Onderhoudsbehandeling van de ziekte van Crohn
Aanbeveling
Disclaimer In aanvulling op de gebruikersvoorwaarden, die in deze onverkort van toepassing zijn, geldt hetgeen hierna staat. Dit is een module uit de richtlijn Diagnostiek en behandeling van volwassenen met IBD uit 2009, die eerder geplaatst is geweest op mdl.nl. De werkgroep heeft de module in 2022 beoordeeld. Hierbij is duidelijk geworden dat de module aan herziening toe is. Deze module is vooruitlopend op het actualiseren ervan, nu in deze database opgenomen. De richtlijn zal modulair worden geactualiseerd in nog volgende onderhoudsronden. De gehele richtlijn uit 2009 is te raadplegen via de bijlage. |
Risico op opvlamming van ziekte
Ondanks toenemende aanwijzingen dat klachtenbeheersing als doel bij onderhoudstherapie niet leidt tot een verandering van het ziektebeloop is dit surrogaat behandeldoel vooralsnog de maatstaf waarlangs succes van onderhoudstherapie wordt afgemeten.
Onderhoudsmedicatie bij de ZvC
Bij chronisch corticosteroïdengebruik (corticosteroïdafhankelijkheid) dient actief getracht te worden deze onderhoudsmedicatie te vervangen door immunosuppressiva of anti-TNF-α therapie.
Het is niet aanbevolen langdurig antibiotica in te zetten als comedicatie bij (onderhouds)behandeling van de ZvC.
Het is raadzaam en aanbevolen AZA en 6-MP langdurig, waarmee bedoeld wordt zeker 4 tot 5 jaar, maar vermoedelijk langer te gebruiken bij onderhoudsbehandeling van de ZvC.
Omdat er betrekkelijk weinig bekend is over het effect van onderhoudstherapie van methotrexaat bij de ZvC wordt dit niet aanbevolen als eerste keus middel wanneer immunosuppressieve therapie geindiceerd wordt geacht.
De duur van onderhoudstherapie met methotrexaat is niet onderzocht; gezien doel en aard van immunosuppressieve therapie bij de ZvC lijkt langdurige (jarenlange) behandeling noodzakelijk.
Hoe lang behandeling met IFX moet worden voortgezet is onvoldoende uitgekristalliseerd maar vooralsnog moet worden aangenomen dat deze –indien effectief- eerder jaren dan maanden zal duren. Hiertoe is beperken van immunogeniciteit van IFX essentieel.
Waakzaamheid voor zeldzame bijwerkingen bij langdurige immunosuppressieve therapie, en zeker bij antiTNF-α therapie, zoals infliximab en adalimumab is noodzakelijk. Het hepatosplenisch T-cel lymfoom komt betrekkelijk weinig voor, maar is een zeer ernstig, slecht behandelbaar type lymfoom waarbij jeugdige leeftijd en combinatietherapie met immunosuppressiva aanvullende risicofactoren lijken te vormen.
Omdat een betrekkelijk klein gedeelte van de patiënten met de ZvC volledig in remissie blijft bij onderhoudstherapie met IFX wordt bespreken van alternatieven op korte en lange termijn noodzakelijk geacht, en vindt behandeling plaats liefst in een centrum met uitgebreide expertise.
Immunosuppressiva hebben onder andere een corticosteroïdsparende werking. De combinatie van immunosuppressiva met corticosteroiden is onwenselijk in het licht van het accumulerend bijwerkingrisico zonder aangetoond verhoogd therapeutisch effect.
Overwegingen
Risico op opvlamming van ziekte
Zoals de elegante studie van Rutgeerts reeds in 1990 aangaf, gaat mucosale schade veelal vooraf aan klachten en stenosevorming, subsidiair chirurgische herinterventie (Rutgeerts, 1990). Ook moderne geneesmiddelen als immunosuppressiva en met name antiTNF-αmedicatie zijn (meer) in staat een mucosale remissie te bewerkstelligen dan klassieke corticosteroïdentherapie of mesalazine. Zonder in te gaan op de precieze definitie van mucosale heling (endoscopisch, wel/niet in combinatie met afwezigheid van ziekteactivatieparameters, wel/niet in combinatie met ‘normale’ MRI, wel/niet met ook histopathologische remissie), is er evenwel een levendige discussie gaande wat het (surrogaat) doel van onderhoudstherapie is: klachtenbeheersing, voorkomen van chirurgische interventie en dus modificatie van ziektebeloop, of volledige heling van schade door de ZvC: vooralsnog gedefinieerd als mucosale heling). De beschikbare literatuur is geheel gericht op klachtenbeheersing gemeten aan blijvend significante verlaging van CDAI (<100) of CDAI beneden de drempelwaarde van ziekteactiviteit (<150). Verder moet worden bedacht dat de ZvC gepaard kan gaan met prikkelbaar darmsyndroom-achtige klachten, hetgeen interpretatie van CDAI-waarden moeilijker maakt.
Indicatie en keuze van onderhoudstherapie zijn gebaseerd op een aantal factoren:
- inschatting van recidiefkans (eerste presentatie, beloop laatste jaar met betrekking tot activiteit van ziekte)
- medicamenteuze of chirurgische therapie voor inductie ingezet
- localisatie van ziekte
- tolerantie cq effectiviteit van medicamenten in voorgeschiedenis van betreffende patiënt
- aantoonbare inflammatoire ziekte (fenotype van ziekte)
- doel van therapie, dat vooralsnog gericht is op klachtenvrije periode en uitstel of afstel van chirurgische (her)interventie
- logistieke overwegingen
Succes van langdurige therapie (onderhoud) wordt bepaald door adherentie. In deze is dus eminent cq de spil de betrokkenheid van de patiënt in de uiteindelijke keuze van therapie (zie hoofdstuk 11.4).
Onderhoudsmedicatie bij de ZvC
Analyse van de geincludeerde patiënten in grote trials, bijvoorbeeld de anti-TNF-α trials (ACCENT 1 en 2, PRECISE studies, ENCORE en CHARM), toont dat veel corticosteroïdafhankelijke patiënten chronisch corticosteroïden blijven gebruiken. In het licht van bovenstaande is de wetenschappelijke basis voor chronisch corticosteroïden gebruik echter zeer gering en lijkt veelvuldiger inzetten van immunosuppressieve therapie of anti-TNF-α therapie gestoeld op beter wetenschappelijk bewijs. Zo werd, in een periode van 48 maanden, 68-81% corticosteroïdvrij en bleek 14-27% van de patiënten met een lagere dosis corticosteroïden toe te kunnen door toevoeging van azathioprine aan 69 volwassen corticosteroïd-afhankelijke patiënten. Azathioprine leidde niet tot aanpassing van corticosteroidtherapie bij 4-16%. Azathioprine werd relatief goed verdragen en ernstige bijwerkingen werden weinig geconstateerd (Chebli, 2007).
Hoe lang antibiotische therapie gecontinueerd moet worden is nooit goed onderzocht. Indien men uitgaat van antibiotische werking tegen een pathogeen is de behandelduur beperkt bij de meeste microben. Bij Mycobacterium therapie is moment van therapie en duur veel meer punt van onzekerheid. De studie van Selby et al (Selby, 2007) toont aan dat langdurige therapie geen meerwaarde lijkt te hebben.
Langdurig gebruik van antibiotica is onaantrekkelijk vanwege bacteriële resistentie en bijwerkingprofielen.
Antibiotica hebben bij deelgebieden cq andere indicaties een rol bij de ZvC; te denken valt aan infiltraatvorming en actief producerende fistelziekte. Voor deze indicaties is chronisch gebruik van antibiotica niet aanbevolen.
Dosering en monitoring
De aanvankelijke onderhoudsdosering AZA is 2-2,5 mg/kg/dag en 6-MP is 1-1,5 mg/kg/dag voor zowel de ZvC als CU. De maximale dosering verschilt per individu en is mede afhankelijk van de dosering waarbij zich leukopenie ontwikkelt.
De dosis waarbij leukopenie optreedt wordt onder andere bepaald door het thiopurine Smethyltransferase (TPMT) geno- of fenotype, een enzym dat grotendeels verantwoordelijk is voor de hoeveelheid myelotoxische metaboliet die gevormd wordt. Homozygoot en heterozygoot mutanten hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van leukopenie. Het standaard genotyperen van TPMT en het moment waarop dat zou moeten gebeuren staat echter nog ter discussie (Lennard, 2002). In een studie met 41 IBD-patiënten met AZAgeïnduceerde leukopenie had slechts 27% één of meer mutant-allelen (Colombel, 2000). In een farmacokinetische studie van Derijks et al werd aangetoond dat patiënten met één of meer mutant-allelen een RR van 12,0 hadden voor het ontwikkelen van leukopenie vergeleken met wild-type patiënten (Derijks, 2004). Wanneer deze gegevens beschikbaar zijn, wordt bij heterozygoten 50% van de normale startdosering geadviseerd en bij homozygoten 10% of thiopurine-gebruik in zijn geheel afgeraden (Sandborn, 2001).
De klinische relevantie van het bepalen van metabolietspiegels is een andere strategie waarover gediscussieerd wordt in de literatuur. Tegenstrijdige data, de retrospectieve aard van gepubliceerde studies en de beperkte positief of negatief voorspellende waarde geven de noodzaak aan voor prospectieve studies op dit gebied. Het routinematig bepalen van metabolietspiegels wordt vooralsnog niet noodzakelijk geacht, maar kan wel worden geadviseerd in geval van non-compliance vermoedens, patiënten met verlaagde TPMTactiviteit en patiënten met uitblijvend effect op standaarddoseringen (Sandborn, 1997; de Boer, 2007).
De farmaceutisch bedrijven die AZA en 6-MP op de markt brengen, adviseren wekelijkse bloedbeeldcontroles gedurende de eerste 8 weken van thiopurinetherapie gevolgd door (minimaal) 3-maandelijkse bloedbeeldcontroles. Er is geen wetenschappelijk bewijs dat dit effectief of noodzakelijk is, omdat ernstige leukopenie en sepsis zich ook plotseling tussen 2 controlemomenten kan openbaren. Minder frequente monitoring (binnen de eerste 4 weken na start gevolgd door elke 6-12 weken daarna) lijkt een gelijkwaardige optie (Carter, 2004; de Boer, 2007).
Bijwerkingen
Hoewel AZA en 6-MP het effectiefst zijn als onderhoudsmedicatie kunnen bijwerkingen optreden tot bij 28% van de gebruikers (Fraser, 2002). De meest voorkomende bijwerkingen die tot staken van thiopurinetherapie leiden (tot 20%) zijn griepachtige symptomen (spierpijn, hoofdpijn, diarree) die over het algemeen 2-3 weken na start optreden en weer snel verdwijnen na staken. In 2 retrospectieve studies met cohorten van respectievelijk 739 en 396 IBD-patiënten werd gekeken naar het optreden van serieuze thiopurinegerelateerde toxiciteit en werden de volgende incidentiecijfers gevonden: leukopenie (1,4-5%), infectieuze complicaties (7,4%), hepatitis (0,3-1,3%) en pancreatitis (1,4-3,3%) (Present, 1989; Connell, 1993). Bij IBD-patiënten die AZA moeten staken als gevolg van bijwerkingen kan 6-MP een optie zijn (McGovern, 2003).
Het risico op maligniteiten is verhoogd bij IBD-patiënten die AZA of 6-MP gebruiken. In een meta-analyse van 6 studies met in totaal 3891 patiënten werd een samengesteld RR van 4,18 aangetoond voor het ontwikkelen van lymfomen (Kandiel, 2005). Dit risico kan het gevolg zijn van de thiopurines, de ernst van onderliggende ziekte of een combinatie van beiden.
Duur van therapie
Eenmaal gestart is de vraag hoe lang een onderhoudstherapie met thiopurine-derivaten moet worden gecontinueerd. Aanvankelijk werd onderhoudstherapie als tijdelijk beschouwd. Een retrospectieve analyse toonde aan dat na staken van azathoprine de kans op recidieven toenam. Dit effect werd gevonden, statistisch significant, bij patiënten die tot 4 jaar thiopurinederivaten gebruikte; na 5 jaar, bij een kleine groep, kon dit niet meer aangetoond in statistische zin (Bouhnik, 1996). Deze gegevens zijn later verder onderbouwd door een retrospectieve analyse van de database van een grote Engelse academische kliniek, waarbij doorgaand gebruik van azathioprine gunstig bleek ter voorkoming van opvlammingen (Fraser, 2002).
Een placebogecontroleerde studie met betrekking tot staken versus doorgaan van azathioprine in 83 patiënten die langer dan 42 maanden azathioprine gebruikten maakte duidelijk dat na 18 maanden opvlammingen werd geconstateerd bij 21% van de placebopatiënten, respectievelijk 8% bij continuerende azathioprine-gebruikers, waarmee door middel van non-inferiority testen (p=0,195) het gunstig effect van continueren van therapie kon worden aangetoond (Lemann, 2005). Deze test bevestigde een soortgelijke kleine studie in 29 patiënten (Vilien, 2004).
In hoeverre methotrexaat effectief is na falen van of intolerant zijn voor andere immunosuppressieve therapie, en dan met name van thiopurine-derivaten, is minder goed onderzocht. In studies gericht op methotrexaatgebruik zijn veelal patiënten geincludeerd die thiopurines niet verdroegen, met ook hier kennelijk gunstig resultaat (zie ook bijvoorbeeld Lemann, 2000). Een subanalyse van deze populaties is echter niet voorhanden. Evenzeer geldt dat minder goed duidelijk is wat de rol is van methotrexaat als onderhoudsbehandeling na door chirurgie geinduceerde remissie, aangezien dit onvoldoende is onderzocht.
Naast methotrexaat wordt foliumzuur (1 x pw 5 mg) aanbevolen vanwege de mogelijke gunstige invloed op het bijwerkingprofiel. De voorheen gepraktiseerde strategie na het gebruik van een bepaalde cumulatieve dosis methotrexaat door middel van leverbiopten eventuele hepatotoxicoteit vast te stellen biedt geen meerwaarde en is dus niet noodzakelijk.
Tenslotte is weinig bekend over de duur van onderhoudstherapie met methotrexaat. In tegenstelling tot de data bij thiopurinederivaten is geen withdrawal-studie of iets van gelijk studieontwerp beschikbaar voor bepalen van de ideale duur van onderhoudstherapie met methotrexaat.
De introductie van infliximab als inductiebehandeling bij een fistelende ZvC mag met recht een doorbraak heten bij de medicamenteuze behandeling van de ZvC. Al gauw bleek dat bij continueren van IFX-therapie de fisteltrajecten niet verdwenen, maar meer indroogden en daardoor alleen klinisch verbeterden (van Bodegraven, 2002; van Assche, 2003). Bij followup van de ACCENT II blijkt dan ook een gering percentage (36%) van patiënten volledig klachtenvrij na 1 jaar (overigens wel statistisch significant beter dan placebogebruikers). Combinatietherapieën met antibiotica, infliximab en chirurgie lijken echter evenmin gunstige langetermijnsresultaten te zien (Hyder, 2006). Teleurstellender is misschien nog wel dat langetermijnresultaten van behandeling van een luminale ZvC in termen van remissie (CDAI<150) tussen de 30-45% ligt, een resultaat dat overigens bij alle antiTNF strategieën wordt gevonden (zie verder).
De duur van IFX behandeling is onvoldoende uitgekristalliseerd. Veiligheid over verscheidene jaren lijkt nu aannemelijk. Onlangs is een achttal casus met hepatosplenisch Tcel lymfoom beschreven, een bijzonder kwaadaardig en therapieresistent type van lymfoom, in associatie met IFX-gebruik. Dit betrof veelal jonge patiënten die IFX gebruikten in combinatie met een thiopurinederivaat of corticosteroïden (Mackey, 2007). Alhoewel een dramatische bijwerking is het in absolute zin relatief weinig frequent voorkomend. Immers bijna miljoen infusies met infliximab zijn inmiddels toegediend aan verscheidene populaties. Registratiedata van de USA (Treat-registry) en Europa (ENCORE) toonden geen verhoogd risico op lymfoom, maligniteit of peri-operatieve problematiek, maar wel een hoger percentage met ongebruikelijke infectieziekten. Reactivatie van tuberculose kan worden voorkomen door het afnemen van een anamnese naar TB-contacten, ook in het verleden, testen op TB-antigenen (Mantoux) en een thoraxfoto, zo lijkt uit de ENCORE data te volgen. Ook bij patiënten die adalimumab gebruikten zijn inmiddels 3 casus gemeld met een hepatosplenisch T-cel lymfoom (midden 2008).
De aard van de ziekte, het aanwezig blijven van fisteltrajecten en de hoge recidiefkans bij een recidiverende en actieve ZvC (het indicatiegebied van IFX) zijn argumenten om IFX therapie, eenmaal gestart en succesvol, langdurig voort te zetten. De gewenste langdurige therapie kan (vaker) worden bereikt door de immunogeniciteit van IFX zoveel mogelijk te beperken onder andere door comedicatie met immunosuppressie en regelmatige infusieschemata.
Immunosuppressiva hebben een corticosteroïdsparend effect. Combinatie van immunosuppressiva met corticosteroïden dienen vermeden te worden, vanwege accumulatie van bijwerkingen zonder aanwijzingen voor verhoging van therapeutisch effect op lange termijn. Bij ziekteactiviteit ten tijde van AZA/6MP-gebruik kunnen hogere doses overwogen worden, bij voorkeur op basis van therapeutische drug monitoring.
MTX is een alternatief immunosuppressivum als thiopurines niet verdragen worden of niet effectief zijn (overweeg eerst TDM).
Als immunosuppressie met AZA/6MP niet voldoende blijkt, is IFX-therapie geïndiceerd, echter met voortzetten van de immunosuppressie therapie teneinde immunogeniciteit te reduceren en aldus respons op IFX-therapie te behouden. IFX monotherapie kan onder omstandigheden ook worden gegeven. Respons op IFX therapie betekent normalerwijze ook continueren van therapie, zo is gebleken uit alle studies met antiTNFtherapie gericht op onderhoudsbehandeling. Uit oogpunt van voorkomen van immunogeniciteit is starten met IFX-therapie dus ook starten met onderhoudstherapie met antiTNF medicatie.
Bij allergische reacties of ineffectiviteit van IFX (na aanvankelijk succes) is een andere vorm van anti-TNF therapie te overwegen, waarbij adalimumab bewezen effectief is.
Onderbouwing
Conclusies
Risico op opvlamming van ziekte
Niveau 1 |
Het risico op een heropvlamming van de ZvC binnen 1 jaar na een opvlamming die behandeld werd met corticosteroiden is hoog, en wordt geschat op 50%.
A1 Munkholm, 1992 B Faubion, 2001; Wolters, 2006; Ho, 2006; Papi, 2007 |
Niveau 2 |
De kans op heropvlamming is lager voor patiënten die in het voorgaande jaar geen ziekteactiviteit hebben doorgemaakt, dan voor patiënten die binnen deze periode een heropvlamming doormaakten.
A1 Munkholm, 1992 |
Niveau 2 |
Roken is geassocieerd met een hoger risico op opvlamming.
A2 Cosnes, 1996 |
Onderhoudsmedicatie bij de ZvC
Niveau 1 |
5-ASA of SPS zijn niet effectief als onderhoudsbehandeling voor een medicamenteus geïnduceerde remissie bij de ZvC.
A1 Camma, 1997; Akobeng, 2005 |
Niveau 1 |
4 (vier) gram 5-ASA/dd (ileal release) geven in significant meer patiënten een klachtenvrije periode van 18 maanden na ileocoecaal resectie.
A1 Lochs, 2000; Akobeng, 2005 |
Niveau 1 |
Corticosteroïden zijn niet effectief als onderhoudsbehandeling voor een medicamenteus geïnduceerde remissie bij de ZvC.
A1 Steinhart, 2003 |
Niveau 1 |
Met budesonide kan een opvlamming van ded ZvC worden vertraagd met een klinisch irrelevant tijdsbestek; het effect na 12 maanden behandeling is gelijk aan placebo.
A1 Simms, 2001; Sandborn, 2005 |
Niveau 2 |
Antibiotica, ook indien specifiek gericht tegen Mycobacterium, zijn niet effectief als onderhoudsbehandeling voor een medicamenteus geïnduceerde remissie bij de ZvC.
A1 Borgaonkar, 2000; Selby, 2007 |
Niveau 2 |
Imidazolderivaten (in het bijzonder ornidazol) hebben effect bij uitstel van klinische remissie na ileocoecaal resectie, echter met onacceptabele bijwerkingen.
A2 Rutgeerts, 1995, 2005 |
Niveau 1 |
Het is onmiskenbaar aangetoond dat AZA en 6-MP effectief zijn voor het behoud van remissie van de ZvC.
A1 Pearson, 1995 A2 Hanauer, 2004 B Lemann, 2005 |
Niveau 3 |
Methotrexaat (15 mg/week) is effectief als onderhoudsbehandeling voor een medicamenteus (door methotrexaat-) geïnduceerde remissie bij de ZvC.
B Feagan, 2000 |
Niveau 1 |
CsA is niet effectief als onderhoudbehandeling bij de ZvC.
A2 Stange, 1995; Feagan, 1994 |
Niveau 1 |
IFX-infusies zijn effectief (naast de ongewijzigde maar eventueel ook immunosuppressiva bevattende comedicatie) in behoud van remissie na door infliximab geindiceerde remissie.
A2 Rutgeerts, 1999; Hanauer, 2002 |
Niveau 2 |
Regelmatige infusies met IFX (5mg/kg/8 weken) gaan gepaard met minder ontwikkeling van antistoffen tegen IFX en een betere kwaliteit van leven in vergelijk met episodische (on-demand) behandeling.
B Hanauer, 2004; Rutgeerts, 2004 |
Niveau 2 |
IFX-infusies zijn effectief (naast de ongewijzigde maar eventueel ook immunosuppressiva bevattende comedicatie) in behoud van remissie na door infliximab geindiceerde remissie van klachten bij perianale fisteling.
A2 Sands, 2004 |
Niveau 2 |
IFX-infusies als onderhoudstherapie bij fisteling in het kader van de ZvC: 5mg/kg/8 weken) gaan gepaard met minder hospitalisaties en heelkundige interventies.
B Lichtenstein, 2005 |
Niveau 1 |
Adalimumab (40mg sc/2 weken) is effectief (naast de ongewijzigde maar eventueel ook immunosuppressiva bevattende comedicatie) in behoud van remissie na door adalimumab geindiceerde remissie.
A2 Colombel, 2007; Sandborn, 2007 |
Niveau 2 |
Combinatie van medicamentklassen bij onderhoudstherapie van de ZvC is wetenschappelijk onderzocht en zinvol bevonden ter voorkoming van antistofvorming tegen IFX (immunosuppressiva naast infliximab), in ieder geval in de eerste maanden.
B Farrell, 2003; Vermeire, 2007; van Assche, 2008 |
Niveau 2 |
Combinatie van mesalazine met thiopurinederivaten verhoogt de spiegel van de werkzame eindmetabolieten 6-TGN bij gelijkblijvende 6-MMP spiegels, hetwelk onder omstandigheden de effectiviteit kan vergroten, maar onder andere omstandigheden de toxiciteit.
A2 de Boer, 2007 B Gilissen, 2005 |
Samenvatting literatuur
Risico op opvlamming van ziekte
De ZvC begint veelal op jeugdige leeftijd en wordt gekarakteriseerd door onvoorspelbare fases van activiteit en remissie. Verschillende studies betreffende het ‘natuurlijk’ ziektebeloop zijn beschikbaar, waarbij de prognose meestentijds is afgemeten aan aantal operaties en mortaliteit. (Cooke, 1980; Trnka, 1982; Farmer, 1985; Harper, 1987; Nordgren, 1994), waarbij slechts 2 studies het beloop na 20 jaar melden (Cooke, 1980; Harper, 1987). Dit betreft derhalve rapportage ver voor de huidige medicamenteuze therapieën. Van recenter datum is een Franse studie die een cohort van 273 ZvC-patiënten met langdurig beloop beschrijft (Etienney, 2004).
Waar remissie inductie therapie bij de meeste patiënten wel lukt, is het vaak zeer lastig ook op langere termijn de ziekte rustig te houden. Er is grote behoefte aan effectieve en veilige onderhoudsbehandeling bij de ZvC. Het is lastig gebleken om een juiste inschatting te maken van de exacte frequentie van opvlamming. Schattingen lopen uiteen van 30% tot 60% in de eerste 12 maanden, en 40% tot 70% het tweede jaar (Munkholm, 1992; Faubion, 2001; Schwartz, 2002; Wolters, 2006). In een populatiestudie in de regio van Kopenhagen is het ziektebeloop sinds diagnose bestudeerd tussen 1962 en 1987 (Munkholm, 1992). Hier bleek in een cohort van 373 patiënten dat er bij 30% van patiënten sprake was van ernstige ziekteactiviteit, 15% matig ernstige activiteit en 55% van patiënten bleek in remissie. De waarschijnlijkheid van opvlamming gedurende de eerste drie jaar correleerde goed met de frequentie van opvlammingen in de daaropvolgende jaren. Ongeveer 70% tot 80% van patiënten met actieve ziekte het jaar na diagnose, leed aan actieve ziekte in daaropvolgende jaren. Andersom bleek van 80% van de patiënten met een ziektevrij jaar na diagnose de prognose uitstekend, zonder enige ziekteactiviteit in daaropvolgende jaren. Andere duidelijke voorspellende factoren bleken niet aanwezig. Wel werd er een trend gezien dat de ZvC na verloop van jaren uitdooft.
Franse studies betreffende retrospectieve analyse van het ziektebeloop bij 2002 patiënten met de ZvC (Cosnes, 2002) en bij 273 patiënten uit een verwijskliniek waarvan de ziekte voor 1978 was vastgesteld (Etienney, 2004) toonden dat het fenotype van de ZvC verandert van chronisch-inflammatoire (luminale) ziekte naar een meer stenotisch en penetrerend type van ziekte en bovendien niet neigt tot “uitdoven” over de jaren heen.
In een populatiestudie uit Olmsted Country, Minnesota, is gekeken naar het klinisch beloop van 173 patiënten die tussen 1970 en 1993 werden gediagnostiseerd (Faubion, 2001). In totaal 74 van de 173 patiënten werden behandeld met corticosteroïden. Hiervan kwam in het verdere beloop 32% in remissie (gedeeltelijk of geheel) zonder corticosteroïden, 28% bleken corticosteroïd afhankelijk en 38% was geopereerd (Faubion, 2001). In dezelfde populatiestudie werd bij uiteindelijk 50% van de langdurig vervolgde ZvC-patiënten een fistel vastgesteld (perianaal, 21% na 10 jaar en 26% na 20 jaar), die bij meer dan 80% had geleid tot operatie (Schwartz, 2002).
In een 5-jarig interval cohort van 80 ZvC-patiënten bleek 75% van de patiënten een corticosteroïdenkuur te hebben gebruikt voor opvlamming van ziekte, waarvan 24% corticosteroïd-afhankelijk was na 1 jaar en 35% een chirurgische ingreep moest ondergaan (Ho, 2006), data die overeen komen met Italiaanse bevindingen in 77 ZvC-patiënten (Papi, 2007).
In een goed gedefinieerd, prospectief cohort uit verschillende Europese landen bestaande uit 358 patiënten bleek in 10 jaar tijd bij 73% (n=262) de ZvC minimaal eenmaal op te vlammen, terwijl 32% (n=113) een operatie onderging. Fenotype bij diagnose bleek voorspellend voor beloop, waarbij proximale (bovenste tractus digestivus) ziekte vaak opvlamde, en colonziekte minder vaak werd geopereerd (Wolters, 2006).
Een klinisch zeer relevante vraag is dan ook of een opvlamming bij de ZvC kan worden voorspeld. Wanneer resultaten van verschillende prospectieve studies werden gecombineerd, blijken er 4 voorspellende factoren belangrijk voor een risico van een heropvlamming binnen 6 maanden: 1) leeftijd (jonger dan 25 jaar) 2) ziektevrij interval groter dan 6 maanden na laatste opvlamming 3) het aantal jaren na het vaststellen van de diagnose en 4) colon lokalisatie (Sahmoud, 1995). Roken is duidelijk geassocieerd met hogere frequentie van opvlamming, meer gebruik van immunosuppressiva en frequentere chirurgie, met name bij jonge vrouwen (Cosnes, 1996).
Onderhoudsmedicatie bij de ZvC
Aminosalicylaten
Er is controverse over de rol van aminosalicylaten als onderhoudsbehandeling bij de ZvC. Mesalazine en sulfasalazine preparaten zijn van oudsher toegediend bij de behandeling van de ZvC. De werkzaamheid van beide middelen bij de ZvC is echter gering en van beperkte klinische waarde. Alhoewel er in een meta-analyse een significante reductie in CDAI-hoogte werd geconstateerd in ZvC-patiënten met actieve ileocoecale ziekte na 16 weken behandeling met 4gr mesalazine, was dit slechts 18 punten ten opzichte van placebo (263 versus 245, p=0.04) en dus klinisch geheel onbelangrijk (Hanauer, 2004). Lagere doseringen van mesalazine hebben nog minder effect en worden dus niet aangeraden te gebruiken. 5-ASA heeft derhalve een zeer beperkte tot geen rol in de onderhoudsbehandeling van de ZvC, zoals kan worden samengevat uit meta-analyses van trials na remissie-inductie dmv chirurgie (Cottone, 2000) waarin een uitgebreide multicenter studie in 318 postoperatieve patiënten (Lochs, 2000). Slechts bij geïsoleerde ziekte van het terminale ileum met status na ileocoecaal resectie is van hoog gedoseerde mesalazine met release in het ileum (4g dd als microgranules) enig effect te verwachten (NNT = 8). Ook genoemde vergelijkende studies kunnen geen consistent effect aantonen (Hanauer, 2004; Ardizzone, 2004). Bij patiënten met remissie inductie door middel van medicamenten (corticosteroïden) heeft 5-ASA als onderhoudstherapie evenmin een rol, zo wordt in meta-analyse duidelijk gemaakt (Akobeng, 2005).
Corticosteroïden
Systemische (klassieke) corticosteroïden
Een meta-analyse van corticosteroïden als onderhoudsmedicatie bij de ZvC betreffende 368 patiënten en 386 controles uit 3 placebogecontroleerde studies (waaronder NCCDS en ECCDS), vond geen verschil na 6, 12 of 24 maanden behandeling. Alhoewel de populaties heterogeen waren, onder anderen met betrekking tot de manier van remissie-inducties, toont deze meta-analyse eenduidig aan dat corticosteroïden geen rol hebben als onderhoudsbehandeling voor de ZvC (Steinhart, 2003).
Lokaal werkende corticosteroïden
Er zijn vier belangrijke gerandomiseerde placebogecontroleerde studies waarin budesonide als onderhoudsbehandeling is toegediend aan patiënten met de ZvC, deels met een medicamenteus, deels met een chirurgisch geïnduceerde remissie, deels wel of niet eerder behandeld met corticosteroïden (Löfberg, 1996; Greenberg, 1996; Ferguson, 1998; Gross, 1998). Ofschoon in twee studies een remissie langer aanhield met 6 mg budesonide dd vergeleken met een placebo, was dat verschil na 12 maanden niet meer statistisch significant (Löfberg, 1996; Ferguson, 1998). In een meta-analyse (Simms, 2001) van 3 van deze 4 trials werd de effectiviteit van 3 mg budesonide of 6 mg na 6, 12 en 24 maanden vergeleken met een placebo. Na die 6, 12 en 24 maanden waren er geen statistisch significante verschillen in effect tussen corticosteroïd- en placebogebruikers. Het recidiefpercentage na 1 jaar was 66% bij 3 mg budesonidegebruik, 58% bij 6 mg en 64% bij placebogebruikers (RR bij 3 mg 1,00; 95% CI 0,80-1,24 en bij 6 mg 0,89; 95%CI 0,71-1,13). Er waren geen grote verschillen in bijwerkingen tussen de budesonidegroep en de placebogroep. Ook als één trial (Gross, 1998) werd geëxcludeerd, omdat daarin een iets andere vorm van budesonide-release was toegepast, veranderde de conclusie niet (Simms, 2001). In een ander onderzoek werd nagegaan of er verschillen waren tussen een vaste dagelijkse dosis (6 mg dd) en een flexibele dosis (3–9 mg dd) gedurende 12 maanden (Green, 2001). Er werden geen statistisch significante verschillen gevonden.
De recentste meta-analyse richt zich dan ook met name op budesonide als inductietherapie en niet meer als onderhoudstherapie (Otley, 2005). In een andere analyse wordt aangegeven dat budesonide de eerste 6 maanden effectief is en dat het therapeutisch succes over 12 maanden verdwijnt (Sandborn, 2005).
Antibiotica
Er zijn twee prospectieve, gerandomiseerde, placebogecontroleerde trials met imidazolderivaten, respectievelijk metronidazol en ornidazol (in Nederland overigens niet beschikbaar) uitgevoerd in respectievelijk 60 en 80 patiënten na remissie-inductie door chirurgie (ileocoecaal resectie). Na ileocoecaal resectie werd in een dubbelblind gecontroleerde studie gedurende 3 maanden metronidazol 20 mg/kg vergeleken met placebo en vervolgens endoscopisch
gecontroleerd. Eenentwintig van de 28 patiënten (75%) in de placebogroep en 12 van de 23 patiënten (52%) in de metronidazolgroep (P = 0,09) had endoscopische (mucosale) lesies in het neoterminale ileum (Rutgeerts, 1995). Verdere follow-up werd niet gerapporteerd, zodat de betekenis van deze bevinding moeilijk in te schatten valt. Er vielen 7 patiënten uit in de metronidazolgroep en 2 in de placebogroep. Ornidazol 1 g/dd of placebo werd gestart in 80 patiënten na ileocoecaal resectie gedurende 1 jaar. Ornidazol verminderde de kans op klinische heropvlamming van 15 van de 40 (38%)
patiënten in de placebogroep tot 3 van de 38 (8%) patiënten in de ornidazolgroep (p = .0046; odds ratio, 0.14; 95% CL= 0,037-0,546). Ook hier vielen meer patiënten in de ornidazolgroep uit (p = 0,04) (Rutgeerts, 2005).
Een meta-analyse van 6 trials met anti-mycobacteriele therapie toonde geen effect bij remissie-inductie, tenzij ook prednison werd toegevoegd (Borgaonkar, 2000). Een antibiotisch regime specifiek gericht tegen Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis (clarithromycine 750 mg/d, rifabutin 450 mg/d en clofazimine 50 mg/d) werd placebogecontroleerd onderzocht bij 213 ZvC-patiënten met actieve ZvC. Na inductietherapie, waarbij ook prednison werd gevoegd, gedurende 16 weken werden de responders doorbehandeld met antibiotica of placebo. Van de 122 patiënten die daadwerkelijk in remissie kwamen na 16 weken bleken de meesten prednison en antibiotica te hebben gehad (66%) in vergelijk met diegenen die prednison en placebo kregen (50%,
p=0,02). In het eerste jaar na remissieinductie kreeg 39% van de antibiotica gebruikers ten minste een opvlamming en 56% van de placebogebruikers (P=0,054). Na twee jaar was dit respectievelijk 26% and 43% (p=0.14), en in het derde jaar 59% en 50% (p=0,54) (Selby, 2007). Deze grote studie onderbouwt de conclusie van de metaanalyse dat antibiotische therapie specifiek gericht tegen Mycobacterium het beloop van de ZvC niet beïnvloedt.
Azathioprine en 6-mercaptopurine
Azathioprine (AZA) en 6-mercaptopurine (6-MP) zijn immunosuppresiva waarvan het werkingsmechanisme slechts ten dele is opgehelderd. Het zijn prodrugs die via diverse stappen wordt omgezet in onder andere de 6-thioguaninenucleotiden (6-TGN) die sterke structurele gelijkenis vertonen met de purinebase guanine en als fout substraat worden ingebouwd in leukocyt-DNA resulterend in cytotoxiciteit en immunosuppressie (Lennard, 1992). Daarnaast induceren ze T-cel apoptose door Rac1-inhibitie en remmen ze de de novo purine-synthese (Tiede, 2003).
De effectiviteit van de thiopurines als onderhoudstherapie werd bevestigd in een Cochranereview waarbij een OR van 2,16 (95%CI 1,35-3,47), een NNT van 7 en een NNH van 19 werden gevonden. Hierbij werd tevens een corticosteroïdsparend effect van AZA aangetoond met een NNT van 3 (Pearson, 2000). In een andere systematische review van dezelfde auteur werden een OR van 2,27 gevonden bij remissiebehoud wanneer responspercentages van AZA met die van placebo werden vergeleken. AZA had een corticosteroïdsparend effect met ORs van 3,69-4,64 afhankelijk van de ziekteactiviteit. Uitvalpercentages waren respectievelijk 8,9% en 1,7% in de thiopurinegroep versus de placebogroep, OR 5,26 (Pearson, 1995). Een RCT met 131 patiënten met chirurgisch verkregen remissie liet na 2 jaar een recidiefpercentage van 50% zien in de 6-MP-groep ten opzichte van 77% in de placebo-groep (hazard ratio ofwel relatief risico op heropvlamming van ziekte (HR) = 0,52). Het verschil was het meest uitgesproken bij een perforerend fenotype van ziekte (Hanauer, 2004). Thiopurines zijn gedurende minimaal 4 jaar effectief als onderhoudsbehandeling van de ZvC. In een RCT werden 83 patiënten met ZvC in remissie gedurende 3,5 jaar gerandomiseerd over 2 groepen, waarvan er één AZA continueerde en de andere een placebo kreeg. Een opvlamming van de ZvC werd waargenomen bij 8% in de AZA-groep en 21% van de placebo-groep (p=0,0195) (Lemann, 2005).
Methotrexaat
In 2 placebo controleerde studies is nagegaan wat het effect was van methotrexaat als onderhoudsbehandeling bij patiënten met een medicamenteus geïnduceerde remissie van de ZvC (Arora, 1999; Feagan, 2000). De kleinste studie betrof 28 patiënten, bij wie MTX 15 mg/week werd vergeleken met een placebo gedurende 1 jaar. Het recidiefpercentage was resp. 43% en 80%, maar vanwege de bijwerkingen gebruikte aan het eind van de studie nog slechts 31% MTX (Arora, 1999). De grotere studie met 76 patiënten die gedurende 2 maanden 25 mg MTX per week intramusculair kregen toegediend als inductie therapie, waarna wekelijks 15 mg sc werd gegeven (Feagan, 2000), was na 40 weken het recidiefpercentage resp, 65% en 39% in de placebogroep (p=0.04). Opvallenderwijze verdroeg slechts 1 patiënt methotrexaat in onderhoudsbehandeling niet (overigens na geslaagde inductietherapie met methotrexaat) en staakte daarom de studie (Feagan, 2000).
Andere immunosuppressiva
Gebruik van ciclosporine (5 mg/kg/dag) als onderhoudstherapie is niet geindiceerd vanwege onvoldoende effectiviteit en te grote toxiciteit, zo bleek uit 2 placebogecontroleerde studies (Stange, 1995; Feagan, 1994)
Voor middelen mycophenolate mofetil, tacrolimus, of cyclophosphamide zijn geen data voor handen, behoudens case reports.
Infliximab
Er zijn 2 placebogecontroleerde trials naar de effectiviteit van IFX als onderhoudsbehandeling (5 of 10 mg/kg lichaamsgewicht/8weken) na IFX-geinduceerde remissie in de ZvC zonder fistelingsverschijnselen (Rutgeerts, 1999; Hanauer, 2002). De eerste betreft 73 patiënten die na een eerste IFX-infuus, 54 weken lang placebo of 10mg/kg IFX /8 weken kregen, waarbij 53% in de IFX groep en 20% in de placebo groep in remissie was, cq bleef (p=0.013) (Rutgeerts, 1999). De tweede trial (ACCENT 1) betrof 573 patiënten (Hanauer, 2002). Na respons op een initieel infuus met 5 mg IFX/kg (n=335) werd IFX (5 mg/kg) of placebo gegeven op week 2 en 6, gevolgd door 8-weekse infusies met placebo, IFX 5 mg/kg of IFX 10 mg/kg. Gekeken werd naar verlies van respons, gedefinieerd als symptomen waardoor een CDAI >175, of een toename in de CDAI > 35%, een stijging die dan minimaal 70 CDAI-punten bedroeg ten opzichte van de uitgangs-CDAI. Bij deze patiënten werd naast IFX immunosuppressie gecontinueerd, corticosteroïden konden worden afgebouwd. Vanaf week 14 was dosisophoging van IFX mogelijk, dit na aangetoond verlies van respons als boven gedefinieerd, met 5 mg/kg extra ten opzichte van de gelote behandelgroep. De mediane tijd tot verlies van respons was in de IFX 5 mg/kg groep 38 weken (p=0,002), 54 weken in de 10 mg/kg groep (p=0,001), en slechts 19 weken in de placebogroep. Uitgedrukt in remissiepercentage van patiënten met een CDAI < 150 die tegelijkertijd geen corticosteroïden (meer) gebruikten bleek dit 24%, 32% en 9% te zijn voor de 5 mg/kg groep, de10 mg/kg groep en de placebogroep, alweer statistisch significant. Somberder geformuleerd bleek, alhoewel statistisch significant effectiever, bij IFX-gebruikers met continue 8-weekse onderhoudstherapie in 62% toch een opvlamming op te treden. Bij continue, en dus regelmatig IFX-gebruik bleek een kleiner percentage van de patiënten antistoffen tegen infliximab (ATI) te ontwikkelen (Hanauer, 2004), terwijl ze een betere kwaliteit van leven hadden (Rutgeerts, 2004). Aanvullend, en klinisch belangrijk, bleek dat patiënten met een vast en regelmatig behandelschema minder ZvC-gerelateerde ziekenhuisopnames of chirurgische interventies nodig hadden in vergelijk met de episodisch (on demand) behandelde patiënten.
Onderhoudsbehandeling bij een fistelende ZvC is alleen onderzocht met infliximab in de zogeheten ACCENT II –trial (Sands, 2004). Hierbij werd een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie uitgevoerd in 306 volwassenen patiënten met minimaal 1 drainerende peri-anale fistel. Na inductietherapie met 5mg/kg infliximab op week 0, 2 en 6 werden de 195 patiënten met respons op inductietherapie en 87 zonder respons behandeld met placebo of 5mg/kg IFX/8weken. Na 54 weken werd de tijd tot verlies van respons gemeten als primair analyse punt, waarbij van de 195 te analyseren patiënten 36% volledig indrogen van fistels na 54 weken had in vergelijk met 19% bij de placebogebruikende patiënten (p=0,009). Gebruik van IFX was geassocieerd met verminderd aantal hospitalisaties en heelkundige interventies (Lichtenstein, 2005).
Adalimumab
Er zijn 2 placebogecontroleerde studies naar het effect van adalimumab als onderhoudtherapie bij de ZvC.
De eerste betreft een studie bij 854 patienten die respondeerden op openlabel therapie met adalimumab 80 mg en na twee weken 40 mg sc. Na 4 weken werden 778 patiënten geincludeerd; 261 ontvingen placebo, 260 kregen adalimumab 40mg sc/2weken en 257 kregen 40 mg adalimumab sc/week (naast de ongewijzigde maar eventueel ook immunosuppressiva bevattende comedicatie). Na 56 weken was respectievelijk 12%, 36% en 41% in remissie (p <0,001) (Colombel, 2007).
De andere trial (bekend onder het acroniem CLASSIC II) betreft een vervolg op de inductietrial met adalimumab (CLASSIC I), waarin 276 patiënten deelnamen. In totaal 204 patiënten kregen open-label adalimumab 40mg sc/2 weken, waarvan na 56 weken 46% in remissie was (CDAI <150). Met de (slechts) 55 patiënten in remissie na CLASSIC I en een extra gift adalimumab twee weken nadien werd een placebogecontroleerde studie gedaan. Hier werd onderhoud adalimumab 40 mg sc/2 weken vergeleken met adalimumab 40 mg sc/week of placebo (naast de ongewijzigde maar eventueel ook immunosuppressiva bevattende comedicatie) en bleek na 56 weken 79%, 83% en 46% in remissie (P<0,05 behandelden versus placebo) (Sandborn, 2007).
Certolizumab (CDP870)
Certolizumab pegol is een gepegyleerde (met polyethyleenglycol omvat) gehumaniseerd Fab-fragment dat TNF-α kan binden zonder complement te activeren. Een 6-maandse onderhoudstudie (PRECiSE) werd uitgevoerd bij 428 patiënten met een actieve ZvC, die respondeerden op openlabel certolizumab inductie-therapie (CDAI-daling van minimaal 100 punten). Er werd gerandomiseerd voor 400 mg certolizumab sc/4 weken of placebo gedurende 24 weken. De overall (intention to treat, ITT) remissie percentages na 26 weken waren 47.9% en 28.6% (p < 0.001) (Schreiber, 2005). Vervolgstudies, vooralsnog alleen in abstract gepubliceerd, tonen ongeveer gelijke resultaten. Registratie is vooralsnog niet verleend door EMEA.
Andere biologicals
Van CDP571, een gehumaniseerd anti-TNF monoclonaal antilichaam is een studie beschikbaar betreffende 169 patiënts die 24 weken werden vervolgd. De resultaten verschilden niet van placebogebruikers (Sandborn, 2001), resultaten die bevestigd werden in een studie met 396 patiënten die met CDP571 (10 mg/kg iv/8 weken) of placebo 24 weken werden vervolgd, waarbij 30% van de patiënten reageerde versus 23.5% van de placebogebruikers (p=0,102). Post-hoc analyse toonde betere resultaten voor patiënten met eveneens een verhoogde CRP (CRP>10 mg/l) (Sandborn, 2004). Een corticosteroïdsparend effect kon worden aangetoond in een 36-weeks placebogecontroleerde studie in 271 patiënten (Feagan, 2006).
Natalizumab, een gehumaniseerd anti-a4 integrine monoclonaal antilichaam, heeft potentie als onderhoudstherapie bij de ZvC getuige de ENACT-2 study, waarin 339 patiënten met respons op of remissie na inductietherapie met natalizumab (ENACT-1, een inductiestudie in 905 patiënten) 12 maanden werden behandeld met 300 mg natalizumab/4 weken of placebo: 44% bleef in remissie versus 26% van de placebogebruikers (p=0,003). De associatie met progressieve multifocale leucoencephalopathie (JS-virus reactivatie) sluit gebruik vooralsnog uit.
Combinaties van behandelingen
Onderhoudsbehandeling door combinatie van therapieën is niet (systematisch) onderzocht. Combinatie van immunosuppressie met ongewijzigd, maar in dosishoogte gelimiteerd voortzetten van corticosteroïdentherapie is in de meeste trials geoorloofd geweest. Bij antiTNF therapieën wordt meestal een combinatie van corticosteroïden, immunosuppressie en andere behandeling toegestaan, mits ongewijzigd en gelimiteerd wederom in hoogte. In hoeverre dit resultaten beïnvloedt cq noodzakelijk is, valt thans niet goed te evalueren.
Combinatie van immunosuppressie met bekende antigene monoclonale therapieen (zoals bijvoorbeeld infliximab) wordt vooralsnog aanbevolen (Farrell, 2003; Vermeire, 2007). Dit concept is evenwel aan discussie onderhevig door recente gegevens uit klinische follow-up studies en de reumatologische praktijk (van Assche, 2008). Op basis van de recente Leuvense studie lijkt het vooralsnog te prematuur aan te bevelen immunosuppressieve comedicatie naast infliximab als standaardstrategie te staken (van Assche, 2008).
De combinatie van mesalazine (Pentasa ®) met thiopurinederivaten verhoogt de concentratie aan 6-TGN, de effectieve eindmetaboliet van thiopurines, op een dosisgerelateerde manier. Dit kan invloed op effectiviteit, maar ook op toxiciteit hebben (de Boer, 2007; Gilissen, 2005).
De combinatie van AZA (of 6-MP) met MTX, theoretisch interessant gezien de verschillende aangrijpingsroutes op de inflammatoire respons, is niet geëvalueerd, maar lijkt zeker gepaard te gaan met verhoogde kans op beenmergtoxiciteit.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 06-06-2009
Laatst geautoriseerd : 06-06-2009
Geplande herbeoordeling :
Algemene gegevens
De richtlijn ‘Diagnostiek en behandeling van inflammatoire darmziekten bij volwassenen’ is tot stand gekomen met financiële steun van de Orde van Medisch Specialisten in het kader van het programma 'Evidence-Based Richtlijn Ontwikkeling (EBRO)'.
Doel en doelgroep
Aanleiding
De ziekte van Crohn (ZvC), colitis ulcerosa (CU) en niet-classificeerbare, chronische colitis (voorheen indeterminate colitis genoemd) zijn chronische inflammatoire darmziektes (IBD, inflammatory bowel diseases). De incidentie van IBD stijgt de laatste decades, waardoor in de nabije toekomst IBD één van de belangrijkste aandoeningen gaat vormen binnen de gastro-enterologie. Sinds 20 jaar is erg veel onderzoek verricht op het gebied van diagnostiek en behandeling, waarvan de studieresultaten hebben geleid tot wezenlijke veranderingen in het beleid van IBD.
De medicamenteuze behandeling van idiopathische, chronisch inflammatoire darmziekten is de laatste jaren complex geworden. De belangrijkste redenen hiervoor zijn de beperkte effectiviteit van het medicamenteuze arsenaal, de veranderde symptomatologie van IBD en de introductie van de zgn. “biologicals”, een nieuwe groep medicijnen gericht op manipulatie van biologische signaalsystemen waar o.a. toediening van specifieke antistoffen toe behoort. Als gevolg van deze complexiciteit verschuift de zorg van patiënten naar een MDL-arts en in geval van een gecompliceerd beloop van inflammatoire darmziekten naar referentiecentra met speciale expertise op dit gebied.
Er is belangrijke voortgang geboekt op het gebied van kennis over effectiviteit en veiligheid van de groep traditionele medicijnen, zoals mesalazine, azathioprine, ciclosporine en methotrexaat. Wel moet opgemerkt worden dat het niveau van bewijs in de literatuur over het gebruik van de traditionele medicijnen hier en daar beperkt is, in tegenstelling tot bewijzen voortvloeiend uit grote registratiestudies met biologicals zoals infliximab. Belangrijk is het gebrek aan direct vergelijkende studies tussen de verschillende medicijnen en medicijngroepen. Hierdoor is veel van de richtlijn gebaseerd op expert opinie.
In Nederland bestaan momenteel geen IBD richtlijnen waarin de meest recente literatuur is verwerkt, met uitzondering van een aanbeveling over infliximabgebruik. Er zijn tal van regionale- en lokale protocollen in omloop die vaak aanzienlijk van elkaar verschillen. Ook lopen de diagnostische- en therapeutische procedures die gehanteerd worden bij volwassenen en kinderen met IBD onnodig uit elkaar. IBD diagnostiek en behandeling varieren in grote mate tussen dokters waardoor onduidelijkheid bestaat bij patiënten. Doelmatigheid van toegepaste diagnostiek en therapie is evenmin onomstreden. Voor een tijdige en correcte verwijzing en een eventuele medebehandeling (na de initiële fase) die voldoet aan de huidige criteria, is het van belang dat huisartsen, internisten, kinderartsen en chirurgen op de hoogte zijn van de vernieuwde inzichten.
Daarom hebben het Nederlands Genootschap voor Maag, Darm en Leverziekte en de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde het initiatief genomen een multidisciplinaire, ‘evidence-based’ richtlijn te ontwikkelen voor diagnostiek en behandeling van IBD bij volwassenen en kinderen. Het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO verleende hierbij methodologische expertise en logistieke steun. De onderstaande tekst heeft alleen betrekking op volwassenen. De richtlijn IBD bij kinderen is apart uitgegeven.
Doelstelling
Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over diagnostiek en behandeling van IBD bij volwassenen en schenkt aandacht aan de psychosociale zorg en patiëntenvoorlichting. Daarnaast zijn aanbevelingen geformuleerd over de organisatie van zorg. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten. Ook biedt de richtlijn aanknopingspunten voor bijvoorbeeld lokale protocollen ter bevordering van de implementatie.
Er is gekozen om bij deze richtlijn de ZvC en CU apart te behandelen, waarbij eveneens kort wordt ingegaan op niet-classificeerbare, idiopathische, chronische colitis. Voorts wordt er een onderverdeling gemaakt in ziektelokalisatie per darmregio (hoog versus laag, distaal versus pancolitis) waarna elke medicijn kort apart besproken wordt.
Doelgroep
De richtlijn is bestemd voor leden van de medische en paramedische beroepsgroep, waartoe in willekeurige volgorde behoren: MDL-artsen, huisartsen, chirurgen, internisten, radiologen, pathologen, bedrijfsartsen, (ziekenhuis)apothekers, diëtisten, IBD-verpleegkundigen en psychologen. Voor kinderartsen met speciale belangstelling voor en betrokkenheid bij IBD kan deze richtlijn over de volwassenenzorg een aanvulling zijn op de tevens opgestelde richtlijn IBD bij kinderen.
Samenstelling werkgroep
Samenstelling van de werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordiging van MDL-artsen, huisartsen, chirurgen, internisten, radiologen, gynaecologen, pathologen, (ziekenhuis)apothekers, bedrijfsartsen, diëtisten, verpleegkundigen en psychologen. De patiëntenvereniging Crohn en Colitis Ulcerosa Vereniging Nederland heeft geparticipeerd in de werkgroep. Via deze zijn focusgroepbijeenkomsten georganiseerd waarin patiënten met IBD zitting hebben gehad.
Bij het samenstellen van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de diverse betrokken verenigingen en instanties. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en geen ontving gunsten met het doel de richtlijnen te beïnvloeden. Waar van toepassing waren de leden gemandateerd door hun vereniging.
Het voorzitterschap van de werkgroep is in het lange en arbeidsintensieve traject gedeeld, waarbij professor Daan Hommes het eerste gedeelte van het proces en dr. Ad van Bodegraven het laatste gedeelte heeft gecoördineerd.
Samenstelling werkgroep
- Dr. F.A. Albersnagel, klinisch psycholoog / psychotherapeut, Universitair Medisch Centrum Groningen
- Prof. dr. W.A. Bemelman, chirurg, Academisch Medisch Centrum Amsterdam
- Dr. A.A. van Bodegraven, voorzitter, MDL-arts, VU Medisch Centrum Amsterdam
- Dr. L.J.J. Derijks, ziekenhuisapotheker - klinisch farmacoloog, Máxima Medisch Centrum Veldhoven / Eindhoven
- Dr. G. Dijkstra, MDL-arts, Universitair Medisch Centrum Groningen
- Dr. J.J.E. van Everdingen (secretaris), dermatoloog, secretaris Medisch Wetenschappelijke Raad CBO.
- Prof. dr. D.W. Hommes, voorzitter, MDL-arts, eerst Academisch Medisch Centrum Amsterdam, later Leids Universitair Medisch Centrum
- Drs. G.J. Houwert, bedrijfsarts, Medisch Consult Arbodienst Amsterdam
- Dr. D.J. de Jong, MDL-arts, Universitair Medisch Centrum Sint Radboud Nijmegen
- Mevr. I. Kappé, IBD-verpleegkundige, Jeroen Bosch Ziekenhuislocatie: Groot Ziekengasthuis ’s-Hertogenbosch
- Mw. M.L. Markus-de Kwaadsteniet, directeur, Crohn en Colitis Ulcerosa Vereniging Nederland, Breukelen
- Dr. J.W.M. Muris, huisarts, Vakgroep Huisartsgeneeskunde Universiteit Maastricht
- Dr. B. Oldenburg, MDL-arts, Universitair Medisch Centrum Utrecht
- Mecr. dr. M. Schipper, patholoog, Universitair Medisch Centrum Utrecht
- Prof. dr. J. Stoker, radioloog, Academisch Medisch Centrum Amsterdam
- Mevr. ir. N.J. Wierdsma, diëtist, VU Medisch Centrum Amsterdam
- Dr. W.N.P. Willemsen, gynaecoloog, Universitair Medisch Centrum Sint Radboud Nijmegen
- Dr. H. Wolf, gynaecoloog, Academisch Medisch Centrum Amsterdam
Belangenverklaringen
Overzicht activiteiten werkgroepleden
Activiteiten die de leden van de werkgroep ‘IBD Volwassenen’ in de afgelopen drie jaar hebben ontplooid op uitnodiging of met subsidie van de farmaceutische industrie zijn weergegeven in de richtlijn in de bijlage.
Inbreng patiëntenperspectief
De Crohn en Colitis Ulcerosa Vereniging Nederland heeft instemming verleend aan de richtlijn zodat de patiëntenvereniging ook de inhoud van de richtlijn onderschrijft en haar leden hierover kan informeren.
Implementatie
Implementatie en evaluatie
In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen. Ook wordt een samenvatting van de richtlijn gepubliceerd in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, en er zal in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn.
Om de implementatie en evaluatie van deze richtlijn te stimuleren, zijn aanbevelingen geformuleerd ten aanzien van de implementatie en zijn indicatoren ontwikkeld aan de hand waarvan de implementatie kan worden gemeten. Indicatoren geven in het algemeen de zorgverleners de mogelijkheid te evalueren of zij de gewenste zorg leveren. Zij kunnen daarmee ook onderwerpen voor verbeteringen van de zorgverlening identificeren. Juridische betekenis van richtlijnen
Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Wanneer bewust van de richtlijn wordt afgeweken, moet dit echter beargumenteerd, gedocumenteerd en, waar nodig, in overleg met de patiënt worden gedaan.
Werkwijze
Werkwijze van de werkgroep
De werkgroep werkte gedurende drie jaar (16 vergaderingen) aan een conceptrichtlijntekst. In de voorbereidingsfase werd een knelpuntanalyse uitgevoerd. Aan maag- darm- en leverartsen werd een enquête voorgelegd, waarbij respondenten uitgebreid in de gelegenheid werden gesteld zelf onderwerpen aan te dragen.
Daarnaast zijn patiënten met IBD ook in de knelpuntanalyse betrokken om vanuit het patiëntenperspectief ook de ervaren problematiek mee te nemen in de afbakening van de richtlijn. De werkgroep destilleerde uit de resultaten van de enquête de in de richtlijn vermelde uitgangsvragen. Er werd besloten de werkgroep in vier subgroepen te verdelen, te weten 1. diagnostiek, 2. therapie, 3. complicatie/ extraintestinale manifestaties / surveillance en 4. maatschappij en organisatie. Via systematische zoekopdrachten en reference checking is bruikbare literatuur verzameld. De werkgroepleden hebben de literatuur beoordeeld op inhoud en kwaliteit. Vervolgens schreven de werkgroepleden teksten, waarin de beoordeelde literatuur werd verwerkt, die tijdens vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren werden geaccordeerd.
Waar onvermijdelijk, door inzichten uit de literatuur of door onnodige herhaling van tekst, werden uitgangsvragen gewijzigd of gecombineerd.
De uiteindelijke teksten vormden samen de conceptrichtlijn die in april 2008 aan alle betrokken wetenschappelijke verenigingen werd aangeboden. Tevens werd men in staat gesteld om via website van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg commentaar op de richtlijn te geven. De commentaren zijn in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt.
Wetenschappelijke bewijsvoering
De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties in de Cochrane Library, Medline, Embase, PsychInfo. De geraadpleegde periode beslaat voor de meeste hoofdstukken de afgelopen 15 jaar; in sommige gevallen werd verder in de tijd teruggegaan. Daarbij zijn voor de afgelopen twee jaren geen nieuwe searches meer verricht waardoor de data uit deze jaren incompleet zijn. Wel zijn er uit die periode diverse overzichtsartikelen meegenomen. En uitkomsten van trials die door de werkgroepleden belangrijk werden geacht.
De artikelen werden geselecteerd op grond van de volgende criteria: (a) overwegend Engelstalige, Duitstalige, of Nederlandstalige publicaties en (b) gepubliceerd als ‘full paper’. (c) studietype.
Met behulp van PICO systematiek is de zoekactie opgebouwd. Dit houdt in dat voor elke uitgangsvraag een zoekvraag is geformuleerd waarbij zoveel mogelijk deze structuur is gehanteerd, te weten Patiënt – Interventie – Controle – Outcome. De zoekvragen hebben de P als gemeenschappelijke onderdeel, de overige onderdelen van de PICO werd geformuleerd op basis van de uitgangsvraag. Voor de P is de volgende afbakening gebruikt:
- 107 "enteropathy"/ all subheadings
- 382 "enteritis"/ all subheadings
- 935 explode "colitis"/ all subheadings
- 801 (colitis near ulcerative) or proctocolitis or crohn* or ileitis or (inflammatory near bowel near disease*) or (intestinal near fistula)
- 1250 #1 or #2 or #3 or #4
- 6959 explode "adolescent"/ all subheadings bij volwassenen ook?
Artikelen van matige of slechte kwaliteit werden uitgesloten. Na deze selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies in de richtlijn staan vermeld. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens gegradeerd naar de mate van bewijs, waarbij de indeling is gebruikt zoals te zien is in tabel 1.
Tabel 1: Indeling van de literatuur naar de mate van bewijskracht
Voor artikelen betreffende: interventie (preventie of therapie) A1 systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn A2 gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit (gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie;
Voor artikelen betreffende: diagnostiek A1 onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests; A2 onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruikgemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de 'gouden standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analy-se hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie;
Niveau van bewijs van de conclusies
|
De beschrijving en beoordeling van de artikelen staan in de verschillende teksten onder het kopje “samenvatting van de literatuur”. De literatuur is samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het relevante bewijs is weergegeven.
Totstandkoming van de aanbevelingen
Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze aspecten worden besproken na de conclusie(s). Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te verhogen. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.