Behandeling van patiënten met een maligniteit in het verleden

Beoordeeld: 23-12-2022

Uitgangsvraag

Hoe moeten we omgaan met het (her)starten van immunomodulatoren bij patiënten met inflammatoire darmziekten en een maligniteit in het verleden?

Aanbeveling

Het stoppen en (her)starten van immunosuppressieve medicatie bij patiënten met IBD met een vastgestelde maligniteit of maligniteit in het verleden vereist een multidisciplinaire benadering waarbij ten minste een MDL-arts en een oncoloog betrokken zijn. Betrek de patiënt in het maken van de afwegingen en uiteindelijke beslissing.

Stop immunosuppressieve medicatie bij een vastgestelde maligniteit totdat de maligniteit adequaat onder controle is (stabiele ziekte en/of complete respons). Bij een palliatief traject of een moeilijk in remissie te krijgen IBD kan hiervan af worden geweken in overleg met de patient en de oncoloog. Dit geldt ook voor een non-melanoom huidkanker.

Bij een laag recidief risico (0-5% in 5 jaar) kan de immunosuppressieve medicatie indien nodig hervat worden en bij een recidief risico van 5-10% en >10% is een interval van respectievelijk 2 en 5 jaar geadviseerd.

Kies bij voorkeur voor immunosuppressieve medicatie met het minst carcinogene en stimulerend effect op de index tumor (zie tabel 6).

Volg het stroomschema over de behandeling van patiënten met een maligniteit in het verleden.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Op basis van de geïncludeerde studies zijn we onzeker over het effect van TNF-alfaremmers, thiopurine en methotrexaat of een combinatie daarvan op de cruciale uitkomstmaat recidiefkans van een maligniteit bij patiënten met IBD en een maligniteit in het verleden. De bewijskracht van de gevonden resultaten voor de cruciale uitkomstmaat recidiefkans van een maligniteit wordt beperkt vanwege imprecisie en risico op bias. Hierdoor zijn we onzeker over de gevonden resultaten (zeer laag GRADE). De overall bewijskracht is hiermee zeer laag. Er zijn geen studies gevonden met betrekking tot vedolizumab, ustekinumab, corticosteroïden, prednisone, prednisolone en tofacitinib en het risico op een recidief bij patiënten met IBD met een maligniteit in het verleden. Geen van de geïncludeerde studies rapporteerde gegevens met betrekking tot de belangrijke uitkomstmaat mortaliteit.

Overige argumenten

Aanvullende gegevens IBD-patiënten

In de review van Shelton (2016) waren ook twee case series (El Mourabet, 2011 en Algaba, 2015) en een niet-vergelijkende studie (Poullenot, 2014) geïncludeerd. Deze studies zijn uitgesloten van de literatuuranalyse aangezien een controlegroep ontbrak.

El Mourabet (2011) beschrijft negen patiënten met de ziekte van Crohn met een voorgeschiedenis van een lymfoom. Drie patiënten hadden een ernstige opvlamming van de IBD en gebruikten daarvoor een langdurige onderhoudsbehandeling met thiopurine of methotrexaat (n=3). Een patiënt werd na de diagnose kanker gediagnosticeerd met de ziekte van Crohn en gebruikte daarvoor langdurig azathioprine (n=1). Een van de negen patiënten ontwikkelde na drie jaar een recidief. Deze patiënt ontving prednison ten tijde van de ontwikkeling van dit recidief. De overige acht patiënten bleven gedurende de follow-up van gemiddeld 72,8 (1-276) maanden vrij van een lymfoom. Wel ontwikkelde een van deze patiënten blaaskanker kort na de behandeling van de lymfoom.

Algaba (2015) beschrijft 133 patiënten met IBD die kanker ontwikkelden, waarvan er 48 patiënten ten tijde van de diagnose thiopurine (n=27), methotrexaat (n=3), TNF-alfaremmer monotherapie (n=6) of combinatietherapie (n=12) gebruikten. Na de diagnose kanker gebruikten 19 van deze 48 patiënten immunomodulatoren. Van de 133 patiënten ontwikkelden vijf patiënten een recidief gedurende de mediane follow-up periode van 40 (24-59) maanden. Geen van deze patiënten werd behandeld met een thiopurine of TNF-alfaremmers ten tijde van de diagnose van het recidief. Twee van de vijf patiënten gebruikten ten tijde van de primaire diagnose wel medicatie, maar deze werd daarna gestaakt.

Poullenot (2014) beschrijft 79 patiënten met IBD die blootgesteld zijn aan TNF-alfaremmers terwijl ze in de afgelopen vijf jaar een maligniteit hadden. Gedurende de mediane follow-up van 21 (1-119) maanden ontwikkelden 15 patiënten opnieuw kanker. Hiervan ontwikkelden er acht patiënten een recidief en zeven patiënten een nieuwe maligniteit. Vijf patiënten werden gediagnosticeerd met een basocellulair carcinoom. De ruwe incidence rate (95%BI) was 84,5 (83,1 tot 85,8) per 1000 patiëntjaren. De incident kankervrije overleving verschilde niet tussen de patiënten waarbij het interval tussen de diagnose van kanker en de start van de TNF-alfaremmers kleiner of groter was dan twee jaar (p=0,499).

De bewijskracht van de resultaten uit deze studies wordt echter ernstig beperkt, met name door het ontbreken van een controlegroep en de wisselende follow-up periode.

Aanvullende gegevens reumapatiënten

Shelton (2016) rapporteert ook gegevens over de recidiefkans van een maligniteit bij patiënten met reumatoïde artritis en een maligniteit in het verleden die immunosuppressieve medicatie gebruiken. Hierbij maakten zij onderscheid tussen geen gebruik van dergelijke medicatie, gebruik van thiopurine of methotrexaat en gebruik van TNF-alfaremmers. Van de 7985 patiënten met reumatoïde artritis (follow-up van 20926 persoonsjaren) ontwikkelden er 1159 patiënten een nieuwe primaire kanker of een recidief. De gepoolde incidence rate was 35,1 per 1000 persoonsjaren onder de patiënten die thiopurine of methotrexaat gebruikten, 28,8 per 1000 persoonsjaren onder de patiënten die TNF-alfaremmers gebruikten en 47,3 per 1000 persoonsjaren onder patiënten die geen immunosuppressieve medicatie gebruikten (p>0,2). De incidentierates (95%BI) verschilden niet significant tussen de patiënten die thiopurine gebruikten (37,9 per 1000 persoonsjaren (5,9 tot 69,9)) en patiënten die methotrexaat gebruikten (38,9 per 1000 persoonsjaren (14,7 tot 63,0); p=0,78). Ook voor deze resultaten uit Shelton (2016) geldt dat ze met voorzichtigheid geïnterpreteerd moeten worden. Dit omdat er case series en niet-vergelijkende studies geïncludeerd zijn, er in de meeste geïncludeerde studies geen onderscheid gemaakt is naar type kanker, de follow-up verschilde tussen de studies en er risico is op bias (voor meer informatie: zie literatuuranalyse van Shelton, 2016). Daarnaast zijn patiënten met reumatoïde artritis over het algemeen ouder en gebruiken ze vaker methotrexaat in plaats van thiopurine.

Risico op maligniteit bij gebruik (relatief) nieuwe immunomodulatoren

Er zijn geen wetenschappelijke studies die de veiligheid van vedolizumab, ustekinumab en tofacitinib bij patiënten met een maligniteit in de voorgeschiedenis onderzoeken. Ook data met betrekking tot de kans op een primaire maligniteit bij deze nieuwere medicamenten zijn beperkt en indien beschikbaar, met slechts een relatief korte follow-up duur.

Loftus (2021) heeft een studie (GEMINI studie) uitgevoerd naar de veiligheid op de lange termijn van vedolizumab. Er werden 894 patiënten geïncludeerd met colitis ulcerosa en 1.349 patiënten met de ziekte van Crohn. Patiënten kregen iedere vier weken 300mg vedolizumab (iv). De mediane duur van de medicatie was 42,2 en 31,5 maanden voor Colitis ulcerosa en ziekte van Crohn, respectievelijk. In totaal werd een benigne en maligne neoplasie vastgesteld bij 6,5% en 6,8% van de patiënten met colitis ulcerosa en ziekte van Crohn, met een totale incidentie per 1000 persoonsjaren van 17,2 en 20,8, respectievelijk (voor maligne neoplasie was dit 9,8 en 8,3 per 1000 persoonsjaren voor colitis ulcerosa en ziekte van Crohn). Meest frequent (<1%) wordt een basaalcel carcinoom geobserveerd, gevolgd door longcarcinoom (<1%) en colorectaal carcinoom (<1%). Er wordt geconcludeerd dat vedolizumab geen verhoogd risico op maligniteiten in het algemeen lijkt te geven.

Ook voor ustekinemab lijkt het risico op het ontwikkelen van maligniteiten gering. Hanauer (2020) beschreef de effectiviteit en veiligheid, waarbij 567 patiënten met de ziekte van Crohn werden gevolgd voor 3 jaar. Gedurende follow up werden vier solide en hematologische maligniteiten vastgesteld en zeven huidkankers waarvan geen melanoom.

Het bewijs voor tofacitinib is schaars. D’Amico (2019) heeft in een review de effectiviteit en veiligheid van drie OCTAVE studies beschreven, met in totaal 1157 patiënten met colitis ulcerosa. In totaal werden er 11 maligniteiten non-melanoom huidkankers (NMSC) vastgesteld, echter ook allen behandeld met een thiopurine in het verleden, en 11 andere maligniteiten.

Staken en hervatten van immunomodulatoren bij vastgestelde maligniteit

De huidige consensus is om bij een vastgestelde maligniteit bij patiënten met IBD de immunomodulatoren te staken tot de oncologische behandeling een respons laat zien, zeker als de IBD in remissie is. Uitzonderingen kunnen bijvoorbeeld gemaakt worden bij patiënten met refractaire IBD zonder alternatieve behandelstrategie, bij een patiënt in de palliatieve fase met als doel behoud van kwaliteit van leven, bij een tumor met een laag recidief risico waarbij er goede behandeling mogelijk is en de prognose gunstig is of bij NMSC dat makkelijk te behandelen is en niet tot sterfte leidt.

Het interval waarna immunomodulatoren (indien noodzakelijk) veilig hervat kunnen worden na behandeling van de maligniteit, is niet op basis van wetenschappelijke literatuur vastgesteld voor patiënten met IBD. Beperkte literatuur heeft een bias, doordat onder andere bij patiënten met een hoog recidief risico in de klinische praktijk geen immunomodulatoren herstart worden. Een recidief maligniteit moet worden voorkomen doordat het veelal een slechtere prognose heeft en angst voor een recidief kan voor patiënten een zware psychosociale last zijn. Indien bij het herstarten van immunosupppressieve medicatie een recidief optreedt, blijft het de vraag of medicatie hierin een rol heeft gespeeld.

De ECCO richtlijn uit 2015, adviseert een interval van twee en vijf jaar bij een laag en intermediair/hoog recidief risico, respectievelijk, hetgeen gebaseerd is op oude post-transplantatie data met betrekking tot de kans op een recidief maligniteit (Annese, 2015).

Beaugerie (2020) hebben een aanpassing op de huidige ECCO richtlijn voorgesteld waarvan de leden van de werkgroep IBD, ondanks het ontbreken van bewijs, het bruikbare handvatten voor de huidige dagelijkse praktijk vinden (zie Bijlage 1).

Het recidief risico wordt in dit voorstel niet bepaald op basis van post-transplantatie data maar in samenspraak met de oncoloog gebaseerd op de individuele tumoreigenschappen en stadium. Bij een laag risico (0-5%) kan de immunosuppressieve medicatie indien nodig hervat worden, bij 5-10% in vijf jaar een interval van twee jaar en een recidief risico van >10% in vijf jaar een interval van vijf jaar. Indien er sprake is van een ernstige exacerbatie IBD waarvoor geen behandelopties beschikbaar is anders dan medicatie, kan overwogen worden om immunomodulatoren eerder te starten. Kies in dat geval voor een immunosuppressivum dat geen stimulerend effect op de index tumor heeft en het minst carcinogene effect heeft (Tabel 6). Een multidisciplinaire benadering met nauwe betrokkenheid van de oncoloog is derhalve noodzakelijk. Factoren die in dit overleg meegenomen moeten worden zijn onder andere de actuele activiteit en ernst van de IBD-inflammatie, de respons op voorgaande behandelstrategieën, type en stadium van de maligniteit en de kans op locoregionaal recidief of metastasen, familieanamnese voor maligniteiten en de mate waarin het medicament progressie van de index tumor induceert en een carcinogeen effect heeft.

Tabel 6: IBD medicatie uitgesplitst naar index tumor*

Type kanker		Thiopurines	TNF-alfaremmers	Methotrexaat	Vedolizumab	Ustekinumab	Tofacitinib
Lymfoom	EBV-gerelateerd	Contra-indicatie	Niet 1^e voorkeur	Niet 1^e voorkeur	√	√	Niet 1^e voorkeur
Lymfoom	Niet EBV-gerelateerde	Niet 1^e voorkeur	Niet 1^e voorkeur	√	√	√	√
Huidkanker	Basaalcel	Niet 1^e voorkeur	√	√	√	√	√
	Plaveiselcel	Niet 1^e voorkeur	√	Contra-indicatie	√	√	√
	Melanoom	√	Contra-indicatie	√	√	√	√
Urineweg		Contra-indicatie	√	√	√	√	√
Borst/long		Niet 1^e voorkeur	√	√	√	√	√
Spijsvertering		Niet 1^e voorkeur	√	√	Niet 1^e voorkeur	√	√
HPV-gerelateerd	Rectum, vulva, cervix, orofaciaal	Niet 1^e voorkeur	√	Niet 1^e voorkeur	√	√	Niet 1^e voorkeur
Overige kanker types		Niet 1^e voorkeur	√	√	√	√	√

* Deze tabel is veelal gebaseerd op expert opinie, in gewijzigde vorm overgenomen van Beaugerie, 2020, EBV: Epstein-Barr Virus; HPV: humaan papillomavirus

Indien de EBV status bekend is, is voorzichtigheid geboden ten aanzien van het (langdurig) gebruik van thiopurine bij EBV negatieve jonge mannen en oudere mannen in verband met een verhoogd risico op lymfomen (Kotlyar, 2015). Dit geldt ook voor rokende mannelijke patiënten > 65 jaar, vanwege het risico op maligniteiten in het urogenitale gebied (Bourrier, 2016). Ook wordt adequate zonbescherming en zo nodig een verwijzing naar de dermatoloog geadviseerd vanwege het risico op huidkanker (non-melanomen) bij thiopurine gebruik. Deelname aan de nationale screeningsprogramma’s voor colorectaal carcinoom, cervixcarcinoom en mammacarcinoom zijn sterk aanbevolen, evenals HPV vaccinatie.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Het is belangrijk om de patiënt actief te betrekken in dit moeilijke vraagstuk. Enerzijds gaat het om de behandeling van de IBD en anderzijds om het voorkómen van een recidief maligniteit. Hierbij is er onvoldoende wetenschappelijk bewijs om een duidelijke voorkeur uit te spreken. Het is voor de keuze van patiënten belangrijk om hier open over te zijn. Dit geeft ook ruimte om andere niet-klinische en/of niet-wetenschappelijk onderbouwde factoren te bespreken bij de keuze om immunosuppressieve medicatie te (her)starten of te continueren. Houd er rekening mee dat de keuze van de patiënt beïnvloed zal worden door eigen ervaringen of informatie van anderen, maar ook psychosociale factoren zoals angst, controle en acceptatie van ziekte, en coping stijl. Vanwege de relatief grote invloed van deze psychosociale factoren is het aan te bevelen om de patiënt erop te wijzen om familie (partner/(volwassenen) kinderen) te betrekken bij dit gesprek. Om deze gevoelens van angst over of vragen rondom verwijdbaarheid bij maligniteit– en de impact op het leven van de patiënt - te blijven monitoren nadat immunosuppressieve medicatie is ingezet, is het aan te bevelen om de MDL-arts of de verpleegkundig specialist bij controles expliciet te laten vragen naar de mentale gezondheid van de patiënt – en eventueel door te verwijzen naar specialistische zorg (zie ook Module Organisatie van zorg, Psychosociale zorg).

Kosten (middelenbeslag)

Er spelen voor deze uitgangsvraag geen relevante punten met betrekking tot kosten.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Er worden geen problemen verwacht met de haalbaarheid en implementatie.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Het bewijs van de geïncludeerde studies is beoordeeld als zeer laag. Het is daarom belangrijk om dit af te stemmen met tenminste de MDL-arts en de oncoloog. De behandeling wordt in principe gestaakt totdat de maligniteit onder controle is, en afhankelijk van het recidiefrisico kan immunosuppressieve medicatie worden hervat. De voorkeur voor het type immunosuppressieve medicament met betrekking tot de recidiefkans op basis van de index tumor is weergegeven in Tabel 6.

Onderbouwing

Achtergrond

Inflammatoire darmziekten (IBD) zijn geassocieerd met een verhoogd (maar absoluut laag) risico op zowel intestinale als specifieke extra-intestinale maligniteiten, waaronder lymfomen, urineweg carcinomen en huidtumoren. Negatief beïnvloedende factoren zijn een positieve familieanamnese voor kanker <50 jaar, PSC, maligniteiten in het verleden, leefstijlfactoren en cumulatieve inflammatie. Immunosuppressieve medicatie gebruikt in de behandeling van IBD verlagen het risico op inflammatie gerelateerde tumoren enerzijds en zijn mogelijk zelf ook geassocieerd met maligne ontaarding van met name extra-intestinale maligniteiten anderzijds. In Tabel 1 worden de medicamenten beschreven die bedoeld worden met de term immunosuppressieve medicatie zoals gebruikt in deze module.

Het aantal patiënten met IBD met een maligniteit is in de dagelijkse praktijk weliswaar laag, toch is de behandeling van de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa bij patiënten met een nieuw gediagnosticeerde maligniteit of een maligniteit vastgesteld in de voorgaande vijf jaren een multidisciplinaire uitdaging. Immunosuppressieve medicatie geeft mogelijk een verhoogd risico op een recidief en dit gaat meestal gepaard met een ongunstige prognose. Huidige richtlijnen en expert opinies zijn gebaseerd op post-transplantatie data met betrekking tot thiopurine gebruik uit begin jaren ’90. Het algemene advies is om terughoudend te zijn met betrekking tot immunosuppressieve medicatie tot 5 jaar na het vaststellen van een maligniteit, met het grootste risico in de eerste 2 jaar, afhankelijk van de recidief kans per tumorsoort. Het is de vraag of deze adviezen anno 2021 ook gelden, waarbij er in de loop der tijd vele nieuwe IBD medicamenten bijgekomen zijn, evenals dat er grote sprongen voorwaarts zijn gezet op oncologisch gebied.

In onderstaande tabel wordt een overzicht gegeven van de huidige medicatie en het werkingsmechanisme. Mesalazine, budesonide en topicale steroïden en systemische corticosteroïden worden in deze setting als veilig beschouwd. Het gebruik van de immuunmodulatoren (thiopurines en Methotrexaat) en de biologicals (TNF-alfaremmers) is controversieel. Van de nieuwere beschikbare immunosuppressieve medicatie, waaronder vedolizumab, ustekinemab en tofacitinib, ontbreken vooralsnog lange termijn data. De vraag hierbij is welke invloed de hierboven beschreven immunosuppressieve medicatie heeft op ziekteprogressie en/of recidiefkans van maligniteiten. En is er een relatief veilig interval waarbinnen deze medicamenten (her)start kunnen worden?

Tabel 1. Overzicht van immunosuppressieve medicatie

Medicatie	Werking
Corticosteroïden	glucocorticoid
Thiopurines	purine-antagonist
Methotrexaat	foliumzuurantagonist/remming nieuwe cel vorming.
TNF-alfaremmers	TNF-alfaremmers
Vedolizumab	alfa4beta7-integrine remmer
Ustekinumab	p40 Il12/Il23 remmer
Tofacitinib	JAK1-JAK3 remmer

Conclusies

Recidiefkans

Zeer laag GRADE

We zijn onzeker over het effect van TNF-alfaremmers, thiopurine en methotrexaat of combinatietherapie op de kans op terugkeer van diverse soorten kanker, vergeleken met geen gebruik van immunosuppressieve medicatie bij patiënten met IBD en een maligniteit in het verleden.

Zeer laag GRADE

We zijn onzeker over het effect van het gebruik van TNF-alfaremmers of combinatietherapie met thiopurine of methotrexaat op de kans op terugkeer van NMSC, vergeleken met geen gebruik van immunomodulatoren bij patiënten met IBD en een NMSC in het verleden. Het gebruik van thiopurine en methotrexaat zou mogelijk de kans op de terugkeer van NMSC kunnen vergroten, vergeleken met geen gebruik van immunomodulatoren bij patiënten met IBD en een NMSC in het verleden.

Zeer laag GRADE

We zijn onzeker over het effect van het gebruik van thiopurine op de kans op terugkeer van mammacarcinoom, vergeleken met geen gebruik van immunosuppressieve medicatie bij patiënten met IBD en mammacarcinoom in het verleden.

Bronnen: Shelton, 2016, Mamtani, 2016

Mortaliteit

GRADE

De gevonden studies rapporteren geen gegevens over het gebruik van immunosuppressieve medicatie en mortaliteit bij patiënten met IBD en een maligniteit in het verleden. Er kan dus geen conclusie getrokken worden over het effect van TNF-alfaremmers, thiopurine of methotrexaat of combinatietherapie versus geen immunomodulatoren op mortaliteit bij patiënten met IBD en een maligniteit in het verleden.

Bronnen: -

Samenvatting literatuur

Shelton (2016) voerde een systematische review en meta-analyse uit naar het risico op een recidief of nieuwe primaire tumor bij patiënten met IBD of patiënten met reumatoïde artritis, met een maligniteit in het verleden en die immunosuppressieve medicatie gebruiken. Hierbij werden patiënten zonder immunomodulatoren, met immuunmodulatoren (thiopurine, methotrexaat) en met TNF-alfaremmers onderling vergeleken. Ze doorzochten de databases EMBASE en MEDLINE op relevante studies. Er werden 16 studies geïncludeerd, waarvan acht studies zich richtten op patiënten met IBD. Vier van deze acht studies zijn niet meegenomen in deze literatuuranalyse; twee case series (El Mourabet, 2011) en Algaba, 2015), een abstract (Onali, 2014) en een niet-vergelijkende studie (Poullenot, 2014). In het geval van incomplete data hebben de auteurs contact opgenomen met de contactpersonen van de betreffende studies. Met behulp van een door de auteurs ontwikkelde tool werd het risico op bias beoordeeld. De geïncludeerde studies waren op basis van deze tool van redelijke kwaliteit. Uit de studies werd niet duidelijk hoeveel tijd er zat tussen de diagnose van de primaire kanker en het eventuele herstarten van de medicatie. In Tabel 2 worden de belangrijkste karakteristieken van de vier geïncludeerde studies weergegeven.

Mamtani (2016) voerde een cohortstudie uit bij vrouwen met IBD of met reumatoïde artritis naar de associatie tussen het gebruik van thiopurine, TNF-alfaremmers of methotrexaat en het risico op een recidief mammacarcinoom na primaire resectie. Ze includeerden data vanuit drie retrospectieve cohortstudies (n=206), waarbij ze keken naar het ontstaan van recidief mammacarcinoom of een tweede primaire borsttumor na de operatie. De follow-up startte uiterlijk vanaf 365 dagen na de operatie. Hierbij maakten ze onderscheid tussen vrouwen die methotrexaat, thiopurine of TNF-alfaremmers gebruikten na de operatie, en vergeleken deze groepen met een groep vrouwen die geen medicatie gebruikte. Vrouwen die tijdens of uiterlijk 60 dagen voorafgaand aan de start van de follow-up medicatie was voorgeschreven, werden geclassificeerd als gebruiker van de betreffende medicatie. Analyses werden gematcht op type borstoperatie en (type) adjuvante therapie. In de huidige literatuuranalyse nemen we alleen de vergelijking mee voor thiopurine, omdat in de overige groepen ook patiënten met reumatoïde artritis werden meegenomen. In de subgroep analyse met betrekking tot thiopurine werden 260 vrouwelijke patiënten met IBD geïncludeerd, waarvan er 52 vrouwen een thiopurine gebruikten. De non users gebruikten ook geen TNF-alfaremmers, andere biologicals of methotrexaat gedurende de follow-up. In beide groepen was het grootste deel van de vrouwen tussen de 65 en 80 jaar, respectievelijk 73,2% (users) en 62,4% (non users). In Tabel 2 worden ook de belangrijkste kenmerken van de studie van Mamtani (2016) weergegeven.

Tabel 2. Kenmerken van vier geïncludeerde studies vanuit Shelton (2016) en de cohortstudie van Mamtani (2016).

Auteur, jaartal	Studie-design	Aantal patiënten	Type kanker	Verdere specificatie type kankers (%)	Medicatie groepen	Follow-up tijd (maanden)
Scott, 2015	Retrospectieve cohortstudie	9282	NMSC	n.v.t.	TNF-alfaremmers, thiopurines, methotrexaat	21-31
Beaugerie, 2014	Nested control binnen prospectief cohort	405	Alle soorten kankers	Colon en rectum: 21 Borst: 20 Baarmoeder(hals): 8 Prostaat: 6 NMSC: 5 Nier: 5 Non-Hodgkin lymfoom: 4 Overige kankers <4% van de populatie.	TNF-alfaremmers, thiopurines, methotrexaat	40
Axelrad, 2015	Retrospectieve cohortstudie	333	Alle soorten kankers	TNF-alfaremmers groep Gastro-intestinaal: 16 Hematologisch: 2 Dermatologisch: 25 Solide: 56 Immunomodulatoren Gastro-intestinaal: 17 Hematologisch: 5 Dermatologisch: 25 Solide: 53 Combinatietherapie Gastro-intestinaal: 18 Hematologisch: 14 Dermatologisch: 39 Solide: 29	TNF-alfaremmers, thiopurines, methotrexaat	59-97
Rajca, 2014	Case-control studie	107	Extra-intestinale kanker	Borst: 28 Nier en blaas: 13 NMSC: 11 Prostaat: 10 Baarmoeder: 6 Overige kankers minder dan n=5.	TNF-alfaremmers, thiopurines, methotrexaat	23-72
Mamtani, 2016*	Retrospectieve cohortstudie	260	Mammacarcinoom	n.v.t.	Thiopurines	3,2 (1,9-3,5; niet gebruikers) en 3,4 (1,7-4,8; gebruikers)**

NMSC: nonmelanona skin cancer

*Alleen de data voor patiënten die thiopurines gebruikten versus patiënten die geen thiopurines gebruikten, zijn meegenomen. **Dit betreft mediane follow-up tijd (IQR) in jaren.

Resultaten

Recidiefkans

Shelton (2016) rapporteert de terugkeer van kanker(nieuwe primaire kanker of recidief) en de incidentie per 1000 persoonsjaren voor patiënten die TNF-alfaremmers, immuunmodulatoren (thiopurine of methotrexaat), combinatietherapie of geen immunosuppressieve medicatie gebruikten.

TNF-alfaremmers versus geen immunosuppressieve medicatie

De vergelijking tussen TNF-alfaremmers en geen immunosuppressieve medicatie levert wisselende resultaten op (Tabel 3). In de studies van Axelrad (2015) en Rajca (2014) had de TNF-alfaremmers groep een lagere recidiefkans op diverse soorten kanker ten opzichte van de controlegroep. Dit verschil was klinisch relevant (IRR<0,91), maar niet statistisch significant. In de studie van Scott (2015) werd ook een klinisch relevant, maar geen statistisch significant verschil gevonden in de recidiefkans op huidkanker (non melanomen) (nonmelanoma skin cancer (NMSC)) tussen de beide behandelgroepen (IRR>1,10).

De besproken studies includeerden patiënten met verschillende types kanker. Ook verschilde de start en de lengte van de follow-up tijd tussen de studies. Deze verschillen zouden deels kunnen verklaren waarom de studies verschillende resultaten opleveren. Vanwege verschillen tussen de studies zijn de resultaten niet gepoold.

Tabel 3: Incidentie per 1000 persoonsjaren voor de terugkeer van kanker bij patiënten met IBD die TNF-alfaremmers gebruiken ten opzichte van patiënten met IBD die geen immunosuppressieve medicatie gebruiken.

	TNF-alfaremmers			Geen immunosuppressieve medicatie
Auteur, jaar	Terugkeer kanker nieuw of recidief (n/N (%))	Persoonsjaren follow-up	Incidentie (per 1000 persoonsjaren, 95%BI)	Terugkeer kanker nieuw of recidief (n/N (%))	Persoonsjaren follow-up	Incidentie (per 1000 persoonsjaren, 95%BI)	Incidence rate ratio (I vs C, 95%BI)
Scott, 2015	28/202 (13,9)	416	67,3 (44,7-97,2)	273/2051 (13,3)	5013	54,5 (48,2-61,3)	1,23 (0,83-1,81)
Axelrad, 2015	7/55 (12,7)	284,6	24,6 (9,9-50,6)	46/149 (30,9)	852,0	54,0 (39,5-72,0)	0,46 (0,21- 1,02)
Rajca, 2014	1/11 (9,1)	28,0	36,0 (0,9-199,0)	28/66 (42,4)	448,0	62,5 (41,5-53,6)	0,57 (0,08-4,19)

Thiopurine en Methotrexaat versus geen immunomodulatoren

Ook voor de vergelijking tussen de immuunmodulatoren thiopurine en methotrexaat versus geen immunomodulatoren zijn de resultaten wisselend (Tabel 4). De studies van Beaugerie (2014) en Scott (2015) rapporteerden een hogere recidiefkans voor de groep patiënten die immuunmodulatoren gebruikten ten opzichte van de controlegroep. In de studie van Scott (2015) keek men hierbij specifiek naar de recidiefkans op een NMSC. Dit verschil in beide studies was klinisch relevant (IRR>1,10), en in de studie van Scott (2015) ook statistisch significant. In de studies van Axelrad (2015) en Rajca (2014) werd er geen klinisch relevant of statistisch significant verschil in recidiefkans op diverse soorten kanker gevonden tussen de twee groepen (IRR<1,10/IRR>0,91).

Mamtani (2016) rapporteert de incidentie van de terugkeer van mammacarcinoom bij vrouwen die wel versus geen thiopurine gebruikten. Hierbij werden zowel recidiefkankers als nieuwe primaire kankers meegenomen. In de groep vrouwen die een thiopurine gebruikten na een primaire resectie voor mammacarcinoom vond men een recidief incidentie (95%BI) van 32,2 (8,8 tot 82,6) per 1000 persoonsjaren ten opzichte van 17,6 (7,6 tot 34,6) per 1000 persoonsjaren in de groep vrouwen zonder thiopurine (gecorrigeerde HR (95%BI): 2,10 (0,62 tot 7,14). Dit verschil was klinisch relevant, maar niet statistisch significant (HR>1,10).

De besproken studies includeerden patiënten met verschillende typen kanker. Ook verschilde de start en de lengte van de follow-up tijd tussen de studies. Deze verschillen zouden deels kunnen verklaren waarom de studies verschillende resultaten opleveren. Vanwege de verschillen tussen de studies zijn de resultaten niet gepoold.

Tabel 4: Incidentie per 1000 persoonsjaren voor de terugkeer van kanker bij patiënten met IBD die thiopurine of methotrexaat gebruiken ten opzichte van patiënten met IBD die geen immunosuppresieve medicatie gebruiken.

	Thiopurine of methotrexaat			Geen immunosupressieve medicatie
Auteur, jaar	Terugkeer kanker nieuw of recidief (n/N (%))	Persoonsjaren follow-up	Incidentie (per 1000 persoonsjaren, 95%BI)	Terugkeer kanker nieuw of recidief (n/N (%))	Persoonsjaren follow-up	Incidentie (per 1000 persoonsjaren, 95%BI)	Incidence rate ratio (I vs C, 95%BI)
Scott, 2015	63/390 (16,2)	738	85,4 (65,6-109,2)	273/2051 (13,3)	5013	54,5 (48,2-61,3)	1,57 (1,19-2,07)
Beaugerie, 2014	7/93 (7,5)	259,3	27,0 (10,9-55,6)	16/312 (5,1)	833,3	19,2 (11,0-31,2)	1,41 (0,58-3,43)
Axelrad, 2015	22/78 (28,2)	383,0	57,5 (36,0-87,0)	46/149 (30,9)	852,0	54,0 (39,5-72,0)	1,06 (0,64-1,76)
Rajca, 2014	8/30 (26,7)	85	58,8 (19,0-137,2)	28/66 (42,4)	448,0	62,5 (41,5-53,6)	0,94 (0,43-2,06)
Mamtani, 2016	Niet gerapporteerd	Niet gerapporteerd	32,2 (8,8 tot 82,6)	Niet gerapporteerd	Niet gerapporteerd	17,6 (7,6 tot 34,6)	HR: 2,10 (0,62 tot 7,14)*

*Dit betreft geen incidence rate ratio, maar een gecorrigeerde hazard ratio.

Combinatietherapie (TNF-alfaremmers met thiopurine of methotrexaat) versus geen immunosuppressieve medicatie

Ook voor de vergelijking tussen combinatietherapie versus geen immunomodulatoren zijn de resultaten wisselend (Tabel 5). Axelrad (2015) vond een lagere recidiefkans op diverse soorten kanker voor de groep die combinatietherapie gebruikte ten opzichte van de controlegroep, terwijl er in de studie van Scott (2015) een hogere recidiefkans op NMSC werd gevonden voor de combinatietherapie groep (TNF-alfaremmers met methotrexaat). In beide studies waren de verschillen tussen de groepen klinisch relevant (IRR<0,91 of IRR>1,10), maar statistisch niet significant.

De besproken studies includeerden patiënten met verschillende typen kanker. Ook verschilde de start en de lengte van de follow-up tijd tussen de studies. Deze verschillen zouden deels kunnen verklaren waarom de studies verschillende resultaten opleveren. Vanwege verschillen tussen de studies zijn de resultaten niet gepoold.

Tabel 5: Incidentie per 1000 persoonsjaren voor de terugkeer van kanker bij patiënten met IBD die een combinatie van TNF-alfaremmers en thiopurine of methotrexaat gebruiken ten opzichte van patiënten met IBD die geen immunosuppressieve medicatie gebruiken.

	TNF-alfaremmers met thiopurine of methotrexaat			Geen immuunosuppressieve medicatie
Auteur, jaar	Terugkeer kanker nieuw of recidief (n/N (%))	Persoonsjaren follow-up	Incidentie (per 1000 persoonsjaren, 95%BI)	Terugkeer kanker nieuw of recidief (n/N (%))	Persoonsjaren follow-up	Incidentie (per 1000 persoonsjaren, 95%BI)	Incidence rate ratio (I vs C, 95%BI)
Scott, 2015	7/67 (10,4)	91,0	76,6 (30,9-158,5)	273/2051 (13,3)	5013	54,5 (48,2-61,3)	1,41 (0,67-2,99)
Axelrad, 2015	15/51 (29,4)	414,0	36,2 (20,3-59,8)	46/149 (30,9)	852,0	54,0 (39,5-72,0)	0,67 (0,37-1,20)

Shelton (2016) voerde een subgroep analyse uit voor nieuwe primaire kankers en recidiefkankers. Hierbij werd geen onderscheid gemaakt tussen patiënten met IBD en patiënten met reumatoïde artritis. Voor zowel nieuwe primaire kankers als recidiefkankers werden er geen statistisch significante verschillen in incidentie ratio’s tussen de behandelgroepen gevonden. De meeste studies hebben daarnaast geen onderscheid gemaakt tussen recidief en een tweede primaire tumor.

Mortaliteit

De gevonden studies rapporteren geen gegevens over mortaliteit bij patiënten met IBD met een maligniteit in het verleden die immunosuppressieve medicatie gebruiken.

Bewijskracht van de literatuur

Recidiefkans

De bewijskracht voor observationele studies begint laag. De bewijskracht voor de uitkomstmaat recidiefkans is voor alle subgroepen verlaagd naar zeer laag vanwege imprecisie en het risico op bias. Hieronder volgt een korte toelichting op deze beoordeling, waarbij er ook enkele opmerkingen gemaakt worden die specifiek gelden voor enkele typen kankers.

Algemene opmerkingen aangaande bewijskracht van de literatuur

De geïncludeerde studies worden veelal beperkt door het ontbreken van informatie over de tijd tussen de diagnose van de kanker en het herstarten van de medicatie en het risico op detectiebias. Het kan zijn dat men bij patiënten die medicatie gebruiken extra alert is geweest op de terugkeer van kanker. Ook kan het zijn dat men bij patiënten met een hoog risico maligniteit in het verleden, minder geneigd was om immunosuppressieve medicatie voor te schrijven. Ook zijn er in de analyse zowel gegevens met betrekking tot recidiefkankers als nieuwe primaire kankers meegenomen.

Mammacarcinoom

De grenzen van het 95%BI raken de grenzen voor klinische relevantie en doorkruisen het nuleffect (imprecisie).

NMSC

De grenzen van het 95%BI raken de grenzen voor klinische relevantie en doorkruisen het nuleffect (imprecisie). De vergelijking tussen thiopurine of methotrexaat en geen immunosuppressieve medicatie vormt hier een uitzondering op. Gezien het statistische significante en grote klinische relevante effect dat gevonden wordt voor deze vergelijking, kiest de werkgroep ervoor om ondanks de zeer lage GRADE voor deze vergelijking toch enige richting aan te geven in de conclusie.

Diverse soorten kanker

De grenzen van het 95%BI raken de grenzen voor klinische relevantie en doorkruisen het nuleffect (imprecisie). Het feit dat er medicatie-specifieke associaties bestaan met specifieke kankersoorten, kan voor de uitkomsten met betrekking tot recidiefkans op diverse soorten kanker geleid hebben tot bias richting nul. De studies leveren ook wisselende resultaten op (inconsistentie), wat onder andere verklaard kan worden door verschillen in index kanker en verschillen in start en lengte van de follow-up tijd. Tot slot hadden sommige studies een follow-up tijd > 5 jaar, wat geleid kan hebben tot een onderschatting van de incidentieratio. Een aanvullende analyse van Shelton (2016) op alle studies met een follow-up tijd ≤ 5 jaar leverde geen andere resultaten op. In deze analyse zijn echter ook de gegevens van patiënten met reumatoïde artritis meegenomen, evenals de data uit de niet-vergelijkende studies.

Mortaliteit

De gevonden studies rapporteren geen gegevens over mortaliteit bij patiënten met IBD en een maligniteit in het verleden die immunomodulatoren gebruiken. Er kan dus geen conclusie getrokken worden over het effect van TNF-alfaremmers, thiopurine, methotrexaat of een combinatietherapie versus geen immunosuppressieve medicatie op mortaliteit bij patiënten met IBD en een maligniteit in het verleden.

Er zijn geen studies gevonden met betrekking tot vedolizumab, ustekinumab en tofacitinib en het risico op een recidief maligniteit bij patiënten met IBD en een maligniteit in het verleden. Er kan dus ook geen conclusie worden getrokken over het effect van deze medicamenten op de recidiefkans van een maligniteit of mortaliteit.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen): Wat zijn de (on)gunstige effecten van het gebruik van immunomodulatoren bij patiënten met IBD en maligniteit in het verleden (≤ 5 jaar)?

P (patiënten) Patiënten met IBD en maligniteit in de afgelopen 5 jaar

I (interventie) Medicatie/immunomodulatoren/biologicals (methotrexaat, thiopurines, tioguanine, TNF-alfaremmers, biologicals, vedolizumab, ustekinumab, corticosteroids, prednisone, prednisolone, tofacitinib)

C (controle) Behandeling met andere medicatie (mesalazines, topicale steroïden) of geen medicatie

O (uitkomsten) Recidiefkans van maligniteit, mortaliteit

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte recidiefkans van maligniteit een voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaat en mortaliteit een voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaat.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

De werkgroep definieerde een verschil van 10% voor de dichotome uitkomstmaten als een klinisch (patiënt) relevant verschil (RR<0,91 en RR>1,10).

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Pubmed en Embase (via Embase.com) is op 9 januari 2020 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews/meta-analyses, RCT’s en ander vergelijkend onderzoek. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 885 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews verschenen vanaf 2010 waarin de verschillende interventies werden vergeleken met geen medicatie of een andere behandeling en waarbij het aantal recidieven van kanker werd gerapporteerd. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie vier studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens drie studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en een studie (Shelton, 2016) definitief geselecteerd.

De geselecteerde systematische review van Shelton (2016) heeft gezocht tot 2015. In een aanvullende zoekactie is gezocht naar vergelijkende studies die verschenen zijn vanaf 2015. Deze nieuwe literatuurzoekactie leverde 188 treffers op. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie zeven studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens zes studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en een studie definitief geselecteerd.

Resultaten

Twee onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse (Shelton, 2016 en Mamtani, 2016). De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

Referenties

Annese, V., Beaugerie, L., Egan, L., Biancone, L., Bolling, C., Brandts, C., ... & ECCO. (2015). European evidence-based consensus: inflammatory bowel disease and malignancies. Journal of Crohn's and Colitis, 9(11), 945-965.
Beaugerie, L., Rahier, J. F., & Kirchgesner, J. (2020). Predicting, preventing, and managing treatment-related complications in patients with inflammatory bowel diseases. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 18(6), 1324-1335.
Bourrier, A., Carrat, F., Colombel, J. F. et al & CESAME study group. (2016). Excess risk of urinary tract cancers in patients receiving thiopurines for inflammatory bowel disease: a prospective observational cohort study. Alimentary pharmacology & therapeutics, 43(2), 252-261.
Hanauer, S. B., Sandborn, W. J., Feagan, B. G., Gasink, C., Jacobstein, D., Zou, B., ... & Ghosh, S. (2020). IM-UNITI: three-year efficacy, safety, and immunogenicity of ustekinumab treatment of Crohn’s disease. Journal of Crohn's and Colitis, 14(1), 23-32.
Kotlyar, D. S., Lewis, J. D., Beaugerie, L. et al (2015). Risk of lymphoma in patients with inflammatory bowel disease treated with azathioprine and 6-mercaptopurine: a meta-analysis. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 13(5), 847-858.
Loftus Jr, E. V., Feagan, B. G., Panaccione, R., Colombel, J. F., Sandborn, W. J., Sands, B. E., ... & Vermeire, S. (2020). Long‐term safety of vedolizumab for inflammatory bowel disease. Alimentary pharmacology & therapeutics, 52(8), 1353-1365.
Mamtani, R., Clark, A. S., Scott, F. I., Brensinger, C. M., Boursi, B., Chen, L. et al (2016). Association between breast cancer recurrence and immunosuppression in rheumatoid arthritis and inflammatory bowel disease: a cohort study. Arthritis & Rheumatology, 68(10), 2403-2411.
Shelton, E., Laharie, D., Scott, F. I., Mamtani, R., Lewis, J. D., Colombel, J. F., & Ananthakrishnan, A. N. (2016). Cancer recurrence following immune-suppressive therapies in patients with immune-mediated diseases: a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology, 151(1), 97-109.

Evidence tabellen

Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)

Research question: What are the undesirable effects of the use of immunosuppressants in patients with IBD and prior cancer diagnosis?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Shelton, 2016

Study characteristics and results are extracted from the SR (unless indicated with ≠)

SR and meta-analysis of cohort and case-control studies

Literature search up to April 2015

A: Scott, 2015

C: Beaugerie, 2014

D: Axelrad, 2015

E: Rajca, 2014

Study design: ≠

A: Retrospective cohort

C: Prospective cohort (nested-control)

D: Retrospective cohort

E: Case-control

Setting and Country:

A: Medicare database, North-America, population-based

C: Europe, population-based

D: North-America, clinic

E: Europe, clinic

Source of funding and conflicts of interest: ≠

A: Agency for Healthcare Research & Quality and the NIH

C: Programme Hospitalier

de Recherche Clinique National, Association François Aupetit,

Délégation Inter-régionale de la Recherche clinique Ile de France-AP-HP, Ligue contre le Cancer, and Fonds de Recherche de la Société Nationale Française de Gastro-entérologie.

D: The Chemotherapy Foundation (in part)

E: no significant financial support

Inclusion criteria SR:

All cohort or case-control studies assessing the impact of thiopurines,

methotrexate, or anti-TNF agents on the risk of recurrent or new primary cancer in patients

with immune mediated diseases and a history of prior malignancy.

Exclusion criteria SR:

Studies reporting incidence of primary cancers in an unselected population (not restricted to those with prior cancers)

16 studies included, of which 5 on IBD are included in our analysis.

Important patient characteristics at baseline:

A: 9.282

C: 405

D: 333

E: 107

Mean age (years)

A: 75

C: 56

D: 54

E: not reported

Sex (% male) ≠

A: 1156 (41.5)

C: 196 (48.4)

D: 161 (48.3)

E: not reported

Type of cancer ≠

A: NMSC

C: Mixed

D: Mixed

E: Mixed (extra-intestinal)

% High risk cancer

A: 100

C: 13

D: 29

E: not reported

Groups comparable at baseline? ≠

A: not reported

C: not reported

D: no, differences with regard to e.g. IBD type, smoking status, IBD treatment before cancer, prior cancer type, age at prior malignancy diagnosis and stage and treatment of prior cancer.

E: not reported

Describe intervention:≠

A: Exposure to anti-TNF or thiopurines

C: Any immunosuppression

D: Anti-TNF, anti-TNF with thiopurine or methotrexate, thiopurine or methotrexate exposure after a diagnosis of cancer

E: Anti-TNF, thiopurine, methotrexate

Definition of exposure≠

A: ≥2 dispensings or infusions within 4 months of each other, with at least one dispensing or infusion after the incident NMSC surgery

B: IBD treatment including at least 1 anti-TNF agent (infliximab or adalimumab) administrated for refractory IBD

C: exposure to any immunosuppressant at the time of

entry into the observational period

D: subsequent

medication exposure after a diagnosis of cancer if they had at least 1 follow-up encounter documenting treatment

with the following: anti-TNF-a (anti-TNF-a arm),

anti-TNF-a with a thiopurine or methotrexate (combination arm), thiopurines or methotrexate (antimetabolite arm).

E: All treatment(s) were taken into account, even for treatments of short duration.

Describe control:≠

A: Never exposed to thiopurines or anti-TNF

C: No immunosuppression

D: No subsequent immunosuppression exposure after diagnosis of cancer.

E: No immunosuppression

Median follow-up time (months)

A: 21-31*

C: 40

D: 59-97*

E: 23-72*

*ranges represents the different follow-up times for various treatment arms.

Start follow-up≠

A: 1 year after NMSC surgery

B: from start anti-TNF therapy after diagnosis of cancer

C: from 2004/2005 till 2007

D: from diagnosis IBD and diagnosis of cancer

E: from diagnosis of cancer

For how many participants were no complete outcome data available?

(intervention/control)

A: n.a.

C: n.a.

D: n.a.

E: n.a.

New or recurrent cancer (n/N)

Anti-TNF

A: 28/202

C: n.a.

D: 7/55

E: 1/11

Conventional immunosuppression

A: 63/390

C: 7/93

D: 22/78

E: 8/30

Combination

A: 7/67

C: n.a.

D: 15/51

E: n.a.

No immunosuppression

A: 273/2051

C: 16/312

D: 46/149

E: 28/66

Incidence per 1000 pys

Anti-TNF

A: 67.3

C: n.a.

D: 24.6

E: 36.0

Conventional immunosuppression

A: 85.4

C: 27.0

D: 57.5

E: 58.8

Combination

A: 76.6

C: n.a.

D: 36.2

E: n.a.

No immunosuppression

A: 54.5

C: 19.2

D: 54.0

E: 62.5

Authors conclusion:

Treatment decisions following a cancer diagnosis are complex and must take into account the natural history of cancer, histological type and stage, time from diagnosis and course of underlying chronic inflammatory disease. Our findings suggest that anti-TNF therapy, conventional immunosuppressant therapy, or combination immunosuppression are not associated with increased risk of cancer recurrence in this population. However, there is a need for larger studies to prospectively monitor for cancer recurrence and new malignancies in this population to better inform our practice.

It is important to note that while the risks were broadly similar for all cancers, there may be cancer-specific associations with individual therapies.

The process for detecting cancer recurrence was not uniform across the studies and may have resulted in missed cases. There was also significant variation among the cancers included as the index malignancy. Some studies were restricted to specific index cancers (for example, skin, breast), others included all prior cancer, while yet others included only prior solid organ or hematologic malignancies. It is also possible that patients on immunosuppression are under closer follow-up leading to a bias with a higher cancer rate than among controls.

It is possible, and likely, that patients who were at high risk for recurrence were not recommenced on immunosuppression and consequently our findings may be more applicable to a population where the patient and physicians were comfortable with re-initiation of therapy.

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies,

case-control studies, case series])

Research question: What are the (un)desirable effects of the use of immunosuppressants in IBD patients and prior cancer diagnosis?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Mamtani, 2016

Type of study:

Retrospective cohort study

Setting and country:

Medicare database, population based, US

Funding and conflicts of interest:

Agency for Healthcare Research & Quality and the NIH.

Inclusion criteria:

1) had a breast cancer diagnosis with related surgery (lumpectomy or mastectomy) code; 2) had a diagnosis of RA or IBD with a prescription for a disease modifying anti-rheumatic drug (DMARD) before or after the primary breast cancer surgery, but prior to the start of follow-up (described below in ‘Observation period’); and

3) had 6 months of continuous enrollment in Medicare parts A, B, and D preceding the first breast cancer diagnosis to avoid misclassification of prevalent breast cancers as incident.

Exclusion criteria:

recurrent breast cancer event (i.e., recurrent breast cancer or a second primary breast cancer) prior to or within 365 days of the primary breast cancer surgery Additionally, patients diagnosed with cancer other than breast or non-melanoma skin cancer in the 5 years prior to the breast cancer surgery were excluded. Finally, we excluded individuals with a gap in coverage between the first surgery and the start of follow-up.

N total at baseline:

Intervention: 52

Control: 208

Important prognostic factors²:

age (%)

<65: <11*

65 to <70: 16 (30.8)

70 to <75: 11 (21.2)

75 to <80: 11 (21.2)

80+: <11*

<65: 30 (14.4)

65 to <70: 34 (16.3)

70 to <75: 55 (26.4)

75 to <80: 41 (19.7)

80+: 48 (23.1)

Prior exposed to thiopurines (%)

I: <11*

C: 15 (7.2)

*results were not reported when <11 subjects were exposed to a therapy.

Groups comparable at baseline?

Thiopurine users were 1:4 matched to non-users. Some differences with regard to congestive heart failure and coronary heart disease.

Methotrexate, thiopurines (azathioprine or mercaptopurine), and the anti-TNF drugs (infliximab, adalimumab, certolizumab, golimumab, or etanercept)

No use of medication (see I)

Length of follow-up (median (IQR))

I: 3.4 (1.7-4.8)

C: 3.2 (1.9-3.5)

Follow-up started with the latest of 365 days after breast cancer surgery until death, initiation of medication of interest by non-users, diagnosis of incident cancer or at December 2012.

Loss-to-follow-up:

Intervention:

Not reported

Reasons n.a.

Control:

Not reported

Reasons n.a.

Incomplete outcome data:

Intervention:

Not reported

Reasons n.a.

Control:

Not reported

Reasons n.a.

Cases of recurrent breast cancer

I: <11*

C: <11

Incidence of cancer recurrence (per 1000-py):

I: 32.3 (8.8-82.6)

C: 17.6 (7.6-34.6)

HR** (95%CI): 2.10 (0.62-7.14)

*results were not reported when <11 subjects were exposed to a therapy.

** adjusted for history of coronary artery disease and congestive heart failure.

This study focused on IBD and RA patients. The users of thiopurines were only IBD patients, so only the data on thiopurines is used in this module. This might have led to limited power to detect differences.

Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies

Based on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

Research question: What are the (un)desirable effects of the use of immunosuppressants in IBD patients and prior cancer diagnosis?

Study First author, year	Appropriate and clearly focused question? Yes/no/unclear	Comprehensive and systematic literature search? Yes/no/unclear	Description of included and excluded studies? Yes/no/unclear	Description of relevant characteristics of included studies? Yes/no/unclear	Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies? Yes/no/unclear/notapplicable	Assessment of scientific quality of included studies? Yes/no/unclear	Enough similarities between studies to make combining them reasonable? Yes/no/unclear	Potential risk of publication bias taken into account? Yes/no/unclear	Potential conflicts of interest reported? Yes/no/unclear
Shelton, 2016	Yes Question was clear and focused.	Yes Medline and EMBASE were searched.	Yes Reasons for exclusion were (shortly) described.	Yes Included studies were described.	No No adjustment for potential confounders. Meta-regression was performed to identify sources of heterogeneity and if needed stratified analyses were performed.	Yes A quality assessment tool was developed by consensus of the investigators.	No Heterogeneity between studies exist, e.g. with regard to detection of recurrent cancers, follow-up time and index malignancy.,	Yes Funnel plot revealed no publication bias.	Unclear Source of funding was not reported for all of the individual studies.

Study

First author, year

Appropriate and clearly focused question?

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?

Yes/no/unclear/notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?

Yes/no/unclear

Shelton, 2016

Yes

Question was clear and focused.

Yes

Medline and EMBASE were searched.

Yes

Reasons for exclusion were (shortly) described.

Yes

Included studies were described.

No adjustment for potential confounders. Meta-regression was performed to identify sources of heterogeneity and if needed stratified analyses were performed.

Yes

A quality assessment tool was developed by consensus of the investigators.

Heterogeneity between studies exist, e.g. with regard to detection of recurrent cancers, follow-up time and index malignancy.,

Yes

Funnel plot revealed no publication bias.

Unclear

Source of funding was not reported for all of the individual studies.

Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies)
Research question: What are the (un)desirable effects of the use of immunosuppressants in IBD patients and prior cancer diagnosis?

Study reference

Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?

(unlikely/likely/unclear)

Mamtani, 2016

Unlikely

Medicare is a geographically diverse patient population and breast cancer incidence rates are highest among women aged older than 65, most of whom are eligible for Medicare. Furthermore, surgery is common in treating breast cancer patients. Medication use was also well defined.

Unclear

Follow-up time was around 3 years, and was not different between treatment groups.

Unclear

Outcome was well defined. They used several codes (diagnostic, therapeutic) etc. to verify whether recurrent cancer developed. It is not clear whether this could have led to missing cases.

Unclear

Cases were 1:4 matched to controls and analysis was adjusted for confounders. However, residual confounding might exist.

Exclusietabel

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
Eerste search
Micic, 2019	Sluit niet aan bij de PICO (andere vergelijking TNF-alfaremmers versus geen TNF-alfaremmers)
Chen, 2018	Sluit niet aan bij de PICO (andere P)
Nieminen, 2015	Narratieve review
Hazenberg, 2018	Narratieve review
Aanvullende search (observationele studies)
Jauregui-Amezaga, 2016	Narratieve review
Sebastian, 2019	Narratieve review
Beaugerie, 2020	Narratieve review
Nieminen, 2015	Narratieve review
Rouvroye, 2020	Sluit niet aan bij de PICO (andere P)

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 23-12-2022

Laatst geautoriseerd : 23-12-2022

Geplande herbeoordeling : 01-01-2026

De NVMDL is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied. De werkgroep heeft per module een inschatting gemaakt van de periode waarbinnen de modules beoordeeld zouden moeten worden voor eventuele herziening.

Module	Uiterlijk jaar voor beoordeling
Module Dieet	2026
Module Voedingssupplementen	2026
Module perianale fistels	2023
Module maligniteit	2026
Module vermoeidheid	2026
Module zwangerschap	2024
Module patiënten >60 jaar	2026
Module preoperatief beleid	2026
Module psychosociale zorg	2026

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging van Diëtisten
Crohn & Colitis NL

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met inflammatoire darmziekten.

Werkgroep

Dr. K.H.N. de Boer, MDL-arts, NVMDL
Dr. B. Jharap, MDL-arts, NVMDL
Dr. I.M. Minderhoud, MDL-arts, NVMDL
Dr. A.G.L. Bodelier, MDL-arts, NVMDL
Dr. G.J. Tack, MDL-arts, NVMDL
Dr. F. Hoentjen, MDL-arts, NVMDL (tot december 2020)
Dr. O. van Ruler, chirurg, NVvH
Dr. M.A. de Boer, gynaecoloog, NVOG
Dr. A.G.M.G.J. Mulders, gynaecoloog, NVOG
Dr. A.H.W. Bruns, internist-infectioloog, NIV
C. Bijl, diëtist, NVD
A.M. van Dijk, diëtist, NVD
Drs. M.P. Scherpenzeel MPM, Patiëntvertegenwoordiger, Crohn & Colitis NL
Dr. R.J. Hoefman, Patiëntvertegenwoordiger, Crohn & Colitis NL
R. Theeuwen, Verpleegkundig specialist IBD, V&VN

Klankbordgroep

Prof. dr. J. Stoker, radioloog, NVvR
Dr. J.A.W. Tielbeek, radioloog, NVvR

Met ondersteuning van:

Dr. N. van der Zwaluw, Senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
Dr. S. Zwakenberg, Adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
H. Olthuis, Adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
S. Wouters, secretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. Er is tijdens de commentaarfase extra kritisch commentaar gevraagd van vier onafhankelijke beoordelaars vanuit de NVMDL, in verband met de gemelde belangen van de werkgroepleden. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werk-groeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
*De Boer, voorzitter*	MDL-arts, Amsterdam UMC	Actief lid en secretaris van de ICC; vanuit Amsterdam UMC actief betrokken bij het IBD trialbureau, meerdere IBD-studies lopen in wisselende samenstelling (contract research)	PI onderzoek mercaptopurine bij CU, TEVA, ZonMW; PI onderzoek naar thioguanine bij IBD, registratiestudies, TAKEDA; PI onderzoek eNose bij IBD, Vaillant Fonds; onderzoek eNose colon kanker en poliepen; participatie aan diverse (nationale) IBD studies (geen PI), waarbij financiering vanuit industrie/overheid/fondsen kan komen;	Tack aangesteld als vice-voorzitter
*Jharap*	MDL-arts, Meander Medisch Centrum te Amersfoort	Geen	Deelname congressen deels betaald door farmaceutische bedrijven, bijdrage symposia gesponsord door farmaceutische bedrijven	Geen (gedurende richtlijn geen deelname adviesraden, of bijdrage symposia gesponsord door farmaceutische bedrijven)
*Scherpenzeel*	Directeur Crohn & Colitis NL	Partner Blauwe Noordzee (betaald), voorzitter adviescommissie Fonds Gehandicapten sport (onbetaald), lid bestuur EFCCA (onbetaald), lid beoordelingscommissie KIDZ (betaald)	Vader van een dochter met de ziekte van Crohn. Echter, breng ik patiënten perspectief in op basis van ervaringen van patiënten die wij als organisatie ophalen. De activiteiten van Crohn & Colitis NL worden mede ondersteund door sponsoring van farmaceutische bedrijven, waarbij altijd sprake is van multi-sponsoring. Bedrijven hebben geen invloed op de inhoud van de activiteiten. Financiering vanuit ZonMw voor twee onderzoeksprojecten.	Geen
*Bruns*	Internist-infectioloog	Geen	Geen	Geen
*De Boer*	Gynaecoloog	Geen	Geen	Geen
*Minderhoud*	MDL-arts, Tergooi Ziekenhuis (MSB Gooi en Eemland)	Geen	Adviesraad/expert panel Ferring BV (2017/2018), betaling congreskosten door Ferring BV (2018)	Geen
*Bijl*	Diëtist, Amsterdam UMC	Lid netwerk diëtisten MDL (onbetaald) Dieetbehande-lingsrichtlijn 2010 Uitgevers - betaald contact onderhouden met auteurs die schrijven aan een dieetbehandelings-richtlijn	Geen	Geen
*Van Dijk*	Diëtist, UMC Utrecht	MDL-netwerk diëtisten (onbetaald, o.a. dieetbehande-lingsrichtlijn up to date houden), NVO (Nederlands voedingsteam overleg, onbetaald), lid maatschappelijke adviesraad MLDS (onbetaald).	Geen	Geen
*Hoentjen (tot december 2020)*	MDL-arts, Radboud UMC Nijmegen	Voorzitter ICC - onbetaald Voorzitter register 'IBDREAM' (onbetaald)	Eenmalige advisering/presentatie voor diverse bedrijven, unrestricted grants van ZonMw, Janssen-Cilag en Abbvie.	Geen (onderwerpen van extern gefinancieerd onderzoek komen niet terug in de richtlijn)
*Tack*	MDL-arts, Medisch Centrum Leeuwarden	Geen	Bijdrage aan symposia, georganiseerd door bedrijven. Adviesraad Janssen, Lamepro.	Extra beoordelaars gevraagd.
*Bodelier*	MDL-arts, Amphia Ziekenhuis Breda	Geen	Adviseursschappen/presentaties voor diverse bedrijven	Geen (adviesraden neergelegd tijdens richtlijnontwikkeling).
*Van Ruler*	Colorectaal chirurg, IJsselland Ziekenhuis, i.s.m. het Erasmus MC	Geen	Betrokken bij onderzoek naar autoloog platelet-rich-stroma als add-on bij de chirurgische behandeling van perianale fistels.	Geen
*Hoefman*	Wetenschappelijk medewerker bij het Sociaal en Cultureel Planbureau (SCP).	Jeugdouderling Hervormde Wijkgemeente Zwijndrecht (onbetaald).	Renske Hoefman heeft de ziekte van Crohn.	Geen
*Theeuwen*	Verpleegkundig specialist Maag darm Leverziekten, Leids Universitair Medisch Centrum	Voorzitter regioavonden regio Zuid -West vanuit V&VN (onbetaald), Lid van kerngroep NICC (onbetaald), Voorzitter NIBD (onbetaald).	Subsidie firma Dr Falk voor materialen die nodig zijn voor het opzetten van een pre-operatief spreekuur.	Geen (niet betrokken bij modules over medicamenteuze behandeling)
*Mulders*	Gynaecoloog Erasmus MC	Geen	Geen	Geen
*Stoker (klankbordgroep)*	Divisievoorzitter Radiologie & Nucleaire Genees-kunde, Radiothera-pie, Biome-dical Engineering & Physics en Apotheek en plaatsver-vangen afdelingshoof Radiologie & Nucleaire Geneeskun-de bij het Amsterdam UMC	Geen	Geen	Geen
*Tielbeek (klankbordgroep)*	Abdominaal radioloog in Spaarne Gasthuis	Geen	Geen	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afvaardiging van Crohn & Colitis NL in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen (zie kopje waarden en voorkeuren van patiënten). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Crohn & Colitis NL en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Module Dieet	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Voedingssupplementen	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module perianale fistels	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module maligniteit	geen financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module vermoeidheid	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module zwangerschap	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module patiënten >60 jaar	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module preoperatief beleid	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet . Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module psychosociale zorg	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Inleiding

Dit implementatieplan is opgesteld ter bevordering van de implementatie van de update van de richtlijn inflammatoire darmziekten. Voor het opstellen van dit plan is een inventarisatie gedaan van de mogelijk bevorderende en belemmerende factoren voor het naleven van de aanbevelingen. Daarbij heeft de richtlijnwerkgroep een advies uitgebracht over het tijdspad voor implementatie, de daarvoor benodigde randvoorwaarden en de acties die door verschillende partijen ondernomen dienen te worden.

In deze update zijn de volgende modules nieuw ontwikkeld:

Dieet
Voedingssupplementen
Behandeling van perianale fistels
Behandeling van patiënten met een maligniteit in het verleden
Behandeling van vermoeidheid
IBD-medicatie tijdens zwangerschap
Behandeling van patiënten >65 jaar
Preoperatief beleid
Psychosociale zorg

Werkwijze
Om tot dit plan te komen heeft de werkgroep per aanbeveling in de richtlijn nagedacht over:

per wanneer de aanbeveling overal geïmplementeerd moet kunnen zijn;
de verwachtte impact van implementatie van de aanbeveling op de zorgkosten;
randvoorwaarden om de aanbeveling te kunnen implementeren;
mogelijk barrières om de aanbeveling te kunnen implementeren;
mogelijke acties om de implementatie van de aanbeveling te bevorderen;
verantwoordelijke partij voor de te ondernemen acties.

Lezers van dit implementatieplan dienen rekening te houden met verschillen tussen “sterk geformuleerde aanbevelingen” en “zwak geformuleerde aanbevelingen”. In het eerste geval doet de werkgroep een duidelijke uitspraak over iets dat wel of niet gedaan moet worden. In het tweede geval wordt de aanbeveling minder zeker gesteld en spreekt de werkgroep haar voorkeur of advies uit, maar laat zij meer ruimte voor alternatieven. Een reden hiervoor is bijvoorbeeld dat er onvoldoende wetenschappelijk bewijs is om de aanbeveling te onderbouwen. Een zwakke aanbeveling is te herkennen aan de formulering en begint bijvoorbeeld met “Overweeg om …”. Zowel voor de sterke als voor de zwakke aanbevelingen heeft de werkgroep nagedacht over de implementatie. De resultaten zijn weergegevenin Tabel 1.

Tabel 1: Overzicht inventerisatie ten behoeve van de implementatie van de aanbevelingen in de richtlijn Inflammatoire darmziekten.

Aanbeveling	Tijdspad voor implementatie: <1 jaar, 1-3 jaar of >3 jaar	Verwacht effect op kosten	Randvoorwaarden voor implementatie (binnen aangegeven tijdspad)	Mogelijke barrières voor implementatie	Te ondernemen acties voor implementatie	Verantwoordelijken voor acties	Overige opmerkingen
Dietiaire begeleiding, indien dieet overwogen wordt.	1-3 jaar	Neutraal	Beschikbaarheid diëtist, inhoud richtlijn bekend bij zorgverleners.	Formatie afspraken dietetiek	Verspreiden richtlijn onder betrokken zorgverleners.	WV/vereniging betrokken zorgverleners	Geen
Voedingssupplementen	< 1 jaar	Neutraal	Inhoud richtlijn bekend bij zorgverleners.	Geen	Verspreiden richtlijn onder betrokken zorgverleners.	WV/vereniging betrokken zorgverleners	Geen
Perianale fistels – medicamenteus	< 1 jaar	Neutraal	Inhoud richtlijn bekend bij zorgverleners.	Geen	Verspreiden richtlijn onder betrokken zorgverleners.	WV betrokken zorgverleners.	Geen
Perianale fistels – chirurgisch	1-3 jaar	Mogelijke kosten a.g.v. celtherapie	Inhoud richtlijn bekend bij zorgverleners.	Celtherapie is niet in elk centrum beschikbaar, onvoldoende mogelijkheden voor MDO vanwege tijd en middelen, ontbreken overlegstructuren met expertise centra.	Verspreiden richtlijn onder betrokken zorgverleners, belang MDO onder de aandacht brengen en implementatie hiervan faciliteren, overlegstructuren met expertisecentra opzetten en/of bevorderen.	WV betrokken zorgverleners.	Geen
Maligniteit – MDO	< 1 jaar	Neutraal	Mogelijkheid tot MDO Inhoud richtlijn bekend bij zorgverleners	Onvoldoende mogelijkheden voor MDO vanwege tijd en middelen Onvoldoende kennis bij betrokken zorgverleners	Verspreiden richtlijn onder betrokken zorgverleners, belang MDO onder de aandacht brengen en implementatie hiervan faciliteren.	WV betrokken zorgverleners.	Geen
Maligniteit – medicatie adviezen	<1-3 jr	Neutraal	Inhoud richtlijn bekend bij zorgverleners	Onvoldoende kennis en ervaring bij betrokken zorgverleners Verzekering/vergoeding: medicatievoorschriften volgens strikte criteria	Verspreiden richtlijn onder betrokken zorgverleners	WV van betrokken zorgverleners.	Geen
Vermoeidheid	< 1 jaar	Neutraal	Inhoud richtlijn bekend bij zorgverleners.	Geen	Verspreiden richtlijn onder betrokken zorgverleners.	WV/vereniging betrokken zorgverleners.	Geen
Zwangerschap - medicatie	< 1 jaar	Neutraal	Inhoud richtlijn bekend bij zorgverleners.	Geen	Verspreiden richtlijn onder betrokken zorgverleners.	WV betrokken zorgverleners.	Geen
Zwangerschap – consult	< 1 jaar	Neutraal	Inhoud richtlijn bekend bij zorgverleners	Onvoldoende motivatie om patiente te verwijzen naar andere discipline of ander ziekenhuis	Verspreiden richtlijn onder betrokken zorgverleners en daarin ook belang van multidisciplinaire samenwerking benadrukken.	WV van betrokken zorgverleners.	Geen
Patiënten >60 jaar	<1 jaar	Neutraal	Inhoud richtlijn bekend bij zorgverleners	Geen	Verspreiden richtlijn onder betrokken zorgverleners.	WV van betrokken zorgverleners.	Geen
Preoperatief beleid	< 1 jaar	Neutraal	Inhoud richtlijn bekend bij zorgverleners	Geen	Verspreiden richtlijn onder betrokken zorgverleners.	WV van betrokken zorgverleners.	Geen
Psychosociale zorg - organisatie	Zie implementatieplan bij de kwaliteitsstandaard ‘Psychosociale zorg bij somatische aandoeningen’

Impact op zorgkosten

Geen van de aanbevelingen brengt grote gevolgen met zich mee voor de zorgkosten.

Te ondernemen acties per partij

Hieronder wordt per partij toegelicht welke acties zij kunnen ondernemen om de implementatie van de richtlijn te bevorderen.

Alle direct betrokken wetenschappelijk verenigingen/beroepsorganisaties

Bekend maken van de richtlijn onder de leden, via het notificatiebericht dat meegeleverd wordt bij het publiceren van de richtlijn.
Publiciteit voor de richtlijn maken door over de richtlijn te publiceren in tijdschriften en te vertellen op congressen.
Ontwikkelen van gerichte bijscholing/trainingen, onder andere voor de module over perianale fistels.
Ontwikkelen en/of aanpassen van patienteninformatie.
Controleren van de toepassing van de aanbevelingen middels audits en de kwaliteitsvisitatie.
Gezamenlijk afspraken maken over - en opstarten van continu modulair onderhoud van de richtlijn.

Als onderdeel van het richtlijnproject is patiënteninformatie op Thuisarts.nl ontwikkeld of aangepast. Ook zijn er stroomschema’s ontwikkeld bij de modules over de behandeling van perianale fistels en de behandeling van patiënten met een maligniteit in het verleden.

De lokale vakgroepen/individuele medisch professionals

Bespreken van de aanbevelingen tijdens de vakgroepsvergadering, referaat, richtlijnoverleg en/of lokale werkgroepen, zodat er kennis genomen wordt van de inhoud en bepaald kan worden of en hoe het handelen in de dagelijkse praktijk aanpassingen behoeft.
Het volgen van bijscholing die bij deze richtlijn ontwikkeld gaat worden.
Aanpassen lokale patiënteninformatie op grond van de materialen die door de verenigingen beschikbaar gesteld zullen worden.
Afstemmen en afspraken maken met andere betrokken disciplines om de toepassing van de aanbevelingen in de praktijk te borgen.

De systeemstakeholders (onder andere zorgverzekeraars, (koepelorganisaties van) ziekenhuisbestuurders, IGZ)

Ten aanzien van de financiering van de zorg voor patiënten met inflammatoire darmziekten wordt van het bestuur van de ziekenhuizen verwacht dat zij bereid zijn om de nodige investeringen te doen (zie hierboven bij impact op zorgkosten) om de aanbevelingen in deze richtlijn te kunnen implementeren. Daarnaast wordt van de bestuurders verwacht dat zij bij de betrokken medisch professionals nagaan op welke wijze zij kennis hebben genomen van de nieuwe richtlijn en deze toepassen in de praktijk.

Van zorgverzekeraars wordt verwacht dat zij de zorg die in deze richtlijn wordt voorgeschreven zullen vergoeden. De “sterk geformuleerde aanbevelingen” in deze richtlijn kunnen, na verloop van de aangegeven implementatietermijnen door zorgverzekeraars worden gebruikt voor de inkoop van zorg.

Het Kennisinstituut van Medisch Specialisten

De richtlijn wordt gepubliceerd in de Richtlijnendatabase van de Federatie Medisch Specialisten. Dit implementatieplan maakt onderdeel uit van de richtlijn (bijlage) en staat op een voor alle partijen goed te vinden plaats. Ook wordt er bij publicatie van de richtlijn een notificatiebericht verstuurd.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met inflammatoire darmziekten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de Nederlands Instituut van Psychologen (NIP), Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA), Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG), Nederlandse Vereniging van Podotherapeuten (NVVP) en Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk of bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID).

Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Inflammatoire darmziekten volwassenen

Inflammatoire darmziekten volwassenen

Behandeling van patiënten met een maligniteit in het verleden

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Module

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Literatuur

Zoekverantwoording

Bijlagen