Uitgangsvraag

Welke onderhoudstherapie heeft de voorkeur bij kinderen met colitis ulcerosa?

Aanbeveling

Indien een kind met actieve CU in remissie is geraakt met aminosalicylaten, kunnen aminosalicylaten als onderhoudstherapie worden voortgezet.

 

Als onderhoudstherapie wordt wegens minder frequente bijwerkingen aanbevolen mesalazine voor te schrijven.

 

Onderhoudsbehandeling met mesalazine wordt in een orale dosering van 50-75 mg/kg/dag (maximale dosis oraal en rectaal gecombineerd 4 gram per dag) geadviseerd.

 

Het verdient aanbeveling bij kinderen met matig tot ernstige CU (in remissie gebracht met behulp van prednison) te starten met azathioprine zodra sprake is van exacerbatie van de ziekte tijdens vermindering van de prednisondosering. De dosering van azathioprine is 2-3 mg/kg/dag, eenmaal daags.

Inleiding

Colitis ulcerosa (CU) is een chronische ziekte die langdurige behandeling behoeft ter voorkoming van exacerbaties en complicaties van de ziekte. Voor de behandeling van een langer bestaande CU kan (in volgorde van ernst van de ziekte) worden gebruikgemaakt van de volgende medicamenten: aminosalicylaten, azathioprine en eventueel infliximab. Het doel van elke onderhoudsbehandeling is exacerbatie te voorkomen of zo lang mogelijk uit te stellen, terwijl herhaalde behandeling met prednison wordt vermeden. Het is echter de vraag op welk tijdstip en bij welke patiënten moet worden besloten met deze immuunmodulerende onderhoudstherapie te starten.

 

Het Behandeldiagram CU bij kinderen is gebaseerd op de uitgangsvragen in de 2008 richtlijn die gaan over mesalazine en prednison (uitgangsvraag 23 en 24), gecombineerd met de evidence vanuit de 2018 update (uitgangsvraag 26) en de meest recente Europese ECCO-ESPGHAN richtlijn (Turner 2018), aangevuld met expert opinion van de werkgroep.

Conclusies

Niveau 1

Het is aangetoond dat bij volwassenen met CU het gebruik van een 5-ASA-preparaat als onderhoudtherapie leidt tot minder frequente exacerbaties.

 

A1 Sutherland 2002

 

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat het gebruik van een 5-ASA-preparaat vergeleken met sulfasalazine leidt tot minder frequente bijwerkingen bij patiënten met CU.

 

C D’Agata 1996, Barden 1989

 

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat azathioprine in een orale dosering van 2-3 mg/kg/dag een steroïdsparend effect heeft bij CU, met name als deze behandeling binnen twee jaar na de diagnose wordt gestart.

 

C Verhave 1990, Kader 1999, Barabino 2002, Fuentes 2003, Ramakrishna 1996; D Escher 2003

Samenvatting literatuur

Aminosalicylaten

In de literatuur ontbreken studies naar het effect van langdurige therapie met aminosalicylaten (sulfasalazine en mesalazine (5-ASA)) op het voorkomen van exacerbaties bij CU. Hiernaast zijn geen gegevens beschikbaar over hoelang de therapie moet worden voortgezet en is het eveneens onduidelijk in welke dosering. Bij volwassen patiënten wordt levenslange onder- houdsbehandeling met aminosalicylaten aangeraden als chemopreventie voor maligniteit. Barden et al. (1989) hebben 13 kinderen met CU die eerder sulfasalazine gebruikten en vier nieuwe patiënten met CU behandeld met een mesalazine preparaat. De studieduur was slechts zes maanden en de uitkomstmaat was bijwerkingen. Bijwerkingen leken meer voor te komen bij het gebruik van sulfasalazine. Wel bleken de kinderen met CU aan het einde van de studie nog in remissie, helaas ontbreekt in deze studie de definitie hiervan. Door het ontbreken van studies uitgevoerd bij kinderen zal genoegen moeten worden genomen met bewijslast komende van de behandeling van volwassenen: uit een systematisch literatuuroverzicht van vergelijkende onderzoeken, dat is opgenomen in de Cochrane-bibliotheek (Sutherland 2002), komt naar voren dat alle 5-aminosalicylzuurpreparaten effectief zijn in het behouden van remissie van CU (odds ratio 0,47 [0,36-0,62]). Voorts bleek dat sulfasalazine iets beter werkte dan andere 5-aminosalicylzuurpreparaten (odds ratio 1,29 [1,05-1,57]).

 

Ciclosporine

Ciclosporine heeft geen plaats in de onderhoudsbehandeling van kinderen met CU.

 

Azathioprine

Er zijn geen gecontroleerde studies gedaan met azathioprine bij kinderen met CU. In vroege niet-gecontroleerde of retrospectieve studies wordt orale azathioprine ingezet bij slecht behandelbare, dat wil zeggen prednisonaf hankelijke of prednisonresistente patiënten (met de ZvC of CU) en wordt een redelijk effect gemeten (Verhave 1990, Kader 1999). Dit effect wordt in de meeste studies uitgedrukt als blijvende klinische remissie met een belangrijke dosisreductie van de prednison. In de studie van Kader (1999) werden kinderen onderzocht die prednisonaf hankelijk waren: 75% kon in de eerste zes maanden de prednison geheel af bouwen. Bij behandeling met een relatief hoge orale dosering (3 mg/kg/dag) is het bij 80-90% van de patiënten met IBD mogelijk gebleken prednison te stoppen binnen zes maanden (Barabino 2003, Fuentes 2003). Een duidelijker steroïdsparend effect werd gezien bij het starten van azathioprine binnen twee jaar na diagnose (Fuentes 2003). Bij patiënten met CU wordt hiernaast gescoord hoeveel patiënten voor operatie (colectomie) in aanmerking komen; dit aantal is mogelijk in vergelijking met eerdere studies (waarbij niet met azathioprine werd behandeld) (Ramakrishna 1996, Fuentes 2003). Het therapeutisch effect van azathioprine en zijn actieve metaboliet 6-mercaptopurine in de acute fase van een inflammatoire darmziekte wordt beperkt doordat de werking van deze medicijnen pas intreedt na 6-12 weken (Verhave 1990). Intraveneuze behandeling (in plaats van oraal) bij fulminante colitis bij drie patiënten (waarvan een met de ZvC) is veilig gebleken en gaat mogelijk gepaard met een snellere werking, zodat colectomie wordt voorkomen (Casson 1999). Het vervroegd intreden van de werking is later overigens in een grotere studie bij volwassenen met de ZvC niet bevestigd (Sandborn 1999).

 

Door het ontbreken van prospectieve gecontroleerde studies bij kinderen is de precieze plaatsbepaling van azathioprine bij CU onduidelijk. Vergeleken met kinderen met de ZvC zal waarschijnlijk een kleiner aantal kinderen met CU in aanmerking komen voor behandeling met azathioprine. Therapietrouw is over het algemeen goed door de eenmaaldaagse dosering (bij voorkeur in de ochtend) en de kleine tabletvorm. Bij maagdarmbezwaren tijdens de eerste behandelweken is een tweemaaldaagse dosering aan te bevelen. Bijwerkingen en benodigde controles in verband met het monitoren van eventuele bijwerkingen worden in bijlage 1 van de 2008 IBD-richtlijn genoemd.

 

Methotrexaat

Er zijn geen studies naar het effect van methotrexaat bij kinderen met CU.

Zoeken en selecteren

Selectie van literatuur via PubMed en Medline vond plaats met de sleutelwoorden “ulcerative colitis”, “inflammatory bowel disease”, “mesalazine”, “mesalamine”, “5-ASA”, “sulphasalazine”, prednison, prednisolon, methotrexate, cyclosporin, infliximab, azathioprine, “pediatric”, in de leeftijdgroepen (limit to) child 0-18 years, gepubliceerd in de afgelopen 10 jaar. De gevonden literatuur werd nogmaals handmatig geselecteerd op ziektebeeld, therapie en leeftijd. Jaargangen 2004 en 2005 van het tijdschrift JPGN en IBD werden doorzocht op relevante artikelen.

Referenties

  1. Barabino A, Torrente F, Ventura A, Cucchiara S, Castro M, Barbera C. Azathioprine in paediatric • inflammatory bowel disease: an Italian multicentre survey. Aliment Pharmacol Ther 2002;16(6):1125-30. PMID: 12030954.
  2. Barden L, Lipson A, Pert P, Walker-Smith JA. Mesalazine in childhood inflammatory bowel disease. AlimentPharmacol Ther 1989;6:597-603.
  3. Casson DH, Davies SE, Thomson MA, Lewis A, Walker-Smith JA, Murch Sh. Low-dose intravenous azathioprine may be effective in the management of acute fulminant colitis complicating inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:891-5.
  4. Connell WR, Kamm MA, Ritchie JK. Bone marrow toxicity caused by azathioprine in inflammatory • bowel disease: 27 years of experience. Gut 1993;34:1081-5.
  5. D‘Agata ID, Vanounou T, Seidman E. Mesalamine in pediatric inflammatory bowel disease: a 10-year experience. Inflamm Bowel Dis 1996;2:229-35.
  6. Escher JC, Taminiau JAJM, Nieuwenhuis EES, Büller HA, Grand RJ. Treatment of inflammatory bowel disease in childhood: Best available evidence. Inflamm Bowel Dis 2003;9(1):34-58.
  7. Friesen CA, Calabro C, Christenson K, Carpenter E, Welchert E, Daniel JF, et al. Safety of infliximab treatment in pediatric patients with inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;39(3):265-9.
  8. Fuentes D, Torrente F, Keady S, Thirrupathy K, Thomson MA, Walker-Smith JA, et al. High-dose azathioprine in children with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:913-21.
  9. Genestier L, Paillot R, Quemeneur L, Izeradjene K, Revillard JP. Mechanisms of action of methotrexate. Immunopharmacology 2000;47(2-3):247-57.
  10. Hamilton RA, Kremer JM. Why intramuscular dosing may be more efficacious than oral dosing in patients with rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1997;36:86-90.
  11. Hawthorne AB, Logan RFA, Hawkey CJ, et al. Randomised controlled trial of azathioprine-withdrawal in ulcerative colitis. BMJ 1992;305:20-2.
  12. Jewell DP, Truelove SC. Azathioprine in ulcerative colitis: final report on a controlled therapeutic trial. BMJ 1974;ii:627-30.
  13. Kader HA, Mascarenhas MR, Piccoli DA, Stouffer NO, Baldassano RN. Experiences with 6-mercaptopurine and azathioprine therapy in pediatric patients with severe ulcerative colitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;28:54-8.
  14. Kirschner BS. Safety of azathioprine and 6-mercaptopurine in pediatric patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1998;115:813-21.
  15. Kurnik D, Loebstein R, Fishbein E, Almog S, Halkin H, Bar-Meir S, Chowers Y. Bioavailability of oral versus Subcutaneous low-dose methotrexate in patients with Crohns disease. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:57-63.
  16. Loftus EV, et al. Systemic review on short term adverse effects of 5- aminosalicylic acids agents in the treatment. of ulcerative colitis.. Aliment Ther 2004;19:179-89.
  17. Mamula P, Markowitz JE, Cohen LJ, Allmen AJ von, Baldassano RN. Infliximab in pediatric ulcerative colitis: two-year follow up. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;38(3):298-301.
  18. Ramakrishna J, Langhans N, Calenda K, Grand RJ, Verhave M. Combined use of cyclosporine and azathioprine or 6-mercaptopurine in pediatric inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1996;22(3):296-302.
  19. Sandborn WJ, Tremaine WJ, Wolf DC, Targan SR, et al. Lack of effect of intravenous administration on time to respond to azathioprine for steroid-treated Crohn’s disease. North American Azathioprine Study Group. Gastroenterology 1999;117(3):527-35.
  20. Sutherland LR, Roth D, Beck P, et al. Oral 5-aminosalicylic acid for maintaining remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 202;(4):CD000544.
  21. Te HS, Schiano TD, Kuan SF, et al. Hepatic effects of long-term methotrexate use in the treatment of inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2000;95:3150-6.
  22. Turner D, Ruemmele FM, et al. Management of Paediatric Ulcerative Colitis, Part 1: Ambulatory Care- an Evidence-Based Guideline from ECCO and ESPGHAN. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018 May 30. doi: 10.1097/MPG.0000000000002035. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 29851766.
  23. Van den Brande JM, Braat H, van den Brink GR, et al. Infliximab but not etanercept induces apoptosis in lamina propria T-lymphocytes from patients with Crohn’s disease. Gastroenterology 2003;124:1774-85.
  24. Van Staa TP, et al. 5-aminosalicylic acids and the risk of renal disease. Gastroenterology 2004;126:1733-9.
  25. Verhave M, Winter HS, Grand RJ. Azathioprine in the treatment of children with inflammatory bowel disease. J Pediatr 1990;117(5):809-14.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 17-12-2018

Laatst geautoriseerd : 17-12-2018

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2023 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlands Instituut van Psychologen
  • Crohn en Colitis Ulcerosa Vereniging Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (https://www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van de richtlijn is om een effectieve en efficiënte diagnostiek en behandeling te realiseren bij kinderen met een inflammatoire darmziekte (de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa (IBD, Inflammatory Bowel Disease).

 

Doelgroep

Deze richtlijn is bedoeld voor kinderartsen, kinderartsen-MDL, MDL-artsen, IBD-verpleegkundig specialisten, IBD-physician assistants en IBD-verpleegkundigen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2016 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen en adolescenten met inflammatoire darmziekten.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • Prof. Dr. J.C. Escher, kinderarts maag-darm-leverziekten, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum-Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, NVK, voorzitter
  • Drs. M.A. Aardoom MSc, arts-onderzoeker, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum-Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, NVK
  • Drs. G. van den Brink MSc, arts-onderzoeker, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum-Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, NVK
  • Dr. K. Diederen, MSc, onderzoeker binnen de kindergeneeskunde, werkzaam in het Academisch Medisch Centrum-Emma Kinderziekenhuis te Amsterdam, NVK
  • M.A.C. van Gaalen, verpleegkundig specialist kinder-MDL, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum-Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, V&VN
  • Drs. S. Haisma MSc, arts-onderzoeker, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum-Beatrix Kinderkliniek te Groningen, NVK
  • Dr. A. Kindermann, kinderarts maag-darm-leverziekten, werkzaam in het Emma Kinderziekenhuis-Emma Kinderziekenhuis te Amsterdam en in het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam, NVK
  • Drs. M. Oldenziel, klinisch psycholoog, werkzaam in het Gelre ziekenhuis te Apeldoorn, NIP
  • Dr. P.F. van Rheenen, kinderarts maag-darm-leverziekten, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum-Beatrix Kinderkliniek te Groningen, NVK
  • Dr. L. de Ridder, kinderarts maag-darm-leverziekten, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum-Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, NVK
  • Prof. Dr. C.J. van der Woude, maag-darm-leverarts, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam, NVMDL

 

Klankbordgroep

De klankbordgroepleden hebben gedurende de ontwikkeling van de richtlijn meegelezen met de conceptteksten en deze becommentarieerd.

 

  • Dr. J. Curvers, klinisch chemicus, werkzaam in het Catharina ziekenhuis te Eindhoven, NVKC
  • Dr. W. van Gemert, chirurg, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum te Maastricht, NVvH
  • Dr. L. Hanff, ziekenhuisapotheker, werkzaam in het Prinses Máxima Centrum te Utrecht, , NVZA
  • T. Markus, directeur, werkzaam bij de Crohn en Colitis Ulcerosa Vereniging Nederland te Woerden
  • H. Rippen, directeur, werkzaam bij Stichting Kind en Ziekenhuis te Utrecht
  • H. van der Wielen, verpleegkundig specialist kinder-MDL, werkzaam in het Jeroen Bosch Ziekenhuis te Den Bosch, V&VN

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. I.M. Mostavaya, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. A.M.M. Vaes, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Escher

kinderarts maagdarmleverziekten

-adviserend arts voor cyberpoli IBD, (onbetaald)

-editor voor diverse vaktijdschriften, (onbetaald)

-Bestuurslid NVGE (onbetaald)

-Voorzitter kinder-IBD-werkgroep (KICC; sectie kinder-MDL, NVK) (onbetaald)

 

-Deelname aan en advisory board member register studie DEVELOP (sponsor is Janssen)

-Deelname aan en advisory board member register studie CAPE (sponsor is Abbvie)

-Deelname aan TISKIDS studie (ZONMW, co-sponsor is Pfizer)

-Biomarkers studie (co-sponsor is MSD)

Geen actie

Aardoom

Arts-onderzoeker in Erasmus MC Sophia op gebied van IBD bij kinderen

Bestuurslid (secretaris) van Young-ICC (onbetaald)

 

-

Geen actie

Van den Brink

Arts-onderzoeker in Erasmus MC-Sophia op het onderzoek HAPPY-IBD (angst/depressieklachten bij jongeren met IBD)

 

-

Geen actie

Diederen

Onderzoeker

Onderzoeker in het Academisch Medisch Centrum-Emma op gebied van IBD bij kinderen

-

Geen actie

Van Gaalen

Verpleegkundig specialist kinder-MDL

-

-

Geen actie

Haisma

Arts-onderzoeker

Arts-onderzoeker in UMC Groningen op gebied van IBD bij kinderen

-

Geen actie

Kindermann

kinderarts maagdarmleverziekten

-Lid commissie voeding NVK (onbetaald)

-Lid commissie ondervoeding NVK (onbetaald)

-Penningmeester kinder-IBD werkgroep (KICC; sectie kinder-MDL, NVK)(onbetaald)

 

-Deelname DEVELOP register studie (sponsor is Janssen)

-Deelname CAPE register studie (sponsor is Abbvie)

Geen actie

Oldenziel

Klinisch Psycholoog

Hoofd vakgroep psychologie kind & jeugd

Opleider

-Docent aan de opleiding tot Gezondheidszorgpsycholoog, betaald

-Docent/trainer, agressietraining, betaald

-Deelnemer werkgroep NOLK, onbetaald

-

Geen actie

Van Rheenen

kinderarts maagdarmleverziekten

-Associate Professor International Child Health (onbetaald)

-Coordinator Tropical Medicine Master Education (onbetaald)

-Secretaris kinder-IBD werkgroep (KICC; sectie kinder-MDL, NVK) (onbetaald)

-Voorzitter P-ECCO (Paediatricians of European Crohn's and Colitis Organisation) (onbetaald)

-SELFIE-studie, gefinancierd door Buhlmann Laboratories AG

-GRINCH-studie, gefinancierd door CisBo BioAssays

-CACATU-studie, gefinancierd door CisBo BioAssays

Geen actie

De Ridder

kinderarts maagdarmleverziekten

Lid kinder-IBD werkgroep (KICC; sectie kinder-MDL, NVK) (onbetaald)

Secretaris ESPGHAN IBD Porto werkgroep (onbetaald)

Penningmeester PIBDnet (onbetaald)

Bestuurslid P-ECCO (Paediatricians of European Crohn's and Colitis Organisation) (onbetaald)

 

 

-Deelname DEVELOP register studie (sponsor is Janssen)

-Deelname CAPE register studie (sponsor is Abbvie)

-PI van TISKIDS studie (ZONMW, co-sponsor is Pfizer)

-PI van REDUCE RISK (Horizon 2020) studie voor Nederland

Geen actie

Van Der Woude

Maag-darm-leverarts

-Lid educatie commissie UEG (onbetaald)

-Lid scientific commissie ECCO (onbetaald)

-Secretaris NVGE (onbetaald)

- ZonMw

- Pfizer

- Danone

- Tramedico

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een enquête onder leden van de CCUVN, welke door de CCUVN is geïnitieerd, en waaraan een aantal werkgroepleden inhoudelijk heeft meegewerkt. Het verslag hiervan is besproken in de werkgroep en de belangrijkste overwegingen zijn verwerkt in de richtlijn. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de CCUVN, Stichting Kind en Ziekenhuis en de Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, 2008) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door belanghebbende partijen tijdens de Invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: 1) klinische relevantie; 2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit; 3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html. 2012.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.