd 0,5 mg en zet behandeling met colchicine (zo mogelijk) voort tot de aanval voorbij is.

Overwegingen

De literatuursearch en systematische analyse bevestigen de in de inleiding gemelde beperkte aandacht voor jicht in het medisch wetenschappelijke domein en het gebrek aan studies, met name hoge kwaliteit studies. Het is jammer dat voor een prevalent gezondheidsprobleem met ernstige impact voor de patiënt gebrek aan data ferme conclusies onmogelijk maakt. Uitspraken over optimale of doelmatige zorg worden hierdoor bemoeilijkt.

Er zijn ook onvoldoende goede data om stevige uitspraken te doen over het gebruik van medicatie bij subgroepen van patiënten. De literatuur over effectiviteit en veiligheid geeft wel enige richting aan het gebruik van colchicine, NSAIDs of corticosteroïden bij patiënten met comorbiditeit of gebruik van andere medicatie.

Colchicine dient terughoudend te worden toegepast bij patiënten met lever- of nieraandoeningen en ingeval van bloeddyscrasie. Colchicine heeft geen negatief effect op fertiliteit en zwangerschap (Both et al., 2012). Gezien de smalle therapeutische breedte dient colchicine dosering en behandeling zorgvuldig te geschieden. Bij patiënten met diarree is behandeling met colchicine ongewenst.

Colchicine wordt na orale toediening snel en vrijwel volledig geabsorbeerd. De Cmax wordt na 0,5-2 uur bereikt. De plasma-eiwitbinding is laag (ong. 30%). Colchicine wordt gedeeltelijk in de lever omgezet en onder andere in de gal uitgescheiden. Het ondergaat een enterohepatische kringloop. Het cumuleert in leukocyten en in mindere mate in nier, lever, milt en maagdarmkanaal. Meer dan 80% wordt in onveranderde vorm en als metaboliet met de feces uitgescheiden, 10-20% wordt met de urine uitgescheiden. De plasmahalfwaardetijd bedraagt 30-60 minuten en in leukocyten ongeveer 60 uur. De plasmahalfwaardetijd is toegenomen bij nierinsufficiëntie. De werking treedt ongeveer 12 uur na orale toediening in en is maximaal na 24-48 uur.

Bij patiënten met een verminderde nierfunctie kan colchicine myoneuropathie veroorzaken (Kuncl et al., 1987; Rutkove et al., 1996). Dit uit zich in proximale zwakte en een verhoogd CK. De klachten verbeteren na stoppen van de colchicine. De colchicine myotoxiciteit is dosisafhankelijk. Bij een acute jicht bij patiënten met verminderde nierfunctie (MDRD 10-30) hoeft de dosering niet te worden verlaagd bij een standaardbehandeling. Bij een onderhoudsbehandeling dient de dosering te worden verlaagd: start met 0,5 mg per dag, verhoog zo nodig op geleide van bijwerkingen tot max. 1 mg per dag. In geval van dialyse mag er maximaal eenmalig 0,5 (0,6) mg colchicine worden gegeven en geadviseerd wordt dit niet vaker te geven dan eens per 2 weken. Als profylaxe wordt voor deze patiënten geadviseerd te starten met eenmaal daags 0.25 mg en zo nodig te verhogen op geleide van de bijwerkingen (Colchicine en verminderde nierfunctie KNMP, 2012). De combinatie van colchicine met een HMG-CoA reductase remmer (statine) vergroot de kans op het optreden van myopathie en rhabdomyolyse door CYP3A4-remming en additieve toxiciteit. Dit is gemeld bij atorvastatine, fluvastatine en simvastatine; bij combinatie met pravastatine is alleen myopathie gemeld. Risicofactoren zijn een verminderde nierfunctie en een hoge cumulatieve dosis (Hsu et al., 2002). Bij aanwezigheid van risicofactoren wordt terughoudendheid geadviseerd in het gebruik van de combinatie.Als de combinatie toch wordt voorgeschreven dient de patiënt te worden voorgelicht en bij onderhoudsbehandeling het serumkreatinine en CK te worden gemonitord. Overige klinisch relevante interacties bestaan bij combinatie van colchicine met andere CYP3A4 remmers en/of P-gp-remmers: claritromycine, diltiazem, erytomycine, itraconazol, ketoconazol, verapamil, voriconazol en met grapefruitsap (Finkelstein et al., 2010). In combinatie met ciclosporine is bij niertransplantatiepatiënten toxiciteit gemeld. Combinatie van colchicine met bovengenoemde middelen dient te worden vermeden: in sommige gevallen is toxiciteit met fatale afloop opgetreden. Diltiazem kan wel worden gecombineerd als de colchicine dosering wordt gehalveerd (Terkeltraub et al., 2011). Colchicine wordt niet verwijderd bij hemodialyse of peritoneaal dialyse.

NSAIDs zijn gecontra-indiceerd bij patiënten met een (on)gecompliceerd maag darm ulcus of een voorgeschiedenis daarmee. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van een hersenbloeding, nierinsufficiëntie, arteriosclerose of hartfalen zijn NSAIDs eveneens ongewenst. Bij systolisch en diastolisch hartfalen alsmede bij moeilijk behandelbare hypertensie en een acuut coronair syndroom zijn NSAIDs relatief gecontra-indiceerd. NSAIDs zijn eveneens relatief gecontra-indiceerd in combinatie met ACE remmers, angiotensine-2 remmers en diuretica. Combinatie van NSAIDs met anticoagulantia zoals coumarine preparaten en aspirine is ongewenst. Sommige astma patiënten reageren met een aanval als reactie op het gebruik van NSAIDs. Het verdient aanbeveling NSAIDs bij risico patiënten te combineren met een protonpompremmer ter voorkoming van complicaties van het bovenste deel van het maagdarmstelsel.

Corticosteroïden zijn gecontra-indiceerd in geval de patiënt leidt aan een ulcus ventriculi of ulcus duodeni. Ook zijn corticosteroïden in de regel ongewenst bij infectieuze aandoeningen. Prednisolon is relatief gecontra-indiceerd bij patiënten lijdend aan diabetes mellitus, hypertensie of osteoporose. Combinatie van corticosteroïden met NSAIDs is niet gewenst. Tijdens langdurige behandeling met corticosteroïden dient rekening gehouden te worden met de bloeddruk, suikerstofwisseling en preventie van osteoporose.

Onderbouwing

Achtergrond

Een acute jichtaanval is een gevolg van neerslaan van urinezuurkristallen die een aseptische artritis veroorzaken. Een acute jichtartritis behoort tot de meest pijnlijke aandoeningen. Hoewel aanvallen in principe self-limiting zijn is de ernst van de pijn een ernstige inbreuk op de gezondheid van de patiënt en is functioneren tijdens een aanval nagenoeg onmogelijk. Als de onderliggende hyperurikemie niet gecorrigeerd wordt kan jichtartritis overgaan van incidentele aanvallen in een chronisch polyarticulaire gewrichtsziekte.

De behandeling van de acute jichtaanval en vooral ook de correctie van de onderliggende stofwisselingsstoornis zijn niet eenvoudig. De effectiviteit van behandelopties is in de praktijk vaak teleurstellend en de veiligheid van de medicamenten laat te wensen over. De beperkte therapeutische mogelijkheden en effecten geven aanleiding tot onderwaardering van de ziekte door het medische domein. Gebrek aan goed onderzoek over de ziekte en over de schaarse behandelopties bemoeilijken de behandeling. Daarenboven lijden jichtpatiënten aan multiple aandoeningen en is polyfarmacie geen uitzondering. Bij gebrek aan goede behandelingen wordt de patiënt vaak verweten zelf schuldig te zijn door een ongezonde leefstijl en/of bovenmatig gebruik van alcohol. De ongunstige balans van effectiviteit en tolerantie van de huidige behandelingen uit zich regelmatig aan de kant van de patiënt door therapieontrouw en bemoeilijkt de behandeling.

Bij de keuze van de behandeling moeten rekening gehouden worden met bijzondere omstandigheden zoals comorbiditeit en comedicatie. Subgroepanalyse is helaas onmogelijk in de schaarse en beperkte literatuur. Aan het eind van deze module worden wel opmerkingen gemaakt over het gebruik van antijicht medicijnen in bijzondere patiëntengroepen en omstandigheden.

De werkgroep benoemde de volgende uitkomstmaten als kritisch: pijn of (snelheid waarmee) afname pijn (VAS) en (ernstige) bijwerkingen (maagbloeding, nierinsufficiëntie, ontregelen diabetes, diarree en astma cardiale).

Conclusies

NSAIDs versus placebo, andere NSAIDs, glucocorticoïden (per os; intraarticulair) en colchicine

NSAIDs versus placebo

Zeer laag

NSAID’s (tenoxicam) lijken effectievere pijnbestrijders dan placebo bij een jichtaanval.

Bronnen (Garcia de la Torre, 1987)

NSAIDs versus andere NSAIDs

Laag

NSAID’s in monotherapie (indomethacine, etoricoxib, etodolac, naproxen, ketoprofen en flurbiprofen) hebben een vergelijkbaar pijnstillend effect bij een jichtaanval.

Bronnen (Rubin et al., 2004; Schumacher et al., 2002; Maccagno et al., 1991; Lederman 1990; Altman et al., 1988; Lomen et al., 1986)

Laag

Etoricoxib lijkt ten opzichte van indomethacine een vergelijkbaar pijnstillend effect te hebben bij een jichtaanval maar met een lager risico op (milde) gastrointestinale en cardiovasculaire bijwerkingen.

Het risico op minder frequente bijwerkingen is onbekend.

Het risico op bijwerkingen bij patiënten met comorbiditeit is onbekend.

Bronnen (Rubin et al., 2004; Schumacher et al., 2002)

NSAIDs versus glucocorticoïden

Matig

NSAIDs en orale glucocorticosteroïden (35mg prednison daags gedurende vijf dagen) hebben een vergelijkbaar pijnstillend effect bij een jichtaanval.

Bronnen (Man et al., 2007; Janssens et al., 2008)

Matig

Naproxen en prednisolon (35mg prednison daags gedurende vijf dagen) hebben een vergelijkbaar pijnstillend effect bij een jichtaanval en ook een vergelijkbaar risico op (milde) bijwerkingen.

Bronnen (Janssens et al., 2008)

Matig

Indometacine heeft een met prednisolon vergelijkbare effectiviteit in de pijnbestrijding bij een jichtaanval maar heeft een hoger risico op (milde en ernstige) bijwerkingen.

Het risico op bijwerkingen in patiënten met comorbiditeit is onbekend.

Bronnen (Man et al., 2007)

Colchicine versus placebo

Laag

Colchicine lijkt in vergelijking tot placebo een beter pijnstillend effect te hebben bij een jichtaanval.

Colchicine heeft regelmatig milde en soms ernstige bijwerkingen, met name bij de hogere doseringen.

Bronnen (Ahern et al., 1987; Terkeltaub et al., 2010)

Laag

Een lage dosering colchicine lijkt een vergelijkbaar pijnstillend effect te hebben als een hoge dosering bij een jichtaanval maar met een lager risico op milde en ernstige bijwerkingen.

Het risico op minder frequente bijwerkingen is onbekend.

Het risico op bijwerkingen bij patiënten met comorbiditeit is onbekend.

Bronnen (Ahern et al., 1987; Terkeltaub et al., 2010)

Koelen van het gewricht versus placebo, NSAIDs, glucocorticoïden en colchicine

Zeer laag

Koelen van het gewricht lijkt een pijnstillend effect te hebben bij een jichtaanval.

Bronnen (Schlesinger et al., 2002)

Samenvatting literatuur

NSAIDs versus placebo, andere NSAIDs, glucocorticoïden (per os; intraarticulair) en colchicine

NSAIDs versus placebo

Underwood vindt één RCT (Garcia de la Torre, 1987). De aanvullende zoekactie leverde geen nieuwe studies op. In de kleine Spaanse studie (Garcia de la Torre) werden 30 volwassenen met een acute jichtaanval gerandomiseerd naar een behandeling met tenoxicam 30 mg/d of placebo. Na 24 uur was er bij 67% van de tenoxicam groep sprake van tenminste 50% pijnreductie gemeten op een vierpuntsschaal (‘pijn verdwenen’, ‘tenminste 50% afgenomen’, ‘minder dan 50% afgenomen’, ‘toegenomen’) tegen 26% in de placebo groep (gerapporteerd p-waarde, p<0,05). Hierbij moet worden opgemerkt dat de significantie niet juist is bepaald, en in werkelijkheid het verschil in pijnreductie na 24 uur net niet statistisch significant is (berekende p-waarde, p=0,07). Na vier dagen, aan het einde van de behandeling, werden er geen statistisch significante verschillen in pijnscores meer waargenomen.

Bewijskracht

Bij beoordeling van de studie volgens GRADE is de bewijskracht zeer laag; er zijn punten afgetrokken vanwege imprecisie (laag aantal events, verkeerd gebruik van statistiek) en inconsistentie (verschillen in uitkomst afhankelijk van de gebruikte uitkomstmaat).

NSAIDs versus andere NSAIDs

Underwood includeert zes RCT’s. Onze hernieuwde zoekactie leverde geen nieuwe gepubliceerde studies op. Twee van de RCT’s zijn opgezet als equivalentiestudie en vergelijken indometacine met etoricoxib (Rubin et al., 2004; Schumacher et al., 2002). De overige vier studies vergelijken etodolac met naproxen (Maccagno et al., 1991; Lederman, 1990), indometacine met ketoprofen (Altman et al., 1988) of indometacine met flurbiprofen (Lomen et al., 1986). In alle gevallen werden de studies gesponsord door de fabrikant van één van de NSAIDs.

Beide equivalentiestudies zijn internationale multicenter studies gesponsord door de fabrikant van etoricoxib. In Rubin werden 189 patiënten met klinisch, dus niet altijd met kristalbewijs, gediagnosticeerde jicht (ACR-criteria) binnen 48 uur na aanvang van een acute jichtaanval gerandomiseerd naar een behandeling met etoricoxib 120 mg/d (n=101) of indometacine 150 mg/d (n=83), gedurende acht dagen. De gemiddelde leeftijd bedroeg 52 jaar (93% man); het metatarsophalangeaal gewricht (30%) en de enkel (25%) waren de meest voorkomende aangetaste gewrichten en 96% had al tenminste één eerdere jichtaanval gehad. De pijnsensatie werd dagelijks door de patiënt geschat op een vijfpuntsschaal van nul (geen pijn) tot vier (extreme pijn) en de afname in pijn bepaald als het verschil in gemiddelde pijnscore op dag twee tot en met vijf ten opzichte van baseline. In beide behandelgroepen was sprake van een klinisch relevante afname in pijn, gedefinieerd als een verandering in pijnscore met meer dan 1,46 punten. De afname in pijn in de etoricoxib en indometacine groep bedroeg respectievelijk 1,79 (95% BI, [1.63-1,95]) en 1,71 (95% BI, [1.54-1,88]). Daarmee was het verschil in klinische respons tussen de behandelgroepen slechts 0,08 en viel het 95% betrouwbaarheidsinterval ([0,13-0,29]) volledig binnen het vooraf gedefinieerde criterium voor equivalentie [-0,5; 0,5]. Eenzelfde conclusie werd bereikt met betrekking tot de gemiddelde afname in pijnscore tussen dag twee t/m acht en baseline. Bijwerkingen werden geregistreerd tot veertien dagen na beëindiging van de behandeling; significant minder geneesmiddelengerelateerde bijwerkingen werden waargenomen in de etoricoxib groep (bij 17 patiënten, 16%) dan in de indometacine groep (32 patiënten, 37%; p= 0.002). Het betrof overwegend milde tot matige bijwerkingen die nauwelijks werden gespecificeerd. Gastrointestinale en cardiovasculaire bijwerkingen kwamen vaker voor in de indometacine groep (respectievelijk 20,9% versus 9,7%, en 16,3% versus 6,8%). Er wordt één ernstige bijwerking (nierfalen) gerapporteerd, in de etoricoxib groep (patiënt hersteld na rehydratie). De eerdere equivalentiestudie van Schumacher heeft dezelfde opzet maar is met 150 gerandomiseerde patiënten van geringere omvang. Het verschil in klinische respons tussen de behandelgroepen is 0,11 (95% BI [-0,14; 0,35]) en valt opnieuw volledig binnen het vooraf gedefinieerde criterium voor equivalentie [-0,5; 0,5]. Eenzelfde conclusie wordt bereikt in een subgroepanalyse na uitsluiting van patiënten die dagelijks een lage dosis aspirine gebruiken. Significant minder geneesmiddelengerelateerde bijwerkingen werden waargenomen in de etoricoxib groep (23%) dan in de indometacine groep (47%; p= 0.003), met de grootste verschillen voor duizeligheid (vier patiënten in de etoricoxib groep versus 15 in de indometacine groep), hoofdpijn (1 versus 5) en slaperigheid (1 versus 4). Er wordt één geneesmiddelgerelateerde ernstige bijwerking waargenomen (braken en hoofdpijn), in de indometacine groep. Beide studies concluderen dat etoricoxib 120 mg en indometacine 150 mg een vergelijkbare effectiviteit hebben in pijnbestrijding bij acute jicht en over het algemeen veilig zijn mits kortdurend gegeven. Hierbij dient wel te worden opgemerkt dat de studies stringente exclusiecriteria hanteerden waarbij belangrijke risicogroepen zoals patiënten met cardiovasculaire comorbiditeit grotendeels werden uitgesloten en dat ook de omvang van de studies onvoldoende is om eventuele zeldzamere bijwerkingen op te sporen.

De overige vier RCT’s betreffen oudere studies (voor 1992) van geringere omvang (≤61 patiënten) en met een lagere studiekwaliteit.

In twee studies wordt etodolac vergeleken met naproxen (Maccagno; Lederman), beide studies zijn gesponsord door de fabrikant van etodolac. In de Argentijnse studie (Maccagno) werden 61 patiënten met overwegend klinisch gediagnosticeerde jicht binnen 48 uur na aanvang van een acute jichtaanval gerandomiseerd naar een behandeling met etodolac 600 mg/d (n=31) of naproxen 1000 mg/d, gedurende zeven dagen. De gemiddelde leeftijd bedroeg 55 jaar (77% man); de aangetast gewrichten zijn niet gespecificeerd. De pijnsensatie bij de patiënt werd gemeten op een vijfpunts-pijnschaal van één (geen pijn) tot vijf (extreme pijn) en de afname in pijn bepaald op dag twee, vier en zeven ten opzichte van baseline. In beide behandelgroepen was sprake van een afname in pijn, op dag twee (27% en 16% pijnafname in respectievelijk de etodolac en naproxen groep), dag vijf (49% versus 38%), dag zeven (62% versus 59%). De studie concludeert dat etodolac en naproxen een vergelijkbare effectiviteit hebben in pijnbestrijding bij acute jicht en suggereert dat etodolac een snellere verlichting geeft van pijnklachten. Statistische tests worden echter niet gerapporteerd en de studieomvang is te gering om een klinisch relevant verschil tussen etodolac en naproxen volledig uit te sluiten. De studie van Lederman is van een vergelijkbare omvang en opzet. In deze Braziliaanse studie werden patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met etodolac 600 mg/d (n=31) of naproxen 1500 mg/d (n=30), gedurende zeven dagen, en pijn gemeten op een vijfpunts-pijnschaal. In de twee behandelgroepen was sprake van een vergelijkbare afname in pijn, op dag twee (36% en 35% pijnafname in de etodolac en naproxengroep), dag vier (52% versus 54%), en dag zeven (55% versus 51%); alle groepsverschillen worden gerapporteerd als statistisch niet significant. In beide studies werden alleen milde bijwerkingen waargenomen, zonder relevante groepsverschillen.

In Altman worden 52 acute jichtpatiënten gerandomiseerd naar een behandeling met ketoprofen 300 mg/d (tot 450 mg op dag één, gevolgd door 300 mg/d; n= 27), of met indometacine 150 mg/d (tot 225 mg op dag één, gevolgd door 150 mg/d; n= 25). In deze Noord-Amerikaanse studie, gesponsord door de fabrikant van ketoprofen, werd pijn gemeten op een vierpunts-pijnschaal van nul (geen pijn) tot drie (extreme pijn) en werd een vergelijkbare afname in pijn waargenomen in de twee groepen, op dag twee (60% en 67% in de ketoprofen en indometacine groep), dag vijf (81% versus 82%), en dag acht (86% versus 89%). Alle groepsverschillen worden gerapporteerd als statistisch niet significant en dit gold ook voor de overwegend milde bijwerkingen die werden gerapporteerd (bij 52% en 53% van de patiënten in respectievelijk de ketoprofen en indometacine groep). Wel wordt melding gemaakt van een verschil in neurologische bijwerkingen (duizeligheid, hoofdpijn, nervositeit, slaperigheid, slapeloosheid) tussen ketoprofen (bij twee patiënten, 7%) en indometacine (bij zes patiënten, 20%), maar gezien de geringe studieomvang is dit verschil statistisch niet significant.

Tenslotte worden in Lomen 29 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met flurbiprofen 200 mg/d (400 mg op dag één, gevolgd door 200 mg/d; n=15), of indometacine 100 mg/d (200 mg op dag één, gevolgd door 100 mg/d; n=14), gedurende vijf dagen. De Noord-Amerikaanse studie werd gesponsord door de fabrikant van flurbiprofen. Pijn werd gemeten op een vijfpunts-pijnschaal van nul (geen pijn) tot vier (extreme pijn) en een vergelijkbare afname in absolute pijnscore waargenomen in beide groepen, op dag twee (1,8 in de flurbiprofen groep en 1,9 in de indometacine groep), dag drie (2,5 versus 2,1) en dag vijf (3,0 versus 2,9); alle groepsverschillen zijn statistisch niet significant. Overwegend milde bijwerkingen werden waargenomen bij vijf patiënten (36%) in de flurbiprofen groep en twee (13%) in de indometacine groep (statistisch niet significant). Bij één van deze patiënten, in de flurbiprofen groep, was er sprake van vrij ernstig bilateraal voetoedeem (herstel na stoppen medicatie).

Bewijskracht

Bij beoordeling van de studies volgens GRADE is de bewijskracht laag; er zijn punten afgetrokken vanwege gebrekkige studiekwaliteit (vier van de zes studies) en indirectheid (klein aantal vergelijkingen). Omdat alle studies stringente exclusiecriteria hanteerden waarbij belangrijke risicogroepen zoals patiënten met cardiovasculaire comorbiditeit of nierinsufficiëntie grotendeels werden uitgesloten en ook de omvang van de studies onvoldoende is om het risico op minder frequente bijwerkingen te bepalen, is de bewijskracht met betrekking tot het risico op bijwerkingen zeer laag (één punt aftrek voor gebrekkige studiekwaliteit, één voor imprecisie en één voor indirectheid).

NSAIDs versus glucocorticoïden

Underwood includeert twee RCT’s. De aanvullende zoekactie leverde geen nieuwe studies op. Eén van de RCT’s is opgezet als equivalentiestudie en vergelijkt naproxen met prednisolon (Janssens et al., 2008). De tweede RCT vergelijkt indometacine/paracetamol combinatietherapie met prednisolon/paracetamol combinatietherapie (Man et al., 2007). Deze studies zijn niet gesponsord door een commerciële partij.

In een Nederlandse equivalentiestudie (Janssens) werden 120 patiënten met kristalbewezen jicht gerandomiseerd naar een behandeling met naproxen (1000 mg/d; n=60) of met prednisolon (35 mg/d; n=60), gedurende vijf dagen. Alle patiënten waren door hun huisarts in het kader van de studie verwezen naar de reumatoloog met de diagnose acute monoartritis. Behandeling werd gestart binnen 24 uur nadat de patiënt zich met pijnklachten had gemeld bij de huisarts. De gemiddelde leeftijd bedroeg 57 jaar (89% man), het metatarsofalangeaal gewricht (63%) was het meest voorkomende aangetaste gewricht en 71% had al tenminste één eerdere jichtaanval gehad. De pijnsensatie werd gemeten op een visueel analoge schaal (VAS) van 0 mm (geen pijn) tot 100 mm (extreme pijn) en de afname in pijn bepaald gedurende 90 uur vanaf het begin van de behandeling (acht tijdsintervallen) en na 90 uur. In beide behandelgroepen was sprake van een klinisch relevante afname in pijn, gedefinieerd als een verandering in pijnscore met meer dan 55% of een absolute afname in pijnscore met tenminste 30 mm. De pijnafname na 90 uur in de naproxen en prednisolon groep bedroeg respectievelijk 46,0 mm (SD=21,2) en 44,7 mm (SD=25,0). Daarmee was het verschil in klinische respons tussen de behandelgroepen 1,3 mm en viel het 95% betrouwbaarheidsinterval ([-9,8; 7,1]) volledig binnen het vooraf gedefinieerde criterium voor equivalentie [-10 mm; 10 mm]. Het gemiddelde verschil in klinische respons gemeten gedurende de behandeling bedroeg 1,57 mm en het 95% betrouwbaarheidsinterval ([-8,7; 11,8]) viel net buiten het a priori equivalentiecriterium. De auteurs beschouwen deze minimale overschrijding van het equivalentiecriterium als klinisch niet relevant, onder verwijzing naar Man, waarin een klinisch relevant verschil in pijnafname wordt gedefinieerd als een verschil van tenminste 13 mm op de VAS pijnschaal. Bijwerkingen werden geregistreerd tot drie weken na start van de behandeling. Er werden uitsluitend milde bijwerkingen van voorbijgaande aard geregistreerd en er werden geen significante verschillen waargenomen tussen de naproxen groep (bij 22 patiënten, 37%) en de prednisolon groep (20 patiënten, 34%; p= NS).

De tweede RCT (Man) betreft een studie uitgevoerd op de afdeling acute zorg van een ziekenhuis in Hong Kong. Negentig patiënten met klinische verdenking op acute jichtartritis werden binnen drie dagen na aanvang van pijnklachten gerandomiseerd naar een behandeling met indometacine (150 mg/d gedurende twee dagen, gevolgd door 75 mg/d gedurende drie dagen; n=46) en een eenmalige injectie met diclofenac (75 mg, intramusculair) of een behandeling met prednisolon (30 mg/d gedurende vijf dagen; n=44). In beide groepen kregen patiënten zonodig paracetamol (1 g per vier uur naar behoefte). De gemiddelde leeftijd bedroeg 65 jaar (82% man), 97% had al tenminste één eerdere jichtaanval gehad. Het aangetaste gewricht bevond zich in de onderste ledematen (96%) maar werd niet nader gespecificeerd. De pijnsensatie werd gemeten op een visueel analoge schaal (VAS) van 100 mm. De gemiddelde afname in pijn werd bepaald tijdens het verblijf op de afdeling acute zorg (gedurende twee uur vanaf de start van de behandeling) en tijdens de vervolgbehandeling (dag één tot en met vijf en dag veertien). Een klinisch relevant verschil in pijnafname werd gedefinieerd als een verschil van tenminste 13 mm op de VAS pijnschaal. Het verschil in gemiddelde pijnafname tussen de behandelgroepen tijdens het verblijf op de afdeling acute zorg was 3,2 [-0,8; 7,1] mm/uur, en statistisch niet significant (p=0,12). Tijdens de vervolgbehandeling bedroeg het verschil 0,5 [0,03; 0,9] mm/dag. Dit verschil, in het voordeel van prednisolon/paracetamol, was weliswaar statistisch significant (p=0,04) maar werd beoordeeld als klinisch niet relevant omdat er op geen moment sprake was van een verschil in gemiddelde pijnscore van 13 mm of meer. Het gemiddelde totale gebruik van paracetamol was overigens significant hoger in de prednisolon/paracetamol groep dan in de indometacine/paracetamol groep (10,3 g versus 6,4 g; p=0.008). Bijwerkingen werden geregistreerd tot twee weken na start van de behandeling en significant meer bijwerkingen werden gerapporteerd in de indometacine/paracetamol groep (63 versus 27%; p=0,0007). Milde tot matige bijwerkingen zoals epigastrische pijn (30 versus 0%), duizeligheid (20 versus 5%), spijsverteringsstoornissen (30 versus 9%), braken (9 versus 0%) en misselijkheid (26 versus 7%) werden significant vaker gemeld in de indometacine/paracetamol groep (p<0,05). Ook ernstige bijwerkingen met ziekenhuisopname (15 versus 0%) en gastrointestinale bloedingen (11 versus 0%) kwamen significant vaker voor in de indometacine/paracetamol groep (p<0,05).

Beide studies concluderen dat prednisolon een met NSAIDs (naproxen, indometacine) vergelijkbare effectiviteit heeft in pijnbestrijding bij acute jicht en over het algemeen veilig is. Daarnaast concludeert Man dat het gebruik van prednisolon minder bijwerkingen met zich mee brengt dan indometacine. In tegenstelling tot de studie van Janssens, die uitsluitend patiënten met kristalbewezen jicht includeert, is de diagnose jicht bij Man gebaseerd op klinische criteria met een risico op inclusie van fout-positieven en exclusie van fout-negatieven. Tenslotte dient bij beide studies te worden opgemerkt dat strenge exclusiecriteria werden gehanteerd en belangrijke risicogroepen zoals patiënten met cardiovasculaire comorbiditeit of nierinsufficiëntie grotendeels werden uitgesloten en dat de omvang van de studies onvoldoende was om weinig frequente bijwerkingen op te sporen.

Bewijskracht

Bij beoordeling van de studie volgens GRADE is de bewijskracht matig, er is een punt afgetrokken vanwege inconsistentie (verschillen in uitkomst afhankelijk van de gebruikte uitkomstmaat). De bewijskracht met betrekking tot het risico op bijwerkingen is laag (één punt aftrek voor imprecisie en één voor indirectheid).

NSAIDs versus cholchicine

Underwood vindt geen RCT’s. De aanvullende zoekactie leverde ook geen studies op.

Glucocorticoïden (per os; intra-articulair; intramusculair) versus placebo, colchicine

Glucocorticoïden versus placebo

Underwood vindt geen RCT’s. De aanvullende zoekactie leverde ook geen studies op.

Glucocorticoïden versus colchicine

Underwood vindt geen RCT’s. De aanvullende zoekactie leverde ook geen studies op.

Colchicine versus placebo

Underwood includeert twee RCT’s (Ahern et al., 1987; Terkeltaub et al., 2010). De aanvullende zoekactie leverde geen nieuwe studies op. In de recente RCT (Terkeltaub, 2010) worden twee doseringen van colchicine met elkaar vergeleken en met een placebo. De eerdere RCT vergelijkt een hoge dosering van colchicine met placebo (Ahern).

In de Noord-Amerikaanse multicenter studie (Terkeltaub, 2010) werden 575 patiënten met klinisch gediagnosticeerde jicht (ACR-criteria) geprerandomiseerd naar één van drie behandelarmen. De studie werd gesponsord door de fabrikant van een commercieel colchicine preparaat (Colchrys). In alle gevallen betrof het patiënten waarbij in het verleden jicht was vastgesteld met tenminste twee eerdere jichtaanvallen in de laatste twaalf maanden. Van deze patiënten kregen 185 een acute jichtaanval in de studieperiode en zij ontvingen de studiemedicatie: een hoge dosis colchicine (1,2 mg gevolgd door 0,6 mg/uur gedurende zes uur; totale dosis 4,8 mg; n=52); een lage dosis colchicine (1,2 mg gevolgd door 0,6 mg/uur gedurende één uur; totale dosis 1,8 mg; n=74) of placebo (n=59). Alleen patiënten die een jichtaanval meldden binnen twaalf uur na aanvang van de klachten werden geïncludeerd. Naast de studiemedicatie werd geïndividualiseerde noodmedicatie verstrekt in de vorm van NSAIDs, meestal indometacine. De patiënt werd verzocht alleen noodmedicatie te nemen als er sprake was van aanhoudende en ondragelijke pijn na het innemen van de eerste studiemedicatie. De gemiddelde leeftijd bedroeg 51 jaar (95% man) en het gemiddelde aantal jichtaanvallen in het afgelopen jaar 4,3. De aangetaste gewrichten zijn niet verder gespecificeerd. De pijnsensatie werd gemeten op een 11-puntspijnschaal en een klinische relevante respons gedefinieerd als een afname in pijn na 24 uur met tenminste 50% zonder gebruik van noodmedicatie. Na 24 uur was sprake van een klinisch relevante respons bij 32,7%, 37,8% en 15,5% van de patiënten behandeld met respectievelijk een hoge dosering of lage dosering van colchicine of placebo. Daarmee waren beide doseringen van colchicine significant werkzamer dan placebo (odds ratio, OR; respectievelijk 2,64 [1,06; 6,62] en 3,31 [1,41; 7,77] bij hoge en lage dosering colchicine) maar verschilden onderling niet significant (number needed to treat, NNT; respectievelijk 5,8 [3,1; 83,3] en 4,5 [2,8; 14,3]). Patiënten die noodmedicatie namen tijdens de eerste 24 uur werden beschouwd als non-responders (respectievelijk 34,6%, 31,1% en 50,0% bij hoge dosering of lage dosering van colchicine of placebo) en hun aantal verschilde niet significant tussen beide doseringen van colchicine. Bijwerkingen werden geregistreerd tot zeven dagen na start van de behandeling en significant meer bijwerkingen werden gerapporteerd bij de hoge dosering van colchicine ten opzichte van de lage dosering of placebo (respectievelijk 76,9%, 36,5% en 27,1% van de patiënten). Het risico op milde tot matige bijwerkingen was negen maal hoger bij de hoge dosering colchicine dan bij placebo (OR=9,0 [3,8; 21,2]) en bijna zes maal hoger dan bij de lage dosering colchicine (OR=5,8 [2,6; 12,9]). Daarmee is de ‘number needed to harm’ (NNH) bij de lage dosering colchicine significant hoger dan bij de hoge dosering colchicine (11 versus 2). Hetzelfde beeld ontstaat bij vergelijking van de incidentie van gastrointestinale bijwerkingen (respectievelijk 76,9%, 25,7% en 20,3% bij hoge dosering of lage dosering van colchicine of placebo), waarbij het risico bij hoge dosering colchicine bijna tien maal hoger is dan bij de lage dosering (OR=9,6 [4,2; 22,1]; NNH=2 versus NNH=21). De meest voorkomende bijwerking was diarree (respectievelijk 76,9%, 23,0% en 13,6% bij hoge dosering of lage dosering van colchicine of placebo); tien patiënten hadden ernstige diarree, allen in de hoog colchicine groep (19,2%). Mortaliteit, ernstige bijwerkingen of studie-uitval als gevolg van bijwerkingen werden niet gerapporteerd. De studie concludeert dat een hoge en lage dosering colchicine even effectief zijn in de vroege pijnbestrijding bij een acute jichtaanval maar dat de lage dosering een sterk verbeterd veiligheidsprofiel heeft, vergelijkbaar met een placebobehandeling. Belangrijk bij het beoordelen van de effectiviteit van colchicine in deze studie is dat de deelnemers werden gerandomiseerd en voorzien van geblindeerde medicatie voor thuisgebruik. Deze studieopzet maakte het mogelijk om na een telefonisch consult onmiddellijk, binnen 12 uur na aanvang van de klachten, met de studiemedicatie te beginnen. Het primaire eindpunt was pijn na 24 uur en er zijn geen gegevens verzameld later dan 32 uur na aanvang van de eerste klachten. In de klinische praktijk is een start van behandeling binnen 12 uur na aanvang van klachten zelden haalbaar en strekt de pijnbestrijding zich uit over meer dagen. De studie van Terkeltaub (2010) geeft daarom mogelijk geen realistisch (een te optimistisch) beeld van de effectiviteit van colchicine in de pijnbestrijding na een acute jichtaanval. Daarnaast dient te worden opgemerkt dat strenge exclusiecriteria werden gehanteerd en belangrijke risicogroepen zoals patiënten met cardiovasculaire comorbiditeit grotendeels werden uitgesloten en dat de omvang van de studie onvoldoende was om weinig frequente bijwerkingen op te sporen.

In een eerdere RCT (Ahern) van geringere omvang werden 43 patiënten met een acute jichtaanval (kristal bewezen) gerandomiseerd naar colchicine of placebo. Deze studie werd uitgevoerd in een algemeen ziekenhuis in Australië en werd niet gesponsord door een commerciële partij. De startdosis bij colchicine behandeling was 1 mg gevolg door 0,5 mg per twee uur tot een volledige respons werd bereikt of bijwerkingen optraden (misselijkheid, braken en diarree). De gemiddelde totale colchicine dosis bedroeg 6,7 mg. De gemiddelde leeftijd bedroeg 70 jaar (93% man), de meest voorkomende aangetaste gewrichten waren de kleine gewrichten (MTP, MCP en IP; 68%) en 70% van de patiënten had een eerdere jichtaanval gehad. De pijnsensatie werd gemeten op een 100 mm VAS pijnschaal en een klinische relevante respons gedefinieerd als een afname in pijn met tenminste 50%. Opmerkelijk is dat ondanks randomisatie de gemiddelde pijnscore bij aanvang van de behandeling (baseline) aanzienlijk lager was in de colchicine groep dan in de placebo groep (56 ± 21 mm versus 68 ± 21 mm). Na 24 uur was er sprake van een klinisch relevante respons bij 41% en 9% van de patiënten behandeld met respectievelijk colchicine en placebo (relatief risico, RR; 4,5 [1,10; 18,5]; NNT=3,1 [1,9; 16,4]). Na 48 uur was er een klinische respons bij respectievelijk 73% en 36% van de patiënten (RR= 2.0 [1,1; 3,7]; NNT=2,7 [1,7; 14,3]). Bijwerkingen werden geregistreerd tot 48 uur na start van de behandeling en significant meer bijwerkingen (diarree en/of braken) werden gerapporteerd in de colchicine groep (respectievelijk 100% en 0% van de patiënten). Bij de meerderheid van de patiënten in de colchicine groep (91%) traden deze bijwerkingen op voorafgaand aan het bereiken van een klinisch relevante respons. De studie concludeert dat colchicine een grotere effectiviteit heeft bij pijnbestrijding na een acute jichtaanval dan placebo maar gepaard gaat met meer bijwerkingen. Belangrijk bij het beoordelen van de effectiviteit van colchicine in deze studie is dat patiënten werden geïncludeerd na het verkrijgen van kristalbewijs en daardoor de behandeling laat startte, gemiddeld 38 uur na aanvang van klachten. In Terkeltaub (2010) wordt de behandeling gestart binnen 12 uur na aanvang van klachten en is zelfs de hoogste dosering van colchicine (4,8 mg) aanzienlijk lager dan de gemiddelde totale colchicine dosis van 6,7 mg gebruikt in Ahern.

Bewijskracht

De omvang en opzet van beide studies is beperkt, uitspraken over effectiviteit hebben daarom beperkte kracht. Daarenboven zijn de studies ontoereikend om weinig frequente bijwerkingen op te sporen; in Terkeltaub (2010) worden belangrijke risicogroepen zoals patiënten met cardiovasculaire en renale comorbiditeit grotendeels uitgesloten. Bij beoordeling van de studies volgens GRADE is de bewijskracht laag, er zijn punten afgetrokken vanwege indirectheid (strenge inclusiecriteria en korte follow-up). De bewijskracht met betrekking tot het risico op bijwerkingen is zeer laag (nauwe inclusiecriteria, imprecisie en indirectheid).

Koelen van het gewricht versus placebo, NSAIDs, glucocorticoïden en colchicine

De zoekactie levert één RCT op (Schlesinger et al., 2002). In deze kleine Noord-Amerikaanse studie werden negentien patiënten met kristalbewezen jicht en een acute jichtaanval verdeeld over twee groepen middels het trekken van een gevouwen papiertje. Beide groepen werden behandeld met prednison (30 mg per os) en colchicine (0,6 mg/d), maar slechts één groep ontvangt ijstherapie. De ijstherapie bestond uit het viermaal per dag gedurende 30 minuten koelen van het aangetaste gewricht met ice packs. De studie werd uitgevoerd in een reumatologiekliniek van een universitair ziekenhuis en werd niet gesponsord door een commerciële partij. Leeftijd en geslacht werden niet gespecificeerd, de meest voorkomende aangetaste gewrichten waren de knie (47%) en het eerste metatarsofalangeaal gewricht (26%), bij 42% van de patiënten was sprake van oligoarticulaire jicht. De pijnsensatie werd gemeten op een 10 cm VAS pijnschaal en de afname in pijn gemeten aan het einde van de behandeling, na één week. De afname in pijn was significant groter in de met ijs behandelde groep (7,7 ± 2,6 cm versus 4,4 ± 3,0 cm; p=0,02). De patiënten hadden geen klachten over de ijsbehandeling, bijwerkingen werden niet gerapporteerd.

Bewijskracht

Bij beoordeling van de studie volgens GRADE is de bewijskracht zeer laag, er zijn punten afgetrokken vanwege gebrekkige studiekwaliteit (pseudorandomisatie, geen blindering), imprecisie (laag aantal events).

Koelen van het gewricht versus placebo

De zoekactie leverde geen studies op.

Koelen van het gewricht versus NSAIDs

De zoekactie leverde geen studies op.

Koelen van het gewricht versus glucocorticoïden

De zoekactie leverde geen studies op.

Koelen van het gewricht versus colchicine

De zoekactie leverde geen studies op.

Zoeken en selecteren

In de databases Medline (OVID), Embase (Elsevier) en Cochrane (Wiley) is met relevante zoektermen gezocht vanaf 2000 naar systematische reviews en RCT’s waarin de effectiviteit van middelen in de behandeling van acute jicht wordt vergeleken, met pijn en bijwerkingen als uitkomstmaat. Bij één van de interventies (ijsbehandeling) is gezocht zonder beperking op studiedesign; deze strategie is ook toegepast op bijwerkingen. De zoekstrategieën zijn weergegeven onder de zoekverantwoording. De literatuurzoekactie leverde 320 treffers op. Bij de deelvragen 1, 2 en 3, is een recente systematische review van zeer goede kwaliteit (Underwood, 2011) als uitgangspunt genomen. Deze systematische review includeerde systematische reviews en RCT’s met tenminste enkelvoudige blindering; een studieomvang van tenminste twintig patiënten en een follow-up van tenminste 80%. Underwood dekt de periode 1966 tot september 2010; in voorkomende gevallen zijn aan de literatuurselectie studies gepubliceerd na september 2010 toegevoegd.

Referenties

Ahern, M.J., Reid, C., Gordon, T.P., McCredie, M., Brooks, P.M, & Jones, M. (1987). Does colchicine work? The results of the first controlled study in acute gout. Aust. N. Z. J. Med., 17, 301304.
Altman, R.D., Honig, S., Levin, J.M., & Lightfoot, R.W. (1988). Ketoprofen versus indomethacin in patients with acute gouty arthritis: a multicenter, double blind comparative study. J Rheumatol, 15, 14221426.
Both, T., Laar, J.A.M. van, Bonte-Mineur, F., Martin van Hagenen, P., Daele, &P.L.A. van (2012). Colchicine heeft geen negatief effect op fertiliteit en zwangerschap. Ned Tijdschr Geneeskd, 156, A4196.
Finkelstein, Y., Aks, S.E., Hutson, J.R., Juurlink, D.N., Nguyen, P., Dubnov-Raz, G., Bentur, Y. (2010). Colchicine poisoning: the dark side of an ancient drug. Clin Toxicol (Phila), 48, 407-14.
Garcia de la Torre, I. (1987). Double-blind parallel study comparing tenoxicam and placebo in acute gouty arthritis. Invet Med Int, 14, 9297. [In Spanish]
Hsu, W.C., Chen, W.H., Chang, M.T., & Chiu, H.C. (2002). Colchicine-induced acute myopathy in a patient with concomitant use of simvastatin. Clin Neuropharmacol, 25, 266-8.
Janssens, H.J., Janssen, M., Lisdonk, E.H. van de, Riel, P.L. van, & Weel, C. van (2008). Use of oral prednisolone or naproxen for the treatment of gout arthritis: a double-blind, randomised equivalence trial. Lancet, 371, 18541860.
Kuncl, R.W., Duncan, G., Watson, D., Alderson, K., Rogawski, M.A., & Peper, M. (1987). Colchicine myopathy and neuropathy. N Engl J Med., 316, 1562-8.
Lederman, R. (1990). A double-blind comparison of etodolac (Lodine) and high doses of naproxen in the treatment of acute gout. Adv Ther, 7, 344354.
Lomen, P.L., Turner, L.F., Lamborn, K.R., Winblad, M.A., Sack, R.L., & Brinn, E.L. (1986). Flurbiprofen in the treatment of acute gout. A comparison with indomethacin. Am J Med, 80, 134139.
Maccagno, A., Di Giorgio, E., & Romanowicz, A. (1991). Effectiveness of etodolac ("Lodine") compared with naproxen in patients with acute gout. Curr Med Res Opin, 12, 423429.
Man, C.Y., Cheung, I.T., Cameron, P.A., & Rainer, T.H. (2007). Comparison of oral prednisolone/paracetamol and oral indomethacin/paracetamol combination therapy in the treatment of acute goutlike arthritis: a double-blind, randomized, controlled trial. Ann. Emerg. Med., 49, 670677.
Rubin, B.R., Burton, R., Navarra, S., Antigua, J., Londoño, J., Pryhuber, K.G., Geba, G.P. (2004). Efficacy and safety profile of treatment with etoricoxib 120 mg once daily compared with indomethacin 50 mg three times daily in acute gout: a randomized controlled trial. Arthritis Rheum, 50, 598606.
Rutkove, S.B., De Girolami, U., Preston, D.C., Freeman, R., Nardin, R.A., Gouras, G.K., Raynor, E.M. (1996). Myotonia in colchicine myoneuropathy. Muscle Nerve, 19, 870-5.
Schlesinger, N., Detry, M.A., Holland, B.K., Baker, D.G., Beutler, A.M., Rull, M., Schumacher, H.R. Jr. (2002). Local ice therapy during bouts of acute gouty arthritis. J. Rheumatol., 29, 331-334.
Schumacher, H.R. Jr, Boice, J.A., Daikh, D.I., Mukhopadhyay, S., Malmstrom, K., Ng, J., Molina, J. (2002). Randomised double blind trial of etoricoxib and indometacin in treatment of acute gouty arthritis. BMJ, 324, 14881492.
Terkeltaub, R.A., Furst, D.E., Digiacinto, J.L., Kook, K.A., & Davis, M.W. (2011). Novel evidence-based colchicine dose-reduction algorithm to predict and prevent colchicine toxicity in the presence of cytochrome P450 3A4/P-glycoprotein inhibitors. Arthritis Rheum, 63, 2226-37. Erratum in: Arthritis Rheum 63:3521. Dosage error in article text.
Terkeltaub, R.A., Furst, D.E., Bennett, K., Kook, K.A., Crockett, R.S., & Davis, M.W. (2010). High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare: twenty-four-hour outcome of the first multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-comparison colchicine study. Arthritis Rheum., 62, 10601068.
Underwood, M. (2011). Gout. Clin Evid (Online), 05, 1120.

Evidence tabellen

Quality assessment voor systematic reviews

Based on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

Research question: what are effective and safe treatments for recurring gout attacks?

Study First author, year	Appropriate and clearly focused question?¹ Yes/ no/ unclear	Comprehensive and systematic literature search?² Yes/ no/ unclear	Description of included and excluded studies?³ Yes/ no/ unclear	Description of relevant characteristics of included studies?⁴ Yes/ no/ unclear	Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?⁵ Yes/ no/ unclear/ notapplicable	Assessment of scientific quality of included studies?⁶ Yes/ no/ unclear	Enough similarities between studies to make combining them reasonable?⁷ Yes/ no/ unclear	Potential risk of publication bias taken into account?⁸ Yes/ no/ unclear	Potential conflicts of interest reported?⁹ Yes/ no/ unclear
Underwood 2011	Yes	Yes	Yes	Yes	Not applicable	Yes	Yes	Unclear	Unclear

Study

First author, year

Appropriate and clearly focused question?¹

Yes/ no/ unclear

Comprehensive and systematic literature search?²

Yes/ no/ unclear

Description of included and excluded studies?³

Yes/ no/ unclear

Description of relevant characteristics of included studies?⁴

Yes/ no/ unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?⁵

Yes/ no/ unclear/ notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?⁶

Yes/ no/ unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?⁷

Yes/ no/ unclear

Potential risk of publication bias taken into account?⁸

Yes/ no/ unclear

Potential conflicts of interest reported?⁹

Yes/ no/ unclear

Underwood 2011

Yes

Not applicable

Yes

Unclear

Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined
Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched
Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons
Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported
Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs)
Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table etc.)
Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square, I²)?
An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.

Methodology checklist – intervention studies

Research question: what are effective and safe treatments for acute gout?

Study reference (first author, year of publication)	There was adequate concealment of allocation (yes/ no/ unclear)	Participants receiving care were kept ‘blind’ to treatment allocation (yes/ no/ unclear)	Care providers were kept ‘blind’ to treatment allocation (yes/ no/ unclear)	Outcome assessors were kept ‘blind’ to participants’ exposure to the intervention (yes/ no/ unclear)	Use of unvalidated or intermediate outcomes (yes/ no/ unclear)	Selective outcome reporting on basis of the results (yes/ no/ unclear)	Loss to follow-up/incomplete outcome data described and acceptable (yes/ no/ unclear)	Analysis by intention to treat (yes/ no/ unclear)	Other limitations (yes/ no/ unclear)
De la Torre, 1987 [in Spanish]*¹	Yes	Yes	Yes	Yes	Yes	Yes	Yes	Yes	Yes; small study size; statistical flaws
Rubin et al, 2004	Yes	Yes	Yes	Yes	No	No	Yes	Yes	Yes; random. Method not described; questionable imputation method (LVCF)
Schumacher et al, 2002	Yes	Yes	Yes	Yes	No	No	Yes	Yes	Unclear; mITT with unspecified imputation method
Maccagno et al, 1991	Unclear*²	Unclear*²	Unclear*²	Unclear	No	Yes	Yes	Yes	Yes; lack of statistics
Lederman, 1990	Unclear*⁴	Unclear*⁴	Unclear*⁴	Unclear*⁴	No	No	Yes	Yes	No
Altman et al, 1988	Unclear*²	Unclear*²	Unclear	Unclear	No	No	No	No	No
Lomen et al, 1986	No*³	Yes	No	No	No	No	No	Yes	Yes; protocol violation (not all treated patients included in analysis)
Schumacher et al, 2010*⁵	Yes? *⁵	Yes? *⁵	Yes? *⁵	Yes? *⁵	No? *⁵	No? *⁵	Yes? *⁵	Yes? *⁵	Yes; meeting abstract, study quality can not be fully determined
Man et al, 2007	Yes	Yes	Yes	Yes	No	No	Yes	Yes	No
Janssens et al, 2008	Yes	Yes	Yes	Yes	No	No	Yes	Yes	No
Terkeltaub et al, 2010	Yes	Yes	Yes	Yes	No	No*⁶	Yes*⁷	Yes	Yes; random. method not described
Ahern et al, 1987	Unclear*²	Unclear*²	Unclear*²	Unclear*²	No	No	Yes	Yes	Yes; random. method not described
Schlesinger et al, 2002	No	No	No	No	No	No	Unclear	Yes	Yes; small study size

Footnotes:

*¹ study quality determination based on SR of Sutaria et al (2006) and Underwood (2011)

*² stated ‘double-blind’ but no details provided

*³ improper randomization method used (‘first 2 patients from each clinic assigned to indometacin’)

*⁴ randomization and blinding method not described (and number of pills taken per day differs between treatment groups)

*⁵ meeting abstract, not taken into account in grading evidence (see GRADE profile)

*⁶ selective outcome reporting of secondary outcome measures

*⁷ not described in manuscript, but from data available at ClinicalTrial.gov

Research question: what are effective and safe treatments of acute gout?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Level of evidence

Comments

NSAIDs versus Placebo

De la Torre, 1987 [in Spanish]

Study characteristics deduced from systematic reviews (Underwood, 2011; Sutaria et al, 2006)

RCT

double-blinded

N=30

Aged 21-70 y

Inclusion criteria:?

Exclusion criteria:?

Acute gout of knee (14), ankle (7), wrist (4), big toe (2), or elbow (3)

Diagnosis based on clinical criteria + crystals or hyperuricaemia

Tenoxicam

N=15

40 mg

Single daily dose (40 mg)

Placebo

N=15

Single daily dose (identical appearance)

Endpoint of follow-up: 4 d

Improvement in severity of symptoms

Reported: proportion, p-value

Extra calculation: p-value; NNT [95% CI]

Patients ≥ 50% reduction in spontaneous pain, in tenderness (pain on palpatation), or in pain on mobilisation; after 1 day and 4 days

Patients with physician-rated improvement “good or excellent”; after 4 days

Pain measured on 4-point scale; “disappeared”, “improved ≥ 50%”, “unchanged or improved <50%”, “increased”)

≥ 50% reduction in pain

After 1 d:

I: 10/15 (67%)

C: 4/15 (26%)

P < 0.05 (reported)

Calculated:

NNT: 3 [2 to 22]

P= 0.067

After 4 d:

100% in both groups

P= 1 (NS)

≥ 50% reduction in tenderness after 1 d:

I: 6/15 (40%)

C: 1/15 (7%)

P < 0.05 (reported)

Calculated:

NNT: 3 [2 to 38]

P= 0.084

≥ 50% reduction in pain on mobilisation

After 1 d:

I: 4/15 (27%)

C: 1/15 (7%)

P < 0.05 (reported)

Calculated:

(NNT: 5)

P: 0.327

After 4 d:

I: 13/15 (87%)

C: 14/15 (93%)

P= 1 (NS)

Physician-rated improvement (4 days)

I: 7/15 (47%)

C: 4/15 (27%)

P= NS (reported)

Calculated:

(NNT: 5)

P= 0.449

Adverse events:

I: 0/15

C: 2/15 (13%)

Very small study; statistical flaws; conflicting results at different endpoints (total of 3 points deducted)

Only 1 study for this intervention (comparison):

GRADE:

Symptom severity:

Very low

Adverse effects:

Very low

See GRADE profile

Authors conclude that the onset of improvement was faster in the tenoxicam group (note NNT of 3 for pain reduction after one day)

Statistical flaws: extra calculations show that p-values are non-significant (P>0.05)

Note that an (almost) statistically significant difference was observed after 1 day, but not at the end of treatment (4 days)

No adverse events were reported in the tenoxicam group

Note that less common AEs are unlikely to be detected at small study size, and that RCTs have stringent inclusion and exclusion criterria often excluding vulnerable subgroups (e.g. with CVD comorbidities)

Also note that therapy for acute gout requires only a few days of medication, reducing the risk of side effects

NSAIDs versus NSAIDs

Rubin et al, 2004

RCT

Double-blind

Double-dummy

Equivalence

N=189 (208 recruited; 19 excluded; 189 randomized); 51.6 y (93% male); Caucasian (50%), Asian (25%), black (5%), Hispanic American (14%), multiracial (5%)

Study designed to replicate Schumacher et al (2002)

Setting/country:

Patients enrolled at 42 study sites (27 US, and 15 Mexico , South America, South Africa, and Philippines)

Source of funding:

Supported, and some coauthors employed by Merck & Company, Inc (manufacturer of Etoricoxib)

Inclusion criteria:

Men and non-pregnant women >18 y; acute gout attack within 48 h from onset; total score of ≥5 for pain (0-4), tenderness (0-3), and swelling (0-3); at least moderate pain score (≥2)

Exclusion criteria: concurrent medical/arthritic diseases (incl. history of active CVD) that could confound evaluation or contraindicated study medication; history of gout attacks unresponsive to NSAIDs; polyarticular gout (>4 joints); allergy to NSAIDs

Groups comparable at baseline?

Yes (randomization was stratified on mono- and polyarticular gout)

Diagnosis gout: ACR criteria; 96% had at least 1 previous attack, 67% ≥5 previous attacks; monoaricular (76%), polyaricular (24%); prim. Joint affected:

MTP (30%)

Ankle (25%)

Knee (13%)

Great toe prox. IP joint (11%)

Other (21%)

Etoricoxib

N= 103 (101 in mITT)

120 mg

1/d for 8 days

Indometacin-dummy, 3-times/d

Other treatments:

Colchicine (12%)

Colch/allopurinol (23%)

Patients allowed to continue their therapy of low dose aspirin once enrolled (≤325 mg/d)

Indometacin

N= 86 (83 in mITT)

150 mg

50 mg, 3-times/d for 8 days

Etoricoxib-dummy, 1/d

Other treatments:

Colchicine (9%)

Colch/allopurinol (19%)

Patients allowed to continue their therapy of low dose aspirin once enrolled (≤325 mg/d)

Endpoint of follow-up: 8 days (AE upto 14 days after study completion)

Office visits on days 2, 5, and 8

For how many participants were no complete outcome data available?

I: 11 (10.7%)

C: 14 (16.3%)

Reasons for incomplete outcome data described?

Yes, treatment discontinued because of AE (5/5 in I/C), lack of efficacy (5/7), lost to follow up (1/1), and protocol deviation (0/1)

Significant differences between groups?

Modified ITT approach: all treated patients with measurements at baseline and at least once during follow up; missing data imputed (LVCF, last value carried forward)

mITT= 101/83

PP= 93/76

Improvement in severity of symptoms

Difference (95% CI) from baseline in mean pain decrease over days 2-5 (primary), and days 2-8 (secondary); adverse effects upto 14 days after study completion (self-report, and active query)

pre-defined bounds for equivalence (-0.5; 0.5); 95% CI should fall within these bounds

change of >1.46 points was prespecified to

define a clinical response

Patient’s assessment of study joint pain on 5-point Likert scale (0= no pain to 4 = extreme pain), at baseline, and 4 h after first daily dose

Pain decrease from baseline days 2-5

I: -1.79 [-1.95; -1.63]

C: -1.71 [-1.88; -1.54]

Diff: -0.08 [-0.29; 0.13]

Satisfies equivalence

Pain decrease from baseline days 2-8

I: -1.99 [-2.14; -1.84]

C: -1.92 [-2.08; -1.76]

Diff: -0.07 [-0.27; 0.14]

Satisfies equivalence

Adverse effects upto 14 days after study completion

Any AE

I: 45/103 (43.7%)

C: 49/86 (57.0%)

Diff: -13.3 [-26.8; 1.0]

P=0.08

Drug-related AE

I: 17/103 (16.5%)

C: 32/86 (37.2%)

Diff: -20.7 [-32.8; -8.1]

P=0.002

Serious AE

I: 1/103 (1.0%)

C: 0/86 (0.0)

Diff: 1.0 [-3.4; 5.3]

P >0.999

Discontinued due to AE

I:5/103 (4.9%)

C: 5/86 (5.8%)

Diff: -1.0 [-8.6; 5.9]

P >0.999

Randomization method not described; modified ITT with imputation using LVCF (may introduce bias); inclusion of placebo group was deemed unethical

6 studies for this intervention (comparison):

GRADE:

Symptom severity:

Low

Adverse effects:

Very low

See GRADE profile

Authors conclude that etoricoxib (120 mg once daily) was comparable in efficacy to indometacin (50 mg 3-times daily), and generally safe and well tolerated; the incidence of drug-related AEs was significantly lower in the etoricoxib group (16.5% versus 37.1%; P<0.05); results confirmed in per protocol analysis

1 patient (etoricoxib) reported serious AE: renal failure (patient recovered after rehydration); AEs of GI tract and CV AEs were more common in indometacin group (20.9% versus 9,7%; and 16,3% versus 6,8%)

Additional 2^nd outcome measures confirmed comparable efficacy: patient’s global assessment of response to therapy, investigator’s global assessment of response to therapy, and of tenderness and swelling of study joint, proportion of patients who discontinued treatment because of a lack of efficacy

Power calculation: 87 patients/group had 90% power to demonstrate comparability if true mean difference was 0.1

Also note that therapy for acute gout requires only a few days of medication, reducing the risk of side effects

Schumacher et al, 2002

RCT

Double-blind

Double-dummy

Equivalence

N=150 (161 recruited; 11 excluded; 150 randomized; 143 in primary mITT analysis); 49.0 y (95% male); white (37%), black (9%), Asian (17%), Hispanic (23%), other (13%)

Study design identical to Rubin et al (2004)

Setting/country:

43 centres (hospital clinics, urgent care centres, and office practices) in 11 countries; between June and December 2000

Source of funding:

Supported, and some coauthors employed by Merck Research Laboratories (manufacturer of Etoricoxib)

Inclusion criteria:

See Rubin et al (2004)

Exclusion criteria:

See Rubin et al (2004); note exclusion of patients with history of cerebrovascular events, MI, coronary bypass in previous year

Groups comparable at baseline?

Yes (randomization was stratified on mono- and polyarticular gout)

Diagnosis gout: ACR criteria; monoaricular (66%), polyaricular (34%); prim. Joint affected:

Great toe (37%)

Ankle (21%)

Knee (18%)

Other (24%)

Etoricoxib

N= 75 (72 in mITT)

120 mg

1/d for 8 days

Indometacin-dummy, 3-times/d

Other treatments:

Colchicine (15%)

Allopurinol (16%)

patients allowed to continue their therapy of low dose aspirin once enrolled (see extra analysis)

Indometacin

N= 75 (71 in mITT)

150 mg

50 mg, 3-times/d for 8 days

Etoricoxib-dummy, 1/d

Other treatments:

Colchicine (12%)

Allopurinol (19%)

patients allowed to continue their therapy of low dose aspirin once enrolled (see extra analysis)

Endpoint of follow-up: 8 days (AE upto 14 days after study completion)

Office visits on days 2, 5, and 8; post-study visit 14 days after study completion

For how many participants were no complete outcome data available?

I: 8 (10.7%)

C: 15 (20.0%)

Reasons for incomplete outcome data described?

Yes, treatment discontinued because of AE (3/8 in I/C), lack of efficacy (3/2), other reasons (2/5)

Significant differences between groups?

Modified ITT approach: all treated patients with measurements at baseline and at least once during follow up; missing data imputed? (using LVCF?)

mITT= 72/71

Improvement in severity of symptoms

Difference (95% CI) from baseline in mean pain decrease over days 2-5 (primary), and days 2-8 (secondary); adverse effects upto 14 days after study completion (self-report, active query, laboratory findings)

pre-defined bounds for equivalence (-0.5; 0.5)

change of >1.46 points was prespecified to

define a clinical response

Patient’s assessment of study joint pain on 5-point Likert scale (0= no pain to 4 = extreme pain), at baseline, and 4 h after first daily dose

Pain decrease from baseline days 2-5

Diff: 0.11 [-0.14; 0.35]

Satisfies equivalence

Pain decrease from baseline days 2-8

Diff: 0.09 [-0.14; 0.33]

Satisfies equivalence

Adverse effects upto 14 days after study completion

≥1 clinical AE

I: 35/75 (46.7%)

C: 45/75 (60.0%)

P=0.14

Drug-related AE

I: 17/75 (22.7%)

C: 35/75 (46.7%)

P=0.003

Serious clinical AE

I: 0/75 (0.0%)

C: 3/75 (4.0%)

P = 0.25

Only 1 serious AE is drug related

Discontinued due to AE

I:2/75 (2.7%)

C: 8/75 (10.7%)

P = 0.10

Extra analysis: excluding patients on low dose aspirin

Pain decrease from baseline days 2-5

Diff: 0.11 [-0.16, 0.38]

Satisfies equivalence

Pain decrease from baseline days 2-8

Diff: 0.07 [-0.19, 0.33]

Satisfies equivalence

Randomization by computer generated allocation; modified ITT but imputation method not described (LVCF?(may introduce bias); no placebo group

6 studies for this intervention (comparison):

GRADE:

Symptom severity:

Low

Adverse effects:

Very low

See GRADE profile

Authors conclude that etoricoxib (120 mg once daily) was comparable in efficacy to indometacin (50 mg 3-times daily), and generally safe and well tolerated; the incidence of drug-related AEs was significantly lower in the etoricoxib group (P=0.003): in particular dizziness (4 versus 15 patients), headache (1 versus 5), and somnolence (1 versus 4)

Power calculation: 62 patients/group had 95% power to demonstrate comparability if true mean difference was zero (assuming SD of 0.7)

See comments online: analysis may be confounded by aspirin use; however, an extra analysis (author’s response) excluding these patients shows identical results

Also note that therapy for acute gout requires only a few days of medication, reducing the risk of side effects

Maccagno et al, 1991

RCT

Double-blind

N=61; 55 y (77% male)

Setting/country:

Service of rheumatology and outpatient care, university hospital, Argentina

Source of funding:

Grant from Wyeth-Ayerst Laboratories, USA (manufacturer of etodolac, ‘Lodine’ )

Inclusion criteria:

acute gout attack within 48 h from onset with acute pain, tenderness, redness and heat in a single joint

Exclusion criteria:

Chondrocalcinosis, low grade synovitis caused by gout; other arthritic disorders; history of serious CVD, hepatic or renal disease; pregnancy

Groups comparable at baseline?

Yes

Diagnosis gout:

≥2 previous attacks and hyperuricemia; previous episode involving great toe or tophi, or good response to colchicine; crystal proof in patients taking diuretics

Joints affected: not stated

Etodolac (‘Lodine’ )

N=31

600 mg

300 mg, 2-times daily

Other anti-inflammatory medications not permitted

ULT not changed within 2 weeks before or during study

Naproxen

N=30

1000 mg

500 mg, 2-times daily

Other anti-inflammatory medications not permitted

ULT not changed within 2 weeks before or during study

Endpoint of follow-up: 7 days

Office visits on days 2, 4, and 7

For how many participants were no complete outcome data available?

I: 1 (3.2%)

C: 1 (3.3%)

Reasons for incomplete outcome data described?

Significant differences between groups?

Improvement in severity of symptoms

Score (% change from baseline), P value; at baseline, day-2, 4, and 7

Pain intensity, swelling, tenderness, erythema (5-point scale; 1=none, to 5= very severe), joint heat (4-point scale), range of motion (5-point scale); physician’s and patient’s global assessment of condition (5-point scale); AEs (self report; routine lab tests)

Pain intensity

Baseline

I: 3.6

C: 3.3

Day-2

I: 2.6 (27%)

C: 2.8 (16%)

Day-4

I: 1.8 (49%)

C: 2.0 (38%)

Day-7

I: 1.4 (62%)

C: 1.4 (59%)

Patient’s global assessment

Improved ≥1 point

Day-2

I: 25 (81%)

C: 16 (53%)

Day-4

I: 28 (93%)

C: 26 (90%)

Day-7

I: 30 (97%)

C: 28 (93%)

Adverse effects

I: 3 (9.7%)

C: 2 (6.7%)

mild AEs: dyspepsia, abdominal pain, headache

Other outcome measures: significantly better improvement by etodolac reported for particular time-points, and scores for swelling, tenderness, range of motion, and physician’s global assessment

Randomization method not described; ‘double blind’, but blinding details not reported; multiple outcome measures (multiple testing); selective outcome reporting; lack of statistical testing

6 studies for this intervention (comparison):

GRADE:

Symptom severity:

Low

Adverse effects:

Very low

See GRADE profile

Authors conclude that etodolac and naproxen are equally effective, but that etodolac may provide more rapid symptomatic relief

Differences between etodolac and naproxen are reported at particular time-points and outcome measures, and may be due to chance (multiple testing)

Lederman, 1990

RCT

Double-blind

N=60; 48.5 y (97% male)

Setting/country:

Outpatient study, Hospital, Rio de Janeiro, Brazil

Source of funding:

Grant from Wyeth-Ayerst Laboratories, USA (manufacturer of etodolac, ‘Lodine’ )

Inclusion criteria:

acute gout attack within 48 h from onset with acute pain, tenderness, redness and heat in a single joint

Exclusion criteria:

Chondrocalcinosis, low grade synovitis caused by gout; other arthritic disorders; history of serious CVD, hepatic or renal disease; pregnancy

Groups comparable at baseline?

No; etodolac group had higher scores for pain intensity and global assessment of condition, at baseline (indicating more severe gout)

Diagnosis gout:

≥2 previous attacks and hyperuricemia; previous episode involving great toe or tophi, or good response to colchicine; crystal proof in patients taking diuretics

Joints affected: not stated

Etodolac (‘Lodine’ )

N=31

600 mg

300 mg, 2-times daily

‘certain concomitant medications’, including other anti-inflammatory medications not permitted

ULT not changed within 2 weeks before or during study

Naproxen

N=30

1500 mg

500 mg, 3-times daily

‘certain concomitant medications’, including other anti-inflammatory medications not permitted

ULT not changed within 2 weeks before or during study

Endpoint of follow-up: 7 days

Office visits on days 2, 4, and 7

For how many participants were no complete outcome data available?

I: 0 (0%)

C: 0 (0%)

No withdrawals

Reasons for incomplete outcome data described?

Not relevant (only reason for ‘missing data’ was remission of symptoms)

Significant differences between groups?

Improvement in severity of symptoms

Score (% change from baseline), at baseline, day-2, 4, and 7

All P-values for group difference stated NS

Pain intensity

Judged from graphics

Baseline

I: 4.4

C: 3.7

Day-2

I: 2.8 (36%)

C: 2.4 (35%)

Day-4

I: 2.1 (52%)

C: 1.7 (54%)

Day-7

I: 2.0 (55%)

C: 1.8 (51%)

Adverse effects

I: 1 (3.4%)

C: 0 (0%)

mild AEs: dizzines and tremors (disappeared spontaneously)

Randomization method not described; ‘double blind’, but blinding details not reported (and number of pills taken per day differs per treatment group); multiple outcome measures (multiple testing); lack of statistical testing

6 studies for this intervention (comparison):

GRADE:

Symptom severity:

Low

Adverse effects:

Very low

See GRADE profile

Authors conclude that etodolac and naproxen are equally effective and safe (no patients withdrew for reasons related to safety)

Note that the main results (pain score) was represented graphically; the values reported in the evidence table were judged from the graphics (note that lowest pain score is ‘none’ = 1)

Altman et al, 1988

RCT

Double-blind

N=52 (59 randomized; 7 excluded post-randomization; 52 in analytic sample); 56.4 y (92% male)

Setting/country:

10 hospitals and medical centers; USA

Source of funding:

Grant from Ives Laboratories (Wyeth-Ayerst Laboratories), USA (manufacturer of ketoprofen )

Inclusion criteria:

acute gout attack within 48 h from onset with acute pain and tenderness rated as at least moderate (score 2) and total score on of at least 9 on 5 symptoms (scale 0-3)

Exclusion criteria:

Hypersensitivity to NSAIDs; pregnant or lactating; already receiving anti-inflamm or analgesic treatment; active peptic ulcer; bleeding GI disorder; severe impairment of renal, hepatic, or cardiac function; other serious illness

Groups comparable at baseline?

Unclear; 7 patients excluded post-randomization

Diagnosis gout:

crystal proof or by clinical criteria

Joints affected: not stated

Ketoprofen

N=27

300 mg

2*50 mg 3-times daily

On day-1, an initial dose of 3 capsules taken, followed by doses of 2 capsules 3 or more hours apart, for maximum of 9 capsules (450 mg)

Indomethacin

N=25

150 mg

2*25 mg 3-times daily

On day-1, an initial dose of 3 capsules taken, followed by doses of 2 capsules 3 or more hours apart, for maximum of 9 capsules (225 mg)

Endpoint of follow-up: 14 days

Office visits on days 1, 2, 5, 8, and 15 (day 1 = baseline, start of treatment)

For how many participants were no complete outcome data available?

I: 4/29 (14%)

C: 9/30 (30%)

Reasons for incomplete outcome data described?

Yes; adverse effects (3/3 in I/C), lack of cooperation (1/0), lack of efficacy (0/1), lost to follow up (0/4), wrong diagnosis (0/1); note that 7 patients (2/5) were excluded post-randomization: analytic sample = 52

Significant differences between groups?

Unclear; stated as ‘not statistically significant’, but exclusions are likely to introduce bias

severity of symptoms

Score (% change from baseline=day-1), at day-1 (baseline), day-2, 5, and 8

Pain intensity, tenderness, restricted motion, swelling (4-point scale; 0=absent, to 3= severe), total score (sum of scores above, plus score for redness); AEs (physician; routine lab tests)

All P-values for group difference stated NS

Pain intensity

Day-1 (baseline)

I: 2.7

C: 2.8

Day-2

I: 1.1 (60%)

C: 0.9 (67%)

Day-5

I: 0.5 (81%)

C: 0.5 (82%)

Day-8

I: 0.4 (86%)

C: 0.3 (89%)

Adverse effects

I: 15/29 (52%)

C: 16/30 (53%)

mild AEs:

digestive (11/9)

nervous (2/6)

skin (0/1)

body as a whole (4/4)

withdrawn for AE (3/3)

all group differences NS

Randomization method not described; ‘double blind’, but blinding details not reported; no ITT analysis (patients excluded post-randomization)

6 studies for this intervention (comparison):

GRADE:

Symptom severity:

Low

Adverse effects:

Very low

See GRADE profile

Authors conclude that ketoprofen and indomethacin have similar efficacy; ketoprofen may cause fewer neurological side effects

Note that the group difference in neurological side effects (somnolence, dizziness, headaches, nervousness, insomnia) was not statistically significant

Lomen et al, 1986

RCT

Double-blind

N=29; mean age not mentioned (sex, not mentioned)

Setting/country:

Multicenter trial , 9 investigators (no further details provided); USA?

Source of funding:

All authors employed by Upjohn Company, USA (manufacturer of flurbiprofen)

Inclusion criteria:

acute monoarticular gout attack within 48 h from onset with acute pain, tenderness, redness and heat in a single joint

Exclusion criteria:

Chondrocalcinosis; hypersensitivity to study drug; active peptic ulcer; serious concomitant disease

Groups comparable at baseline?

Unclear (only duration of gout, and number of episodes mentioned for majority of patients)

Diagnosis gout:

crystal proof (10 cases), or hyperuricemia + ≥2 criteria (definitive history of ≥2 attacks; podagra in previous; tophi; or good response to colchicine)

Joints affected: not stated

Duration of gout, 5-7 y; previous episodes, 17-20

Flurbiprofen

N=15

400 mg, first 24 h

200mg/day, upto 5 days*

50 mg capsules, 4-times/day

*shorter if symptoms disappeared

Concurrent analgesic or anti-inflammatory medications not permitted

PS. 3 patients had inappropriate drugs on their case report form, ‘it was assumed that they were discontinued’

Indometacin

N=14

200 mg, first 24 h

100 mg/day, upto 5 days*

25 mg capsules, 4-times/day

‘identical appearing capsules’

*shorter if symptoms disappeared

Endpoint of follow-up: 5 days

Daily office visits

For how many participants were no complete outcome data available?

I: 3 (21%)

C: 0 (0%); but note that for some patients late timepoints are missing (because symptoms disappeared and treatment was stopped?)

Reasons for incomplete outcome data described?

Yes; in intervention group only, due to; side effects and lack of efficacy

Significant differences between groups?

Unclear

Improvement in severity of symptoms

Improvement in score (% patients showing any improvement) relative to baseline; day-1 to -5

Pain at rest and on motion (5-point scale; 0=none, to 4= very severe), swelling and erythema (4-point scale), skin temperature; physician’s and patient’s global assessment of improvement (5-point scale); AEs (self report; non-directed questioning; routine lab tests)

All P-values for group difference stated NS

Pain at rest

Score (% patients showing any improvement)

Day-2

I: 1.8 (92%)

C: 1.9 (92%)

Day-3

I: 2.5 (100%)

C: 2.1 (100%)

Day-5

I: 3.0 (100%)

C: 2.9 (100%)

Pain on motion

Day-2

I: 1.5 (75%)

C: 2.1 (58%)

Day-3

I: 2.4 (82%)

C: 2.3 (58%)

Day-5

I: 3.0 (100%)

C: 3.3 (75%)

Adverse effects

I: 5 (36%)

C: 2 (13%)

mild AEs: abdominal pain, diarrhea, nausea, dizziness, headache

serious AEs: 2 cases in flurbiprofen group: bilateral pedal edema (1), and massive gastrointestinal bleeding (1; 8 days after discontinuation of flurbiprofen; not likely due to the drug)

Randomization method not appropriate (‘first 2 patients assigned to indometacin’); serious violation of protocol (not all ‘randomized’ patients were included); multiple outcome measures (multiple testing); lack of statistical testing

6 studies for this intervention (comparison):

GRADE:

Symptom severity:

Low

Adverse effects:

Very low

See GRADE profile

Authors conclude that flurbiprofen and indometacin are effective and safe agents for treatment of acute gouty arthritis; a statistically non-significant trend for greater efficacy was observered with indometacin

Schumacher et al, 2010 [Abstract]

RCT

Double-blind

Double-dummy

N=402 (443 recruited; 402 randomized; 400 received treatment); mean age not mentioned (sex, not mentioned)

Setting/country:

Multicenter, multinational (Spain, Mexico, USA, Philippines)

Source of funding:

Not stated in the abstract

Inclusion criteria:

Age ≥18; acute gout attack within 48 h from onset with moderate to extreme pain in index joint over previous 24 h

Exclusion criteria:

Polyarticular (>4 joints) chronic gout; other forms of arthritis

Groups comparable at baseline?

Yes (stated comparable; no details provided)

Diagnosis gout:

Not stated

Joints affected: not stated

Celecoxib

A: 50 mg 2-times daily (N=101)

B: 400 mg + 200 mg on day-1 + 200 mg 2-times daily (N=99)

C: 800 mg + 400 mg on day-1 + 400 mg 2-times daily (N=98)

For 7 days

Indometacin

D: 50 mg 3-times daily (N=102)

For 7 days

Endpoint of follow-up: 7 days

Improvement in severity of symptoms

Improvement in pain score (95% CIs) relative to baseline (5-point scale) at day-2

High-dose versus low-dose celecoxib

(C versus A)

Diff: -0.46 favoring C

P= 0.0014

Indometacin versus celecoxib

(D versus A/B/C)

A (low-dose)

Diff: 0.57 favoring D

P< 0.0001

B (intermediate dose)

Diff: 0.33 favoring D

P< 0.05

C (high-dose)

Diff: 0.11

P= 0.4331

Adverse effects

% Patients with AEs

A/B/C/D

Total: 33/27/29/43%

Headache: 5/4/3/4

Diarrhea: 3/2/2/5

Dizziness: 2/1/2/6

Abdom. pain: 1/0/1/5

Severe AEs: 5/3/2/1

Study quality can not be determined from the information in the abstract

Therefore, this study was not included in the GRADE profile

Authors conclude that high-dose celecoxib is significantly more effective than low-dose celecoxib; efficacy of the high-dose regime is comparable to indomethacin and appears to offer an improved tolerability profile

This is a meeting abstract: full data may become available in near future (CHECK)

2010 ACR/ARHP meeting, Atlanta, Georgia, Nov 6-11

NSAIDs versus Glucocorticoids

Janssens et al, 2008

RCT

Double-blind

Double-dummy

Equivalence

N=120 (381 recruited; 216 with crystal-proven gout; 96 excluded; 120 randomized); March-2004 to July-2006

57 y (89% male)

Setting/country:

primary care patients with family doctor diagnosis monoarthritis; referred to single trial center (rheumatology department of hospital); Netherlands

Source of funding:

Rheumatology Research Fund Arnhem, Netherlands (non-commercial); conflict of interest: none declared

Inclusion criteria:

Diagnosis monoarthritis by family doctor; monoarticular gout (crystal proof)

Exclusion criteria:

Unstable condition (incl. MI, HF, severe renal failure, cancer); chronic rheumatic diseases; anticoagulants; history of upper GI diseases

Groups comparable at baseline?

Yes

Diagnosis gout: crystal proof; 71% had at least 1 previous attack; Joint affected:

MTP (63%); Other foot joint, ankle, or knee (29%); elbow, wrist, or hand (8%); tophi (9%)

naproxen

N= 60 (59 in PP)

500 mg 2-times daily (oral)

for 5 days

prednisolone-dummy, once daily

Other treatments:

ULT: 1 (2%)

Use of NSAIDs or other analgesics (incl. colchicine) within 24 h before or during trial was not allowed

prednisolone

N= 60 (59 in PP)

35 mg once daily (oral)

for 5 days

naproxen-dummy 2-times daily

Other treatments:

ULT: 0

Use of NSAIDs or other analgesics (incl. colchicine) within 24 h before or during trial was not allowed

Endpoint of follow-up: 3 weeks

Daily diaries for 5 days, and telephone follow-up at 3 weeks

For how many participants were no complete outcome data available?

I: 1 (1.7%)

C: 1 (1.7%)

Reasons for incomplete outcome data described?

Yes; reported VAS in inappropriate way (removed from PP analysis)

Significant differences between groups?

ITT= 60/60

PP= 59/59

Improvement in severity of symptoms (assessed by patient)

PP analysis

Pain score on 100 mm VAS at 8 time intervals (0-6 h, followed by 7 12-h intervals) upto 90 h (5 days)

Secondary outcomes: general disability due to affected joint; walking disability if arthritis was in leg or foot (100 mm VAS)

pre-defined bounds for equivalence [-10; 10]; 95% CI should fall within these bounds

reduction of pain of 55% on 100-mm VAS scale, or an absolute reduction of 30 mm prespecified to

define a clinical response

Pain score

Score in mm (SD)

[95% CI]

Baseline

I: 58.9 (20.8)

C: 61.5 (22.4)

After 90 h (5 days)

I: 12.9 (18.1)

C: 16.8 (24.0)

Reduction in pain

After 90 h (5 days)

I: 46.0 (21.2)

C: 44.7 (25.0)

Diff: 1.3 [-9.8; 7.1]

Satisfies equivalence

Mean difference at 8 fup timepoints

Diff: 1.57 [-8.7; 11.8]

Not Satisfy equival.

(favours naproxen; NS)

Adverse effects

Proportion (%)

I: 22/59 (37%)

C: 20/59 (34%)

P=NS

Minor AEs (I/C):

Gastric or abdominal pain (9/9); itch or dizziness (4/4); dyspnoea or palpitations (3/3); other AEs (12/13)

Study population consists of primary care patients; placebo group is lacking because of ethical considerations

2 studies for this intervention (comparison):

GRADE:

Symptom severity:

Moderate

Adverse effects:

Low

See GRADE profile

Authors conclude that naproxen was comparable in efficacy to prednisolone; adverse effects were similar, minor, in both groups and resolved by 3 weeks follow-up; given the risk profile of gout patients for NSAIDs, systemic corticosteroids may offer better safety, and also reduce costs (direct drug costs + costs of gastro-protective drugs)

Results confirmed in ITT analysis

Clinically significant improvement in 80% of prednisolone, and 88% of naproxen group

95% CI of difference in the size of change in pain during 90 h was outside the a priori margin (10%) but within the 13% margin used in anouther recent gout trial

There was also equivalence within the 13% margin, but not the 10% margin, for general disability and walking disability (further supporting equivalence)

Power calculation: 59 patients/group had 80% power to demonstrate comparability

Note that this study used crystal proof for gout, preventing inclusion of false-positive and exclusion of false-negative cases

Man et al, 2007

RCT

Double-blind

Double-dummy

N=90 (112 recruited; 22 excluded; 90 randomized); Feb-2003 to June-2004

65 y (82% male)

Setting/country:

University hospital emergency department; Hong Kong

Source of funding:

No external funding or support

Inclusion criteria:

Clinical diagnosis of acute arthritis suggestive of gout (see below); within 3 days of the onset of pain

Exclusion criteria:

Clinical suspision of sepsis or other joint disease; lack of transport or telephone contact; significant comorbidity interfering with assessment; dementia, confusion, active GI symptoms, renal insufficiency, bleeding disorder, allergy to study drug, joint aspirate excluding gout; use of warfarin

Groups comparable at baseline?

Yes

Diagnosis gout:

Acute arthritis suggestive of gout defined as warmth and pain in a joint and ≥1 of: MTP involvement; knee or ankle joint, and crystal-proof; gouty tophi or previous crystal proof

97% had at least 1 previous attack; single joint involved (96%); Joint affected:

Lower limb (93%); tophi (8%)

indomethacin

N= 46

Initial (day-1; ED phase)

diclofenac (75 mg) IM
indomethacin (50 mg)
paracetamol (1 g)
prednisolone-dummy

observed for 120 min, before giving 5-day prescription:

indomethacin: 150 mg for 2 days, followed by 75 mg for 3 days
paracetamol (1 g) every 4 hours as required
prednisolone-dummy for 5 days

prednisolone

N= 44

Initial (day-1; ED phase)

diclofenac-dummy IM
prednisolone (30 mg)
paracetamol (1 g)
indomethacin-dummy

observed for 120 min, before giving 5-day prescription:

prednisolone: 30 mg daily for 5 days
paracetamol (1 g) every 4 hours as required
indomethacin-dummy for 5 days

Endpoint of follow-up: 2 weeks

Daily diaries for 5 days, and telephone follow-up at 2 weeks

For how many participants were no complete outcome data available?

I: 0 (0%)

C: 0 (0%)

Reasons for incomplete outcome data described?

Not relevant

Significant differences between groups?

ITT= 60/60

No loss to followup

Improvement in severity of symptoms (assessed by patient)

Pain score (at rest, and with activity) on 100 mm VAS every 30 min for 2 hours after drug administration; AEs (queried daily)

Secondary outcomes: time to complete resolution pain; stifness and joint swelling; supplementary paracetamol use; relapse rate

Clinically relevant difference in reduction of pain score defined as 13 mm on 100-mm VAS

Decrease pain at rest

(SD); [95% CI]

Emergency Dept phase

I: -6.4 (8.3) mm/h

C: -9.5 (10.5) mm/h

Diff: 3.2 [-0.78; 7.14]

P= 0.12

Non-significant

Follow-up phase

I: -0.3 (0.7) mm/day

C: -0.7 (1.2) mm/day

Diff: 0.5 [0.03; 0.89]

P= 0.04

Significant

Clinically not relevant

Paracetamol use

Mean total dose (g)

I: 6.4 (range 1-21 g)

C: 10.3 (range 1-21 g)

P= 0.008

Adverse effects

I: 29/46 (63%)

C: 12/44 (27%)

P= 0.0007

NNH: 2.8 [1.91; 6.54]

Epigastr pain (I/C)

14 (30%) / 0 (0%)

P<0.0001

Dizziness

9 (20%) / 2 (5%)

P= 0.03

Drowsiness

9 (20%) / 7 (16%)

P= 0.79

Indigestion

14 (30%) / 4 (9%)

P= 0.02

Nausea

12 (26%) / 3 (7%)

P= 0.02

Vomitting

4 (9%) / 0 (0%)

P=0.05

Diarrhea

3 (7%) / 0 (0%)

P=0.09 (NS)

Serious AEs

7 (15%) / 0 (0%)

P= 0.007

Gastrointest hem.

5 (11%) / 0 (0%)

P< 0.05

Study population consists maybe atypical; diagnosis gout made on clinical impression; study not powered to evaluate safety; paracetamol used in addition to the randomized drugs, with a significant difference in amount used per group

2 studies for this intervention (comparison):

GRADE:

Symptom severity:

Moderate

Adverse effects:

Low

See GRADE profile

Authors conclude that oral prednisolone + paracetamol is as effective as oral indomethacin + paracetamol, but associated with fewer adverse effects

Power calculation: 37 patients/group had 90% power to detect clinically significant difference in pain score of 15 mm

Note that this study used rather loose clinical criteria for gout diagnosis; there is a serious risk for inclusion of false-positive and exclusion of false-negative cases

Difference between groups in reduction of pain with activity was also not clinically relevant (ED phase, and follow-up phase)

Colchicine versus Placebo

Terkeltaub et al, 2010

RCT

Double-blind

3 arms

N=184 (ITT)

Safety, N=185

AGREE study; Acute Gout Flare Receiving Colchicine Evaluation

(813 recruited; 575 random.; 185 gout flare; 184 confirmed gout flare); Apr-2007 to Oct-2008

51.5 y (95% male); 83% White/Caucasian

Setting/country:

Multicenter (54); USA

Source of funding:

funded by URL Pharma; last author is employed by URL Pharma; publication was not

contingent upon approval of URL Pharma

Inclusion criteria: Male and postmenop. female patients >18 y; confirmed past diagnosis of gout (ACR); had 2 gout flares within prior 12 months;

Patients report to study center within 12 hours of flare onset; 4 cardinal signs of

inflammation have to be present; joint pain score of 4 (0–10 scale); no use of prohibited medication or change in medical history since randomization

Exclusion criteria:

acute polyarticular gout (>4 joints); >2 acute gouty arthritic attacks per month, or >12 attacks overall, in the 6 months prior to randomization; arthritis due to other cause that may confound study assessments; history of myocardial infarction, unstable angina, cerebrovascular events, or coronary artery bypass grafting; active myeloid leukemia, obstructive gastrointestinal cancer, or metastatic cancer,chronic renal dysfunction, chronic hepatic dysfunction;; patients with ‘nonqualifying flare’ are excluded (their number is not reported)

Groups comparable at baseline?

Yes, similar: fewer Black/African Americans, and higher allopurinol use in the low-dose colchicine group (but no differences in OR were detected while checking for confounding)

Diagnosis gout:

ACR criteria

Average 4.3 attacks in previous year; joints affected: not stated

Colchicine (Colcrys)

A: “high-dose” colchicine

(4.8 mg total dose; oral)

N=52

B: “low-dose” colchicine (1.8 mg total dose; oral)

N=74

Low-dose: 1.2 mg + 0.6 mg in 1 h + placebo every hour for 5 h

High-dose: 1.2 mg + 0.6 mg every h for 6 h

formulation: 0.6 mg tablets

Rescue medication (individualized by physician) was permitted if intolerable pain continued after taking at least 1 dose of study drug

most rescue medication = NSAIDs,mainly indomethacin

A stable regimen of urate-lowering therapy was permitted (19 versus 39% in A/B)

Placebo

C: placebo (2 placebo capsules + 1 placebo capsule every h for 6 h)

N=59

Rescue medication (individualized by physician) was permitted if intolerable pain continued after taking at least 1 dose of study drug

most rescue medication = NSAIDs,mainly indomethacin

A stable regimen of urate-lowering therapy was permitted (29% of patients)

Endpoint of follow-up: 7 days

Standardized diary: baseline, hourly for 1^st 8 h (while awake), until 72 h after initial dose or symptom resolution; 24-h timepoint mandatory

Patients return to clinic within 48 h of flare onset; upto 3 more planned visits; last at 7 d

For how many participants were no complete outcome data available?

A: 7/52 (13.5%)

B: 3/74 (4.1%)

C: 4/59 (6.8%)

Reasons for incomplete outcome data described?

Yes; lost to follow-up (1/1/1), withdrawal (1/0/1); lack of efficacy (0/1/1); other (5/1/1)

Significant differences between groups?

ITT= 52/74/59

Improvement in severity of symptoms (assessed by patient)

Prim. outcome is proportion responders: having 50% reduction in target joint pain (11-point Likert scale) within 24 h of first dose of study medication without use of rescue medication (users of rescue medication considered nonresponders)

Second. outcome measures: treatment response at 32 hours; treatment response based ≥ 2-unit reduction in pain at 24 h, and 3) ≥ 2-unit reduction in pain at 32 h; adverse effects (queried; physical examinations and lab tests at scheduled visits) based on study physician’s judgement

Responders: ≥ 50% reduction pain at 24 h

Proportion (%)

A: 17/52 (32.7%)

B: 28/74 (37.8%)

C: 9/58 (15.5%)

OR [95% CI]

NNT(calculated)

A/C: 2.64 [1.06; 6.62]

P= 0.034

NNT: 5.8 [3.08; 83.3]

B/C: 3.31 [1.41; 7.77]

P= 0.005

NNT: 4.5 [2.79; 14.3]

Rescue medication

First 24 hours

Proportion (%)

A: 18/52 (34.6%)

B: 23/74 (31.1%)

C: 29/58 (50.0%)

A/C: P= 0.103

B/C: P= 0.027

A/B: NS

Adverse effects

Proportion (%)

A: 40/52 (76.9%)

B: 27/74 (36.5%)

C: 16/58 (27.1%)

OR [95% CI]

A/C: 9.0 [3.8; 21.2]

NNH: 2.0 [1.59; 3.21]

B/C: 1.5 [0.7; 3.2]

NNH: 11.2

A/B: 5.8 [2.6-12.9]

Only mild to moderate AEs, mainly diarrhea

GI Adverse effects

Proportion (%)

A: 40/52 (76.9%)

B: 19/74 (25.7%)

C: 12/58 (20.3%)

OR [95% CI]

A/C: 13.1 [5.3-32.3]

NNH: 1.78 [1.45; 2.60]

B/C: 1.4 [0.6-3.1]

NNH: 21

A/B: 9.6 [4.2; 22.1]

Diarrhea

Proportion (%)

A: 40/52 (76.9%)

B: 17/74 (23.0%)

C: 8/58 (13.6%)

Severe intens. AEs

Proportion (%)

A: 10/52 (19.2%)

B: 0/74 (0%)

C: 1/58 (1.7%)

OR [95% CI]

A/C: 13.8 [1.7; 112]

NNH: 5.7 [3.30; 15.87]

B/C: -

A/B: -

Serious AEs

None (all groups)

No deaths; no patients withdraw because of AEs

Results not reported for pain > 32 hours after onset; study uses stringent inclusion criteria (limits generalizibility?); high-dose regime is hardly ever used in clinical practice; study not powered to detect rare AEs; patients with ‘nonqualifying flare’ are excluded (number not reported); some secondary outcome data are not reported (see protocol at ClinicalTrials.gov; selective outcome reporting?)

2 studies for this intervention (comparison):

GRADE:

Symptom severity:

Low

Adverse effects:

Low

See GRADE profile

Authors conclude that low-dose and high-dose colchicine have a similar efficacy but low-dose has strongly reduced side effects; safety profile of low-dose colchicine is similar to that of placebo

Note that the high-dose regime is known to have serious GI side effects and hardly used in clinical practice (see comment on Terkeltaub et al, 2010, by Mandell, 2010, Evidence-Based Medicine 15, 170-171); the use of low-dose colchicine was already recommended by the EULAR before the AGREE trial

Results on efficacy are supported by analysis of the secondary outcome measures (32 hours timepoint; 2-unit reduction in pain score)

Authors note that using a low-dose regime should also reduce potential drug-drug interactions known to be strongly correlated with reported colchicine toxicity (inhibitors of P-glycoprotein and CYP 3A4)

In this study, patients were pre-randomized (575), and send home with study medication (blinded); only those reporting a gout flare entered the study (184=ITT): this allowed for a very early start of treatment within 12 h of onset (e.g. not relevant to patients with first gout attack who need to be diagnosed before starting treatment); also, this study only reports early time-points, i.e. no information on complete resolution of the gout attack

Post hoc analysis: patients with serum urate >10.0 mg/dl at screening less likely to be responders compared with <10 mg/dl (OR 0.29 [0.12–0.74])

Both colchicine regimens achieved similar peak blood levels in healthy volunteers (Fig. 1)

Ahern et al, 1987

RCT

Double-blind

N=43 (ITT)

Safety, N=43

(45 recruited; 2 excluded; 43 randomized)

70 y (93% male)

Setting/country:

General hospital; South Australia

Source of funding:

Not stated

Inclusion criteria:

Patients with proven acute gout (crystal proof)

Patients entered after the rheumatology service was notified and diagnosis gout was confirmed

Exclusion criteria:

Inability to understand VAS

Groups comparable at baseline?

Yes; although the placebo group had higher pain score (56 versus 68; I/C)

Diagnosis gout:

Crystal proof

70% had previous gout attacks; joints affected: Knee, ankle or wrist (32%); metatarsophal., metacarpophal., or interphal. (68%)

Colchicine

N=22

1 mg + 0.5 mg per 2 hours until complete response or toxicity (nausea, vomitting, or diarrhea): mean 6.7 mg

no concomitant NSAIDs or analgesics were allowed 48 hours before or during trial

Placebo

N=21

Matcing placebo

no concomitant NSAIDs or analgesics were allowed 48 hours before or during trial

Endpoint of follow-up: 48 hours

Patients assessed every 6 hours until 48 hours from start treatment

For how many participants were no complete outcome data available?

None

Reasons for incomplete outcome data described?

Not relevant

Significant differences between groups?

ITT= 22/21

Improvement in severity of symptoms

Prim. outcome is proportion responders: having 50% reduction in target joint pain (100 mm VAS scale) or clinical score (see below); adverse effects

Pain: using VAS; clinical score using compounded score of pain, tenderness on palpation, swelling, and redness; each scored on 0-3 point scale (max total score = 12)

Responders: ≥ 50% reduction pain (VAS)

Proportion (%)

at 12 h

I: 23%

C: 9%

at 24 h

I: 9/22 (41%)

C: 2/22 (9%)

RR: 4.5 [1.10; 18.5]

NNT: 3.1 [1.88; 16.4]

at 36 h

I: 73%

C: 32%

at 48 h

I: 16/22 (73%)

C: 8/22 (36%)

RR: 2.00 [1.09; 3.68]

NNT: 2.7 [1.72; 14.3]

Faster improvement in colchicine group (trend analysis): P< 0.05

Responders: ≥ 50% reduction clin. score

Proportion (%)

at 12 h

I: 5%

C: 0%

at 24 h

I: 23%

C: 0%

at 36 h

I: 50%

C: 5%

at 48 h

I: 64%

C: 23%

Faster improvement in colchicine group (trend analysis): P< 0.05

Adverse effects

I: all patients, diarrhea and/or vomitting; at median time of 24 h (range 12-36 h), and a mean dose of 6.7 mg; toxicity occurred in 91% patients before clinical response

C: no diarrhea or vomitting; 5/21 patients developed nausea

Study required crystal proof before start of treatment, therefore treatment starts late (average 38 hours after onset); dose regime is hardly ever used in clinical practice; study not powered to detect rare AEs; no details on method randomization or blinding

2 studies for this intervention (comparison):

GRADE:

Symptom severity:

Low

Adverse effects:

Low

See GRADE profile

Authors conclude that colchicine is more effective than placebo, however, toxicity occurred before major improvement in most (91%) colchicine-treated patients

Authors recommend oral colchicine in patients in whom (less toxic) NSAIDs are contraindicated

Note that this dose regime is hardly used in clinical practice

In this study, patients were included after confirming gout flare by crystal proof, therefore, treatment was started late, on average 38 hours after onset

Ice treatment versus Placebo

Schlesinger et al, 2002

RCT

Not blinded

N=19 (ITT)

Feb 1996 – May 1997

Age, sex: not specified

Setting/country:

RheumatologyclinicUniversity hospital; USA

Source of funding:

Not stated

Inclusion criteria:

Patients with proven acute gout (crystal proof)

Exclusion criteria:

None mentioned

Groups comparable at baseline?

Unclear; only outcome variables mentioned; baseline pain score 8.6 versus 9.6 (I/C) because of 2 patients with low baseline pain in ice group (after exclusion, mean pain is 9.81)

Diagnosis gout:

Crystal proof

16 (84%) with synovial leukocyte > 2000/mm³

Targeted joints: knees (9=47%), ankles (3=16%), first MTP (5=26%), MCP (2=11%); oligoart. gout (8 = 42%)

‘some patients had renal involvement’

Topical ice

N=10

30 mg prednisone (oral) tapered to 0 over 6 days + 0.6 mg colchicine/day

Tapering: 30 mg (2 d), 20 mg (2d), 10 mg (2d)

Topical ice: ice packs with self-ties on target joint 30 min 4 times/day

No topical ice (control)

N=9

30 mg prednisone (oral) tapered to 0 over 6 days + 0.6 mg colchicine/day

Tapering: 30 mg (2 d), 20 mg (2d), 10 mg (2d)

Endpoint of follow-up: 1 week

Patients assessed at baseline and end of follow-up

For how many participants were no complete outcome data available?

None

Reasons for incomplete outcome data described?

Not relevant

Significant differences between groups?

ITT= 10/9

Improvement in severity of symptoms

Prim. Outcome: patient assessment of target joint pain (100 mm VAS scale)

Sec. outcome: joint circumference (cm), synovial cell count, synovial fluid volume

Pain (VAS) in cm

At baseline

I: 8.55

C: 9.6

After 1 week

I: 0.8

C: 4.7

Reduction in pain (SD)

I: 7.75 (2.58)

C: 4.42 (2.96)

P= 0.021

Extra calculation: results confirmed after exclusion of 2 patients with very low pain score (2.5; 4.5) at baseline in the intervention group

Joint circumference

Reduction in circumf

I: 5.90 (3.84)

C: 3.83 (4.19)

P= 0.140

Synovial cell count

I: 9342 (11553)

C: 9413 (9870)

P= NS

Synovial fluid volume

I: 37.3 (26.2)

C: 21.3 (23.9)

P= NS

Adverse effects

None mentioned; there were no complaints concerning the ice treatment

Randomized by ‘blindly drawing a folded paper note’; no blinding of treatment allocation; no placebo treatment; very small study

1 study for this intervention (comparison):

GRADE:

Symptom severity: Very Low

Adverse effects:

Very low

See GRADE profile

The authors conclude that ice treatment resulted in a significantly greater reduction in pain compared to the control group; cold applications may be a useful adjunct to treatment of acute gouty arthritis

Both groups treated with corticosteroids, unknown if same result would occur with other drug regimens

Note: pain reduction assessed at late timepoint, 1 week after starting treatment

Note: ‘some controls did surprisingly poorly, possibly because of rapid tapering of the steroids’

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 03-02-2014

Laatst geautoriseerd : 03-02-2014

Geplande herbeoordeling : 01-01-2019

Uiterlijk in 2018 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Reumatologie is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Reumatologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

Algemene gegevens

In samenwerking met

Nederlandse Federatie voor Nefrologie

De richtlijn is tot stand gekomen met ondersteuning van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en met financiële steun van de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn is geschreven ter ondersteuning van de zorgverlening aan patiënten met jicht. Specifieke doelen van deze richtlijn zijn: het verkrijgen van uniformiteit in preventie en diagnostiek van jicht en in behandeling en begeleiding van patiënten met jicht en het bieden van een handvat voor een betere inrichting van de praktijkvoering van zorgverleners betrokken bij de zorg voor patiënten met jicht. Deze richtlijn wil tevens bijdragen aan betere communicatie tussen behandelaars onderling en tussen de patiënt, diens naasten en behandelaars.

Afbakening van de richtlijn

Deze richtlijn is een richtlijn voor de tweedelijnszorg van patiënten met jicht. Voor de eerstelijnszorg wordt verwezen naar de richtlijn ‘Artritis’ (Nederlands Huisartsen Genootschap, 2009). Er is naar gestreefd de richtlijn zoveel mogelijk te laten aansluiten bij deze NHG-standaard.

Doelgroep

De richtlijn is bedoeld voor alle zorgverleners in de tweedelijn die bij de behandeling van patiënten met jicht betrokken zijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2011 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met jicht. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Samenstelling van de werkgroep

Dr. M. Janssen, reumatoloog, Nederlandse Vereniging voor Reumatologie, voorzitter
Dr. T.L.Th.A Jansen, reumatoloog, Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Dr. C.J. Haagsma, reumatoloog, Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Dr. H. Baan, reumatoloog, Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Prof. dr. M.A.F.J. van de Laar, reumatoloog, Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Prof. dr. Sj. van der Linden, reumatoloog, Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Dr. M. Gerritsen, reumatoloog, Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Dr. J.W.G. Jacobs, reumatoloog, Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Dr. H.E.J.M. Janssens, huisarts, Nederlands Huisartsen Genootschap
Dr. C.E. Douma, internist-nefroloog, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Federatie voor Nefrologie
Drs. P. Dubbeld, klinisch geriater, Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
Dr. E.N. van Roon, ziekenhuisapotheker, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Dr. M.K. Reinders, ziekenhuisapotheker, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

Met ondersteuning van:

Dr. K.N.J. Burger, medisch bioloog en epidemioloog, adviseur van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten
Drs. M. Wessels, medisch informatiespecialist van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten
S.K. Josso, secretaresse van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Met dank aan:

Drs. C.M.P.G. van Durme, AIOS
Drs. I.A.A.M. van Echteld, reumatoloog
Dr. Ir. I.C.W. Arts, epidemioloog
Drs. L.B.E. Kienhorst, arts-onderzoeker

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen door middel van reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten, een overzicht vindt u hieronder.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Persoonlijke financiele belangen	Reputatie management	Extern gefinancierd onderzoek	Kennis valorisatie
Irene van Echteld	Meelezer	Deelname 3e initiative sponsoring door Abbott	nee	nee	ja, 3e initiative sponsoring door Abbott	nee
Dr. M.K. Reinders	ziekenhuisapotheker	geen	nee	nee	nee	nee
Peter Dubbeld	Klinisch geriater	geen	nee	nee	nee	nee
C.W. Arts	Arts	geen	nee	nee	nee	nee
W.G. Jacobs	reumatoloog	geen	nee	nee	nee	nee
H. Baan	reumatoloog	geen	nee	nee	nee	deelname 3e initiatief Gout (Abbott) vergoeding kosten
T.L. Jansen	reumatoloog	lecture fee (sporadisch)/lid wetenschappelijke adviesraad voor de volgende firma's: - Abbive - BMS - Janssen - Menarini/ Ipsen - Pfizer - Savient - UCB	nee	lid medische adviesraad sarcoïdose belangen vereniging lid medische adviesraad Jichtpatiënten	Projectleider van landelijke studie POEET (stappen van TNFi bij RA) met funding via ZonMW/VWS. Projectleider van POEET-substudies 1) POET-US met focus op voorspellende waarde van gewrichtsecho op succesvol stoppen TNFi, alsook 2) enotheelmetingen bij POEET, beide middels funding van Abbvie; Europacoordinator in Study of Update Gout criteria met funding acr/eulaR (SugaR)	nee
S.J. van der Linden	Hoogleraard Reumatologie mama	geen	nee	nee	nee	nee
E.N. van Roon	Ziekenhuisapotheker/Hoogleraar Klinische Farmacotherapie	geen	nee	nee	nee	nee
H. Janssens	Huiarts en senior onderzoeker	lid redatiecommissie Geneesmiddelenbulletin (onbetaald)	nee	nee	nee	nee
Dr. C.E. Douma	Internist nefroloog	Lid Kwaliteitscommissie NfN	nee	nee	nee	nee
C.J. Haagsma	Meelezer	geen	nee	nee	nee	nee
L.B.E. Kienhorst	arts-onderzoeker	geen	nee	nee	nee	nee
M. Gerritsen	reumatoloog	geen	Eenmalige deelname adviesraad Sobi. Geen directe financiële belangen in bovengenoemd of ander bedrijf.	nee	Geen. Geplande studie naar effect Anakinna op therapie-resistente jicht aanval. Medicament en placebo geleverd door Sobi. Geen verdere financiële belangen firma.	geen
Matthijs Janssen	reumatoloog	geen	geen	nee	nee	nee
Mart van de Laar	hoogleraar Reumatologie Universiteit Twente	vz consilium Ned. Ver. van Reumatologie (onbetaald), eigenaar Transparency-in-Health bv (betaald), vz Dream register (onbetaald)	eigenaar Transparency-in Healthcare bv. Adviseert van Novartis terzake Canakinumab	vz Dreamregister, vz Concilium Ned. Ver. Van Reumatologie	nee	nee
Caroline van Durme		geen	nee	nee	nee	nee

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief met patiënteninterviews (deels telefonisch). Een verslag van de patiënteninterviews is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn geadresseerd in de richtlijn. Het verslag is hieronder terug te vinden. Ook is in de oriënterende fase gezocht naar literatuur vanuit patiëntenperspectief, hierbij is gebruik gemaakt van een gestandaardiseerd zoekfilter (zie onder het verslag van de knelpunten). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de deelnemers aan de patiënteninterviews, het Reumafonds en de Nederlandse Vereniging voor Jichtpatiënten.

Verslag patiënteninterviews (plenair + telefonisch)

Datum: 12 april 2012

Tijd: 16.00-19.00 uur

Aanwezigen: twee patiënten; dr. K.N.J. Burger (OMS / OPK; adviseur); dr. M. Janssen (reumatoloog; voorzitter werkgroep richtlijn Jicht)

Afwezig maar telefonisch geraadpleegd (telefonisch interview): twee patiënten

Patiëntkarakteristieken: man (4), 65 tot 67 jaar, 7 tot 25 jaar na diagnose

Onderwerpen die tijdens de plenaire sessie en telefonische interviews als verbeterpunten in de zorg geïdentificeerd zijn en voorstellen om deze te verbeteren:

Algemeen

ondanks het feit dat jicht relatief vaak voorkomt, met name onder ouderen, en de incidentie van jicht toeneemt door de vergrijzing, is jicht slecht bekend onder niet-patiënten. Jicht lijkt een ‘vergeten’ ziekte. Hierdoor ondervinden patiënten vaak weinig begrip van hun omgeving, en praten niet graag over hun ziekte;
patiënten zijn gebaat bij meer openheid en een betere voorlichting over de ziekte jicht onder de algemene bevolking;
een bredere en betere kennis van veelvoorkomende ziektes zoals jicht zou bereikt kunnen worden door het starten van een centrale website onder het motto ‘ken uw ziekte’, en meer aandacht in de media. Zo’n centrale website zou moeten worden ondersteund door de overheid en medische beroepsverenigingen.

Patiëntenvoorlichting

er is veel onduidelijkheid bij patiënten welke factoren de kans op een jichtaanval vergroten of juist verkleinen en in welke mate:

relatie tussen dagelijkse activiteiten (lichamelijke en psychische belasting, werk, sport, lange vliegreizen) en de kans op een jichtaanval;
relatie tussen levensstijl en voedingfactoren (alcohol; seafood; Nieuwe Haring) en de kans op een jichtaanval;
welke factoren belangrijk zijn, en welke (veel) minder of nauwelijks.

er is vaak onduidelijkheid bij patiënten over de bijwerkingen van jichtmedicatie:

bijsluiters bevatten zeer uitgebreide informatie over tal van bijwerkingen, vaak zeer ernstige. De patiënt heeft moeite om deze informatie op waarde te schatten in relatie tot de voorgeschreven dosering, en de ziekte jicht;
één patiënt geeft aan dat de apotheker zeer goede informatie verstrekt met betrekking tot risico’s en bijwerkingen (onder andere in de vorm van print-outs).

door de ernst en het chronisch verloop van de ziekte zijn patiënten erg gevoelig voor (goedbedoelde) adviezen uit hun omgeving;
mede door de onduidelijkheid die bestaat bij patiënten over risicofactoren en (bijwerkingen van) medicatie, zijn patiënten snel geneigd om af te wijken van doktersvoorschriften, alternatieve middelen te testen, of hun levensstijl en voedingspatroon aan te passen:

verhogen van de colchicine dosering op advies van de omgeving: ‘een lage dosering helpt niet’ (: is de patiënt voldoende op de hoogte van de risico’s van colchicine?);
niet gebruiken van prednison op advies van de omgeving: ‘paardenmiddel’, ‘opgeblazen gezicht’ (: realiseert de patiënt zich voldoende dat het om een lage dosering prednison gaat en een relatief korte behandelduur?);
gebruik van alternatieve (‘wonder’) middelen: Alkalife, glucosamine, …;
gebruik van alternatieve pijnstillers.

er is behoefte aan betere voorlichting:

welke factoren verhogen of verlagen de kans op een jichtaanval, en hoe sterk? Welke algemene adviezen vloeien hier uit voort, rekening houdend met de algemene gezondheid van de patiënt?
welke behandelopties zijn er, en wat zijn de belangrijkste bijwerkingen van de voorgeschreven medicijnen. Deze voorlichting moet worden toegespitst op de jichtpatiënt (relevante dosering);
aandacht voor vragen van de patiënt (FAQ; vraag en antwoord, in brochure of op website);
aandacht voor omgevingsgeluiden: hoe om te gaan met de goedbedoelde adviezen die de patiënt bereiken vanuit de omgeving?
aandacht voor alternatieve middelen (Alkalife, glucosamine, ‘wondermiddelen’);
aandacht voor de relatie tussen jicht en een verhoogd risico op hart- en vaatziektes;
niet alleen gericht op de patiënt, maar ook op de betrokkenen (vergroten van begrip). Aandacht voor de grote invloed die de ziekte kan hebben op het dagelijks functioneren (werken, sport);

niet alleen bij het stellen van de diagnose, maar gedurende het hele behandeltraject. Informatie verstrekt bij de 1e diagnose wordt vaak slecht verwerkt door de patiënt;
niet alleen mondeling, maar ook schriftelijk (goede brochure; website).

Behandelaar (algemeen)

patiënten zijn vaak niet voorgelicht over de relatie tussen jicht en een verhoogd risico op hart- en vaatziektes. Onduidelijk is of patiënten voldoende worden gecontroleerd op hart- en vaatziektes;
door het chronisch verloop van de ziekte jicht en vaak terugkerende en ernstige symptomen (aanvallen), bestaat er bij patiënten vaak de behoefte aan een second opinion. Deze onafhankelijke analyse van het ziekteverloop en medicatiebeleid wordt door patiënten zeer verhelderend gevonden;
patiënten geven aan dat aanvallen vaak optreden op bepaalde momenten, wanneer er sprake is van grote lichamelijke en psychische belasting, bijvoorbeeld bij piekbelasting op het werk. Zo’n jichtaanval komt dan op het slechts denkbare moment. Patiënten zouden graag beschikken over extra medicatie (profylaxe) om deze voor hun ‘voorspelbare’ jichtaanvallen te voorkomen;
betere voorlichting over hart- en vaatziekterisico, en meer aandacht voor preventie van hart- en vaatziekte bij jichtpatiënten is gewenst.

Huisarts

één patiënt met chronische jicht (25 jaar jicht) en regelmatige jichtaanvallen is nooit doorverwezen door de huisarts en min of meer door toeval (ziekenhuisopname i.v.m. ernstige infectie) recent in contact gekomen met de reumatoloog die de definitieve diagnose (kristalbewijs) heeft gesteld en de behandeling (nu ook met urinezuur-verlagende therapie) heeft overgenomen;
de patiënt verklaard niet te zijn voorgelicht door de huisarts over (of gecontroleerd op) hart- en vaatziekterisico, en wordt pas recent behandeld voor hoge bloeddruk;
de patiënt is ontevreden over de procedure die gevolgd wordt bij een jichtaanval. Na telefonisch contact met de huisartspraktijk volgt geen consult met de huisarts, maar wordt een herhaalrecept (pijnstiller) verstrekt door de praktijkassistent. De patiënt geeft aan behoefte te hebben aan meer contact met de huisarts;
een tweede chronische jichtpatiënt is op eigen verzoek recent doorverwezen naar de reumatoloog vanwege pijn in het polsgewricht, met name om meer zekerheid te krijgen over de diagnose (reuma versus jicht). De reumatoloog heeft de definitieve diagnose gesteld (kristalbewijs) en behandeling met urinezuurverlagende therapie gestart;
eerder werd de patiënt door de huisarts uitsluitend behandeld met pijnstillers, in eerste instantie naproxen, waar de patiënt ernstige bijwerkingen van ondervond. De patiënt verklaard het gevoel te hebben dat huisartsen betrekkelijk weinig kennis hebben van de ziekte jicht;
de organisatie van zorg rond jichtpatiënten verdient extra aandacht, met name het samenspel en verwijsbeleid tussen eerstelijns en tweedelijns zorg. Dit lijkt in het bijzonder te gelden bij patiënten met langdurige chronische jicht, die gebaad zouden zijn bij een betere (persoonlijke) begeleiding, en een regelmatige herevaluatie van hun behandelplan.

Zoekfilter patiëntenperspectief

46. exp Consumer Participation/

47. ((patient or consumer*) adj3 (participat* or decisi* or decid*)).ti,ab.

48. "Patient Acceptance of Health Care"/

49. exp Attitude to Health/

50. *exp consumer satisfaction/ or patient preference/

51. "patient-focused".ti,ab.

52. "patient-centred".ti,ab.

53. (patient adj3 (attitude? or preference)).ti,ab.

54. "patient satisfaction".ti.

55. cooperative behavior/

56. exp self efficacy/ or self-efficacy.ti,ab.

57. exp Adaptation, Psychological/

58. coping.ti,ab.

59. ("self perception" or "self concept").ti,ab.

60. exp health education/ or patient education as topic/

61. exp attitude to health/ or health knowledge, attitudes, practice/

62. ("informed choice" or "shared decision making").ti,ab.

63. empowerment.tw.

64. ("focus group*" adj3 (patient* or parent* or famil* or spouse*)).ti,ab.

65. *"Quality of Life"/ or "Quality of Life"/px [Psychology]

66. (QoL or "Quality of life").ti.

67. Personal Autonomy/ or self concept/

68. consumer advocacy/ or freedom/

69. Needs Assessment/

70. Patient Advocacy/

71. Self-Help Groups/

72. Life Change Events/

73. Attitude to Death/

74. Patient-Centered Care/

75. exp Professional-Patient Relations/

76. Self Care/

77. self-management.ti.

78. ((patient* or consumer* or parent* or famil* or spouse*) adj (attitude* or involvement or desir* or

perspective* or activation or view* or preference*)).ti,ab.

79. "expert patient*".ti,ab.

80. or/45-79

81. exp Decision Making/

82. exp Communication/

83. Stress, Psychological/

84. Emotions/

85. vignette*.ti,ab.

86. or/81-85

87. exp Patients/px [Psychology]

88. (patient* or consumer*).ti.

89. 87 or 88

90. 86 and 88

91. "focus group*".ti,ab.

92. focus groups/ or narration/

93. qualitative.ti.

94. 91 or 92 or 93

95. 80 or 90 or 94

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.

De richtlijn wordt digitaal verspreid onder alle relevante beroepsgroepen. Ook is de richtlijn te downloaden vanaf de website van de Richtlijnendatabase.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen volgens het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; AGREE Next Steps Consortium, 2009; www.agreecollaboration.org), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op ‘Richtlijn voor Richtlijnen’ van de Regieraad Kwaliteit van Zorg voor het ontwikkelen en implementeren van richtlijnen (www.cvz.nl).

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse hebben de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij naar gewenste en ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang als kritiek, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep voor zover mogelijk wat zij voor een bepaalde uitkomstmaat een klinisch relevant verschil vond, dat wil zeggen wanneer de verbetering in uitkomst een verbetering voor de patiënt is.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen in Medline (OVID) en in de databases van Guidelines International Network,Trip en van het National guideline clearinghouse (USA) en naar systematische reviews via Medline (OVID). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen met op voorhand opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in het hoofdstuk van desbetreffende uitgangsvraag.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld met op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de methodologische checklijsten.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij voldoende overeenkomsten tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

Voor interventievragen:

de kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/) (Atkins et al., 2004).

Voor vragen over de waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose:

bij dit type vraagstelling kan GRADE (nog) niet gebruikt worden. De bewijskracht van de conclusie is bepaald volgens de gebruikelijke EBRO-methode (Van Everdingen et al., 2004), waarbij de bewoording van de GRADE methode is gebruikt zoals hieronder weergegeven (tabellen 1 en 2).

Tabel 1. Methodologische kwaliteit van individuele studies volgens de EBRO-methode

Bewijs niveau	Interventie	Diagnostisch accuratesse onderzoek	Schade of bijwerkingen, etiologie, prognose
A1	Systematische review van min. 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau
A2	Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang	Onderzoek ten opzichte van een referentietest (‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van resultaten, met voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad	Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.
B	Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (ook patiënt-controle onderzoek, cohort-onderzoek)	Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd	Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiënt-controle onderzoek
C	Niet-vergelijkend onderzoek

Tabel 2. Niveau van bewijskracht van de conclusie volgens de EBRO-methode

EBRO	Conclusie gebaseerd op	Bewoording
Niveau 1	Onderzoek van niveau A1 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2	Hoog
Niveau 2	1 onderzoek van niveau A2 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B	Matig
Niveau 3	1 onderzoek van niveau B of C	Laag
Niveau 4	Mening van deskundigen	Zeer laag

Formuleren van de conclusies

Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in een of meer conclusies, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.

Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar een of meer artikelen, maar wordt deze getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs nog andere aspecten van belang, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische facetten. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op zowel het beschikbare wetenschappelijke bewijs als op de belangrijkste overwegingen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg, zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur. Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de modules 'Randvoorwaarden (Organisatie van de zorg)'.

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader of vervolg onderzoek staat in bijlage 'Kennislacunes'.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de deelnemers aan de patiënteninterviews, het Reumafonds, de Nederlandse Vereniging voor Jichtpatiënten (NVvJ) en de Nederlandse Vereniging voor Cardiologie (NVVC). De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Jicht

Jicht

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Verslag patiënteninterviews (plenair + telefonisch)

Zoekfilter patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies