Uitgangsvraag

Welke onderhoudsbehandeling heeft de voorkeur bij kinderen met de ziekte van Crohn?

Aanbeveling

Indien remissie bij ZvC tot stand is gekomen door prednison of uitgebreide chirurgie, is er geen plaats voor onderhoudsbehandeling met aminosalicylaten.

 

Na een ileocecaalresectie is het te overwegen ter preventie van een exacerbatie antibiotica aminosalicylaten voor te schrijven.

 

Thiopurines (azathioprine of 6-mercaptopurine) dienen bij kinderen reeds tijdens remissie-inductie van de actieve ZvC te worden gestart in verband met het prednisonsparend effect en het voorkomen van exacerbaties.

 

Indien thiopurines geen effect hebben of bijwerkingen, kan methotrexaat als alternatieve onderhoudstherapie worden overwogen bij kinderen met de ZvC.

Inleiding

De ziekte van Crohn (ZvC) is een chronische ziekte met exacerbaties en rustige periodes. Met onderhoudsbehandeling wordt geprobeerd de kinderen met de ZvC zo goed mogelijk in remissie te houden, complicaties van de ziekte te beperken en vooral een goede groei en ontwikkeling te waarborgen. In de twee behandeldiagrammen ZvC bij kinderen Fig 1 en Fig 2) wordt de volgorde van de verschillende behandelmogelijkheden aangeduid. De behandeldiagrammen zijn gebaseerd op de uitgangsvragen in de 2008 richtlijn die gaan over voedingstherapie en prednison (uitgangsvraag 30-32 en uitgangsvraag 17), gecombineerd met de evidence vanuit de 2018 update (uitgangsvraag 20) en de meest recente Europese ECCO-ESPGHAN richtlijn (Ruemmele, 2014), aangevuld met expert opinion van de werkgroep. Bij de wetenschappelijke onderbouwing wordt nader ingegaan op de beschikbare literatuur over de te gebruiken medicamenten. Voor het werkingsmechanisme, de bijwerkingen en het monitoren van de therapie wordt verwezen naar bijlage 1 van de 2008 IBD-richtlijn. Wanneer remissie is geïnduceerd met voedingstherapie is veelal reeds gestart met azathioprine (zie uitgangsvraag 30 van de 2008 IBD-richtlijn). Als azathioprine tijdens de remissie-inductie is gestart zal dit gecontinueerd worden als onderhoudsbehandeling.

 

Bij azathioprine-intolerantie of onvoldoende werkzaamheid is methotrexaat een goed alternatief. Indien noch met azathioprine, noch met methotrexaat steroïdvrije remissie kan worden bereikt, is er een indicatie voor behandeling met infliximab. Infliximab onderhoudsbehandeling wordt dan gecombineerd met een van de immuunmodulatoren (azathioprine of methotrexaat). Als ondanks infliximab geen blijvende remissie bestaat, dient chirurgie te worden overwogen of overleg plaats te vinden met een IBD-centrum waar mogelijk een klinische studie loopt met een van de nieuwe behandelingsmogelijkheden.

Selectie van literatuur via PubMed en Medline vond plaats met de sleutelwoorden “Crohns disease”, “inflammatory bowel disease”, “mesalazine”, “mesalamine”, “5-ASA”, “sulphasalazine”, prednison, prednisolon, methotrexate, infliximab, azathioprine, “pediatric”, in de leeftijdsgroepen (limit to) child 0-18 years, gepubliceerd in de afgelopen 10 jaar. De gevonden literatuur werd nogmaals handmatig geselecteerd op ziektebeeld, therapie en leeftijd. Jaargangen 2004 tot en met 2006 van het tijdschrift JPGN en IBD werden doorzocht op relevante artikelen.

Conclusies

Niveau 4

Er is bij kinderen met de ZvC wegens het ontbreken van studies niet aangetoond of onderhoudsbehandeling met aminosalicylaten effectief is.

 

Niveau 1

Het is aangetoond dat 5-aminosalicylzuurpreparaten (5-ASA) niet effectiever zijn dan een placebo met betrekking tot het in remissie houden van volwassen patiënten met de ZvC, onaf hankelijk van lokalisatie, als remissie is geïnduceerd met steroïden (medicamenteus geïnduceerde remissie) of door middel van chirurgie. Wel lijkt onderhoudsbehandeling met 5-ASA enig effect te hebben bij patiënten met de ZvC na ileocecaalresectie.

 

A1 Akobeng 2005, Lochs 2000

 

Niveau 2

Het lijkt aannemelijk dat thiopurines (azathioprine en 6-mercaptopurine) als onderhoudsmedicatie bij kinderen met de ZvC prednisonsparend werken en vermindering geven van het aantal exacerbaties.

 

A2 Markowitz 2000; C Kirschner 1998

 

Niveau 3

Het lijkt waarschijnlijk dat methotrexaat als onderhoudstherapie (eenmaal per week subcutaan toegediend) effectief is bij kinderen met de ZvC in het voorkomen van exacerbaties.

 

C Mack 1998, Uhlen 2006

Samenvatting literatuur

Aminosalicylaten (5-ASA: mesalazine of sulfasalazine)

Barden (1989) liet zien dat ook na zes maanden er nog klinisch effect was van de ingestelde therapie met mesalazine. Helaas ontbreken cijfers over het voorkomen van exacerbaties en was deze studie opgezet om bijwerkingen te signaleren in vergelijking met eerder gebruikte sulfasalazine bij de ZvC. Deze studie liet zien dat indien er een overgevoeligheid was tijdens het gebruik van sulfasalazine, in de meeste gevallen mesalazine goed werd verdragen.

Wegens het gebrek aan goede studies naar het effect van aminosalicylaten als onderhoudstherapie bij kinderen moet de bewijslast worden gezocht bij de therapie van volwassenen: 5-aminosalicylzuurpreparaten zijn niet effectiever dan een placebo met betrekking tot het in remissie houden van volwassen patiënten met de ZvC (Akobeng 2005). Ook na een chirurgische geïnduceerde remissie was mesalazine niet effectiever dan een placebo in het voorkomen van een opvlamming. Als een patiënt een ileocecaalresectie had ondergaan, bleek na subgroepanalyse mesalazine (21,8% recidief) wel effectiever dan een placebo (39,7% recidief, p=0,002) (Lochs 2000).

 

Prednison

Vanwege de bijwerkingen en gebleken ineffectiviteit bij volwassenen is onderhoudsbehandeling met prednison bij kinderen met de ZvC af te raden.

 

Thiopurines (azathioprine en 6-mercaptopurine, 6-MP)

Het belangrijkste onderzoek dat is verricht naar het effect van thiopurines bij kinderen met de ZvC is af komstig van Markowitz (2000). Hij verrichte een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek bij 55 kinderen kinderen met de ZvC bij wie de diagnose minder dan acht weken tevoren was gesteld. De kinderen kregen een behandeling met prednison 40 mg per dag en daarnaast 6-MP 1,5 mg/kg/dag of een placebo. Het recidiefpercentage dat binnen 18 maanden was opgetreden was lager (9%) in de groep met 6-MP dan in de placebogroep (47%). Hiernaast waren alle kinderen in de 6-MP groep prednisonvrij na de studieperiode versus de helft van de placebogroep. Fuentes (2003) onderzocht in een groep van 30 kinderen met de ZvC de groei voor en na de start met azathioprine (3 mg/kg/dag).

Er was een verbetering te zien in de groei na initiatie van azathioprine (p=0,08). Voor opmerkingen over therapeutic drug monitoring: zie uitgangsvraag 18 van de 2008 IBD-richtlijn; over langetermijneffecten, gecombineerde behandeling met infliximab en het moment van staken van azathioprine: zie uitgangsvraag 19 van de 2008 IBD-richtlijn.

 

Methotrexaat

In de enige open label prospectieve studie bij kinderen (Mack 1998) werd gekeken naar het effect van langdurig gebruik van methotrexaat (MTX) 15 mg subcutaan (eenmaal per week) bij 14 jongens met de ZvC die met prednison werden behandeld. De prednisondosering verminderde in 12 maanden van gemiddeld van 23 mg/dag naar 2,5 mg/dag. De PCDAI daalde van 33 (12) naar 10 (p < 0,05).

In een recente retrospectieve multicenterstudie (Uhlen 2006) werd het effect van MTX bij 61 kinderen met actieve ZvC onderzocht. MTX-behandeling was 3,1 ± 2,2 jaar na diagnose gestart vanwege onvoldoende respons of opvlamming tijdens azathioprine (n=42) of vanwege azathioprine-intolerantie of toxiciteit (n=19). Bij 80% was er klinische respons of complete remissie, waarbij 29,5% een recidief kreeg na 13 ± 10 maanden behandeling. Complete remissie bestond bij 39%, 49%, en 45% na drie, zes en 12 maanden. Bijwerkingen werden gezien bij 14 patiënten (24%), waarbij het bij 10% nodig was MTX te staken (leverenzymverhoging n=2; varicellazostervirusinfectie n=1; misselijkheid n=3).

 

Antibiotica

Er zijn bij kinderen noch bij volwassen patiënten met IBD studies die het gebruik van antibiotica als onderhoudsbehandeling ondersteunen. Een uitzondering is het effect van metronidazol bij volwassen patiënten met de ZvC na een ileocecaalresectie (Rutgeerts 1995).

Zoeken en selecteren

Selectie van literatuur via PubMed en Medline vond plaats met de sleutelwoorden:

“Crohns disease”, “inflammatory bowel disease”, “mesalazine”, “mesalamine”, “5-ASA”, “sulphasalazine”, prednison, prednisolon, methotrexate, infliximab, azathioprine, “pediatric”, in de leef tijdsgroepen (limit to) child 0-18 years, gepubliceerd in de afgelopen 10 jaar. De gevonden literatuur werd nogmaals handmatig geselecteerd op ziektebeeld, therapie en leeftijd. Jaargangen 2004 tot en met 2006 van het tijdschrift JPGN en IBD werden doorzocht op relevante artikelen.

Referenties

  1. Akobeng AK, Gardener E. Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of medically-induced • remission in Crohn’sDisease. Cochrane Database Syst Rev 2005, Issue 1. Art. No.: CD003715.
  2. Barden L, Lipson A, Pert P, Walker-Smith JA. Mesalazine in childhood inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 1989;6:597-603.
  3. Cottone M, Camma C. Mesalamine and opvlamming prevention in Crohn’s disease. Gastroenterology 2000;119:597.
  4. Lochs H, Mayer M, Fleig WE, Mortensen PB, Bauer P, Genser D, et al. Prophylaxis of postoperative opvlamming in Crohn’s disease with mesalamine: European Cooperative Crohn’s Disease Study VI. Gastroenterology 2000;118:264-73.
  5. Mack DR. Methotrexate in patients with CD after 6-MP. J Pediatr 1998;132:830-5.
  6. Markowitz J, Rosa J, Grancher K, Aiges H, Daum F. Long term 6-mercaptopurine treatment in adolescents with Crohn’s disease. Gastroenterology 1990;99:1347-51.
  7. Markowitz J. Randomized, multicenter, placebo-controlled trial in newly diagnosed CD. Gastroenterology 2000;119 895-902.
  8. Remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2002;(4):CD000544.
  9. Ruemmele FM, Veres G, Kolho KL, et a. European Crohn's and Colitis Organisation; European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Consensus guidelines of ECCO/ESPGHAN on the medical management of pediatric Crohn's disease. J Crohns Colitis. 2014 Oct;8(10):1179-207.
  10. Rutgeerts P, Hiele M, Geboes K, Peeters M, Penninckx F, Aerts R, Kerremans R. Controlled trial of metronidazole treatment for prevention of Crohn’s recurrence after ileal resection. Gastroenterology 1995;108(6):1617-21.
  11. Travis SP, Stange EF, Lemann M, Oresland T, Chowers Y, Forbes A, et al. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: current management. Gut 2006;55 (Suppl 1):i16-35.
  12. Uhlen S, Belbouab R, Narebski K, Goulet O, Schmitz J, Cezard JP, et al. Efficacy of methotrexate in pediatric Crohn’s disease: a French multicenter study. Inflamm Bowel Dis 2006;12(11):1053-7.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 17-12-2018

Laatst geautoriseerd : 01-01-2008

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2023 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging van Diëtisten
  • Nederlands Instituut van Psychologen

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (https://www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van de richtlijn is om een effectieve en efficiënte diagnostiek en behandeling te realiseren bij kinderen met een inflammatoire darmziekte (de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa (IBD, Inflammatory Bowel Disease).

 

Doelgroep

Deze richtlijn is bedoeld voor kinderartsen, kinderartsen-MDL, MDL-artsen, IBD-verpleegkundig specialisten, IBD-physician assistants en IBD-verpleegkundigen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van kinderarts-gastro-enterologen, maag-darm-lever-artsen, huisartsen, kinderchirurgen, internisten, radiologen, pathologen, diëtisten, kinderverpleegkundigen en psychologen. De patiëntenvereniging Crohn en Colitis Ulcerosa Vereniging Nederland heeft geparticipeerd in de werkgroep. Daarnaast zijn focusgroepbijeenkomsten georganiseerd waarin patiënten met IBD en hun ouders/verzorgers zitting hebben gehad.

 

Bij het samenstellen van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de diverse betrokken verenigingen en instanties, alsmede met een spreiding al dan niet in acade-mische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging.

 

Werkgroep (2008)

  • Mw. dr. J.C. Escher, kinderarts-gastro-enteroloog, Erasmus Medisch Centrum, Sophia Kinderziekenhuis, Rotterdam, voorzitter
  • Mw. drs. J.W. Hagemeijer, adviseur, Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO, Utrecht
  • Mw. dr. M.Y. Berger, huisarts, Erasmus Medisch Centrum, afdeling Huisartsgeneeskunde, Rotterdam
  • Drs. G.M. Damen, kinderarts-gastro-enteroloog, Universitair Medisch Centrum St Radboud, afdeling Kindergeneeskunde, Nijmegen
  • Dr. H.H.F. Derkx, kinderarts-gastro-enteroloog, Academisch Medisch Centrum, Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam
  • Drs. J.L.J. Deterd Oude Weme, klinisch psycholoog en kinder- en jeugdpsycholoog, Medisch Spectrum Twente, Enschede
  • Mw. dr. A.L.C. Driessen, patholoog, Academisch Ziekenhuis, Maastricht
  • Dr. W.G. van Gemert, kinderchirurg, Academisch Ziekenhuis, Maastricht
  • Dr. R.A. van Hogezand, maag-darm-leverarts, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
  • Drs. F.T.M. Kokke, kinderarts-gastro-enteroloog, Utrecht Medisch Centrum, Wilhelmina Kinderziekenhuis, Utrecht
  • Mw. M.L. Markus-de Kwaadsteniet, directeur, Crohn en Colitis Ulcerosa Vereniging Nederland, Breukelen
  • Mw. drs. G.A. Noorda, verpleegkundig onderzoeker, Universitair Medisch Centrum St Radboud, afdeling Kindergeneeskunde, Nijmegen
  • Mw. dr. L. de Ridder, kinderarts-gastro-enteroloog, Erasmus Medisch Centrum, locatie Sophia, Rotterdam
  • Dr. E.H.H.M. Rings, kinderarts-gastro-enteroloog, Universitair Medisch Centrum, Beatrix Kinderkliniek, afdeling Kindergeneeskunde, Groningen
  • Dr. S.G.F. Robben, radioloog, Academisch Ziekenhuis, Maastricht
  • Dr. J.A.J.M. Taminiau, kinderarts-gastro-enteroloog, Academisch Medisch Centrum, Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam
  • Mw. G. Venema-Liefaard, diëtist, Universitair Medisch Centrum, Beatrix Kinder-• kliniek, afdeling Diëtetiek, Groningen
  • Mw. dr. C.J. van der Woude, maag-darm-leverarts, Erasmus Medisch Centrum, afdeling Maag-, darm- en leverziekten, Rotterdam

 

Redactiecommissie

  • Mw. dr. J.C. Escher
  • Mw. drs. J.W. Hagemeijer
  • Mw. dr. L. de Ridder
  • Dr. E.H.H.M. Rings

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Escher

kinderarts maagdarmleverziekten

-adviserend arts voor cyberpoli IBD, (onbetaald)

-editor voor diverse vaktijdschriften, (onbetaald)

-Bestuurslid NVGE (onbetaald)

-Voorzitter kinder-IBD-werkgroep (KICC; sectie kinder-MDL, NVK) (onbetaald)

 

-Deelname aan en advisory board member register studie DEVELOP (sponsor is Janssen)

-Deelname aan en advisory board member register studie CAPE (sponsor is Abbvie)

-Deelname aan TISKIDS studie (ZONMW, co-sponsor is Pfizer)

-Biomarkers studie (co-sponsor is MSD)

Geen actie

Aardoom

Arts-onderzoeker in Erasmus MC Sophia op gebied van IBD bij kinderen

Bestuurslid (secretaris) van Young-ICC (onbetaald)

 

-

Geen actie

Van den Brink

Arts-onderzoeker in Erasmus MC-Sophia op het onderzoek HAPPY-IBD (angst/depressieklachten bij jongeren met IBD)

 

-

Geen actie

Diederen

Onderzoeker

Onderzoeker in het Academisch Medisch Centrum-Emma op gebied van IBD bij kinderen

-

Geen actie

Van Gaalen

Verpleegkundig specialist kinder-MDL

-

-

Geen actie

Haisma

Arts-onderzoeker

Arts-onderzoeker in UMC Groningen op gebied van IBD bij kinderen

-

Geen actie

Kindermann

kinderarts maagdarmleverziekten

-Lid commissie voeding NVK (onbetaald)

-Lid commissie ondervoeding NVK (onbetaald)

-Penningmeester kinder-IBD werkgroep (KICC; sectie kinder-MDL, NVK)(onbetaald)

 

-Deelname DEVELOP register studie (sponsor is Janssen)

-Deelname CAPE register studie (sponsor is Abbvie)

Geen actie

Oldenziel

Klinisch Psycholoog

Hoofd vakgroep psychologie kind & jeugd

Opleider

-Docent aan de opleiding tot Gezondheidszorgpsycholoog, betaald

-Docent/trainer, agressietraining, betaald

-Deelnemer werkgroep NOLK, onbetaald

-

Geen actie

Van Rheenen

kinderarts maagdarmleverziekten

-Associate Professor International Child Health (onbetaald)

-Coordinator Tropical Medicine Master Education (onbetaald)

-Secretaris kinder-IBD werkgroep (KICC; sectie kinder-MDL, NVK) (onbetaald)

-Voorzitter P-ECCO (Paediatricians of European Crohn's and Colitis Organisation) (onbetaald)

-SELFIE-studie, gefinancierd door Buhlmann Laboratories AG

-GRINCH-studie, gefinancierd door CisBo BioAssays

-CACATU-studie, gefinancierd door CisBo BioAssays

Geen actie

De Ridder

kinderarts maagdarmleverziekten

Lid kinder-IBD werkgroep (KICC; sectie kinder-MDL, NVK) (onbetaald)

Secretaris ESPGHAN IBD Porto werkgroep (onbetaald)

Penningmeester PIBDnet (onbetaald)

Bestuurslid P-ECCO (Paediatricians of European Crohn's and Colitis Organisation) (onbetaald)

 

 

-Deelname DEVELOP register studie (sponsor is Janssen)

-Deelname CAPE register studie (sponsor is Abbvie)

-PI van TISKIDS studie (ZONMW, co-sponsor is Pfizer)

-PI van REDUCE RISK (Horizon 2020) studie voor Nederland

Geen actie

Van Der Woude

Maag-darm-leverarts

-Lid educatie commissie UEG (onbetaald)

-Lid scientific commissie ECCO (onbetaald)

-Secretaris NVGE (onbetaald)

- ZonMw

- Pfizer

- Danone

- Tramedico

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een enquête onder leden van de CCUVN, welke door de CCUVN is geïnitieerd, en waaraan een aantal werkgroepleden inhoudelijk heeft meegewerkt. Het verslag hiervan is besproken in de werkgroep en de belangrijkste overwegingen zijn verwerkt in de richtlijn. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de CCUVN, Stichting Kind en Ziekenhuis en de Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, 2008) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door belanghebbende partijen tijdens de Invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: 1) klinische relevantie; 2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit; 3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html. 2012.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.