Inflammatoire darmziekten volwassenen

Initiatief: NVMDL Aantal modules: 44

Indicaties voor chirurgie

Aanbeveling

Disclaimer

In aanvulling op de gebruikersvoorwaarden, die in deze onverkort van toepassing zijn, geldt hetgeen hierna staat. Dit is een module uit de richtlijn Diagnostiek en behandeling van volwassenen met IBD uit 2009, die eerder geplaatst is geweest op mdl.nl. De werkgroep heeft de module in 2022 beoordeeld. Hierbij is duidelijk geworden dat de module aan herziening toe is. Deze module is vooruitlopend op het actualiseren ervan, nu in deze database opgenomen. De richtlijn zal modulair worden geactualiseerd in nog volgende onderhoudsronden. De gehele richtlijn uit 2009 is te raadplegen via de bijlage.

 

Bij falen van de minder invasieve behandelmethoden variërend van medicamenteuze behandeling tot en met ballondilatatie wordt de patiënt zo mogelijk operatief behandeld.

Overwegingen

Over de precieze rol van ballondilatatie in het traject voor chirurgie voor stenotische ziekte bij de ZvC is momenteel discussie gaande. De ballondilatie lijkt een rol te kunnen spelen bij een deel van de ongeopereerde patiënten met een korte stenose en bij patiënten met een naadstenose na chirurgie (Froehlich, 2005; Ferlitsch, 2006). Operatief ingrijpen kan geïndiceerd zijn indien surveillance van de darm niet of moeizaam kan plaatsvinden met verhoogd risico op het ontwikkelen van een maligniteit, bijvoorbeeld in de aanwezigheid van stenosen. Dit komt voor bij zowel de ZvC als CU.

Onderbouwing

 

Niveau 4

De werkgroep is van mening dat operatie indicaties bij de ZvC zijn:

  • Acuut: persisterende ileus, bloeding die niet op niet-chirurgische wijze te stelpen is, abces-drainage niet toegankelijk voor percutane drainage, perianale abcessen.
  • Electief: therapieresistente passageklachten, maligniteit en perianale fistels.

 

D         Stange, 2006 

 

Niveau 4

De werkgroep is van mening dat operatie indicaties bij CU zijn 

  • Acuut: therapieresistente toxische colitis of toxisch megacolon, perforatie, bloeding die niet op niet-chirurgische wijze te stelpen is.
  • Electief: (opvlammingen bij) partiele responders op therapie, complicaties van medicatie, dysplasie of maligniteit, reconstructie na acute colectomie.

 

D         Bach, 2006; Cima, 2005; Ausch, 2006

 

Niveau 3

Bij ernstige tractus digestivus bloedingen bij IBD waarbij heelkundige interventies overwogen worden kan interventieradiologie een alternatief zijn.

 

C         Mallant-Hent, 2003; Pardi, 1999; Ausch, 2006

Het effect van de chirurgische behandeling bij IBD is niet geëvalueerd in klinische trials. De indicaties berusten merendeels op expert opinion (Ausch, 2006; Bach, 2006; Cima 2005). Voor de verschillende chirurgische technieken zijn alternatieve strategieën ontwikkeld zoals de embolisatie bij een tractus digestivus bloeding en ballondilatatie bij stricturen (Froehlich, 2005; Mallant-Hent, 2003; Pardi, 1999). 

 

Colitis ulcerosa

(Semi) acute operatie-indicaties voor CU zijn therapieresistente ziekte zich uitend in toxische colitis of toxisch megacolon. Onder een toxisch megacolon wordt een dilatatie van het colon transversum van meer dan 6 cm in combinatie met sepsis verstaan (Stange, 2006). Heftig bloedverlies en perforatie kunnen eveneens reden voor operatief ingrijpen zijn. Bij heftig bloedverlies kan een radiologische interventie worden overwogen (Froehlich, 2005; MallantHent, 2003) Electieve operatie-indicaties zijn therapieresistentie zich uitend in opvlammingen of partiële respons op medicatie, complicaties van medicamenteuze therapie, dysplasie of maligniteit en situaties bij patiënten die reeds een (semi)acute colectomie hebben gehad (Bach, 2006; Cima, 2005).

 

Ziekte van Crohn

Chirurgie voor de ZvC is alleen geïndiceerd indien de patiënt klachten heeft die niet op nietchirurgische wijze kunnen worden opgelost. Aangezien de ziekte de neiging heeft te recidiveren en in potentie de hele tractus digestivus betreft, dienen resecties zo beperkt mogelijk te zijn. Indicaties voor acute interventies zijn persisterende ileus, perforatie, drainage van niet percutaan te draineren abcessen en tractus digestivus bloeding waarbij radiologische interventie niet mogelijk is (Froehlich, 2005), en drainage van perianale abcessen. Indicaties voor electieve ingrepen zijn therapieresistente klachten zoals passageklachten gepaard gaande met buikpijn en gewichtsverlies, maligniteit en eventueel perianale fistels (Ausch, 2006).

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 06-06-2009

Laatst geautoriseerd  : 06-06-2009

Geplande herbeoordeling  :

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging van Diëtisten
  • Nederlands Instituut van Psychologen
  • Crohn en Colitis Ulcerosa Vereniging Nederland

Algemene gegevens

De richtlijn ‘Diagnostiek en behandeling van inflammatoire darmziekten bij volwassenen’ is tot stand gekomen met financiële steun van de Orde van Medisch Specialisten in het kader van het programma 'Evidence-Based Richtlijn Ontwikkeling (EBRO)'.

Doel en doelgroep

Aanleiding

De ziekte van Crohn (ZvC), colitis ulcerosa (CU) en niet-classificeerbare, chronische colitis (voorheen indeterminate colitis genoemd) zijn chronische inflammatoire darmziektes (IBD, inflammatory bowel diseases). De incidentie van IBD stijgt de laatste decades, waardoor in de nabije toekomst IBD één van de belangrijkste aandoeningen gaat vormen binnen de gastro-enterologie. Sinds 20 jaar is erg veel onderzoek verricht op het gebied van diagnostiek en behandeling, waarvan de studieresultaten hebben geleid tot wezenlijke veranderingen in het beleid van IBD.

De medicamenteuze behandeling van idiopathische, chronisch inflammatoire darmziekten is de laatste jaren complex geworden. De belangrijkste redenen hiervoor zijn de beperkte effectiviteit van het medicamenteuze arsenaal, de veranderde symptomatologie van IBD en de introductie van de zgn. “biologicals”, een nieuwe groep medicijnen gericht op manipulatie van biologische signaalsystemen waar o.a. toediening van specifieke antistoffen toe behoort. Als gevolg van deze complexiciteit verschuift de zorg van patiënten naar een MDL-arts en in geval van een gecompliceerd beloop van inflammatoire darmziekten naar referentiecentra met speciale expertise op dit gebied. 

Er is belangrijke voortgang geboekt op het gebied van kennis over effectiviteit en veiligheid van de groep traditionele medicijnen, zoals mesalazine, azathioprine, ciclosporine en methotrexaat. Wel moet opgemerkt worden dat het niveau van bewijs in de literatuur over het gebruik van de traditionele medicijnen hier en daar beperkt is, in tegenstelling tot bewijzen voortvloeiend uit grote registratiestudies met biologicals zoals infliximab. Belangrijk is het gebrek aan direct vergelijkende studies tussen de verschillende medicijnen en medicijngroepen. Hierdoor is veel van de richtlijn gebaseerd op expert opinie.

In Nederland bestaan momenteel geen IBD richtlijnen waarin de meest recente literatuur is verwerkt, met uitzondering van een aanbeveling over infliximabgebruik. Er zijn tal van regionale- en lokale protocollen in omloop die vaak aanzienlijk van elkaar verschillen. Ook lopen de diagnostische- en therapeutische procedures die gehanteerd worden bij volwassenen en kinderen met IBD onnodig uit elkaar. IBD diagnostiek en behandeling varieren in grote mate tussen dokters waardoor onduidelijkheid bestaat bij patiënten. Doelmatigheid van toegepaste diagnostiek en therapie is evenmin onomstreden. Voor een tijdige en correcte verwijzing en een eventuele medebehandeling (na de initiële fase) die voldoet aan de huidige criteria, is het van belang dat huisartsen, internisten, kinderartsen en chirurgen op de hoogte zijn van de vernieuwde inzichten.

Daarom hebben het Nederlands Genootschap voor Maag, Darm en Leverziekte en de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde het initiatief genomen een multidisciplinaire, ‘evidence-based’ richtlijn te ontwikkelen voor diagnostiek en behandeling van IBD bij volwassenen en kinderen. Het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO verleende hierbij methodologische expertise en logistieke steun. De onderstaande tekst heeft alleen betrekking op volwassenen. De richtlijn IBD bij kinderen is apart uitgegeven.

 

Doelstelling

Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over diagnostiek en behandeling van IBD bij volwassenen en schenkt aandacht aan de psychosociale zorg en patiëntenvoorlichting. Daarnaast zijn aanbevelingen geformuleerd over de organisatie van zorg. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten. Ook biedt de richtlijn aanknopingspunten voor bijvoorbeeld lokale protocollen ter bevordering van de implementatie.

Er is gekozen om bij deze richtlijn de ZvC en CU apart te behandelen, waarbij eveneens kort wordt ingegaan op niet-classificeerbare, idiopathische, chronische colitis. Voorts wordt er een onderverdeling gemaakt in ziektelokalisatie per darmregio (hoog versus laag, distaal versus pancolitis) waarna elke medicijn kort apart besproken wordt.

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor leden van de medische en paramedische beroepsgroep, waartoe in willekeurige volgorde behoren: MDL-artsen, huisartsen, chirurgen, internisten, radiologen, pathologen, bedrijfsartsen, (ziekenhuis)apothekers, diëtisten, IBD-verpleegkundigen en psychologen. Voor kinderartsen met speciale belangstelling voor en betrokkenheid bij IBD kan deze richtlijn over de volwassenenzorg een aanvulling zijn op de tevens opgestelde richtlijn IBD bij kinderen.

Samenstelling werkgroep

Samenstelling van de werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordiging van MDL-artsen, huisartsen, chirurgen, internisten, radiologen, gynaecologen, pathologen, (ziekenhuis)apothekers, bedrijfsartsen, diëtisten, verpleegkundigen en psychologen. De patiëntenvereniging Crohn en Colitis Ulcerosa Vereniging Nederland heeft geparticipeerd in de werkgroep. Via deze zijn focusgroepbijeenkomsten georganiseerd waarin patiënten met IBD zitting hebben gehad.

Bij het samenstellen van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de diverse betrokken verenigingen en instanties. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en geen ontving gunsten met het doel de richtlijnen te beïnvloeden. Waar van toepassing waren de leden gemandateerd door hun vereniging.

Het voorzitterschap van de werkgroep is in het lange en arbeidsintensieve traject gedeeld, waarbij professor Daan Hommes het eerste gedeelte van het proces en dr. Ad van Bodegraven het laatste gedeelte heeft gecoördineerd.

 

Samenstelling werkgroep

  • Dr. F.A. Albersnagel, klinisch psycholoog / psychotherapeut, Universitair Medisch Centrum Groningen
  • Prof. dr. W.A. Bemelman, chirurg, Academisch Medisch Centrum Amsterdam
  • Dr. A.A. van Bodegraven, voorzitter, MDL-arts, VU Medisch Centrum Amsterdam
  • Dr. L.J.J. Derijks, ziekenhuisapotheker - klinisch farmacoloog, Máxima Medisch Centrum Veldhoven / Eindhoven
  • Dr. G. Dijkstra, MDL-arts, Universitair Medisch Centrum Groningen
  • Dr. J.J.E. van Everdingen (secretaris), dermatoloog, secretaris Medisch Wetenschappelijke Raad CBO.
  • Prof. dr. D.W. Hommes, voorzitter, MDL-arts, eerst Academisch Medisch Centrum Amsterdam, later Leids Universitair Medisch Centrum
  • Drs. G.J. Houwert, bedrijfsarts, Medisch Consult Arbodienst Amsterdam
  • Dr. D.J. de Jong, MDL-arts, Universitair Medisch Centrum Sint Radboud Nijmegen
  • Mevr. I. Kappé, IBD-verpleegkundige, Jeroen Bosch Ziekenhuislocatie: Groot Ziekengasthuis ’s-Hertogenbosch
  • Mw. M.L. Markus-de Kwaadsteniet, directeur, Crohn en Colitis Ulcerosa Vereniging Nederland, Breukelen
  • Dr. J.W.M. Muris, huisarts, Vakgroep Huisartsgeneeskunde Universiteit Maastricht 
  • Dr. B. Oldenburg, MDL-arts, Universitair Medisch Centrum Utrecht
  • Mecr. dr. M. Schipper, patholoog, Universitair Medisch Centrum Utrecht
  • Prof. dr. J. Stoker, radioloog, Academisch Medisch Centrum Amsterdam
  • Mevr. ir. N.J. Wierdsma, diëtist, VU Medisch Centrum Amsterdam
  • Dr. W.N.P. Willemsen, gynaecoloog, Universitair Medisch Centrum Sint Radboud Nijmegen
  • Dr. H. Wolf, gynaecoloog, Academisch Medisch Centrum Amsterdam

Belangenverklaringen

Overzicht activiteiten werkgroepleden

Activiteiten die de leden van de werkgroep ‘IBD Volwassenen’ in de afgelopen drie jaar hebben ontplooid op uitnodiging of met subsidie van de farmaceutische industrie zijn weergegeven in de richtlijn in de bijlage. 

Inbreng patiëntenperspectief

De Crohn en Colitis Ulcerosa Vereniging Nederland heeft instemming verleend aan de richtlijn zodat de patiëntenvereniging ook de inhoud van de richtlijn onderschrijft en haar leden hierover kan informeren.

Implementatie

Implementatie en evaluatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen. Ook wordt een samenvatting van de richtlijn gepubliceerd in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, en er zal in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn.

Om de implementatie en evaluatie van deze richtlijn te stimuleren, zijn aanbevelingen geformuleerd ten aanzien van de implementatie en zijn indicatoren ontwikkeld aan de hand waarvan de implementatie kan worden gemeten. Indicatoren geven in het algemeen de zorgverleners de mogelijkheid te evalueren of zij de gewenste zorg leveren. Zij kunnen daarmee ook onderwerpen voor verbeteringen van de zorgverlening identificeren. Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Wanneer bewust van de richtlijn wordt afgeweken, moet dit echter beargumenteerd, gedocumenteerd en, waar nodig, in overleg met de patiënt worden gedaan.

Werkwijze

Werkwijze van de werkgroep

De werkgroep werkte gedurende drie jaar (16 vergaderingen) aan een conceptrichtlijntekst. In de voorbereidingsfase werd een knelpuntanalyse uitgevoerd. Aan maag- darm- en leverartsen werd een enquête voorgelegd, waarbij respondenten uitgebreid in de gelegenheid werden gesteld zelf onderwerpen aan te dragen.

Daarnaast zijn patiënten met IBD ook in de knelpuntanalyse betrokken om vanuit het patiëntenperspectief ook de ervaren problematiek mee te nemen in de afbakening van de richtlijn. De werkgroep destilleerde uit de resultaten van de enquête de in de richtlijn vermelde uitgangsvragen. Er werd besloten de werkgroep in vier subgroepen te verdelen, te weten 1. diagnostiek, 2. therapie, 3. complicatie/ extraintestinale manifestaties / surveillance en 4. maatschappij en organisatie. Via systematische zoekopdrachten en reference checking is bruikbare literatuur verzameld. De werkgroepleden hebben de literatuur beoordeeld op inhoud en kwaliteit. Vervolgens schreven de werkgroepleden teksten, waarin de beoordeelde literatuur werd verwerkt, die tijdens vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren werden geaccordeerd.

Waar onvermijdelijk, door inzichten uit de literatuur of door onnodige herhaling van tekst, werden uitgangsvragen gewijzigd of gecombineerd.

De uiteindelijke teksten vormden samen de conceptrichtlijn die in april 2008 aan alle betrokken wetenschappelijke verenigingen werd aangeboden. Tevens werd men in staat gesteld om via website van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg commentaar op de richtlijn te geven. De commentaren zijn in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt.

 

Wetenschappelijke bewijsvoering

De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties in de Cochrane Library, Medline, Embase, PsychInfo. De geraadpleegde periode beslaat voor de meeste hoofdstukken de afgelopen 15 jaar; in sommige gevallen werd verder in de tijd teruggegaan. Daarbij zijn voor de afgelopen twee jaren geen nieuwe searches meer verricht waardoor de data uit deze jaren incompleet zijn. Wel zijn er uit die periode diverse overzichtsartikelen meegenomen. En uitkomsten van trials die door de werkgroepleden belangrijk werden geacht. 

De artikelen werden geselecteerd op grond van de volgende criteria: (a) overwegend Engelstalige, Duitstalige, of Nederlandstalige publicaties en (b) gepubliceerd als ‘full paper’. (c) studietype.

Met behulp van PICO systematiek is de zoekactie opgebouwd. Dit houdt in dat voor elke uitgangsvraag een zoekvraag is geformuleerd waarbij zoveel mogelijk deze structuur is gehanteerd, te weten Patiënt – Interventie – Controle – Outcome. De zoekvragen hebben de P als gemeenschappelijke onderdeel, de overige onderdelen van de PICO werd geformuleerd op basis van de uitgangsvraag. Voor de P is de volgende afbakening gebruikt: 

  1. 107 "enteropathy"/ all subheadings
  2. 382 "enteritis"/ all subheadings
  3. 935 explode "colitis"/ all subheadings
  4. 801 (colitis near ulcerative) or proctocolitis or crohn* or ileitis or (inflammatory near bowel near disease*) or (intestinal near fistula)
  5. 1250 #1 or #2 or #3 or #4
  6. 6959 explode "adolescent"/ all subheadings bij volwassenen ook?

Artikelen van matige of slechte kwaliteit werden uitgesloten. Na deze selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies in de richtlijn staan vermeld. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens gegradeerd naar de mate van bewijs, waarbij de indeling is gebruikt zoals te zien is in tabel 1.

 

Tabel 1: Indeling van de literatuur naar de mate van bewijskracht  

Voor artikelen betreffende: interventie (preventie of therapie)  

A1 systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn 

A2 gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit (gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie; 

  1. gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek, patiëntcontrole-onderzoek); 
  2. niet-vergelijkend onderzoek; 
  3. mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden. 

 

Voor artikelen betreffende: diagnostiek  

A1 onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests; 

A2 onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruikgemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de 'gouden standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analy-se hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie; 

  1. vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd; 
  2. niet-vergelijkend onderzoek; 
  3. mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden. 

 

Niveau van bewijs van de conclusies  

  1. 1 systematische review (A1) of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2 
  2. tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B 
  3. 1 onderzoek van niveau A2 of B of onderzoek van niveau C 
  4. mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden 

 

De beschrijving en beoordeling van de artikelen staan in de verschillende teksten onder het kopje “samenvatting van de literatuur”. De literatuur is samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het relevante bewijs is weergegeven.

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze aspecten worden besproken na de conclusie(s). Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te verhogen. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.

Volgende:
Extraintestinale manifestaties en complicaties