IBD-medicatie tijdens zwangerschap

Beoordeeld: 23-12-2022

Uitgangsvraag

Wat is het beleid omtrent het gebruik van tioguanine/combinatie thiopurine en allopurinol/vedolizumab/ustekinumab en tofacitinib tijdens de zwangerschap bij patiënten met IBD?

Aanbeveling

Geef bij voorkeur geen allopurinol tijdens de zwangerschap.

Ontraad het gebruikt van tofacitinib tijdens de zwangerschap.

Spreek met patienten in de vruchtbare leeftijd voorafgaand aan een toekomstige zwangerschap over veiligheid van medicatiegebruik.

Adviseer vrouwen in de vruchtbare levensfase met een actieve of toekomstige kinderwens een preconceptioneel consult te plannen met de MDL-arts en gynaecoloog, waarin onder andere het belang van medicatie gebruik, risico’s van medicatie en risico’s van verhoogde ziekteactiviteit worden besproken.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Op basis van de twee geïncludeerde studies zijn we onzeker over het effect van het gebruik van vedolizumab tijdens de zwangerschap van een vrouw met IBD op de cruciale uitkomstmaten perinatale sterfte, congenitale afwijkingen en vroeggeboorte, vergeleken met het gebruik van TNF-alfaremmers, conventionele therapie (5-aminosalicylzuur of thiopurines) of geen blootstelling aan biologicals of immunomodulatoren. De bewijskracht van de gevonden resultaten wordt beperkt vanwege tekortkomingen in de studieopzet en het geringe aantal events (zeer laag GRADE). De overall bewijskracht is hiermee zeer laag. Er is dus duidelijk sprake van een kennislacune.

Actieve IBD is geassocieerd met negatieve zwangerschapsuitkomsten, zoals spontane miskraam, vroeggeboorte en laag geboortegewicht (Bröms, 2014; Afzali, 2019). Het belangrijkste doel is dat de IBD tenminste zes maanden voor de conceptie en gedurende de gehele zwangerschap in remissie is. Een preconceptioneel consult kan hieraan bijdragen. Voorafgaand aan de conceptie is een consult bij een MDL-arts en gynaecoloog van meerwaarde, om zo het belang van medicatie gebruik, risico’s van medicatie en risico’s van ziekteactiviteit te bespreken met de patiënt(e) met IBD.

Aanvullende argumenten per medicament

Vedolizumab

In de literatuuranalyse zijn twee studies geïncludeerd waarbij er geen significant verschil werd gevonden wat betreft aantal miskramen, congenitale afwijkingen, en vroeggeboorten tussen patiënten met IBD die blootgesteld waren aan vedolizumab of TNF-alfaremmers of conventionele therapie (Moens, 2020 en Shitrit, 2019). De bewijskracht van deze resultaten was echter zeer beperkt. Het aantal levend geboren kinderen in alle behandelgroepen was hoog. Dit is conform de overige gepubliceerde data (case reports), zwangerschapsregisters, en post-marketing data waarbij ze de zwangerschapsuitkomsten bij vrouwen die vedolizumab gebruikten hebben geanalyseerd (Mahadevan, 2019). Echter in de studie van Moens (2020) was het aantal levend geboren kinderen in de groep patiënten met IBD zonder medicatie, significant hoger ten opzichte van de groep IBD patiënten die vedolizumab tijdens de zwangerschap gebruikten (P=0,038). Zowel in de studie van Moens (2020) als in de studie van Shitrit (2019) zaten in de vedolizumab groep meer patiënten met IBD met een verhoogde ziekteactiviteit tijdens conceptie en gedurende de zwangerschap. Zoals eerder genoemd, is een actieve IBD geassocieerd met een negatieve zwangerschapsuitkomst. Na exclusie van patiënten met actieve ziekte, was er geen significant verschil tussen beide groepen wat betreft het aantal levend geboren kinderen. Dit suggereert dat de actieve IBD tijdens de zwangerschap een negatieve invloed heeft gehad op zwangerschapsbeloop en –uitkomst, en niet zozeer de vedolizumab zelf. Dit is conform eerder gepubliceerde data (Afzali, 2019). Daarbij is vedolizumab een biological die meestal wordt voorgeschreven aan TNF-alfaremmers refractaire patiënten met IBD. Deze patiënten hebben vaker actieve gecompliceerde ziekte. In de studie van Shitrit (2019) was perianale ziekte dan ook een significante predictor voor een negatieve zwangerschapsuitkomst. De huidige data, hoewel zeer beperkt, laten geen nadelige effecten zien van vedolizumab. Aangezien voldoende adequaat uitgevoerde studies ontbreken, is de bewijskracht zeer laag.

Vedolizumab spiegels bij de pasgeborene zijn lager dan bij de moeder (mediane neonatale : maternale vedolizumab ratio is 0,5; Madevan, 2016). Zoals eerder beschreven, passeert vedolizumab in het tweede en derde trimester de placenta. Het staken van vedolizumab is afhankelijk van de kans op relapse van de IBD gedurende de zwangerschap. Indien gekozen wordt voor een drugholiday, is het advies om bij voorkeur zes tot tien weken voor de bevalling (derde trimester) de vedolizumab te staken (Gisbert, 2020).

Het continueren van vedolizumab tijdens de zwangerschap zal per patiënt beslist moeten worden. Daarbij zal in acht moeten worden genomen dat vedolizumab een medicament is dat meestal ingezet wordt bij de meer gecompliceerde patiënt met IBD en na het falen van andere medicamenten. Dat bemoeilijkt het staken van vedolizumab tijdens de zwangerschap, gezien de hoge relapse kans.

Er waren geen vergelijkende studies van voldoende kwaliteit beschikbaar over de effecten van blootstelling aan tioguanine, thiopurine in combinatie met allopurinol, ustekinumab en tofacitinib tijdens de zwangerschap van patiënten met IBD. Hieronder worden de overwegingen uiteengezet per medicament.

Thiopurine in combinatie met allopurinol

In 2015 werden bij 12 zwangerschappen bij moeders met IBD en het gebruik van de combinatie thiopurine en allopurinol geen aangeboren afwijkingen gevonden. Echter dit betrof een retrospectieve, kleine studie (Sheikh, 2015). Ze ontvingen gemiddeld een dosis van 41 mg azathioprine (n=4) of 31 mg 6-mercaptopurine (n=9) en 108 mg allopurinol. Met uitzondering van een tweeling die werd geboren, waren er geen baby’s met een geboortegewicht <2,5 kg of congenitale afwijkingen. Behalve pre-eclampsie bij de vrouw die zwanger was van een tweeling waren er geen zwangerschap gerelateerde adverse events. In de literatuur zijn meerdere kinderen met aangeboren afwijkingen beschreven na blootstelling aan allopurinol in het eerste trimester. Twee case reports melden afwijkingen bij het kind die erg lijken op de afwijkingen die kunnen ontstaan bij het gebruik van mycofenolaatmofetil (Simsek, 2018). Deze middelen hebben beiden een effect op de purine-synthese. Meer prospectieve data is nodig om meer definitieve conclusies te trekken. Tot die tijd zal er tijdens de zwangerschap zeer terughoudend gebruik moeten worden gemaakt van thiopurine in combinatie met allopurinol, en zal per individuele casus besloten moeten worden.

Tioguanine

Er zijn weinig data bekend met betrekking tot het gebruik van tioguanine tijdens de zwangerschap. In 2016 zijn de gegevens van 13 zwangere vrouwen met IBD en tioguanine gebruik gepubliceerd. Dit betrof een retrospectieve studie (van den Berg, 2016). Ze gebruikten een mediane dosis tioguanine van 18 mg/dag. Drie zwangerschappen eindigden in een miskraam. Met uitzondering van een tweeling, had geen van de kinderen een geboortegewicht <2,5 kg en waren er geen vroeggeboorten. Een van de kinderen had een congenitale afwijking (hypospadie). Van den Berg (2016) vergeleek de data uit deze case studie met data van een IBD cohort van 30 vrouwen die conventionele thiopurines gebruikten tijdens de zwangerschap (Jharap, 2014). De resultaten waren grotendeels vergelijkbaar. Er werden geen significante afwijkingen gevonden bij de pasgeborenen. Er zijn meer data nodig om definitieve conclusies te trekken. Het al dan niet continueren van tioguanine zal per individuele casus besloten moeten worden.

Ustekinumab

Studies vanuit de dermatologie en reumatologie laten geen verhoogde kans op miskramen of aangeboren afwijkingen zien bij het gebruik van ustekinumab tijdens de zwangerschap (Gisbert, 2020). De data over gebruik van ustekinumab tijdens de zwangerschap door patiënten met IBD zijn gelimiteerd en betreffen alleen retrospectieve studies zonder controlegroep. Verder zijn er vijf zwangerschappen beschreven bij patiënten met IBD die ustekinumab gebruikten, waarvan één zwangerschap resulteerde in een miskraam, en vier zwangerschappen goed zijn verlopen (Venturin, 2017; Cortes, 2017; Rowan, 2018; Klenske, 2019). Mahadevan (2018) heeft 206 zwangerschappen onder ustekinumab geanalyseerd. Deze patiënten zijn afkomstig van klinische trials, registers en case-reports. De percentages spontane miskraam (17%) en aangeboren afwijkingen (4%) verschillen niet van de percentages gerapporteerd in de algemene bevolking (Mahadevan, 2018).

Op theoretische gronden zou het risico op congenitale afwijkingen niet verhoogd zijn, aangezien het een monoclonaal antilichaam betreft dat in het eerste trimester de placenta nauwelijks passeert. Vanaf het tweede trimester neemt de placentapassage door actief transport toe. De passage is het hoogst vlak voor de partus. Ustekinumab concentraties in navelstrengbloed zijn hoger vergeleken met die van moeder (Rowan, 2018). Hoewel ustekinumab relatief veilig lijkt tijdens de zwangerschap, zal het continueren van dit medicament tijdens de zwangerschap, gezien het ontbreken van voldoende data, per patiënt beslist moeten worden. Daarbij zal in acht moeten worden genomen dat ustekinumab een medicament is dat meestal ingezet wordt bij de meer gecompliceerde patiënt met IBD en na het falen van andere medicamenten. Dit bemoeilijkt het staken van ustekinumab tijdens de zwangerschap, gezien de hoge relapse kans. Gezien het lange doseringsinterval (elke 8-12 weken), lijkt het verstandig om de laatste dosis ustekinumab goed getimed en bij voorkeur 8-12 weken voor de partus toe te dienen, om te voorkómen dat de neonaat blootgesteld wordt aan een hoge concentratie ustekinumab. Ook kan overwogen worden de baring in te leiden om zodoende het interval tussen de giften niet te lang te laten zijn.

Tofacitinib

Studies bij dieren laten zien dat tofacitinib teratogeen kan zijn, met de kanttekening dat de dieren een vele malen hogere dosering tofacitinib toegediend hebben gekregen in deze studies vergeleken met mensen (Pfizer, 2020).

Data afkomstig van 33 zwangere vrouwen met psoriasis/reumatoïde artritis en tofacitinib gebruik, laten geen verhoogde perinatale sterfte zien. Wel zijn een aangeboren pulmonalis klep stenose, vier miskramen en vier medische beëindigingen van de zwangerschappen gerapporteerd. De auteurs van deze studie concluderen dat de bevindingen vergelijkbaar zijn met de algemene bevolking (Clowse, 2016). Mahadevan (2018) analyseerde 11 zwangerschappen onder tofacitinib bij vrouwelijke patiënten met IBD. Er werd geen foetale sterfte, neonatale sterfte of aangeboren afwijkingen geobserveerd. Aangezien tofacitinib een klein molecuul is, is het aannemelijk dat, er tijdens het eerste trimester al passage plaatsvindt (Gisbert, 2020). Echter, data met betrekking tot passage van tofacitinib door de placenta ontbreken. Er zijn geen gegevens van voldoende kwaliteit beschikbaar op basis waarvan we de veiligheid van tofacitinib tijdens de zwangerschap kunnen beoordelen. Echter, op basis van bovenstaande gegevens met betrekking tot mogelijke teratogeniteit, ontraadt de werkgroep het gebruik van tofacitinib tijdens de zwangerschap.

Overige IBD medicatie (geen onderdeel van de search)

De meeste IBD medicamenten, zoals mesalazines, thiopurines (azathiopurine, mercaptopurine en tioguanine) en TNF-alfaremmers zijn relatief veilig tijdens de zwangerschap. Dit geldt niet voor methotrexaat.

Thiopurines

Het effect van het gebruik van thiopurines op de zwangerschapsuitkomst is uitgebreid geëvalueerd bij patiënten met IBD. Thiopurines lijken relatief veilig te zijn tijdens de zwangerschap, alhoewel de foetus blootgesteld wordt aan 6-TGN (Casanova, 2013; Jharap, 2014).

TNF-alfaremmers

Het gebruik van TNF-alfaremmers door patiënten met IBD tijdens de zwangerschap is niet geassocieerd met een negatieve zwangerschapsuitkomst. TNF-alfaremmers zijn monoclonale antilichamen, welke actief getransporteerd worden door de placenta met behulp van specifieke receptor gemediteerde mechanismen. Tijdens het eerste trimester komt deze specifieke Fc receptor nog niet tot expressie. Daarom passeren TNF-alfaremmers de placenta niet tijdens het eerste trimester, maar pas in het tweede en met name in het derde trimester zodra de Fc receptor tot expressie komt in de placenta. Tachtig procent van de transfer van TNF-alfaremmers vindt plaats in het derde trimester. Dit geldt met name voor infliximab en adalimumab. Certolizumab mist het Fc deel, waardoor transport van certolizumab door de placenta bijna niet plaatsvindt (Gisbert, 2013). Volgens de Toronto consensus, gepubliceerd in 2016 is het advies om de TNF-alfaremmers te continueren tijdens de zwangerschap, zeker bij patiënten met een hoog risico op relapses en gecompliceerde IBD. Echter bij een selecte groep patiënten met IBD kan overwogen worden om de TNF-alfaremmers na het tweede trimester te staken (Nguyen, 2016). De laatste groep betreft patiënten met IBD met een laag risico op een relapse, zoals patiënten met tenminste 12 maanden klinische, biochemische en endoscopische remissie voor conceptie, patiënten zondere eerdere loss of response of die dosis escalatie nodig hebben gehad, patiënten zonder intestinale chirurgie, en patiënten die de drie jaar voor de conceptie niet opgenomen zijn geweest in een ziekenhuis.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Vrouwen die zwanger zijn of willen worden zijn extra alert op de medicijnen die ze gebruiken. Men wil graag uitsluitsel of bepaalde medicijnen veilig kunnen worden ingenomen tijdens zwangerschap/borstvoeding. Dit is voor veel vrouwen belangrijk en zij zijn daar onzeker over. Sommigen besluiten na het derde trimester van de zwangerschap, als de IBD erg rustig is, om alsnog te stoppen met medicatie. Dat gaat vaak goed, soms ook niet.

De afweging stoppen met medicatie en de kans op actieve IBD versus de medicatie blijven gebruiken maar eventuele schade aan het kind is een lastige keuze. Deze afweging dient samen met de patiënt zorgvuldig gemaakt te worden. Immers het is een persoonlijke afweging welke risico’s de patiënt wil nemen voor haar eigen gezondheid en voor de gezondheid van haar toekomstige kind. Veel vrouwen hebben daar ook een sterke eigen mening over. Bovendien heeft zorgvuldige counseling mogelijk een positief effect op de therapietrouw.

De discussies op de besloten facebookgroep van Crohn & Colitis NL (circa 6.000 leden) en de vragen die bij Crohn & Colitis NL worden gesteld gaan veel over wel/niet gebruik van biologicals. De signalen laten zien dat er niet altijd overleg is tussen de MDL-arts en de gynaecoloog, wat leidt tot tegengestelde adviezen. Om die reden adviseert Crohn & Colitis NL aan de MDL-arts om het medicijngebruik bij zwangerschap af te stemmen met de gynaecoloog. Ten slotte is het belangrijk om zwanger te worden als de ziekte rustig is. Crohn & Colitis NL adviseert MDL-artsen om de eventuele zwangerschapswens tijdig te bespreken.

Kosten (middelenbeslag)

Er zijn voor deze uitgangsvraag geen relevante punten met betrekking tot de kosten.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Er zijn voor deze uitgangsvraag geen relevante punten met betrekking tot de aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie van de aanbeveling.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Er is weinig bekend over de veiligheid van het gebruik van de onderzochte middelen tijdens de zwangerschap. De beperkte beschikbare gegevens zijn wel geruststellend. Er zal een afweging gemaakt moeten worden tussen enerzijds het potentiële nadelige effect van de medicatie op de moeder en foetus/neonaat en anderzijds het nadelige effect van actieve ziekte op de moeder en de foetus/neonaat. Denk hierbij ook aan vroeggeboorte en het effect van eventuele medicatie bij een opvlamming. Om actieve ziekte tijdens de conceptie en zwangerschap te voorkomen, is het advies om tioguanine, vedolizumab en ustekinumab tijdens de zwangerschap te continueren, aangezien deze medicamenten niet geassocieerd lijken te zijn met een negatieve zwangerschapsuitkomst. Indien er sprake is van een laag risico op opvlamming bij een IBD patiënt tijdens de zwangerschap, kan overwogen worden om vedolizumab en ustekinumab te staken eind tweede of begin derde trimester.

Over de veiligheid van tofacitinib tijdens de zwangerschap zijn weinig gegevens beschikbaar. Aangezien er sprake zou kunnen zijn van teratogeniteit, ontraden we het gebruik van tofacitinib tijdens de zwangerschap. Er zijn meer data nodig om het effect van allopurinol te beoordelen. Tot die tijd zal er zeer terughoudend omgegaan moeten worden met het gebruik van dit middel tijdens de zwangerschap.

Het is belangrijk om de situatie per casus te bekijken en met de patiënt te bespreken dat de gegevens zeer beperkt zijn. Een preconceptioneel consult met de MDL-arts en de gynaecoloog is hiervoor relevant. Daarbij is het belangrijk om te vermelden dat het Bijwerkingencentrum Lareb ook adviezen geeft over het gebruik van medicatie rondom de zwangerschap. Deze adviezen kunnen afwijken van de aanbevelingen in deze richtlijn. Adviseer om tioguanine, vedolizumab en ustekinumab tijdens de zwangerschap te continueren als dat nodig is om de ziekte te controleren. Overweeg om vedolizumab en ustekinumab te staken aan het einde van het tweede of begin van het derde trimester bij patiënten met een laag risico op een opvlamming tijdens de zwangerschap.

Onderbouwing

Achtergrond

Inflammatoire darmziekten (IBD), zoals de ziekte van Crohn (CD) en colitis ulcerosa (UC) zijn chronische inflammatoire darmontstekingen. De oorzaak van IBD is onbekend en de behandeling is gericht op het onderdrukken van de inflammatie. Dit leidt tot vermindering van klachten, voorkomt opvlammingen en complicaties van de IBD.

Er zijn drie soorten thiopurines: azathioprine, mercaptopurine en tioguanine. Door middel van verschillende enzymen worden deze medicamenten gemetaboliseerd tot 6-tioguaninenucleotides (6-TGN) en 6-methylmercaptopurines (6-MMPR). Een van de werkingsmechanismen van thiopurines is dat 6-TGN de Rac1 remt, wat leidt tot T-cel apoptose en vervolgens tot remming van immuunrespons. Hierdoor kan het ontstekingsproces, kenmerkend voor IBD onderdrukt worden. Thiopurines worden oraal toegediend en als onderhoudsmedicament voorgeschreven. Indien er sprake is van ultramethylering, waardoor de ratio 6-MMPR:TGN verhoogd is, is het mogelijk om een thiopurine te combineren met allopurinol. Deze combinatie verlaagt de 6-MMPR concentratie en verhoogt de concentratie van de werkzame metaboliet, namelijk 6-TGN.

Vedolizumab remt het darm specifieke eiwit α4β7-integrine inhibitor dat alleen op witte bloedcellen wordt aangetroffen. Door de binding van vedolizumab aan het α4β7-integrine wordt verhinderd dat witte bloedcellen uit de bloedvaten naar de darm migreren, waardoor de ontsteking in de darm afneemt. Vedolizumab werkt selectief op de darmen, een systemische immunosuppressieve werking is niet vastgesteld. Het middel wordt als infusie toegediend. Er is daarnaast ook een subcutane toediening die na inductie met IV gebruikt kan worden.

Ustekinumab is een volledig humaan IgG1-remmer, voornamelijk gericht op het p40 subunit welke gedeeld wordt door het humane IL-12 en IL-23 cytokine. De binding van ustekinumab met het p40 blokkeert de binding tussen IL-12 en IL-23 met de II-12Rb1 keten. Ustekinumab blokkeert dus de biologische activiteit van beiden cytokines en hun inhibitors, hierdoor worden de IL-12 en de IL-23 gevoelige T-cellen en hun “natural killers’ en antigenen geblokkeerd waardoor het lichaam geen overbodige immuunreactie inzet. Hierdoor zal het ontstekingsproces wat kenmerkend is voor IBD afnemen en kan remissie geïnduceerd worden. Ustekinumab wordt eenmalig intraveneus toegediend, en daarna subcutaan.

Tofacitinib hoort tot de categorie ‘small molecules’. Tofacitinib is een remmer van de Januskinase (JAK)-familie. Orale JAK-remmers blokkeren de signaaltransductie van verschillende cytokinen. Tofacitinib is een remmer van JAK1, 2 en 3. Hierdoor zal het ontstekingsproces wat kenmerkend is voor IBD afnemen en kan remissie geïnduceerd worden. Tofacitinib is een oraal medicament en is geregistreerd voor matig tot ernstige colitis ulcerosa, welke niet reageert op biologicals, zoals TNF-alfaremmers.

De huidige richtlijnen vermelden weinig over de risico’s van het gebruik van tioguanine/ combinatie thiopurine en allopurinol/ vedolizumab/ ustekinumab en tofacitinib tijdens de zwangerschap bij IBD patiënten. Deze module gaat in op deze risico’s gebaseerd op de beschikbare data. In de overwegingen wordt ook aandacht gegeven aan overige medicatie, zoals thiopurines en TNF-alfaremmers.

Conclusies

De conclusies hebben betrekking op het gebruik van vedolizumab tijdens de zwangerschap, gebaseerd op twee case-control studies. Gezien het ontbreken van vergelijkende studies, is het niet mogelijk om conclusies te trekken over de effecten van het gebruik van andere IBD-medicamenten tijdens de zwangerschap, zoals tioguanine, thiopurine in combinatie met allopurinol, ustekinumab en tofacitinib.

Miskraam

zeer laag GRADE

Het is onzeker wat het effect is van het gebruik van vedolizumab tijdens de zwangerschap van patiënten met IBD op het risico op een miskraam, ten opzichte van het gebruik van TNF-alfaremmers, thiopurines, steroiden, 5-aminosalicylzuur of geen gebruik van zowel biologicals als immunomodulatoren.

Bronnen: Shitrit, 2019; Moens, 2020

Congenitale afwijkingen

zeer laag GRADE

Het is onzeker wat het effect is van het gebruik van vedolizumab tijdens de zwangerschap van patiënten met IBD op het risico op congenitale afwijkingen bij het kind, ten opzichte van het gebruik van TNF-alfaremmers, thiopurines, steroiden, 5-aminosalicylzuur of geen gebruik van zowel biologicals als immunomodulatoren.

Bronnen: Shitrit, 2019; Moens, 2020

Vroeggeboorte

zeer laag GRADE

Het is onzeker wat het effect is van het gebruik van vedolizumab tijdens de zwangerschap van patiënten met IBD op het risico op een vroeggeboorte, ten opzichte van het gebruik van TNF-alfaremmers, thiopurines, steroiden, 5-aminosalicylzuur of geen gebruik van zowel biologicals als immunomodulatoren.

Bronnen: Shitrit, 2019; Moens, 2020

Laag geboortegewicht

zeer laag GRADE

Het is onzeker wat het effect is van het gebruik van vedolizumab tijdens de zwangerschap van patiënten met IBD op het risico op een kind met een laag geboortegewicht, ten opzichte van het gebruik van TNF-alfaremmers, steroiden, 5-aminosalicylzuur of geen gebruik van zowel biologicals als immunomodulatoren.

Bronnen: Moens, 2020

Lage Apgar score

GRADE

Er zijn onvoldoende data van voldoende kwaliteit beschikbaar om een conclusie te trekken over het effect van het gebruik van vedolizumab tijdens de zwangerschap van patiënten met IBD op het risico op een lage Apgar score bij het kind, ten opzichte van het gebruik van TNF-alfaremmers, thiopurines, steroiden, 5-aminosalicylzuur of geen gebruik van zowel biologicals als immunomodulatoren.

Bronnen: Shitrit, 2019; Moens, 2020

Perinatale sterfte

zeer laag GRADE

Het is onzeker wat het effect is van het gebruik van vedolizumab tijdens de zwangerschap van patiënten met IBD op het risico op perinatale sterfte, ten opzichte van het gebruik van TNF-alfaremmers, thiopurines, steroiden, 5-aminosalicylzuur of geen gebruik van zowel biologicals als immunomodulatoren.

Bronnen: Shitrit, 2019; Moens, 2020

Ernstige neonatale morbiditeit

zeer laag GRADE

Het is onzeker wat het effect is van het gebruik van vedolizumab tijdens de zwangerschap van patiënten met IBD op het risico op ernstige neonatale morbiditeit, ten opzichte van het gebruik van TNF-alfaremmers, steroiden, 5-aminosalicylzuur of geen gebruik van zowel biologicals als immunomodulatoren.

Bronnen: Moens, 2020

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Moens (2020) heeft een pan-Europese multicenter retrospectieve case-control studie uitgevoerd naar de zwangerschapsuitkomsten bij vrouwen met IBD die gedurende de zwangerschap vedolizumab hebben gebruikt (vedolizumab groep). Deze patiëntengroep is vergeleken met een groep vrouwen met IBD die TNF-alfaremmers kregen tijdens de zwangerschap (TNF-alfaremmers groep) en met vrouwen met IBD die alleen steroïden en/of mesalazine of geen medicatie hebben gebruikt tijdens de zwangerschap (niet blootgestelde groep). In de vedolizumab groep werden 73 vrouwen met 79 zwangerschappen, in de TNF-alfaremmers groep 164 vrouwen met 186 zwangerschappen en in de niet blootgestelde groep 155 vrouwen met 184 zwangerschappen geïncludeerd.

In de vedolizumab groep had 83% van de IBD vrouwen een onderhoudsbehandeling met vedolizumab tijdens de conceptie (300 mg IV elke 4 of 8 weken), startte 13% met inductietherapie vedolizumab bij de conceptie, en is bij 4% de vedolizumab na de conceptie gestart. Bij 18% en 20% van de vedolizumab groep werden gelijktijdig respectievelijk immunomodulatoren en steroïden gebruikt. Van alle vedolizumab patiënten heeft 94% voorafgaand aan de start van vedolizumab 1 of meer TNF-alfaremmers gebruikt.

In de TNF-alfaremmers groep had 99% een onderhoudsbehandeling met een TNF-alfaremmer gedurende conceptie en respectievelijk 21% en 8% had combinatietherapie met immunomodulatoren en steroïden. De dosering van infliximab was 5 mg/kg per 4-9 weken. De dosering adalimumab was 40 mg per week of om de week.

In de niet blootgestelde groep ontving 36% van de vrouwen geen enkele vorm van IBD-medicatie. De overige vrouwen ontvingen mesalazine (50%), steroïden (7%) of een combinatie van beiden (7%).

De mediane leeftijd bij conceptie was 30 (27-34) jaar in de vedolizumab groep, 30 (27‐34) jaar in de TNF-alfaremmers groep en 31 (27-34) jaar in de niet blootgestelde groep. Mediane ziekteduur bij conceptie was 7 (5-10) jaar in de vedolizumab groep, 7 (4-12) jaar in de TNF-alfaremmers groep en 6 (3-11) jaar in de niet blootgestelde groep.

Shitrit (2019) heeft een prospectieve case control studie verricht naar de zwangerschapsuitkomsten bij vrouwen met IBD die gedurende de zwangerschap vedolizumab hebben gebruikt (vedolizumab groep). Deze patiënten zijn vergeleken met vrouwen met IBD die tijdens de zwangerschap TNF-alfaremmers kregen (TNF-alfaremmers groep) en met vrouwen met IBD die tijdens de zwangerschap conventionele therapie ontvingen, zoals 5-aminosalicylzuur of thiopurines (conventionele groep). Er werden in de vedolizumab groep 21 vrouwen met 24 zwangerschappen, in de TNF-alfaremmers groep 64 vrouwen met 82 zwangerschappen en in de conventionele groep 184 vrouwen met 224 zwangerschappen geïncludeerd.

Alle patiënten in de vedolizumab groep, met uitzondering van twee patiënten, kregen al vedolizumab drie maanden voor de conceptie en hebben de vedolizumab gecontinueerd gedurende de gehele zwangerschap. Deze gegevens zijn niet bekend voor de overige 2 groepen.

In de vedolizumab groep zijn alle vrouwen voorafgaand aan de huidige therapie blootgesteld geweest aan een van de TNF-alfaremmers, vergeleken met 15,7% van de vrouwen in de TNF-alfaremmers groep en geen van de vrouwen in de conventionele therapie groep.

De gemiddelde leeftijd was 30,3±5,8 jaar in de vedolizumab groep, ten opzichte van 30±5,4 jaar in de TNF-alfaremmers groep en 30,1±5,9 jaar in de conventionele therapie groep. Mediane ziekteduur was 7,5 (2–30) jaar in de vedolizumab groep, 8 (1–27) jaar in de TNF-alfaremmers groep en 6 (0–29) jaar in de conventionele therapie groep.

Resultaten

Algemene opmerking

In de studies van Moens (2020) en Shitrit (2019) zaten er in de vedolizumab groep meer vrouwen met een ernstiger ziektebeloop. In de vedolizumab groep was er bij meer vrouwen sprake van ziekteactiviteit tijdens de zwangerschap en was er bij een groter deel van de vrouwen sprake van opvlamming tijdens conceptie. Dit zou invloed gehad kunnen hebben op de uitkomsten, aangezien zowel meer ziekteactiviteit tijdens de zwangerschap als een opvlamming tijdens conceptie samenhangen met de uitkomstmaten zoals die hieronder worden beschreven.

Miskraam

Moens (2020) rapporteert het aantal miskramen (niet gedefinieerd). In de vedolizumab groep waren er 13/79 (16%) miskramen, ten opzichte van 25/186 (13%) miskramen in de TNF-alfaremmers groep (OR 1,27; 95%BI 0,61 tot 2,63) en 19/184 (10%) miskramen in de niet blootgestelde groep (OR 1,71, 95%BI 0,80 tot 3,66). Deze verschillen zijn niet klinisch relevant (statistisch significant). Shitrit (2019) rapporteert het percentage zwangerschappen dat eindigde in een miskraam, gedefinieerd als sterfte voor 20 weken zwangerschapsduur. In de vedolizumab groep was er in 20,8% van de zwangerschappen sprake van een miskraam, ten opzichte van respectievelijk 2,2% en 0% van de zwangerschappen in de conventionele therapie groep en TNF-alfaremmers groep. Er worden geen aantallen gerapporteerd.

Congenitale afwijkingen

Moens (2020) rapporteert het aantal kinderen met congenitale afwijkingen. In de vedolizumab groep hadden 3/64 (5%) kinderen congenitale afwijkingen, vergeleken met 4/162 (2%) kinderen in de TNF-alfaremmers groep (OR 1,94; 95%BI 0,42 tot 8,93) en 3/163 (2%) kinderen in de niet blootgestelde groep (OR 2,62; 95%BI 0,52 tot 13,35). Deze verschillen zijn niet klinisch relevant (statistisch significant). De congenitale afwijkingen worden beschreven in Tabel 1. Shitrit (2019) rapporteert een kind met congenitale hypothyroïdie in de vedolizumab groep en een kind met tetralogie van Fallot in de conventionele therapiegroep (5-aminosalicylzuur en thiopurines). Het risico op een congenitale afwijking voor de algehele populatie is 3-5%, wat niet evident verschillend is van de getallen in deze studies. Dit is in overeenstemming met de verwachting, aangezien TNF-alfaremmers, vedolizumab en ustekinumab pas vanaf het tweede trimester van de zwangerschap de placenta passeren en de aanleg van de organen plaatsvindt in het eerste trimester. Thiopurines passeren gedurende de hele zwangerschap de placenta.

Tabel 1: Congenitale afwijkingen bij kinderen van vrouwen die in de zwangerschap zijn blootgesteld aan vedolizumab of TNF-alfaremmers en vrouwen die niet blootgesteld zijn aan deze middelen.

	Vedolizumab groep	TNF-alfaremmers groep	Niet blootgestelde groep
Congenitale pulmonaal stenose	1
Ontwikkelingsstoornis (e causa ignota)		1
Vergrote rechterventrikel			1
Heupdysplasie	1
Ziekte van Hirschsprung	1
Hypospadie		1	1
Polydactylie		1	1
Syndactylie		1

Vroeggeboorte

Moens (2020) en Shitrit (2019) rapporteren het aantal vroeggeboortes, gedefinieerd als een geboorte voor 37 weken zwangerschap. In de studie van Moens (2020) werden 10/64 (16%) kinderen in de vedolizumab groep vroeg geboren, vergeleken met 14/162 (9%) kinderen in de TNF-alfaremmers groep (OR 1,96; 95%BI 0,82 tot 4,67) en 12/163 (7%) kinderen in de niet blootgestelde groep (OR 2,33; 95%BI 0,95 tot 5,70). Deze verschillen zijn niet klinisch relevant (statistisch significant). In de studie van Shitrit (2019) werd 20,0% van de kinderen in de vedolizumab groep vroeg geboren, ten opzichte van 15,9% van de kinderen in de conventionele therapie groep en 14,3% van de kinderen in de TNF-alfaremmers groep. Er werden geen aantallen gerapporteerd. In de algemene bevolking in Nederland werd in 2018 6,71% van de levend geboren kinderen vroeger dan 37 weken geboren (Perined, 2020).

Laag geboortegewicht

Moens (2020) rapporteert het aantal kinderen met een laag geboortegewicht, gedefinieerd als een gewicht onder het 10^e percentiel gezien de zwangerschapsduur. In de vedolizumab groep hadden 2/64 (3%) kinderen een laag geboortegewicht, ten opzichte van 2/162 (1%) kinderen in de TNF-alfaremmers groep (OR 2,58; 95%BI 0,36 tot 18,72) en 3/163 (2%) kinderen in de niet blootgestelde groep (OR 1,72; 95%BI 0,28 tot 10,54). Deze verschillen zijn niet klinisch relevant (statistisch significant). In de algemene bevolking in Nederland had 2,04% van de kinderen die in 2018 ≥37 weken levend geboren werden een geboortegewicht <2500 gram (Perined, 2020).

Lage Apgar score

Moens (2020) rapporteert de mediane Apgar score bij de geboorte. De mediane Apgar score van de kinderen in de vedolizumab groep was 9 (9-10), ten opzichte van 9 (9-9) in de TNF-alfaremmers groep en 9 (9-9) in de niet-blootgestelde groep. Shitrit (2019) rapporteert de Apgar score, waarbij niet duidelijk wordt op welk tijdstip dit is bepaald. De gemiddelde Apgar score van de kinderen in de vedolizumab groep was 9±0,4, ten opzichte van 9±0,8 in de conventionele therapie groep en 9±0,4 in de TNF-alfaremmers groep. Het aantal kinderen met een Apgar score <7 na 5 minuten is in beide studies niet gerapporteerd.

Perinatale sterfte

Moens (2020) rapporteert perinatale sterfte, gedefinieerd als foetale sterfte na 20 weken zwangerschap. Het is niet duidelijk of hierin ook sterfte tot een week postpartum is meegenomen. In de vedolizumab groep stierf 1% van de kinderen perinataal, ten opzichte van geen van de kinderen zowel in de TNF-alfaremmers groep als in de niet blootgestelde groep. Shitrit (2019) rapporteert ook perinatale sterfte (niet gedefinieerd). In zowel de vedolizumab groep als de TNF-alfaremmers groep stierf geen van de kinderen perinataal, terwijl in de conventionele therapie groep 0,4% van de kinderen perinataal stierf. Er werden geen aantallen gerapporteerd. In de algemene bevolking was in 2018 in Nederland de perinatale sterfte (tot 7 dagen postpartum) onder de kinderen die ≥ 22+0 weken geboren werden of indien ontbrekend, >500 gram waren, 0.17% (Perined, 2020).

Ernstige neonatale morbiditeit

Moens (2020) rapporteert het aantal kinderen met ernstige infecties of maligniteiten tijdens het eerste levensjaar. Ernstige infecties werden gedefinieerd als infecties waarvoor een ziekenhuisopname nodig was. Geen van de kinderen ontwikkelde een maligniteit in het eerste levensjaar. In de vedolizumab groep hadden 3/64 (5%) kinderen een ernstige infectie tijdens het eerste levensjaar, ten opzichte van 7/67 (10%) kinderen in de TNF-alfaremmers groep (OR 0,42; 95%BI 0,10 tot 1,71) en 7/59 (12%) in de niet blootgestelde groep (OR 0,37; 95%BI 0,09 tot 1,48). Deze verschillen zijn niet klinisch relevant (statistisch significant).

Bewijskracht van de literatuur

Miskraam/vroeggeboorte/perinatale sterfte/ernstige neonatale morbiditeit

De bewijskracht voor observationele studies start laag. De bewijskracht voor de uitkomstmaten miskraam, vroeggeboorte, perinatale sterfte en ernstige neonatale morbiditeit is verlaagd naar zeer laag, vanwege imprecisie en het risico op bias. De 95%BI’s van de effectschattingen kruisen de grenzen voor klinische besluitvorming (nuleffect). Daarnaast is het aantal patiënten in de studies laag. Er is risico op bias doordat er in de vedolizumab groep meer vrouwen zaten met een ernstiger ziektebeloop, meer vrouwen grotere ziekteactiviteit hadden tijdens de zwangerschap en er vaker sprake was van opvlamming tijdens conceptie. Daarnaast was er risico op bias vanwege verschillen in de gehanteerde preconceptie- en behandelprotocollen (Moens, 2020). Voor de uitkomstmaat miskraam geldt daarnaast dat het moeilijk op een betrouwbare manier vast te stellen is. Dit omdat veel miskramen al in een erg vroege fase van de zwangerschap plaats vinden. Deze vrouwen worden dan ook vaak niet geïncludeerd in deze observationele studies. Tegelijk kan er sprake zijn van bias, aangezien de vrouwen met een meer ernstig ziekteverloop mogelijk eerder voor een endoscopische controle werden gezien, waarbij een vroege miskraam waarschijnlijk vaker werd geregistreerd bij vrouwen in de vedolizumab groep.

Congenitale afwijkingen

De bewijskracht voor observationele studies start laag. De bewijskracht voor de uitkomstmaat congenitale afwijkingen is verlaagd naar zeer laag, vanwege het zeer geringe aantal events (imprecisie) en het risico op bias. Er was risico op bias vanwege verschillen in de gehanteerde preconceptie- en behandelprotocollen (Moens, 2020).

Lage Apgar score

Er zijn onvoldoende data van voldoende kwaliteit beschikbaar om een conclusie te trekken over het effect van het gebruik van vedolizumab tijdens de zwangerschap van patiënten met IBD op het risico op een lage Apgar score bij het kind, ten opzichte van het gebruik van TNF-alfaremmers, conventionele therapie of geen gebruik van zowel biologicals als immunomodulatoren (Moens, 2020).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: Wat zijn de (on) gunstige effecten van het gebruik van tioguanine/ combinatie thiopurine en allopurinol/ vedolizumab/ ustekinumab en tofacitinib door zwangere patiënten met inflammatoire darmziekten op zwangerschapsbeloop en zwangerschapsuitkomst?

P (patiënten): zwangeren met inflammatoire darmziekten (niet preconceptioneel)

I (interventie): nieuwe medicamenten (tioguanine/thiopurine en allopurinol/vedolizumab/ustekinumab/tofacitinib)

C (vergelijking): geen medicatie (both immunomodulatory and biologic unexposed pregnancies) of andersoortige medicatie

O (uitkomsten): congenitale afwijkingen, miskraam, perinatale sterfte, vroeggeboorte, laag geboortegewicht, lage Apgar score, ernstige neonatale morbiditeit

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte congenitale afwijkingen, perinatale sterfte en vroeggeboorte voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten en miskraam, laag geboortegewicht, ernstige neonatale morbiditeit en lage Apgar voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt (Gordijn, 2016; Verfaille, 2017; ACOG, 2019, BMJ Publishing Group, 2020):

Perinatale sterfte: foetale sterfte vanaf 20 weken van de zwangerschapsduur plus neonatale sterfte
Vroeggeboorte: geboorte onder 37 weken van de zwangerschapsduur
Laag geboortegewicht: geboortegewicht onder de 10^e percentiel van de zwangerschapsduur
Lage Apgar score: < 7 bij 5 minuten
Ernstige neonatale morbiditeit: ernstige infecties of maligniteit in het eerste levensjaar

De werkgroep definieerde niet a priori de overige genoemde uitkomstmaten (congenitale afwijkingen en miskraam), maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

De werkgroep definieerde statistisch significante verschillen als een klinisch relevant verschil.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Pubmed en Embase is op 16 maart 2020 met relevante zoektermen gezocht naar de toepassing van nieuwe medicamenteuze behandelingen bij zwangere patiënten met inflammatoire darmziekten (IBD). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 230 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische review, RCT’s of observationele studies bij zwangere vrouwen met IBD. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 17 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 15 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en twee studies definitief geselecteerd.

Resultaten

Er zijn twee studies (Moens, 2020 en Shitrit, 2019) geselecteerd om de uitgangsvraag te beantwoorden. Beide studies betreffen de zwangerschapsuitkomst bij vrouwen met IBD die vedolizumab gebruikten tijdens de zwangerschap. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen. Er werden geen studies gevonden om de uitgangsvraag betreffende de overige medicamenten te beantwoorden.

Referenties

Afzali, A. (2019). Inflammatory bowel disease during pregnancy: management of a disease flare or remission. Current Opinion in Gastroenterology, 35(4), 281-287.
American College of Obstetricians and Gynecologists (2019). Gestational hypertension and preeclampsia: ACOG Practice Bulletin, number 202. Obstetrics and gynecology, 133(1), e1-e25.
van den Berg, S. A., de Boer, M., van der Meulen-de Jong A.E. et al (2016). Safety of tioguanine during pregnancy in inflammatory bowel disease. Journal of Crohn's and Colitis, 10(2), 159-165.
BMJ Publishing group (2020). Overview of pregnancy complications. Geraadpleegd op 21 september 2020 via https://bestpractice.bmj.com/topics/en-us/494
Bröms, G., Granath, F., Linder, M. et al (2014). Birth outcomes in women with inflammatory bowel disease: effects of disease activity and drug exposure. Inflammatory bowel diseases, 20(6), 1091-1098.
Casanova, M. J., Chaparro, M., Domenech, E. et al (2013). Safety of thiopurines and anti-TNF-α drugs during pregnancy in patients with inflammatory bowel disease. American Journal of Gastroenterology, 108(3), 433-440.
Clowse, M. E., Feldman, S. R., Isaacs, J. D. et al (2016). Pregnancy outcomes in the tofacitinib safety databases for rheumatoid arthritis and psoriasis. Drug safety, 39(8), 755-762.
Cortes, X., Borrás-Blasco, J., Antequera, B. et al (2017). Ustekinumab therapy for Crohn's disease during pregnancy: a case report and review of the literature. Journal of clinical pharmacy and therapeutics, 42(2), 234.
Gisbert, J. P., & Chaparro, M. (2013). Safety of anti-TNF agents during pregnancy and breastfeeding in women with inflammatory bowel disease. American Journal of Gastroenterology, 108(9), 1426-1438.
Gisbert, J. P., & Chaparro, M. (2020). Safety of New Biologics (Vedolizumab and Ustekinumab) and Small Molecules (Tofacitinib) During Pregnancy: A Review. Drugs, 1-16.
Gordijn, S. J., Beune, I. M., Thilaganathan, B. et al (2016). Consensus definition of fetal growth restriction: a Delphi procedure. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology, 48(3), 333-339.
Jharap, B., de Boer, N. K., Stokkers, P. et al (2014). Intrauterine exposure and pharmacology of conventional thiopurine therapy in pregnant patients with inflammatory bowel disease. Gut, 63(3), 451-457.
Klenske, E., Osaba, L., Nagore, D. et al (2019). Drug levels in the maternal serum, cord blood and breast milk of a ustekinumab-treated patient with Crohn’s disease. Journal of Crohn's and Colitis, 13(2), 267-269.
Mahadevan, U., Martin, C., Kane, S. V. et al (2016). 437 Do infant serum levels of biologic agents at birth correlate with risk of adverse outcomes? Results from the PIANO registry. Gastroenterology, 150(4), S91-S92.
Mahadevan, U., Naureckas, S., Sharma, B. et al (2018). Su1799-Pregnancy outcomes in women exposed to ustekinumab. Gastroenterology, 154(6), S-588.
Mahadevan, U., Dubinsky, M. C., Su, C. et al (2018). Outcomes of pregnancies with maternal/paternal exposure in the tofacitinib safety databases for ulcerative colitis. Inflammatory bowel diseases, 24(12), 2494-2500.
Mahadevan, U., Robinson, C., Bernasko, N. et al (2019). Inflammatory bowel disease in pregnancy clinical care pathway: a report from the American Gastroenterological Association IBD Parenthood Project Working Group. Inflammatory bowel diseases, 25(4), 627-641.
Moens, A., van der Woude, C.J., Julsgaard, M. et al (2020). Pregnancy outcomes in inflammatory bowel disease patients treated with vedolizumab, anti‐TNF or conventional therapy: results of the European CONCEIVE study. Alimentary pharmacology & therapeutics, 51(1), 129-138.
Nguyen, G. C., Seow, C. H., Maxwell, C. et al (2016). The Toronto consensus statements for the management of inflammatory bowel disease in pregnancy. Gastroenterology, 150(3), 734-757.
Pfizer (2020) Inc. Xeljanz prescribing information bezocht op 2 december 2020 via http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=959.
Rowan, C.R., Cullen, G., Mulcahy, H.E. et al (2018). Ustekinumab drug levels in maternal and cord blood in a woman with Crohn’s disease treated until 33 weeks of gestation. Journal of Crohn's and Colitis, 12(3), 376-378.
Sheikh, M., Nelson-Piercy, C., Duley, J. et al (2015). Successful pregnancies with thiopurine-allopurinol co-therapy for inflammatory bowel disease. Journal of Crohn's and Colitis, 9(8), 680-684.
Shitrit, A.B.G., Ya'acov, A. B., Livovsky, D.M. et al (2019). Exposure to vedolizumab in IBD pregnant women appears of low risk for mother and neonate: a first prospective comparison study. American Journal of Gastroenterology, 114(7), 1172-1175.
Simsek, M., Opperman, R. C., Mulder, C. J. et al (2018). The teratogenicity of allopurinol: A comprehensive review of animal and human studies. Reproductive Toxicology, 81, 180-187.
Venturin, C., Nancey, S., Danion, P. et al (2017). Fetal death in utero and miscarriage in a patient with Crohn’s disease under therapy with ustekinumab: case-report and review of the literature. BMC gastroenterology, 17(1), 1-4.
Verfaille, V., de Jonge, A., Mokkink, L. et al & IRIS study group. (2017). Multidisciplinary consensus on screening for, diagnosis and management of fetal growth restriction in the Netherlands. BMC pregnancy and childbirth, 17(1), 353.

Evidence tabellen

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])

Research question: What are the (un)desirable effects of exposure to tioguanine/thiopurine and allopurinol/vedolizumab/ustekinumab/tofacitinib during pregnancy?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Moens, 2020

Type of study:

Retrospective observational multicenter study (VDZE pregnancies). The control group consists of IMs and biologics unexposed pregnancies and was prospectively collected in collaboration

with two centres with a specialised IBD pregnancy clinic.

Setting and country:

Hospital setting (gastroenterologists), pan-European study

Funding and conflicts of interest:

One of the authors received a grant from Takeda and Janssen and two authors are Senior Clinical Investigators of the Research Foundation Flanders (FWO), Belgium. Declaration of personal interests are reported.

Inclusion criteria:

VDZE pregnancies between March 2009 and December 2018. Further inclusion

criteria were that infants had to be at least 3 months old at the time of inclusion in the study.

The control group consists of IMs and biologics unexposed pregnancies.

Exclusion criteria:

Not reported

N total at baseline:

Intervention: 73 women, 79 children

Control1: 164 women, 186 pregnancies

Control2: 155 women, 184 pregnancies

Important prognostic factors²:

Age at conception

I: 30 (27‐34)

C1: 30 (27‐34)

C2: 31 (27‐34)

Perianal disease (n/N,%)

I: 17 /40 (43)

C1: 36/135 (27)

C2: 10/86 (12)

Prior surgery for IBD (n/N,%)

I: 18/73 (25)

C1: 64/164 (39)

C2: 22/155 (14)

Clinically active disease during pregnancy (n/N,%)

conception

I: 27/74 (36)

C1: 31/182 (17)

C2: 43/179 (24)

First trimester

I: 23/75 (31)

C1: 26/138 (19)

C2: 25/113 (22)

Second trimester

I: 15/61 (25)

C1: 19/125 (15)

C2: 30/119 (25)

Third trimester

I: 11/60 (18)

C1: 16/121 (13)

C2: 29/115 (25)

Parity = 0 (n/N, %)

I: 25/79 (32)

C1: 98/185 (93)

C2: 89/184 (48)

Concomitant medication at conception (n/N,%)

I: 14/79 (18)

C1: 39/186 (21)

C2: n.a.

Steroids

I: 16/79 (20)

C1: 14/186 (8)

C2: 25/184 (14)

Groups comparable at baseline?

Treatment groups were not fully comparable; differences with regard to parity, disease location and behaviour in Crohn’s disease and perianal disease.

Intervention (treatment):

Exposure to vedolizumab during pregnancy

Therapy with 300‐mg intravenous VDZ every 4 weeks (n = 21, 26%) or every 8 weeks (n = 45, 57%).

Ten patients (13%) received induction therapy at conception and three (4%) initiated VDZ treatment after conception. During pregnancy, the median number of administered VDZ infusions was 4 (IQR 2‐5).

Control (treatment):

Exposed to anti-TNF (C1) or not exposed to both immunomodulatory or biologicals during pregnancy (C2).

Anti-TNF group

At conception, 84 (45%) were on infliximab (IFX) monotherapy, 101

(54%) on ADM monotherapy and the remaining patient (0.5%) initiated ADM treatment during the first trimester. In patients receiving IFX monotherapy, the following schedules were administered: 5 mg/kg every 4 (n = 3, 4%), every 6 (n = 16, 19%), every 7 (n = 7, 8%), every 8 (n = 48, 57%) or every 9 (n = 2, 2%) weeks, two (2%) patients

received 10 mg/kg every 6 or 8 weeks and six (7%) patients had an unknown treatment schedule. Twelve women (20%) discontinued

their IFX treatment during the first trimester, 24 (39%) during the second trimester and eight (13%) during the third trimester. Treatment regimens for ADM included the following: 40 mg/kg

every other week (n = 71, 70%), every week (n = 25, 25%) or unknown

(n = 5, 5%). ADM was discontinued in the first, second or third trimester

in six (8%), 23 (32%) and 13 (18%) patients respectively.

Length of follow-up:

Until first year of life (children)

Loss-to-follow-up:

Intervention:

Not reported

Reasons n.a.

Control:

Not reported

Reasons n.a.

Incomplete outcome data:

Intervention:

Not reported

Reasons n.a.

Control:

Not reported

Reasons n.a.

To avoid missing data, gastroenterologists were requested to contact the patients, general practitioners, paediatricians or other colleagues.

Control centres were asked to contribute the same maternal and neonatal information. However, since these patients were already included in a prospective database prior to this study, not all variables

were available.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Live-born infants (%)

I: 78

C1: 87

C2: 89

P I vs C1=0.103

P I vs C2=0.038

Miscarriages (n,%)

I: 13/79 (16)

C1: 25/186 (13)

C2: 19/184 (10)

P I vs C1=0.567

P I vs C2=0.216

Elective terminations (%)

I: 5

C1:0

C2: 0.5

P I vs C1=0.007

P I vs C2=0.030

Stillbirths (%)*

I: 1

C1:0

C2: 0

P I vs C1=0.298

P I vs C2= 0.300

*defined as foetal loss, after 20 weeks post-conception.

Preterm birth (n/N,%)**

I: 10/64 (16)

C1: 14/162 (9)

C2: 12/163 (7)

P I vs C1=0.151

P I vs C2=0.079

**defined as delivery before 37 weeks of gestation.

Apgar score at birth (median, IQR)

I:9 (9‐10)

C1: 9 (9‐9)

C2: 9 (9‐9)

P I vs C1=0.001

P I vs C2=0.002

Birthweight in grams (median, IQR)

I: 3290 (2848‐3563)

C1: 3215 (2835‐3555)

C2: 3237 (2867‐3500)

P I vs C1=0.786

P I vs C2=0.709

Small for gestational age (n/N,%)***

I: 2/64 (3)

C1: 2/162 (1)

C2: 3/163 (2)

P I vs C1=0.318

P I vs C2=0.622

***defined as a weight below the 10th percentile with regard to gestational age16

Congenital anomalies (n/N,%)

I: 3/64 (5)

C1: 4/162 (2)

C2: 3/163 (2)

P I vs C1=0.407

P I vs C2=0.354

Serious infections during first year (n/N,%)

I:3/64 (5)

C1: 7/67 (10)

C2: 7/59 (12)

P I vs C1= 0.326

P I vs C2= 0.193

Malignancies during first year

I: 0

C1: 0

C2: 0

Shitrit, 2019

Type of study:

Prospective comparison study

Setting and country:

IBD Mother Unit, Shaare Zedek Medical Centre, Israel.

Funding and conflicts of interest:

Data presented herein are derived from a patient

registry supported by Takeda Pharmaceuticals. Declaration of personal interests are reported.

Inclusion criteria:

Data from 330 consecutive pregnancies in 269 women with IBD

treated with: (i) Vedolizumab (ii) anti-tumor necrosis factors and (iii) conventional therapy (5-aminosalicylic acid agents and thiopurines)

was collected. All patients were included in the study at pre-conception/during their first trimester.

Exclusion criteria:

Not reported

N total at baseline:

Intervention: 21 women, 24 pregnancies

Control1: 184 women, 224 pregnancies

Control2: 64 women, 82 pregnancies

Important prognostic factors²:

Age (years±SD)

I: 30.3±65.8

C1: 30.1±65.9

C2: 30±65.4

Years of disease (years, median)

I: 7.5 (2–30)

C1: 6 (0–29)

C2: 8 (1–27)

IBD subtype (%)

Crohn’s disease

I: 57.1

C1: 57.4

C2: 81.3

Ulcerative Colitis

I: 42.9

C1: 38.3

C2: 15.6

IBD-unclassified

I: 0

C1: 4.4

C2: 3.1

Perianal disease (%)

I: 22.8

C1: 13.4

C2: 25

Naïve to biologics before current treatment (%)

I: 0

C1: 100

C2: 84.3

Groups comparable at baseline?

Treatment groups were not fully comparable; differences with regard to IBD subtype, disease pattern and location of Crohn’s disease, location of ulcerative colitis.

Intervention (treatment):

Vedolizumab (VDZ)

All patients except for one were exposed to VDZ for

at least 3 months before conception and continued treatment throughout the third trimester, except for one that decided to stop

treatment on week 14 without consultation. All patients were on VDZ monotherapy, except for one that received Salazopyrin combination.

Control (treatment):

Conventional therapy (5-aminosalicylic acid agents and thiopurines, C1) or anti-tumor necrosis factors (C2)

Length of follow-up:

The longest follow-up is 1

year and 3 months, without any statistical differences between the

groups.

Loss-to-follow-up:

Intervention:

Not reported

Reasons n.a.

Control:

Not reported

Reasons n.a.

Incomplete outcome data:

Intervention:

Not reported

Reasons n.a.

Control:

Not reported

Reasons n.a.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Live-born infants (%)*

I: 62.5

C1: 96.9

C2: 100

P= <0.001

*defined as birth after >37 weeks of gestation

Miscarriages (%)**

I: 20.8

C1: 2.2

C2: 0

P= not reported

**defined as pregnancy loss before 20 weeks of gestation

Elective terminations (%)

I: 8.3

C1: 0.4

C2: 0

P= not reported

Stillbirths (%)

I: 0

C1: 0.4

C2: 0

P= not reported

Preterm birth (%)***

I: 20

C1: 14.3

C2: 15.9

P= 0.8

**defined as delivery before 37 weeks of gestation.

Apgar score at birth (median, IQR)

I: 9.2 (60.42)

C1: 8.9 (60.78)

C2: 9.0 (60.38)

P= 0.4

Birthweight in grams (mean ±SD)

I: 3013±793.2

C1: 3075.9±520

C2: 3022.6±495.3

P=0.7

Congenital anomalies

I: one congenital hypothyroidism

C1: one tetralogy of Fallot

C2: none reported

P= not reported

Perianal disease was a significant predictor for a less favourable pregnancy outcome (OR 5 0.19; 95%

CI 0.04–1; P=0.01).

VDZ treatment seemed associated with favourable pregnancy outcome, although

not significant (OR 3.3; 95% CI (0.136–79.7); P=0.464).

Multivariate analysis for the entire study group showed

that the only predictor independently and significantly associated

with lower favourable pregnancy outcome was active disease during pregnancy (OR 0.308; 95% CI (0.132–0.718), P=0.006). Moreover, the rate of conceptions that occurred during a flare was higher in the VDZ group (P=0.058),

a finding which could account for the relatively high pregnancy loss.

Risk-of-bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies)

Research question: What are the (un)desirable effects of exposure to tioguanine/thiopurine and allopurinol/vedolizumab/ustekinumab/tofacitinib during pregnancy?

Study reference

Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?¹

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?²

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?⁴

(unlikely/likely/unclear)

Moens, 2020

Likely

Treatment groups were not fully comparable. Due to the retrospective character of part of the study (VDZE group), selection bias might have had occurred. Finally, treatment practices and pregnancy monitoring might have differed between participating centres (retrospective part versus prospective part of the study)

Unclear

Infants were followed during the first year of their life, but it is not known whether this follow-up was complete.

Unclear

Outcome measures were well defined. Data was collected using a electronic case report form, which had to be filled out by the treating gastroenterologist. It is not reported how data of the control group was collected.

Likely

Analysis was not adjusted for important prognostic factors.

Shitrit, 2019

Likely

Treatment groups were not fully comparable. Patients in the intervention group already failed biologics and therefore might have been patients with more severe disease.

Unclear

The longest follow-up is 1 year and 3 months, but it is not clear whether this follow-up was complete.

Unclear

Outcome measures were well defined. It is not reported how data was collected.

Likely

Analysis was not adjusted for important prognostic factors.

Exclusietabel

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
De Lorenzo, 2020	Voldoet niet aan PICO (includeert kinderen van vrouwen met andere ziekten)
Mahadevan, 2017	Voldoet niet aan de PICO (vrouwen moesten stoppen met behandeling wanneer duidelijk was dat ze zwanger waren, daarnaast is er geen vergelijking met placebo mogelijk vanwege de lage aantallen (n=3)
Moens, 2018	Verkeerde studie design (betreft case reports van zwangere vrouwen binnen klinische trials)
Moens, 2019	Verkeerde studie design (geen vergelijkende studie)
Teml, 2007	Verkeerde studie design (narratieve review)
O'Connor, 2010	Verkeerde studie design (narratieve review)
Frei, 2013	Verkeerde studie design (narratieve review)
Deepak, 2017	Verkeerde studie design (narratieve review)
Verstockt, 2017	Verkeerde studie design (narratieve review)
Rawla, 2018	Verkeerde studie design (narratieve review)
Koslowsky, 2019	Voldoet niet aan PICO (richt zich op thiopurine alleen)
Picardo, 2019	Verkeerde studie design (narratieve review)
Pudipeddi, 2019	Verkeerde studie design (narratieve review)
Wieringa, 2018	Verkeerde studie design (narratieve review)
Damas, 2015	Verkeerde studie design (narratieve review)

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 23-12-2022

Laatst geautoriseerd : 23-12-2022

Geplande herbeoordeling : 01-01-2026

De NVMDL is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied. De werkgroep heeft per module een inschatting gemaakt van de periode waarbinnen de modules beoordeeld zouden moeten worden voor eventuele herziening.

Module	Uiterlijk jaar voor beoordeling
Module Dieet	2026
Module Voedingssupplementen	2026
Module perianale fistels	2023
Module maligniteit	2026
Module vermoeidheid	2026
Module zwangerschap	2024
Module patiënten >60 jaar	2026
Module preoperatief beleid	2026
Module psychosociale zorg	2026

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging van Diëtisten
Crohn & Colitis NL

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met inflammatoire darmziekten.

Werkgroep

Dr. K.H.N. de Boer, MDL-arts, NVMDL
Dr. B. Jharap, MDL-arts, NVMDL
Dr. I.M. Minderhoud, MDL-arts, NVMDL
Dr. A.G.L. Bodelier, MDL-arts, NVMDL
Dr. G.J. Tack, MDL-arts, NVMDL
Dr. F. Hoentjen, MDL-arts, NVMDL (tot december 2020)
Dr. O. van Ruler, chirurg, NVvH
Dr. M.A. de Boer, gynaecoloog, NVOG
Dr. A.G.M.G.J. Mulders, gynaecoloog, NVOG
Dr. A.H.W. Bruns, internist-infectioloog, NIV
C. Bijl, diëtist, NVD
A.M. van Dijk, diëtist, NVD
Drs. M.P. Scherpenzeel MPM, Patiëntvertegenwoordiger, Crohn & Colitis NL
Dr. R.J. Hoefman, Patiëntvertegenwoordiger, Crohn & Colitis NL
R. Theeuwen, Verpleegkundig specialist IBD, V&VN

Klankbordgroep

Prof. dr. J. Stoker, radioloog, NVvR
Dr. J.A.W. Tielbeek, radioloog, NVvR

Met ondersteuning van:

Dr. N. van der Zwaluw, Senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
Dr. S. Zwakenberg, Adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
H. Olthuis, Adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
S. Wouters, secretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. Er is tijdens de commentaarfase extra kritisch commentaar gevraagd van vier onafhankelijke beoordelaars vanuit de NVMDL, in verband met de gemelde belangen van de werkgroepleden. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werk-groeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
*De Boer, voorzitter*	MDL-arts, Amsterdam UMC	Actief lid en secretaris van de ICC; vanuit Amsterdam UMC actief betrokken bij het IBD trialbureau, meerdere IBD-studies lopen in wisselende samenstelling (contract research)	PI onderzoek mercaptopurine bij CU, TEVA, ZonMW; PI onderzoek naar thioguanine bij IBD, registratiestudies, TAKEDA; PI onderzoek eNose bij IBD, Vaillant Fonds; onderzoek eNose colon kanker en poliepen; participatie aan diverse (nationale) IBD studies (geen PI), waarbij financiering vanuit industrie/overheid/fondsen kan komen;	Tack aangesteld als vice-voorzitter
*Jharap*	MDL-arts, Meander Medisch Centrum te Amersfoort	Geen	Deelname congressen deels betaald door farmaceutische bedrijven, bijdrage symposia gesponsord door farmaceutische bedrijven	Geen (gedurende richtlijn geen deelname adviesraden, of bijdrage symposia gesponsord door farmaceutische bedrijven)
*Scherpenzeel*	Directeur Crohn & Colitis NL	Partner Blauwe Noordzee (betaald), voorzitter adviescommissie Fonds Gehandicapten sport (onbetaald), lid bestuur EFCCA (onbetaald), lid beoordelingscommissie KIDZ (betaald)	Vader van een dochter met de ziekte van Crohn. Echter, breng ik patiënten perspectief in op basis van ervaringen van patiënten die wij als organisatie ophalen. De activiteiten van Crohn & Colitis NL worden mede ondersteund door sponsoring van farmaceutische bedrijven, waarbij altijd sprake is van multi-sponsoring. Bedrijven hebben geen invloed op de inhoud van de activiteiten. Financiering vanuit ZonMw voor twee onderzoeksprojecten.	Geen
*Bruns*	Internist-infectioloog	Geen	Geen	Geen
*De Boer*	Gynaecoloog	Geen	Geen	Geen
*Minderhoud*	MDL-arts, Tergooi Ziekenhuis (MSB Gooi en Eemland)	Geen	Adviesraad/expert panel Ferring BV (2017/2018), betaling congreskosten door Ferring BV (2018)	Geen
*Bijl*	Diëtist, Amsterdam UMC	Lid netwerk diëtisten MDL (onbetaald) Dieetbehande-lingsrichtlijn 2010 Uitgevers - betaald contact onderhouden met auteurs die schrijven aan een dieetbehandelings-richtlijn	Geen	Geen
*Van Dijk*	Diëtist, UMC Utrecht	MDL-netwerk diëtisten (onbetaald, o.a. dieetbehande-lingsrichtlijn up to date houden), NVO (Nederlands voedingsteam overleg, onbetaald), lid maatschappelijke adviesraad MLDS (onbetaald).	Geen	Geen
*Hoentjen (tot december 2020)*	MDL-arts, Radboud UMC Nijmegen	Voorzitter ICC - onbetaald Voorzitter register 'IBDREAM' (onbetaald)	Eenmalige advisering/presentatie voor diverse bedrijven, unrestricted grants van ZonMw, Janssen-Cilag en Abbvie.	Geen (onderwerpen van extern gefinancieerd onderzoek komen niet terug in de richtlijn)
*Tack*	MDL-arts, Medisch Centrum Leeuwarden	Geen	Bijdrage aan symposia, georganiseerd door bedrijven. Adviesraad Janssen, Lamepro.	Extra beoordelaars gevraagd.
*Bodelier*	MDL-arts, Amphia Ziekenhuis Breda	Geen	Adviseursschappen/presentaties voor diverse bedrijven	Geen (adviesraden neergelegd tijdens richtlijnontwikkeling).
*Van Ruler*	Colorectaal chirurg, IJsselland Ziekenhuis, i.s.m. het Erasmus MC	Geen	Betrokken bij onderzoek naar autoloog platelet-rich-stroma als add-on bij de chirurgische behandeling van perianale fistels.	Geen
*Hoefman*	Wetenschappelijk medewerker bij het Sociaal en Cultureel Planbureau (SCP).	Jeugdouderling Hervormde Wijkgemeente Zwijndrecht (onbetaald).	Renske Hoefman heeft de ziekte van Crohn.	Geen
*Theeuwen*	Verpleegkundig specialist Maag darm Leverziekten, Leids Universitair Medisch Centrum	Voorzitter regioavonden regio Zuid -West vanuit V&VN (onbetaald), Lid van kerngroep NICC (onbetaald), Voorzitter NIBD (onbetaald).	Subsidie firma Dr Falk voor materialen die nodig zijn voor het opzetten van een pre-operatief spreekuur.	Geen (niet betrokken bij modules over medicamenteuze behandeling)
*Mulders*	Gynaecoloog Erasmus MC	Geen	Geen	Geen
*Stoker (klankbordgroep)*	Divisievoorzitter Radiologie & Nucleaire Genees-kunde, Radiothera-pie, Biome-dical Engineering & Physics en Apotheek en plaatsver-vangen afdelingshoof Radiologie & Nucleaire Geneeskun-de bij het Amsterdam UMC	Geen	Geen	Geen
*Tielbeek (klankbordgroep)*	Abdominaal radioloog in Spaarne Gasthuis	Geen	Geen	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afvaardiging van Crohn & Colitis NL in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen (zie kopje waarden en voorkeuren van patiënten). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Crohn & Colitis NL en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Module Dieet	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Voedingssupplementen	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module perianale fistels	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module maligniteit	geen financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module vermoeidheid	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module zwangerschap	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module patiënten >60 jaar	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module preoperatief beleid	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet . Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module psychosociale zorg	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Inleiding

Dit implementatieplan is opgesteld ter bevordering van de implementatie van de update van de richtlijn inflammatoire darmziekten. Voor het opstellen van dit plan is een inventarisatie gedaan van de mogelijk bevorderende en belemmerende factoren voor het naleven van de aanbevelingen. Daarbij heeft de richtlijnwerkgroep een advies uitgebracht over het tijdspad voor implementatie, de daarvoor benodigde randvoorwaarden en de acties die door verschillende partijen ondernomen dienen te worden.

In deze update zijn de volgende modules nieuw ontwikkeld:

Dieet
Voedingssupplementen
Behandeling van perianale fistels
Behandeling van patiënten met een maligniteit in het verleden
Behandeling van vermoeidheid
IBD-medicatie tijdens zwangerschap
Behandeling van patiënten >65 jaar
Preoperatief beleid
Psychosociale zorg

Werkwijze
Om tot dit plan te komen heeft de werkgroep per aanbeveling in de richtlijn nagedacht over:

per wanneer de aanbeveling overal geïmplementeerd moet kunnen zijn;
de verwachtte impact van implementatie van de aanbeveling op de zorgkosten;
randvoorwaarden om de aanbeveling te kunnen implementeren;
mogelijk barrières om de aanbeveling te kunnen implementeren;
mogelijke acties om de implementatie van de aanbeveling te bevorderen;
verantwoordelijke partij voor de te ondernemen acties.

Lezers van dit implementatieplan dienen rekening te houden met verschillen tussen “sterk geformuleerde aanbevelingen” en “zwak geformuleerde aanbevelingen”. In het eerste geval doet de werkgroep een duidelijke uitspraak over iets dat wel of niet gedaan moet worden. In het tweede geval wordt de aanbeveling minder zeker gesteld en spreekt de werkgroep haar voorkeur of advies uit, maar laat zij meer ruimte voor alternatieven. Een reden hiervoor is bijvoorbeeld dat er onvoldoende wetenschappelijk bewijs is om de aanbeveling te onderbouwen. Een zwakke aanbeveling is te herkennen aan de formulering en begint bijvoorbeeld met “Overweeg om …”. Zowel voor de sterke als voor de zwakke aanbevelingen heeft de werkgroep nagedacht over de implementatie. De resultaten zijn weergegevenin Tabel 1.

Tabel 1: Overzicht inventerisatie ten behoeve van de implementatie van de aanbevelingen in de richtlijn Inflammatoire darmziekten.

Aanbeveling	Tijdspad voor implementatie: <1 jaar, 1-3 jaar of >3 jaar	Verwacht effect op kosten	Randvoorwaarden voor implementatie (binnen aangegeven tijdspad)	Mogelijke barrières voor implementatie	Te ondernemen acties voor implementatie	Verantwoordelijken voor acties	Overige opmerkingen
Dietiaire begeleiding, indien dieet overwogen wordt.	1-3 jaar	Neutraal	Beschikbaarheid diëtist, inhoud richtlijn bekend bij zorgverleners.	Formatie afspraken dietetiek	Verspreiden richtlijn onder betrokken zorgverleners.	WV/vereniging betrokken zorgverleners	Geen
Voedingssupplementen	< 1 jaar	Neutraal	Inhoud richtlijn bekend bij zorgverleners.	Geen	Verspreiden richtlijn onder betrokken zorgverleners.	WV/vereniging betrokken zorgverleners	Geen
Perianale fistels – medicamenteus	< 1 jaar	Neutraal	Inhoud richtlijn bekend bij zorgverleners.	Geen	Verspreiden richtlijn onder betrokken zorgverleners.	WV betrokken zorgverleners.	Geen
Perianale fistels – chirurgisch	1-3 jaar	Mogelijke kosten a.g.v. celtherapie	Inhoud richtlijn bekend bij zorgverleners.	Celtherapie is niet in elk centrum beschikbaar, onvoldoende mogelijkheden voor MDO vanwege tijd en middelen, ontbreken overlegstructuren met expertise centra.	Verspreiden richtlijn onder betrokken zorgverleners, belang MDO onder de aandacht brengen en implementatie hiervan faciliteren, overlegstructuren met expertisecentra opzetten en/of bevorderen.	WV betrokken zorgverleners.	Geen
Maligniteit – MDO	< 1 jaar	Neutraal	Mogelijkheid tot MDO Inhoud richtlijn bekend bij zorgverleners	Onvoldoende mogelijkheden voor MDO vanwege tijd en middelen Onvoldoende kennis bij betrokken zorgverleners	Verspreiden richtlijn onder betrokken zorgverleners, belang MDO onder de aandacht brengen en implementatie hiervan faciliteren.	WV betrokken zorgverleners.	Geen
Maligniteit – medicatie adviezen	<1-3 jr	Neutraal	Inhoud richtlijn bekend bij zorgverleners	Onvoldoende kennis en ervaring bij betrokken zorgverleners Verzekering/vergoeding: medicatievoorschriften volgens strikte criteria	Verspreiden richtlijn onder betrokken zorgverleners	WV van betrokken zorgverleners.	Geen
Vermoeidheid	< 1 jaar	Neutraal	Inhoud richtlijn bekend bij zorgverleners.	Geen	Verspreiden richtlijn onder betrokken zorgverleners.	WV/vereniging betrokken zorgverleners.	Geen
Zwangerschap - medicatie	< 1 jaar	Neutraal	Inhoud richtlijn bekend bij zorgverleners.	Geen	Verspreiden richtlijn onder betrokken zorgverleners.	WV betrokken zorgverleners.	Geen
Zwangerschap – consult	< 1 jaar	Neutraal	Inhoud richtlijn bekend bij zorgverleners	Onvoldoende motivatie om patiente te verwijzen naar andere discipline of ander ziekenhuis	Verspreiden richtlijn onder betrokken zorgverleners en daarin ook belang van multidisciplinaire samenwerking benadrukken.	WV van betrokken zorgverleners.	Geen
Patiënten >60 jaar	<1 jaar	Neutraal	Inhoud richtlijn bekend bij zorgverleners	Geen	Verspreiden richtlijn onder betrokken zorgverleners.	WV van betrokken zorgverleners.	Geen
Preoperatief beleid	< 1 jaar	Neutraal	Inhoud richtlijn bekend bij zorgverleners	Geen	Verspreiden richtlijn onder betrokken zorgverleners.	WV van betrokken zorgverleners.	Geen
Psychosociale zorg - organisatie	Zie implementatieplan bij de kwaliteitsstandaard ‘Psychosociale zorg bij somatische aandoeningen’

Impact op zorgkosten

Geen van de aanbevelingen brengt grote gevolgen met zich mee voor de zorgkosten.

Te ondernemen acties per partij

Hieronder wordt per partij toegelicht welke acties zij kunnen ondernemen om de implementatie van de richtlijn te bevorderen.

Alle direct betrokken wetenschappelijk verenigingen/beroepsorganisaties

Bekend maken van de richtlijn onder de leden, via het notificatiebericht dat meegeleverd wordt bij het publiceren van de richtlijn.
Publiciteit voor de richtlijn maken door over de richtlijn te publiceren in tijdschriften en te vertellen op congressen.
Ontwikkelen van gerichte bijscholing/trainingen, onder andere voor de module over perianale fistels.
Ontwikkelen en/of aanpassen van patienteninformatie.
Controleren van de toepassing van de aanbevelingen middels audits en de kwaliteitsvisitatie.
Gezamenlijk afspraken maken over - en opstarten van continu modulair onderhoud van de richtlijn.

Als onderdeel van het richtlijnproject is patiënteninformatie op Thuisarts.nl ontwikkeld of aangepast. Ook zijn er stroomschema’s ontwikkeld bij de modules over de behandeling van perianale fistels en de behandeling van patiënten met een maligniteit in het verleden.

De lokale vakgroepen/individuele medisch professionals

Bespreken van de aanbevelingen tijdens de vakgroepsvergadering, referaat, richtlijnoverleg en/of lokale werkgroepen, zodat er kennis genomen wordt van de inhoud en bepaald kan worden of en hoe het handelen in de dagelijkse praktijk aanpassingen behoeft.
Het volgen van bijscholing die bij deze richtlijn ontwikkeld gaat worden.
Aanpassen lokale patiënteninformatie op grond van de materialen die door de verenigingen beschikbaar gesteld zullen worden.
Afstemmen en afspraken maken met andere betrokken disciplines om de toepassing van de aanbevelingen in de praktijk te borgen.

De systeemstakeholders (onder andere zorgverzekeraars, (koepelorganisaties van) ziekenhuisbestuurders, IGZ)

Ten aanzien van de financiering van de zorg voor patiënten met inflammatoire darmziekten wordt van het bestuur van de ziekenhuizen verwacht dat zij bereid zijn om de nodige investeringen te doen (zie hierboven bij impact op zorgkosten) om de aanbevelingen in deze richtlijn te kunnen implementeren. Daarnaast wordt van de bestuurders verwacht dat zij bij de betrokken medisch professionals nagaan op welke wijze zij kennis hebben genomen van de nieuwe richtlijn en deze toepassen in de praktijk.

Van zorgverzekeraars wordt verwacht dat zij de zorg die in deze richtlijn wordt voorgeschreven zullen vergoeden. De “sterk geformuleerde aanbevelingen” in deze richtlijn kunnen, na verloop van de aangegeven implementatietermijnen door zorgverzekeraars worden gebruikt voor de inkoop van zorg.

Het Kennisinstituut van Medisch Specialisten

De richtlijn wordt gepubliceerd in de Richtlijnendatabase van de Federatie Medisch Specialisten. Dit implementatieplan maakt onderdeel uit van de richtlijn (bijlage) en staat op een voor alle partijen goed te vinden plaats. Ook wordt er bij publicatie van de richtlijn een notificatiebericht verstuurd.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met inflammatoire darmziekten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de Nederlands Instituut van Psychologen (NIP), Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA), Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG), Nederlandse Vereniging van Podotherapeuten (NVVP) en Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk of bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID).

Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Inflammatoire darmziekten volwassenen

Inflammatoire darmziekten volwassenen

IBD-medicatie tijdens zwangerschap

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Module

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Literatuur

Zoekverantwoording

Bijlagen