Prednison bij ziekte van Crohn
Uitgangsvraag
Welke plaats heeft prednison bij de behandeling van kinderen met de ZvC en hoe is prednisonafhankelijkheid te voorkomen? Welk afbouwschema voor prednison dient te worden gehanteerd?
Aanbeveling
Niet prednison, maar voedingstherapie heeft als inductietherapie bij actieve ZvC de voorkeur. Bij gebleken onvoldoende effectiviteit van voedingstherapie is prednison een krachtig alternatief. Vanwege de bijwerkingen en de kans op afhankelijkheid dient prednison met beleid te worden gedoseerd. De cumulatieve dosis van prednison dient zo laag mogelijk te worden gehouden (zie behandelschema).
Bij de afbouw van prednison geldt dat hiermee pas wordt gestart als er klinische remissie bestaat. Is dit niet het geval na vier weken, dan dient de maximale dosering gedurende zes weken vanaf de start te worden gecontinueerd. In sommige gevallen is er al na twee weken klinische remissie en zal op dat moment al kunnen worden besloten tot vermindering van de dosis. Een praktisch schema voor de afbouw van prednison ziet er als volgt uit:
|
Lichaamsgewicht |
10-20 kg |
20-30 kg |
> 30 kg |
|
Week 1 t/m 4 |
1 dd 20 mg |
1 dd 30 mg |
1 dd 40 mg |
|
Week 5 |
1 dd 15 mg |
1 dd 25 mg |
1 dd 30 mg |
|
Week 6 |
1 dd 10 mg |
1 dd 20 mg |
1 dd 25 mg |
|
Week 7 |
1 dd 7,5 mg |
1 dd 15 mg |
1 dd 20 mg |
|
Week 8 |
1 dd 5 mg |
1 dd 10 mg |
1 dd 15 mg |
|
Week 9 |
1 dd 2,5 mg |
1 dd 5 mg |
1 dd 10 mg |
|
Week 10 |
Stop |
Stop |
1 dd 5 mg |
|
Week 11 |
|
|
Stop |
Bij milde ziekte van ileocoecale ZvC heeft - indien voedingstherapie onvoldoende effectief is gebleken - behandeling met budesonide ileal release de voorkeur boven prednison.
De dosering van budesonide is 1 dd 9 mg gedurende zes tot acht weken, bij remissie als volgt afbouwen: 1 dd 6 mg gedurende twee weken, 1 dd 3 mg gedurende twee weken, daarna stoppen.
Steroïdafhankelijkheid kan worden voorkomen en cumulatief gebruik van steroïden kan worden verminderd door de vroege introductie van immuun-modulatoren (azathioprine of 6-MP) (zie module ‘azathioprine’ en ‘onderhoudsbehandeling’).
Overwegingen
De klinische ervaring laat zien dat azathioprine in Nederland de afgelopen jaren steeds eerder in de behandeling van kinderen met de ZvC wordt geïntroduceerd (Jaspers 2006). Direct na diagnose starten met azathioprine wordt nog weinig gedaan. Een jarenlange onderhoudsbehandeling met 6-MP of azathioprine is niet altijd zonder bijwerkingen (zie bijlage 1). Onderzoek naar de langetermijneffecten (zoals het risico op hematologische of andere maligniteiten) is nog onvoldoende verricht bij patiënten met de ZvC. Hierdoor is het de vraag of deze onzekerheid opweegt tegen de verminderde toxiciteit van een uiteindelijk lagere dosis prednison. De ernst en mogelijk de lokalisatie van de ziekte spelen bij dit beslismoment waarschijnlijk een rol, maar hiernaar is nog geen onderzoek verricht. Kinderen met een stenose bij wie ten onrechte niet in een vroeger stadium besloten is tot chirurgische behandeling, blijken vaak steroïdafhankelijk te zijn, zelfs tijdens behandeling met azathioprine. In deze gevallen is chirurgie de enige juiste behandeling. Vanwege het risico op botontkalking als gevolg van behandeling met corticosteroïden is het verstandig tijdens behandeling met prednison (en erna, als een lage botdichtheid is aangetoond) calcium en vitamine-D te suppleren (zie bijlage 1, bijwerkingen).
Onderbouwing
Achtergrond
Prednison is een krachtig middel om de ontsteking bij de ZvC terug te dringen. Het middel heeft echter vele onaangename, klinisch belangrijke bijwerkingen (zie bijlage 1). Prednison wordt in principe alleen ingezet om klinische remissie te bereiken (meestal binnen twee tot vier weken), waarna de dosering wordt verminderd en gestopt. In het geval dat de ziekte weer opvlamt tijdens of kort na de afbouwfase, wordt gesproken van prednisonafhankelijkheid. Recent werd bij kinderen met de ZvC gerapporteerd dat één jaar na de diagnose bij 31% van de patiënten prednisonafhankelijkheid bestaat (Markowitz 2006).
Conclusies
|
Niveau 2 |
Het is aannemelijk dat budesonide ileal release effectief is bij 55% van de kinderen met milde tot matig actieve ileocoecale ZvC en minder cosmetische bijwerkingen veroorzaakt, vergeleken met prednison.
B Levine 2003, Escher 2004 |
|
Niveau 2 |
Het is aannemelijk dat het tegelijk met de prednison remissie- inductie starten van 6-mercaptopurine (6-MP)/azathioprine (AZA)- onderhoudsbehandeling tot minder prednisongebruik leidt.
A2 Markowitz 2000 C Jaspers 2006 |
Samenvatting literatuur
Er zijn geen placebogecontroleerde studies met prednison bij kinderen met de ZvC. Wel bestaan diverse studies waarbij prednison wordt vergeleken met voedingstherapie (zie meta-analyse van Heuschkel, 2000) waaruit blijkt dat gemiddeld 85% van de kinderen met actieve ZvC tijdens behandeling met prednison klinische remissie bereikt. In deze studies worden de op empirische gronden ontwikkelde doseringsschema en afbouw-schema’s gehanteerd. Deze schema’s zijn nooit onderdeel van een studie geweest. Bij gebleken gelijke effectiviteit van prednison en voedingstherapie heeft de laatste de voorkeur (zie module ‘voedingstherapie’), met name vanwege het gebrek aan bijwerkingen en het positieve effect op de groei.
Twee prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde studies zijn uitgevoerd met prednis(ol)on en een budesonide ileal-release-preparaat (Levine 2003, Escher 2004). Budesonide is een steroïd dat bij eerste passage door de lever voor 70% wordt afgebroken en om die reden een lagere systemische beschikbaarheid heeft.
In de studie van Levine (nieuwe en recidiefpatiënten met milde tot matig actieve ZvC in ileum en/of colon) is de remissie in beide groepen even groot (47% met budesonide, 50% met prednison) na 12 weken (als de afbouwfase compleet is). Wel werden er significant minder bijwerkingen (waaronder cosmetische, ook erg belangrijk voor de groep adolescenten) in de budesonidegroep gezien. De bestudeerde groep van totaal 33 kinderen was echter klein (Levine 2003).
Escher verrichtte een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde multicenterstudie bij 48 kinderen met ileocoecaal gelokaliseerde ziekte. Hoewel statistisch gezien niet significant, was er meer remissie in de groep met prednison (71%) vergeleken met de kinderen die met budesonide werden behandeld (55%; p=0,25). De steroïdbijwerkingen (acne, cushingsyndroom in het gezicht) waren echter significant lager in de budesonidegroep en de ACTH-test was normaal bij significant meer kinderen in de budesonidegroep dan in de prednisongroep (Escher 2004).
Markowitz verrichtte een prospectieve, placebogecontroleerde multicenterstudie bij 55 kinderen met nieuw gediagnosticeerde milde tot matig actieve ZvC. Bij beide groepen werd remissie geïnduceerd met prednison (40 mg per dag); gerandomiseerd werd naar het tegelijkertijd starten met 6-MP (1,5 mg/kg/dag) of een placebo. 6-MP is een van de metabolieten van azathioprine. De toevoeging van 6-MP aan prednisontherapie bleek tot significant minder cumulatief gebruik van prednison en langer durende remissie te leiden. Na 18 maanden was een recidief opgetreden bij 9% in de 6-MP groep en 47% in de placebogroep (Markowitz 2000). Een dergelijke conclusie volgde ook uit recent retrospectief Nederlands onderzoek (Jaspers 2006).
Ten slotte is uit een een farmacokinetische studie met budesonide controlled ileal release (CIR) capsules bij acht kinderen en zes volwassenen met actieve ZvC van ileum en/of colon ascendens en intacte ileocecale klep, gebleken dat de systemische blootstelling, systemische beschikbaarheid of cortisolsuppressie vergelijkbaar is met de gegevens uit studies bij volwassen patiënten; het medicament werd goed verdragen en er werden tijdens deze korte periode van een week geen bijwerkingen van belang gezien (Lundin 2003).
Zoeken en selecteren
Selectie van literatuur via PubMed en Medline vond plaats met de volgende sleutelwoorden:
“Colitis”/all subheadings, “Proctocolitis”/all, “Crohn-Disease”/all subheadings, explode “Ileitis”/all subheadings, explode “Inflammatory-Bowel-Diseases”/all subheadings, explode “Intestinal-Fistula”/all subheadings, or proctocolitis or crohn* or ileitis or (inflammatory near bowel near disease?) or (intestinal near fistula), Adolescent in Age, Child in Age, Child-preschool in Age, Infant in Age, Infant-newborn in Age, perianal near fistula?, child??? or childhood or infant* or pediatr* or paediatr* or perinat* or neonat* or newborn* or infan* or schoolage* or juvenil* or adolesc*, “Prednison”/all subheadings, in artikelen gepubliceerd in de afgelopen 10 jaar. De gevonden literatuur werd nogmaals handmatig geselecteerd op ziektebeeld, therapie en leeftijd. Jaargangen 2004 en 2005 van het tijdschrift JPGN en IBD werden doorzocht op relevante artikelen. Aanvulling vond plaats met relevante literatuur (vaak meer dan 10 jaar oud) in bezit van een van de werkgroepleden.
Referenties
- Escher JC and the European collaborative research group on budesonide in paediatric IBD. Budesonide versus prednisolone for the treatment of active Crohns disease in children: a randomized, double-blind, controlled, multicentre tial. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004:16:47-54.
- Heuschkel RB, Menache CC, Megerian JT, Baird AE. Enteral nutrition and corticosteroids in the treatment of acute Crohns disease in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;31(1):8-15.
- Jaspers G, Verkade HJ, Ridder L de, Escher JC, Taminiau JAJM, Rings EHHM. Azathioprine maintains first remission in newly diagnosed pediatric Crohns disease. Inflamm Bowel Dis 2006;12(9):831-6.
- Levine A, Weizman Z, Broide E, Shamir R, Shaoul R, Pacht A, et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;36:248-52.
- Lundin PD, Edsbacker S, Bergstrand M, EJderhamn J, Linander H, Hogberg L, et al. Pharmacokinetics of budeso¬nide controlled ileal release capsules in children and adults with active Crohns disease. Aliment Pharmacol Ther 2003;17(1):85-92.
- Lundin PDB, Edsbacker S, Bergstrandt M, Ejderhamn J, Linander H, Högberg L, et al. A multicenter trial of 6-mercap- topurine and prednisone in children with newly diagnosed Crohns disease. Gastroenterol 2000;119:895-902.
- Markowitz J, Hyams J, Mack D, Leleiko N, Evans J, Kugathasan S, et al., for the Pediatric IBD Collaborative Research Group. Corticosteroid therapy in the age of infliximab: acute and 1-year outcomes in newly diagnosed children with Crohns disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1124-9.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 17-12-2018
Laatst geautoriseerd : 17-12-2018
Geplande herbeoordeling : 01-01-2024
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2023 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (https://www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Doel en doelgroep
Doel
Het doel van de richtlijn is om een effectieve en efficiënte diagnostiek en behandeling te realiseren bij kinderen met een inflammatoire darmziekte (de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa (IBD, Inflammatory Bowel Disease).
Doelgroep
Deze richtlijn is bedoeld voor kinderartsen, kinderartsen-MDL, MDL-artsen, IBD-verpleegkundig specialisten, IBD-physician assistants en IBD-verpleegkundigen.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van kinderarts-gastro-enterologen, maag-darm-lever-artsen, huisartsen, kinderchirurgen, internisten, radiologen, pathologen, diëtisten, kinderverpleegkundigen en psychologen. De patiëntenvereniging Crohn en Colitis Ulcerosa Vereniging Nederland heeft geparticipeerd in de werkgroep. Daarnaast zijn focusgroepbijeenkomsten georganiseerd waarin patiënten met IBD en hun ouders/verzorgers zitting hebben gehad.
Bij het samenstellen van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de diverse betrokken verenigingen en instanties, alsmede met een spreiding al dan niet in acade-mische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging.
Werkgroep (2008)
- Mw. dr. J.C. Escher, kinderarts-gastro-enteroloog, Erasmus Medisch Centrum, Sophia Kinderziekenhuis, Rotterdam, voorzitter
- Mw. drs. J.W. Hagemeijer, adviseur, Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO, Utrecht
- Mw. dr. M.Y. Berger, huisarts, Erasmus Medisch Centrum, afdeling Huisartsgeneeskunde, Rotterdam
- Drs. G.M. Damen, kinderarts-gastro-enteroloog, Universitair Medisch Centrum St Radboud, afdeling Kindergeneeskunde, Nijmegen
- Dr. H.H.F. Derkx, kinderarts-gastro-enteroloog, Academisch Medisch Centrum, Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam
- Drs. J.L.J. Deterd Oude Weme, klinisch psycholoog en kinder- en jeugdpsycholoog, Medisch Spectrum Twente, Enschede
- Mw. dr. A.L.C. Driessen, patholoog, Academisch Ziekenhuis, Maastricht
- Dr. W.G. van Gemert, kinderchirurg, Academisch Ziekenhuis, Maastricht
- Dr. R.A. van Hogezand, maag-darm-leverarts, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
- Drs. F.T.M. Kokke, kinderarts-gastro-enteroloog, Utrecht Medisch Centrum, Wilhelmina Kinderziekenhuis, Utrecht
- Mw. M.L. Markus-de Kwaadsteniet, directeur, Crohn en Colitis Ulcerosa Vereniging Nederland, Breukelen
- Mw. drs. G.A. Noorda, verpleegkundig onderzoeker, Universitair Medisch Centrum St Radboud, afdeling Kindergeneeskunde, Nijmegen
- Mw. dr. L. de Ridder, kinderarts-gastro-enteroloog, Erasmus Medisch Centrum, locatie Sophia, Rotterdam
- Dr. E.H.H.M. Rings, kinderarts-gastro-enteroloog, Universitair Medisch Centrum, Beatrix Kinderkliniek, afdeling Kindergeneeskunde, Groningen
- Dr. S.G.F. Robben, radioloog, Academisch Ziekenhuis, Maastricht
- Dr. J.A.J.M. Taminiau, kinderarts-gastro-enteroloog, Academisch Medisch Centrum, Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam
- Mw. G. Venema-Liefaard, diëtist, Universitair Medisch Centrum, Beatrix Kinder-• kliniek, afdeling Diëtetiek, Groningen
- Mw. dr. C.J. van der Woude, maag-darm-leverarts, Erasmus Medisch Centrum, afdeling Maag-, darm- en leverziekten, Rotterdam
Redactiecommissie
- Mw. dr. J.C. Escher
- Mw. drs. J.W. Hagemeijer
- Mw. dr. L. de Ridder
- Dr. E.H.H.M. Rings
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Escher |
kinderarts maagdarmleverziekten |
-adviserend arts voor cyberpoli IBD, (onbetaald) -editor voor diverse vaktijdschriften, (onbetaald) -Bestuurslid NVGE (onbetaald) -Voorzitter kinder-IBD-werkgroep (KICC; sectie kinder-MDL, NVK) (onbetaald)
|
-Deelname aan en advisory board member register studie DEVELOP (sponsor is Janssen) -Deelname aan en advisory board member register studie CAPE (sponsor is Abbvie) -Deelname aan TISKIDS studie (ZONMW, co-sponsor is Pfizer) -Biomarkers studie (co-sponsor is MSD) |
Geen actie |
|
Aardoom |
Arts-onderzoeker in Erasmus MC Sophia op gebied van IBD bij kinderen |
Bestuurslid (secretaris) van Young-ICC (onbetaald)
|
- |
Geen actie |
|
Van den Brink |
Arts-onderzoeker in Erasmus MC-Sophia op het onderzoek HAPPY-IBD (angst/depressieklachten bij jongeren met IBD) |
|
- |
Geen actie |
|
Diederen |
Onderzoeker |
Onderzoeker in het Academisch Medisch Centrum-Emma op gebied van IBD bij kinderen |
- |
Geen actie |
|
Van Gaalen |
Verpleegkundig specialist kinder-MDL |
- |
- |
Geen actie |
|
Haisma |
Arts-onderzoeker |
Arts-onderzoeker in UMC Groningen op gebied van IBD bij kinderen |
- |
Geen actie |
|
Kindermann |
kinderarts maagdarmleverziekten |
-Lid commissie voeding NVK (onbetaald) -Lid commissie ondervoeding NVK (onbetaald) -Penningmeester kinder-IBD werkgroep (KICC; sectie kinder-MDL, NVK)(onbetaald)
|
-Deelname DEVELOP register studie (sponsor is Janssen) -Deelname CAPE register studie (sponsor is Abbvie) |
Geen actie |
|
Oldenziel |
Klinisch Psycholoog Hoofd vakgroep psychologie kind & jeugd Opleider |
-Docent aan de opleiding tot Gezondheidszorgpsycholoog, betaald -Docent/trainer, agressietraining, betaald -Deelnemer werkgroep NOLK, onbetaald |
- |
Geen actie |
|
Van Rheenen |
kinderarts maagdarmleverziekten |
-Associate Professor International Child Health (onbetaald) -Coordinator Tropical Medicine Master Education (onbetaald) -Secretaris kinder-IBD werkgroep (KICC; sectie kinder-MDL, NVK) (onbetaald) -Voorzitter P-ECCO (Paediatricians of European Crohn's and Colitis Organisation) (onbetaald) |
-SELFIE-studie, gefinancierd door Buhlmann Laboratories AG -GRINCH-studie, gefinancierd door CisBo BioAssays -CACATU-studie, gefinancierd door CisBo BioAssays |
Geen actie |
|
De Ridder |
kinderarts maagdarmleverziekten |
Lid kinder-IBD werkgroep (KICC; sectie kinder-MDL, NVK) (onbetaald) Secretaris ESPGHAN IBD Porto werkgroep (onbetaald) Penningmeester PIBDnet (onbetaald) Bestuurslid P-ECCO (Paediatricians of European Crohn's and Colitis Organisation) (onbetaald)
|
-Deelname DEVELOP register studie (sponsor is Janssen) -Deelname CAPE register studie (sponsor is Abbvie) -PI van TISKIDS studie (ZONMW, co-sponsor is Pfizer) -PI van REDUCE RISK (Horizon 2020) studie voor Nederland |
Geen actie |
|
Van Der Woude |
Maag-darm-leverarts |
-Lid educatie commissie UEG (onbetaald) -Lid scientific commissie ECCO (onbetaald) -Secretaris NVGE (onbetaald) |
- ZonMw - Pfizer - Danone - Tramedico |
Geen actie |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een enquête onder leden van de CCUVN, welke door de CCUVN is geïnitieerd, en waaraan een aantal werkgroepleden inhoudelijk heeft meegewerkt. Het verslag hiervan is besproken in de werkgroep en de belangrijkste overwegingen zijn verwerkt in de richtlijn. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de CCUVN, Stichting Kind en Ziekenhuis en de Patiëntenfederatie Nederland.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, 2008) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door belanghebbende partijen tijdens de Invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: 1) klinische relevantie; 2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit; 3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html. 2012.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.
Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.