Wanneer dienen biologicals te worden overwogen bij kinderen met CU?

Deze uitgangsvraag bevat de volgende deelvragen:

1. Wat is de plaats van biologicals (anti-TNFα, anti-α4ß7 integrine) in de behandeling van kinderen met colitis ulcerosa?
2. Wat is het beleid ten opzichte van monotherapie versus combinatietherapie bij kinderen met colitis ulcerosa?

Deelvraag over het gebruik van biologicals in alle typen IBD:

3. Wat is de rol van het monitoren van biological plasma dalspiegels en antistoffen tegen biologicals bij kinderen met IBD?

Deelvraag 1 Wat is de effectiviteit van behandeling met biologicals bij kinderen <18 jaar met colitis ulcerosa vergeleken met conventionele behandelstrategieën?

Indicatie, effectiviteit & dosering

In 2018 werd de consensus richtlijn gepubliceerd door ECCO en de pediatrische IBD Porto groep van ESPGHAN over de ambulante behandeling van CU bij kinderen (Turner 2018). Hierin worden de volgende aanbevelingen gedaan:

• Infliximab moet worden overwogen in chronisch actieve of steroïd-afhankelijke CU, die onvoldoende onder controle is met mesalazine en thiopurines, voor zowel inductie als behoud van remissie.
• Adalimumab of golimumab kan worden overwogen bij kinderen met CU die aanvankelijk reageerden op infliximab, maar waarbij vervolgens het effect afneemt of intolerantie optreedt, bv op basis van de TDM-resultaten.
• Adalimumab en golimumab hebben geen rol bij patiënten met primaire non-respons op infliximab.
• Vedolizumab moet worden overwogen in chronisch actieve of steroïd-afhankelijke patiënten als tweedelijns biological na falen van anti-TNF.

Met betrekking tot stopindicaties voor anti-TNF behandeling is er geen literatuur bij kinderen maar stelt de Nederlandse Handleiding voor volwassen met IBD 2015:

• Overwogen kan worden om anti-TNF therapie te stoppen indien er sprake is van klinische, biologische én endoscopische remissie gedurende tenminste één jaar waarbij voor iedere patiënt een weloverwogen individuele afweging genomen dient te worden.

De werkzaamheid van infliximab in kinderen en adolescenten (n=60) met matig-ernstige CU is onderzocht in een ongecontroleerde trial, waarbij 8 weken na een standaard remissie inductieprotocol (5mg/kg, op week 0, 2, 6) 73.3% klinisch respondeerde, 40% in klinische remissie was en 71.4% bij endoscopie mucosaal herstel (MH) liet zien (Mayo endoscopische subscore 0 of 1) (Hyams, 2012). De patiënten die klinisch respondeerden (n=44) ontvingen infliximab als onderhoudsmedicatie, elke 8 of 12 weken (5mg/kg, met mogelijkheid tot escalatie tot 10mg/kg). Na 54 weken behandeling waren er in de 8-week interval groep tweemaal zoveel patiënten in klinische remissie vergeleken met de 12-week interval groep (38% versus 18%; p=0.146). Een systematische review van cohort studies naar de effectiviteit van infliximab bij kinderen met CU toonde aan dat de gepoolde klinische effectiviteit (verschillende definities) op lange termijn 64% is (Turner and Griffiths, 2011). In een grote cohort studie van kinderen met CU (n=332) was corticosteroïd-vrije remissie onder infliximab na 12 en 24 maanden respectievelijk 38% en 21%. Daarnaast wordt er een verband gezien tussen het toegenomen gebruik van anti-TNF-middelen en een vermindering van het risico op chirurgische ingrepen (Larsen, 2016). Een Cochrane systematisch overzicht van 7 trials in volwassen met CU concludeerde dat infliximab effectief is in het induceren van klinische remissie, het bevorderen van mucosaal herstel (mucosal healing, MH), en het verminderen van de noodzaak tot colectomie vergeleken met placebo (Lawson, Thomas, en Akobeng, 2006).

De werkzaamheid van adalimumab in kinderen met CU is onderzocht in een kleine retrospectieve cohortstudie (n=11) (Volonaki, 2015). Alle patiënten waren eerder reeds behandeld met infliximab. Zes (55%) bereikten klinische remissie, met een mediane duur van de behandeling van 25 maanden. Er zijn geen gepubliceerde gegevens over adalimumab in kinderen met CU naïef voor anti-TNF. De effectiviteit van adalimumab subcutane behandeling als inductie en onderhoudstherapie is aangetoond in volwassenen met matige-ernstige CU. In de ULTRA-1 studie kregen volwassen patiënten adalimumab als remissie inductie therapie (160 mg in week 0, 80 mg in week 2, 40 mg in week 4 en 6) of (80 mg in week 0, 40 mg in week 2, 4 en 6), waarin na 8 weken respectievelijk 18.5% en 10.0% van de patiënten in klinische remissie waren versus 9.2% in de placebo groep (Reinisch, 2011; Sandborn, 2012). Dit correspondeert met ULTRA-2 trial waarin patiënten na 8 en 52 weken respectievelijk 17.3% en 17.5% in klinisch remissie waren (160 mg in week 0, 80 mg in week 2, 40 mg in week 4 en 6) (Sandborn, 2012). De conclusie uit een meta-analyse van RCT's bij volwassen met matige tot ernstige CU, is dat adalimumab effectiever is dan placebo in het induceren van musocal healing op korte (8 weken) en lange termijn (52 weken) (Cholapranee, 2017). Adalimumab is een off-label behandeling bij kinderen met CU, maar is wel als add-on geneesmiddel voor deze indicatie geregistreerd, en wordt dus vergoed. In de recente Europese richtlijn (Turner 2018) wordt adalimumab geadviseerd als tweede anti-TNF middel, bij verlies van effect van infliximab (bij lage infliximab spiegels met antistofvorming tegen infliximab). Aangezien adalimumab minder snel werkt dan infliximab, verdient infliximab ook bij ernstige ziekte activiteit (en onvoldoende response op prednison intraveneus) de voorkeur.

Naast adalimumab is golimumab een tweede subcutaan toegediende, volledig humaan anti-TNF. Golimumab werd bestudeerd in kinderen met matig-ernstige CU in open-label farmacokinetische studie (n=35) (Hyams 2017). De gegeven dosis was 90mg/m² op week 0 en 2, vervolgens 45mg/m2 elke 4 weken voor kinderen <45kg en 200mg/m² op week 0 en 2, vervolgens 100mg/m² elke 4 weken voor kinderen >45kg. Klinische respons en remissie na 6 weken was respectievelijk 60% en 43%, waarbij 54% MH liet zien. De farmacokinetische data lieten zien dat kinderen <45kg lagere golimumab plasmaconcentraties hadden. De equivalente dosering van 200mg bij volwassenen en adolescenten werd berekend op 115mg/m2 op week 0 en 2, gevolgd door 60mg/m² voor onderhoud. Placebogecontroleerde studies in anti-TNF naïeve volwassenen met matig-ernstige actieve CU laten zien dat de percentages van klinische respons (51.0% versus 30.3%), remissie (17.8% versus 6.4%) en mucosal healing (42.3% versus 28.7%) significant groter is in de golimumab groep versus placebo (Sandborn, 2014). Na 54 weken waren de percentages van klinische respons (49.7% versus 31.2%) en MH (42.4% versus 26.6%) in de golimumab groep ook significant groter vergeleken met placebo (Sandborn, 2014).

Over het algemeen kan de respons op anti-TNF-geneesmiddelen al na 1 tot 4 weken aanwezig zijn maar kan er nog steeds respons optreden na 12 tot 16 weken behandeling (Reinisch, 2011; Sandborn, 2012; Rutgeerts, 2005).

Vedolizumab is een gehumaniseerde anti-α4β7 integrine dat intestinale inflammatie verminderd door migratie van specifiek intestinale T-lymfocyten te remmen. De ervaring met intraveneuze vedolizumab behandeling bij kinderen met CU is momenteel beperkt tot kleine retrospectieve cohorten, met patiënten die eerder faalden op anti-TNF (Ledder, 2017; Conrad, 2016; Singh, 2016). Het percentage van patiënten in remissie na 14 weken in de drie studies was 37% (n=41; Ledder, 2017), 40% (n=5; Conrad, 2016), en 76% (n=22; Singh, 2016). Na 22 weken was respectievelijk 34%, 40% en 71% van de patiënten nog steeds in remissie. In de GEMINI-1 trial werden volwassenen behandeld met vedolizumab als remissie inductie therapie (300mg in week 0 en 2), waarbij 47% versus 25.5% in de placebo groep klinisch respondeerden (Feagan, 2013). Na 6 weken werden de diegenen die respondeerden opnieuw gerandomiseerd naar vedolizumab 300 mg intraveneus elke 4 of 8 weken of placebo. De remissie percentages op week 52 waren 42% (8 weken) en 45% (4 weken) (Feagan, 2013), ongeacht de eerdere status van anti-TNF-blootstelling (Feagan, 2017).

Vedolizumab wordt in momenteel in Nederland in uitzonderingsgevallen gegeven aan kinderen met colitis ulcerosa (en de ziekte van Crohn), wanneer er sprake is van chronisch actieve ziekte met steroïd-afhankelijkheid ondanks anti-TNFα therapie. Gezien de geringe ervaring met vedolizumab, wordt dit middel tot op heden alleen off-label toegediend in specifieke centra die meerdere patiënten (jonger dan 18 jaar) met vedolizumab behandelen.

In een netwerk meta-analyse waren infliximab, adalimumab, golimumab en vedolizumab alle superieur aan placebo voor inductie en behoud van klinische remissie en MH (Danese, 2014). Wanneer deze biologicals onderling werden vergeleken lijkt infliximab na 8 weken effectiever in de inductie van remissie en MH dan adalimumab, maar na 52 weken behandeling was er geen significant verschil in effectiviteit (Danese, 2014). Dit werd bevestigd in andere meta-analyses (Cholapranee, 2017; Thorlund, 2014). Geen enkele andere indirecte vergelijking in effectiviteit tussen biologicals was statistisch significant.

Veiligheid en bijwerkingen

De veiligheidskwesties van anti-TNF omvatten ernstige en opportunistische infecties, acute infusiereacties (binnen 4 uur na infusie), vertraagde overgevoeligheidsreacties (tussen 4 uur en 14 dagen na infusie) en een potentieel risico op maligniteiten en ontwikkeling van anti-TNF gerelateerde psoriasis.

Vereiste infectieuze screening voorafgaand aan de start van anti-TNF behandeling omvat hepatitis B & C-virus, HIV, varicella zoster virus en tuberculose (Andersen en Jess, 2014). Het testen op latente tuberculose kan middels een X-thorax, Mantoux-test en/of Quantiferon-test. Het risico op reactivering van andere virussen (bijvoorbeeld cytomegalovirus en Epstein-Barr virus) is niet duidelijk. Drie procent van de kinderen behandeld met anti-IFX ontwikkelt een ernstige infectie, gebaseerd op een gepoolde analyse (onder andere sepsis, meningitis, longontsteking, infecties met herpes zoster of varicella, EBV-geassocieerde hemofagocytaire lymfohistiocytose en opportunistische schimmelinfecties) (Ruemmele, 2014). Een systematische literatuursearch naar ernstige infecties (als zodanig gecategoriseerd door originele onderzoeker/ geleid tot stopzetting therapie, ziekenhuisopname of overlijden) rapporteerde dat kinderen die anti-TNF therapie gebruiken significant minder kans hebben op ernstige infecties vergeleken met corticosteroïd gebruikers (SIR 0.48; 95% CI: 0.40 tot 0.58) (Dulai, 2014). Een meta-analyse naar infectierisico bij biologicals (anti-TNF, natalizumab en vedolizumab) gebruik onder meer dan 14.000 volwassenen concludeerde dat biologicals een mild tot matig verhoogd risico geven op infecties (OR 1.19 (95%CI 1.1 tot 1.29)) en een aanzienlijk verhoogd risico op opportunistische infecties (OR 1.90 (1.21 tot 3.01)) (Bonovas. 2016).

Een pediatrische cohortstudie rapporteerde infusiereacties in 60 van de 1652 (3.6%) anti-TNF infusies (Jacobstein, 2005). De meest voorkomende symptomen van een acute infusiereactie zijn kortademigheid, plotseling roodheid van het gezicht en de hals, misselijkheid, buikpijn hoofdpijn, koorts/rillingen en tachycardie. In slechts 2 van de 1652 gevallen was er sprake van anafylactische symptomen. Gegevens bij volwassen IBD patiënten zijn vergelijkbaar, waarbij de kans op infusie reactie per infusie 3% is, waarvan slechts 0.047% ernstig (Lichtenstein, 2012). Er is geen evident bewijs dat premedicatie de ontwikkeling van acute infusiereactie in kinderen behandeld met anti-TNF kan voorkomen (Jacobstein, 2005).

Naast het risico op infecties is er ook literatuur over een potentieel risico op maligniteiten. De DEVELOP-studie is een veiligheidsregister waarin zowel kinderen die anti-TNF ontvingen als anti-TNF naïeve kinderen werden geïncludeerd (n=5691; 23.637 patiëntenjaren aan follow-up; mediaan 4,5 jaar follow-up per patiënt). Anti-TNF (of biological gebruik in het algemeen) was niet gerelateerd aan een verhoogde incidentie van hemofagocytische lymfohistiocytose of maligniteiten in het algemeen (maligniteiten/1000 patiënten jaren (95%CI): antiTNF: 0,46 (0,15 tot 1,08) versus biologicals 0,64 (0,31 tot 1,18) versus geen-biologicals 0,56 (0,18 tot 1,31)) (Hyams, 2017).

Gegevens over de veiligheid van vedolizumab in kinderen zijn beperkt. Infecties van de bovenste luchtwegen, misselijkheid, vermoeidheid, hoofdpijn, nasofaryngitis, huidinfecties en sinusitis zijn beschreven (Conrad, 2016). Daarnaast zijn eenmalige gevallen van pruritus, infusiereactie en nasofaryngitis gerapporteerd (Ledder, 2017).

In kinderen met CU die colectomie (n=55) ondergaan wordt geen verschil gezien in postoperatieve complicaties, zowel van infectieuze aard als niet niet-infectieuze aard, tussen anti-TNF en niet-anti-TNF behandelde patiënten (Schaufler, 2012).

Biosimilars

Biosimilars zijn generieke versies van een biological, gemaakt door een andere farmaceut nadat het patent van het oorspronkelijke merk-biological verlopen is. In 2015 gaf de European Medicine Agency (EMA) goedkeuring voor het gebruik van infliximab biosimilars en in 2017 voor het gebruik van adalimumab biosimilars bij kinderen met IBD op basis van het extrapolatieprincipe. Momenteel beschikbare infliximab biosimilars zijn Remsima®, Inflectra® en Flixabi®, en de beschikbare adalimumab biosimilars zijn Cyltezo® en Imraldi®.

Een beschrijving van wetenschappelijke data betreffende biosimilars in kinderen met IBD vindt u terug onder deelvraag 1. Samenvattend ontbreken studies in kinderen en adolescenten met IBD die biosimilars direct vergelijken met het oorspronkelijke merk-biological. Echter laten de studies die de effecten van biosimilars bij kinderen met IBD onderzochten zien dat de effecten van deze middelen vergelijkbaar zijn met het oorspronkelijke merk-biological. De EMA stelt omdat Remsima®, Inflectra® en Flixabi® (infliximab) en Cyltezo® en Imraldi® (adalimumab) biosimilar geneesmiddelen zijn, onderzoeken naar de werkzaamheid en veiligheid niet dienen te worden herhaald.

Deelvraag 2 Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van combinatietherapie ten opzichte van monotherapie met biologicals bij de behandeling van kinderen <18 jaar met colitis ulcerosa?

Indicatie, effectiviteit & dosering

Combinatietherapie van infliximab en azathioprine bleek superieur in de SUCCESS-trial in volwassen UC vergeleken met infliximab monotherapie (Panaccione, 2014). Corticosteroïd-vrije remissie in week 16 werd bereikt bij 39.7% in de combinatietherapie groep en bij 22.1% in de monotherapie groep (p=0.017). Mucosal healing (Mayo-score 0 of 1) verschilde niet tussen beide groepen (combi 62.8% versus 54.6%, p=0.295), maar meer patiënten in de combinatietherapie groep hadden een Mayo score van 0 (combi 29.5% versus 11.7%, p=0.006). The COMMIT-trial randomiseerde patiënten naar infliximab met methotrexaat of infliximab monotherapie, waarbij er geen verschil werd gezien corticosteroïd-vrije remissie na 14 weken (Feagan, 2014). Het gebrek aan verschil in effectiviteit werd mogelijk veroorzaakt door de lage ziekte activiteit van vele patiënten bij inclusie.

Er wordt gedacht dat het mogelijk verschil in effectiviteit van mono versus combinatie therapie ten grondslag ligt aan het voorkomen van antistofvorming tegen anti-TNFα. Studies in kinderen met IBD geven echter geen eenduidige resultaten met betrekking tot antistofvorming en combinatie therapie (Miele, 2004; Merras-Salmio en Kolho, 2017; Zitomersky, 2015). In de SUCCES-trial bleken patiënten op infliximab en azathioprine combinatie therapie minder vaak antistofvorming te hebben vergeleken met infliximab monotherapie (3% versus 19) (Panaccione, 2014). Gelijksoortige resultaten werden geobserveerd in de grote cohortstudie in volwassenen met IBD (Baert, 2003; Vermeire, 2007). Daarnaast liet de COMMIT-trial zien dat patiënten behandeld met infliximab combinatietherapie met methotrexaat minder vaak antistofvorming hebben vergeleken met monotherapie (4% versus 20%, p= 0.01) (Feagan, 2014).

Alhoewel er geen RCT’s zijn uitgevoerd naar adalimumab combinatie- versus monotherapie, rapporteren systematische reviews van cohortstudies dat combinatietherapie geassocieerd is met meer frequente klinische respons (Kopylov, 2014), maar niet met minder frequent voorkomen van antistoffen (Paul, 2014). Er is momenteel geen bewijs dat combinatietherapie van vedolizumab met immunomodulatoren superieur is ten opzichte van vedolizumab monotherapie (Ledder, 2017; Shelton, 2015).

Duur van combinatietherapie

Van Assche, 2008 includeerde 80 volwassenen met de ZvC op infliximab combinatie therapie met thiopurines voor tenminste 6 maanden waarna er randomisatie volgende naar combinatietherapie of IFX en placebo. Deze studie rapporteerde dat na 104 weken was er geen verschil was in de noodzaak tot infliximab intervalverkorting of infliximab discontinuatie tussen combinatie- en monotherapie, alhoewel de combinatietherapie groep significant hogere infliximab dal spiegels vertoonden.

Veiligheid en bijwerkingen

De hierboven besproken SUCCES rapporteerde geen verschil in bijwerkingen tussen infliximab combinatie- en monotherapie, noch bijwerkingen die resulteerden in therapiebeëindiging (Panaccione, 2014). Daarnaast wordt er in systematische reviews geen associatie gerapporteerd tussen anti-TNFα combinatietherapie en het voorkomen van ernstige infecties (Jones, 2015; Osterman, 2015).

Een belangrijk punt bij de overweging combinatie therapie te starten (of staken) is het risico op maligniteiten. De DEVELOP-studie toont dat een biological in combinatie met een thiopurine een hogere incidentie van zowel hemofagocytische lymfohistiocytose (HLH) als maligniteiten in het algemeen geeft vergeleken met biological monotherapie (aantal/1000 patiënten jaren (95%CI): HLH: combi 0.29 (0.09 tot 0.68) versus mono 0.00 (0.00 tot 0.41), maligniteiten: combi 0.75 (0.40 tot 1.29) versus mono 0.27 (0.03 tot 0.99)) (Hyams, 2017). Stratificatie op basis van methotrexaat blootstelling toonde geen verhoogde incidentie van HLH of maligniteiten in het methotrexaat-blootgestelde cohort versus het niet-methotrexaat-blootgestelde cohort.

Combinatie van mesalazine en biologicals

Mesalazine preparaten (oraal of topicaal) worden veelal gebruikt als onderdeel van de eerste stap in de behandelin van CU. Mesalazine preparaten kennen over het algemeen een gunstig bijwerkingenprofiel (Turner, 2018). Studies die het effect van Mesalazine preparaten in combinatie met biologicals evalueren ontbreken echter tot op heden. Hierdoor is het geven van eenaanbeveling over deze combinatie niet mogelijk.

Samenvattend

Het beperkte vergelijkende onderzoek tussen combinatietherapie van een biological met immunomodulator versus biological monotherapie bij kinderen met UC en de klinische trials bij volwassenen beperkt zich vooral tot infliximab gebruik in combinatie met thiopurines. Hierbij lijkt de combinatie van infliximab en thiopurines effectiever in het induceren van klinische respons, remissie en MH op korte termijn en behoud van klinische remissie en voorkomen van colectomie op lange termijn. Daarnaast verkleint combinatie therapie met een thiopurine of methotrexaat de kans op antistofvorming tegen zowel infliximab als adalimumab.

Deelvraag 3 Wat is de rol van het monitoren van biological plasma dalspiegels en antistoffen tegen biologicals bij kinderen met IBD?

Onlangs werden de eerste prospectieve trials die TDM van anti-TNF onderzochten afgerond. Deze studies vergeleken de effectiviteit van op dalspiegel concentratie doseren vergeleken met dosering op geleide van symptomen. De TAXIT-trial includeerde volwassenen met de ZvC of CU met een stabiele respons op infliximab, waarbij als eerste door middel van een algoritme de dosis werd aangepast om een dalspiegel tussen de 3 en 7 µg/ml te bereiken (vande Casteele, 2015). Dit resulteerde in een hoger percentage patiënten met de ZvC in remissie dan vóór dosisescalatie (88% versus 65%; p=0.020), terwijl er niet meer opvlamming was in de patiënten waarbij de dosis werd verlaagd. Vervolgens werden patiënten gerandomiseerd naar een groep die infliximab-dosering ontving op basis van dalspiegel en symptomen of alleen op basis van symptomen. Na een jaar was er echter geen verschil in het aantal patiënten in klinische remissie of biochemische remissie (CRP <5mg/L) tussen beide groepen. In tegenstelling tot de TAXIT-trial includeerde Paul (2013) juist patiënten die een verlies van respons op infliximab lieten zien (symptomen en biochemische of endoscopische activiteit) waarbij de dosis werd verhoogd naar 10 mg/kg in plaats van 5mg/kg (Paul, 2013). Het verhogen van de infliximab dosis leidde tot hogere dalspiegels, wat geassocieerd was met MH. De TAILORIX-studie randomiseerde anti-TNF naïeve volwassenen met de ZvC na inductie therapie met infliximab, naar dosis escalatie op basis van symptomen, ontstekingswaarden en dalspiegels of dosering op slechts symptomen (D’Haens, 2016). Er was geen verschil was in het percentage endoscopische remissie tussen de groepen.

Relatie tussen dalspiegels en antistoffen

Er bestaat een sterke relatie tussen lage anti-TNF dalspiegels en de aanwezigheid van antistoffen bij kinderen en volwassenen met de ZvC en CU (Sharma, 2015; Adedokun, 2013; Mazor, 2014)

Relatie tussen dalspiegels of antistoffen en effectiviteit

Klinische respons

Studies bij kinderen met IBD tonen aan dat er sterke relatie bestaat tussen lage dalspiegels en/of hoge antistoffen en matige klinische effectiviteit en hoge ontstekingswaarden (CRP en fecaal calprotectine) (Merras-Salmio en Kolho, 2017; Sharma, 2015; Adedokun, 2013; Hämäläinen; Sipponen; en Kolho, 2013). Studies naar TDM van anti-TNFα in volwassenen met de ZvC en CU beschrijven over het algemeen grotere cohorten en berekenden hiermee afkapwaarden voor dal spiegels voorspellend voor respons. Infliximab dalspiegels van >3.5-3.7 µg/ml na remissie inductie (tijdens onderhoudsbehandeling) zijn het beste voorspellend voor een aanhoudende klinische respons (gebaseerd op klinische activiteit indexen: CDAI (ZvC), Mayo-score (CU) (Adedokun, 2014; Cornillie, 2014). Voor TDM van adalimumab geldt dat in volwassenen met ZvC en CU een dalspiegel van >4.85-5.85 µg/ml ten tijde van onderhoudsbehandeling geassocieerd is met klinische remissie (Roblin, 2014; Mazor, 2014). De reden dat de afkapwaarden van adalimumab dalspiegels hoger zijn dan die van infliximab kan gerelateerd zijn aan het gebruikt van de striktere uitkomstmaat klinische remissie, in plaats van klinische respons (Adedokun, 2014; Cornillie, 2014; Roblin, 2014; Mazor, 2014).

Een retrospectieve studie onderzocht de associatie tussen anti-TNFα dalspiegels en het effect van medicatie aanpassingen in kinderen en volwassen met een verlies aan respons (klinisch in combinatie met een daadwerkelijk toename van inflammatie) (Yanai, 2015). Uit deze studie bleek dat intensiveren van de anti-TNF behandeling of switchen naar een ander anti-TNF middel niet zinvol is bij patientendie ondanks een therapeutische dalspiegel de respons op anti-TNFα verloren. Ook is dosisintensivering niet eefectief wanneer er een hoge (anti-anti-TNF) antistoftiter is gevonden.

Endoscopie

Een infliximab dalspiegel van >4 µg/ml was de best voorspellende afkapwaarde voor MH healing in 45 patiënten met de ZvC (Imaeda, 2014). Een infliximab dal spiegel van ≥2.1 μg/mL op week 14 was een onafhankelijke voorspeller voor MH (Papamichael, 2016). De afkapwaarden van adalimumab dalspiegels zijn naar verluid hoger. Studies in volwassenen met zowel de ZvC als CU tonen aan dat adalimumab dalspiegels ≥7.5 tot 8.14 μg/ml voorspellend zijn voor MH (Zittan, 2016; Papamichael, 2017).

Factoren geassocieerd met lagere anti-TNFα dalspiegels

Factoren die lagere anti-TNFα dalspiegels voorspellen (en dus mogelijk hogere doseringen dicteren) zijn onder meer een hogere lichaamsmassa-index (Sharma, 2015; Klaasen, 2011) of een laag lichaamsgewicht <30 kg (Dotan, 2014). Lagere infliximab dalspiegels zijn geassocieerd met het mannelijk geslacht in het kader van de aanmaak van antistoffen (Ternant, 2008; Fasanmade, 2009). Daarnaast is een hoge ontstekingsbelasting, uitgedrukt als hoge ontstekingswaarden of meer aangedane darm gerelateerd aan lagere anti-TNFα dal spiegels (Hämäläinen; Sipponen; Kolho, 2013; Sharma, 2015; Ordás, 2012). Lage infliximab dalspiegels zijn ook geassocieerd met hypoalbuminemie (Sharma, 2015; Fasanmade, 2010) en de afwezigheid van een gelijktijdige immunomodulator (Ungar, 2016; Gecse; Végh; Lakatos, 2016; Panaccione, 2014). Een infliximab dalspiegel <5 µg/ml is voorspellend voor het verlies van respons na stoppen van combinatietherapie met een immunomodulator, in volwassenen met de ZvC (Mazor, 2014).

Naast bovenstaande factoren is ook het type IBD, ZvC versus CU, van invloed op dalspiegels en antistofvorming. Het percentage CU patiënten met niet-meetbare infliximab dalspiegels blijkt hoger (Ternant, 2008) dan in een voorgaande studie uitgevoerd door dezelfde onderzoekers bij patiënten met de ZvC (Maser, 2006). Een mogelijke verklaring van deze bevindingen is dat patiënten met CU een snellere klaring van infliximab hebben dan patiënten met CD, door hoger verbruik vanwege een groter ontstoken darmoppervlak en/of verlies via het darmoppervlak. Brandse (2015) rapporteerde een hoog verlies van infliximab in de ontlasting van volwassenen met matig-ernstige UC tijdens remissie inductietherapie, wat geassocieerd was met primaire non-respons (Brandse, 2015).