Inflammatoire darmziekten (IBD) bij kinderen

Initiatief: NVK Aantal modules: 62

Steroïdsparend middel bij ziekte van Crohn

Uitgangsvraag

Op welk moment dient bij kinderen met de ZvC te worden gestart met een steroïdsparend middel, zoals azathioprine? (zie ook module ‘onderhoudsbehandeling’).

Aanbeveling

Introductie van azathioprine tegelijkertijd met de eerste remissie-inductie door voedingstherapie of prednison wordt aangeraden. In milde gevallen, waarbij colitis niet op de voorgrond staat, kan men overwegen af te wachten pas te starten bij een eerste recidief.

 

De aanbevolen orale dosering voor azathioprine is 2-3 mg/kg/dag (en voor 6-mercaptopurine 1,5 mg/kg/dag), te geven als eenmalig dosis.

Overwegingen

Een jarenlange onderhoudsbehandeling met 6-MP of AZA is niet altijd zonder bijwerkingen (zie bijlage 1). Onderzoek naar de langetermijneffecten (zoals het risico op hematologische of andere maligniteiten) is onvoldoende verricht bij kinderen met de ZvC.

In een meta-analyse van zes studies met in totaal 3891 volwassen patiënten werd een gepoolde RR van 4,18 aangetoond voor het ontwikkelen van lymfomen (Kandiel, 2005). Dit risico kan het gevolg zijn van de thiopurines, de ernst van onderliggende ziekte of een combinatie van beide. Tevens is een artikel verschenen over het verhoogde risico op huidkanker bij langdurige behandeling met thiopurines, ten gevolge van DNA-veranderingen in de huid door blootstelling aan zonlicht (O’Donovan 2005).

De klinische ervaring laat zien dat azathioprine in Nederland de afgelopen jaren steeds eerder in de behandeling van kinderen met de ZvC wordt geïntroduceerd (Jaspers 2006). Direct na diagnose starten met AZA wordt nu nog weinig gedaan. In de Verenigde Staten liet een recente evaluatie onder 10 IBD-centra zien dat het aantal patiënten bij wie binnen drie maanden na diagnose wordt gestart met 6-MP sterk varieert, namelijk van 29 tot 97% (gemiddeld 56%) van de kinderen (Kappelman 2007).

De ernst en de lokalisatie van de ziekte spelen bij dit beslismoment waarschijnlijk een rol, maar hiernaar is nog geen onderzoek verricht.

Het viervoudig verhoogd risico op lymfomen bij langdurige behandeling met AZA moet worden afgewogen tegen de gezondheidsrisico’s (morbiditeit, psychologische belasting, prednisongebruik) van een recidief bij een extra 38% van de nieuwe patiënten met de ZvC die de eerste 1,5 jaar na de diagnose niet met AZA worden behandeld.

In de Markowitz-studie (Markowitz 2000) werd bij alle kinderen prednison gebruikt als inductietherapie, er is echter voldoende reden aan te nemen dat het remissieonderhoudende effect van 6-MP tevens opgaat bij patiënten die met behulp van voedingstherapie in remissie zijn gebracht.

Hoewel hierover geen studies bestaan en de Markowitz-studie hierover onvoldoende duidelijkheid verschaft, is de werkgroep van mening dat bij milde gevallen, waarbij geen uitgebreide colitis bestaat, mag worden overwogen niet direct te starten met AZA. Therapietrouw is over het algemeen goed door de eenmaaldaagse dosering (bij voorkeur in de ochtend) en de kleine tabletvorm. Bij maag-darmbezwaren tijdens de eerste behandel- weken is een tweemaaldaagse dosering aan te bevelen. Bijwerkingen en benodigde controles in verband met het monitoren van eventuele bijwerkingen worden in bijlage 1 genoemd.

 

Het meten van de metabolieten (zoals 6-TGN en 6-MMP), ook wel therapeutic drug monitoring genoemd, wordt niet routinematig aangeraden, omdat ongeveer 30% van de patiënten met verondersteld adequate spiegels toch onvoldoende respons op AZA heeft. Het in kaart brengen van de therapietrouw kan wel een waardevolle toevoeging zijn. Deze laboratoriumbepalingen zijn overigens lang niet overal beschikbaar (Dubinsky 2000, Mayer 2006, Wright 2004).

Onderbouwing

Glucocorticosteroïden (predniso(lo)n, hydrocortison, budesonide) worden nog vaak toegepast als primaire therapie bij matig tot ernstig actieve ZvC. Steroïden hebben echter vele (ernstige) bijwerkingen. Om te voorkomen dat een patiënt steroïdafhankelijk wordt of na korte tijd een exacerbatie van de ontsteking krijgt, is een medicament uit de groep immuunmodulatoren n een goede aanvulling. Het meest gebruikt zijn azathioprine (AZA) of 6-mercaptopurine (6-MP), een van de metabolieten van AZA. Het duurt enige tijd voordat de werking van AZA optimaal is (zes weken tot drie maanden), AZA is daarom ongeschikt om te gebruiken voor de behandeling van actieve ziekte. Dit is het geval bij zowel orale als bij intraveneuze (Sandborn 1999, Carter 2001) toediening. De beslissing te starten met deze onderhoudsmedicatie moet echter wel al worden genomen tijdens de fase van actieve ziekte. Het bijwerkingenprofiel van azathioprine wordt beschreven in bijlage 1.

Niveau 2

Het is aannemelijk dat toevoeging van azathioprine of 6-MP aan prednisontherapie leidt tot een significant verminderd cumulatief gebruik van prednison en een langer durende remissie.

 

A2 Markowitz 2000

C Kirschner 1998

 

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat azathioprine in een orale dosering van 2-3 mg/kg/dag veilig is en goed wordt verdragen door kinderen met de ZvC.

 

C Kirschner 1998, Fuentes 2003

Bij 36 kinderen die meer dan zes maanden 6-MP gebruikten, werden vele positieve effecten gezien, waaronder verbeterd algemeen welbevinden, betere voedingsstatus, betere laboratoriumuitslagen, verminderd aantal perianale laesies en verminderd steroïdgebruik. Tweederde had na een jaar nog een blijvende, goede klinische respons (Markowitz 1990).

Een grote retrospectieve studie (met 118 patiënten) rapporteerde dat azathioprine bij 87% van patiënten leidt tot reductie van het prednisongebruik (Kirschner 1998). Markowitz verrichtte een prospectieve, placebogecontroleerde multicenterstudie bij 55 kinderen met nieuwgediagnosticeerde milde tot matig actieve ZvC. Bij beide groepen werd remissie geïnduceerd met prednison (40 mg per dag). Gerandomiseerd werd naar het tegelijkertijd starten met 6-MP (1,5 mg/kg/dag) of een placebo. 6-MP is de metaboliet van azathioprine. De toevoeging van 6-MP aan prednison therapie bleek tot significant minder cumulatief gebruik van prednison en langer durende remissie te leiden. Na 18 maanden was een recidief opgetreden bij 9% in de 6-MP-groep en 47% in de placebogroep. (Markowitz 2000) Er is dus een verschil van 38%, hetgeen impliceert dat het number needed to treat (NNT = 1/0,38) 2,63 bedraagt, oftewel 2,63 kinderen worden gedurende 1,5 jaar behandeld om bij één kind een recidief binnen 1,5 jaar te voorkomen.

Een relatief hoge dosis AZA (3 mg/kg/dag) bij kinderen met IBD (65 met de ZvC, 12 met indeterminate colitis en 30 met CU) was veilig en werd goed verdragen, met toename van de groeisnelheid bij de kinderen met de ZvC. Twee kinderen moesten vanwege bijwerkingen de therapie staken (Fuentes 2003).

Selectievan literatuur via PubMed en Medline vond plaats met de volgende sleutelwoorden: “Colitis”/all subheadings, “Colitis-Ulcerative”/all subheadings “Proctocolitis”/all subheadings, “Crohn-Disease”/all subheadings, explode “Ileitis”/all subheadings, explode “Inflammatory-Bowel-Diseases”/all subheadings, explode “Intestinal-Fistula”/all subheadings, (colitis near ulcerative) or proctocolitis or crohn* or ileitis or (inflammatory near bowel near disease) or (intestinal near fistula), ADOLESCENT in AGE, CHILD in AGE, CHILD-PRESCHOOL in AGE, INFANT in AGE, INFANT-NEWBORN in AGE, perianal near fistula, child or childhood or infant* or pediatr* or paediatr* or perinat* or neonat* or newborn* or infan* or schoolage* or juvenil* or adolesc*, “Azathioprine”/all subheadings, explode “6-Mercaptopurine”/all subheadings, in artikelen gepubliceerd in de afgelopen 10 jaar. De gevonden literatuur werd nogmaals handmatig geselecteerd op ziektebeeld, therapie en leeftijd. Jaargangen 2004 tot en met 2006 van het tijdschrift JPGN en IBD werden doorzocht op relevante artikelen. Aanvulling vond plaats met relevante literatuur (vaak meer dan 10 jaar oud) in bezit van een van de werkgroepleden.

  1. Carter MJ, Lobo AJ. Lack of effect of intravenous azathioprine on time to respond for steroid treated Crohn’s disease. Gut 2001;48(3):295-6.
  2. Connell WR, Kamm MA, Ritchie JK. Bone marrow toxicity caused by azathioprine in inflammatory bowel disease: 27 years of experience. Gut 1993;34:1081-5.
  3. Dubinsky MC, Lamothe S, Yang HY, Targan SR, Sinett D, Theoret Y, et al. Pharmacogenomics and metabolite measurement for 6-mercaptopurine therapy in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2000;118:705-13.
  4. Fraser AG, Orchard TR, Robinson EM, Jewell DP. Long-term risk of malignancy after treatment of inflammatory bowel disease with azathioprine. Aliment Pharmacol Ther 2002;16(7):1225-32.
  5. Fuentes D, Torrente F, Keady S, Thirrupathy K, Thomson MA, Walker-Smith JA, et al. High-dose azathioprine in children with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:913-21.
  6. Jaspers G, Verkade HJ, Ridder L de, Escher JC, Taminiau JAJM, Rings EHHM. Azathioprine maintains first remission in newly diagnosed pediatric Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2006;12(9):831-6.
  7. Kandiel A, Fraser AG, Korelitz BI, Brensinger C, Lewis JD. Increased risk of lymphoma among inflammatory bowel disease patients treated with azathioprine and 6-mercaptopurine. Gut 2005;54(8):1121-5.
  8. Kappelman MD, Bousvaros A, Hyams J, Markowitz J, Pfefferkorn M, Kugathasan S, et al. Intercenter variation in initial management of children with Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2007;13(7):890-5.
  9. Kirschner BS. Safety of azathioprine and 6-mercaptopurine in pediatric patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1998;115(4):813-21.
  10. Markowitz J, Rosa J, Grancher K, Aiges H, Daum F. Long-term 6-mercaptopurine treatment in adolescents with Crohn’s disease. Gastroenterology 1990;99:1347-51.
  11. Markowitz J, Grancher K, Kohn N, Lesser M, Daum F, and the Pediatric 6MP Collaborative Group. A multicenter trial of 6-mercaptopurine and prednisone in children with newly diagnosed Crohn’s disease. Gastroenterology 2000;119:895-902.
  12. Mayer L. When is too much enough? Gastroenterology 2006;130:1352-4.
  13. McGovern DP, Travis SP. Thiopurine therapy: when to start and when to stop. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003;15(3):219-23 [Review].
  14. O’Donovan P, Perrett CM, Zhang X, Montaner B, Yao-Zhong Xu, Catherine A, et al. Azathioprine and UVA light generate mutagenic oxidative DNA damage. Science 2005;309(5742):1871-4.
  15. Sandborn WJ, Tremaine WJ, Wolf DC, Targan SR, Sninsky CA, Sutherland LR, et al. Lack of effect of intrave¬nous administration on time to respond to azathioprine for steroid-treated Crohn’s disease. North American Azathioprine Study Group. Gastroenterology 1999;117(3):527-35.
  16. Wright S, Sanders DS, Lobo AJ, Lennard L. Clinical significance of azathioprine active metabolite concentrations in inflammatory bowel disease. Gut 2004;53:1123-8.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 17-12-2018

Laatst geautoriseerd  : 17-12-2018

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2024

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2023 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging van Diëtisten
  • Nederlands Instituut van Psychologen

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (https://www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van de richtlijn is om een effectieve en efficiënte diagnostiek en behandeling te realiseren bij kinderen met een inflammatoire darmziekte (de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa (IBD, Inflammatory Bowel Disease).

 

Doelgroep

Deze richtlijn is bedoeld voor kinderartsen, kinderartsen-MDL, MDL-artsen, IBD-verpleegkundig specialisten, IBD-physician assistants en IBD-verpleegkundigen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van kinderarts-gastro-enterologen, maag-darm-lever-artsen, huisartsen, kinderchirurgen, internisten, radiologen, pathologen, diëtisten, kinderverpleegkundigen en psychologen. De patiëntenvereniging Crohn en Colitis Ulcerosa Vereniging Nederland heeft geparticipeerd in de werkgroep. Daarnaast zijn focusgroepbijeenkomsten georganiseerd waarin patiënten met IBD en hun ouders/verzorgers zitting hebben gehad.

 

Bij het samenstellen van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de diverse betrokken verenigingen en instanties, alsmede met een spreiding al dan niet in acade-mische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging.

 

Werkgroep (2008)

  • Mw. dr. J.C. Escher, kinderarts-gastro-enteroloog, Erasmus Medisch Centrum, Sophia Kinderziekenhuis, Rotterdam, voorzitter
  • Mw. drs. J.W. Hagemeijer, adviseur, Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO, Utrecht
  • Mw. dr. M.Y. Berger, huisarts, Erasmus Medisch Centrum, afdeling Huisartsgeneeskunde, Rotterdam
  • Drs. G.M. Damen, kinderarts-gastro-enteroloog, Universitair Medisch Centrum St Radboud, afdeling Kindergeneeskunde, Nijmegen
  • Dr. H.H.F. Derkx, kinderarts-gastro-enteroloog, Academisch Medisch Centrum, Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam
  • Drs. J.L.J. Deterd Oude Weme, klinisch psycholoog en kinder- en jeugdpsycholoog, Medisch Spectrum Twente, Enschede
  • Mw. dr. A.L.C. Driessen, patholoog, Academisch Ziekenhuis, Maastricht
  • Dr. W.G. van Gemert, kinderchirurg, Academisch Ziekenhuis, Maastricht
  • Dr. R.A. van Hogezand, maag-darm-leverarts, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
  • Drs. F.T.M. Kokke, kinderarts-gastro-enteroloog, Utrecht Medisch Centrum, Wilhelmina Kinderziekenhuis, Utrecht
  • Mw. M.L. Markus-de Kwaadsteniet, directeur, Crohn en Colitis Ulcerosa Vereniging Nederland, Breukelen
  • Mw. drs. G.A. Noorda, verpleegkundig onderzoeker, Universitair Medisch Centrum St Radboud, afdeling Kindergeneeskunde, Nijmegen
  • Mw. dr. L. de Ridder, kinderarts-gastro-enteroloog, Erasmus Medisch Centrum, locatie Sophia, Rotterdam
  • Dr. E.H.H.M. Rings, kinderarts-gastro-enteroloog, Universitair Medisch Centrum, Beatrix Kinderkliniek, afdeling Kindergeneeskunde, Groningen
  • Dr. S.G.F. Robben, radioloog, Academisch Ziekenhuis, Maastricht
  • Dr. J.A.J.M. Taminiau, kinderarts-gastro-enteroloog, Academisch Medisch Centrum, Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam
  • Mw. G. Venema-Liefaard, diëtist, Universitair Medisch Centrum, Beatrix Kinder-• kliniek, afdeling Diëtetiek, Groningen
  • Mw. dr. C.J. van der Woude, maag-darm-leverarts, Erasmus Medisch Centrum, afdeling Maag-, darm- en leverziekten, Rotterdam

 

Redactiecommissie

  • Mw. dr. J.C. Escher
  • Mw. drs. J.W. Hagemeijer
  • Mw. dr. L. de Ridder
  • Dr. E.H.H.M. Rings

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Escher

kinderarts maagdarmleverziekten

-adviserend arts voor cyberpoli IBD, (onbetaald)

-editor voor diverse vaktijdschriften, (onbetaald)

-Bestuurslid NVGE (onbetaald)

-Voorzitter kinder-IBD-werkgroep (KICC; sectie kinder-MDL, NVK) (onbetaald)

 

-Deelname aan en advisory board member register studie DEVELOP (sponsor is Janssen)

-Deelname aan en advisory board member register studie CAPE (sponsor is Abbvie)

-Deelname aan TISKIDS studie (ZONMW, co-sponsor is Pfizer)

-Biomarkers studie (co-sponsor is MSD)

Geen actie

Aardoom

Arts-onderzoeker in Erasmus MC Sophia op gebied van IBD bij kinderen

Bestuurslid (secretaris) van Young-ICC (onbetaald)

 

-

Geen actie

Van den Brink

Arts-onderzoeker in Erasmus MC-Sophia op het onderzoek HAPPY-IBD (angst/depressieklachten bij jongeren met IBD)

 

-

Geen actie

Diederen

Onderzoeker

Onderzoeker in het Academisch Medisch Centrum-Emma op gebied van IBD bij kinderen

-

Geen actie

Van Gaalen

Verpleegkundig specialist kinder-MDL

-

-

Geen actie

Haisma

Arts-onderzoeker

Arts-onderzoeker in UMC Groningen op gebied van IBD bij kinderen

-

Geen actie

Kindermann

kinderarts maagdarmleverziekten

-Lid commissie voeding NVK (onbetaald)

-Lid commissie ondervoeding NVK (onbetaald)

-Penningmeester kinder-IBD werkgroep (KICC; sectie kinder-MDL, NVK)(onbetaald)

 

-Deelname DEVELOP register studie (sponsor is Janssen)

-Deelname CAPE register studie (sponsor is Abbvie)

Geen actie

Oldenziel

Klinisch Psycholoog

Hoofd vakgroep psychologie kind & jeugd

Opleider

-Docent aan de opleiding tot Gezondheidszorgpsycholoog, betaald

-Docent/trainer, agressietraining, betaald

-Deelnemer werkgroep NOLK, onbetaald

-

Geen actie

Van Rheenen

kinderarts maagdarmleverziekten

-Associate Professor International Child Health (onbetaald)

-Coordinator Tropical Medicine Master Education (onbetaald)

-Secretaris kinder-IBD werkgroep (KICC; sectie kinder-MDL, NVK) (onbetaald)

-Voorzitter P-ECCO (Paediatricians of European Crohn's and Colitis Organisation) (onbetaald)

-SELFIE-studie, gefinancierd door Buhlmann Laboratories AG

-GRINCH-studie, gefinancierd door CisBo BioAssays

-CACATU-studie, gefinancierd door CisBo BioAssays

Geen actie

De Ridder

kinderarts maagdarmleverziekten

Lid kinder-IBD werkgroep (KICC; sectie kinder-MDL, NVK) (onbetaald)

Secretaris ESPGHAN IBD Porto werkgroep (onbetaald)

Penningmeester PIBDnet (onbetaald)

Bestuurslid P-ECCO (Paediatricians of European Crohn's and Colitis Organisation) (onbetaald)

 

 

-Deelname DEVELOP register studie (sponsor is Janssen)

-Deelname CAPE register studie (sponsor is Abbvie)

-PI van TISKIDS studie (ZONMW, co-sponsor is Pfizer)

-PI van REDUCE RISK (Horizon 2020) studie voor Nederland

Geen actie

Van Der Woude

Maag-darm-leverarts

-Lid educatie commissie UEG (onbetaald)

-Lid scientific commissie ECCO (onbetaald)

-Secretaris NVGE (onbetaald)

- ZonMw

- Pfizer

- Danone

- Tramedico

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een enquête onder leden van de CCUVN, welke door de CCUVN is geïnitieerd, en waaraan een aantal werkgroepleden inhoudelijk heeft meegewerkt. Het verslag hiervan is besproken in de werkgroep en de belangrijkste overwegingen zijn verwerkt in de richtlijn. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de CCUVN, Stichting Kind en Ziekenhuis en de Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, 2008) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door belanghebbende partijen tijdens de Invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: 1) klinische relevantie; 2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit; 3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site.html. 2012.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Volgende:
Onderhoudsbehandeling bij ziekte van Crohn