Inflammatoire darmziekten (IBD) bij kinderen

Initiatief: NVK Aantal modules: 62

Fecaal calprotectine bij monitoren IBD

Uitgangsvraag

  1. Wat is de waarde van het fecaal calprotectine bij het monitoren van patiënten met IBD in remissie?
  2. Wat is de waarde van het fecaal calprotectine bij het monitoren van het effect van de behandeling bij patiënten met actieve IBD?

Aanbeveling

1. Fecall calprotectine bij het monitoren van patiënten met IBD in remissie

Gebruik FCP om het verloop van de ziekte in de tijd te monitoren bij alle patiënten met IBD.

  • FCP-concentraties in het streefgebied onder de 250 μg/g correleren met ziekte remissie.
  • Bij FCP-concentraties boven het streefgebied kan overwogen worden de darmmucosa endoscopisch te evalueren en de behandeling te intensiveren.

 

Gebruik voor het monitoren van de FCP-concentratie bij een patiënt steeds dezelfde testkit.

 

2. Fecaal calprotectine bij het monitoren van het effect van de behandeling bij patiënten met actieve IBD

Beschouw een behandeling als succesvol wanneer het FCP aanvankelijk hoog was en uiteindelijk gedaald is tot in het streefgebied (<250 μg/g).

 

Een daling waarbij de FCP-waardes ver boven het streefgebied blijven (>500 μg/g) wijst op persisterende inflammatie.

Overwegingen

1. Fecall calprotectine bij het monitoren van patiënten met IBD in remissie

Het ultieme doel van de behandeling van patiënten met IBD is om de ziekte zo snel mogelijk in remissie te krijgen, en deze situatie zo lang mogelijk vast te houden om darmschade op de lange termijn tegen te gaan (Glasziou, 2005). Het onderdrukken van ziektesymptomen is daarvoor niet voldoende. Tegenwoordig wordt complete afwezigheid van ontstekingsactiviteit (‘mucosal healing’, MH) nagestreefd (Ruemmele, 2014). Door het regelmatig meten van de FCP-concentratie kan een opvlamming in een vroeg stadium herkend worden en het behandelplan tijdig worden aangepast (Darr, 2017).

 

Het meten van FCP is niet invasief, makkelijk uitvoerbaar en de uitslag is makkelijk interpreteerbaar (Mant, 2008), wat maakt dat deze test voor het monitoren van patiënten te prefereren is boven endoscopisch onderzoek (Peyrin-Biroulet, 2015; Papay, 2013).

 

FCP correleert beter met endoscopisch onderzoek dan andere frequent gebruikte markers zoals C-reactive protein (CRP) en symptoomscores als de Crohn’s Disease Activity Index (CDAI), Harvey–Bradshaw Index (HBI), Pediatric Crohn’s Disease Activity Index (PCDAI, Simple Clinical Colitis Activity Index (SCCAI), en de Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) (Best, 1976; Harvey, 1980; Hyams, 1991; Walmsley, 1998; Mosli, 2005; Turner, 2007; Lin, 2014; D’Haens, 2012; Zubin, 2015).

 

De werkgroep is daarom van mening dat FCP een goede marker is om het verloop van de ziekte in de tijd te monitoren.

 

FCP-afkapwaarde

Er is vooralsnog geen consensus welk FCP-streefgebied het beste correleert met ‘mucosal healing’ (MH), maar het meest gebruikte streefgebied voor FCP-concentraties bij patiënten met IBD in remissie is 250 μg/g. Tevens is het onduidelijk of er één actiedrempel gehanteerd dient te worden voor alle patiënten, of dat elke patiënt (of elk type IBD) een eigen unieke actiedrempel nodig heeft (Ferreiro-Iglesias, 2016; Zhulina, 2016; Sipponen, 2015; Zubin, 2015; de Vos, 2012). Hoewel er dus nog geen overeenstemming is en verder onderzoek noodzakelijk is, is de werkgroep van mening dat in de huidige praktijk een cutoff range er als volgt uit kan zien: FCP-waarden onder de 250 μg/g zijn indicatief voor ziekte remissie, FCP-waarden boven de 500 μg/g zijn indicatief voor een opvlamming. Wanneer de FCP-waarde tussen de 250 en de 500 μg/g ligt, dan dient het FCP frequenter gemonitord te worden.

 

Patiëntperspectief en toepasbaarheid

Het monitoren van de ziekteactiviteit op basis van herhaaldelijke FCP-metingen is een patiëntvriendelijker methode dan het frequent herhalen van endoscopisch onderzoek. Vooral bij patiënten die klachten structureel onderrapporteren en patiënten die naast IBD ook het prikkelbare-darmsyndroom hebben is het monitoren van FCP van meerwaarde (Pirinen, 2012; Berrill, 2013; Papay, 2013; Halpin, 2012).

 

De patiënt kan thuis het ontlastingsmonster opvangen en het vervolgens per post naar het ziekenhuislaboratorium opsturen. Vaak is een actieve rol van de ouders noodzakelijk voor het succesvol monitoren van de ziekte op basis van FCP-metingen. Het kunnen scheppen en versturen van ontlasting is een vaardigheid die tieners zichzelf eigen moeten maken voordat ze de transfer naar de volwassen zorg maken (Heida, 2016). Overigens blijkt uit recent onderzoek dat de stabiliteit van het eiwit calprotectine minder goed is bij kamertemperatuur dan aanvankelijk gedacht (Padoan, 2018; Haisma, 2018). Tijdens het per post versturen van het ontslastingsmonster kan de concentratie aanzienlijk afnemen. Voor accurate metingen is het van belang dat het ontlastingsmonster tot aan analyse gekoeld (4°C) wordt bewaard.

 

Kanttekeningen bij het gebruik van FCP

De werkgroep acht het van belang dat men bewust is van het gebrek aan overeenkomst tussen de verschillende FCP-testkits, en raadt aan om bij dezelfde patiënt niet zomaar een andere testkit te gebruiken of de ontlasting bij een ander laboratorium te laten testen. Een onderzoek waarin de bestaande FCP-testkits head-to-head vergeleken worden is noodzakelijk.

 

Het pre-emptief intensifiëren van de behandeling op basis van FCP-uitslagen, met als doel darmschade op de lange termijn te verminderen, is een relatief nieuwe behandelstrategie bij patiënten met IBD. Er zijn inmiddels een aantal prospectieve trials gedaan onder volwassenen met IBD die een gunstig effect van deze behandelstrategie lieten zien (Pedersen, 2012; Pedersen, 2014; Osterman, 2014; Lasson, 2015). Er is meer onderzoek nodig om de lange termijneffecten, de kosten en de bijwerkingen vast te stellen bij volwassenen en kinderen.

 

2. Fecaal calprotectine bij het monitoren van het effect van de behandeling bij patiënten met actieve IBD

Het evalueren van de effectiviteit van een behandeling wordt meestal gebaseerd op klinische activiteitsscores of serologische ontstekingsparameters (Sostegni, 2003; Vilela 2012. Deze markers zijn echter weinig specifiek en sensitief (Biroulet, 2014; Peyrin-Biroulet, 2014; Colombel, 2017). Gouden standaard voor het vaststellen van een goede respons is endoscopisch onderzoek, maar het is onwenselijk om patiënten daar te vaak aan bloot te stellen. Waar een oplopende trend van FCP een voorspeller is voor een op handen zijnde opvlamming, kan een dalende trend van FCP gebruikt worden om een gunstige respons op behandeling vast te stellen (Røseth, 2004; Sipponen, 2008; Wagner, 2008; Gerasimidis, 2011; de Vos, 2012). FCP is daarmee wellicht een goede marker om de effectiviteit van een ingestelde therapie te monitoren.

Onderbouwing

Doel 1: vroegherkenning van opvlamming van IBD.

Doel 2: treat-to-target, oftewel doelgerichte behandeling.

 

Bij de behandeling van IBD wordt er gestreefd naar complete afwezigheid van ontsteking in de darmwand, ‘mucosal healing’ (MH) genoemd. Volledige afwezigheid van ontstekingsactiviteit moet in principe via endoscopisch onderzoek met histologische biopten vastgesteld worden. Dit invasieve onderzoek is niet geschikt voor het monitoren van de ziekte, dat wil zeggen het periodiek meten van de ziekteactiviteit. De laatste jaren wordt het fecaal calprotectine (FCP) in toenemende mate gebruikt als surrogaatmaat voor MH.

 

Bij het op FCP gebaseerde monitoren wordt vooraf bepaald welk streefwaardes corresponderen met MH. Vallen de gemeten FCP-concentraties boven het streefgebied, dan is er sprake van actieve ziekte en is een inductiebehandeling geïndiceerd om de FCP-concentraties weer in het streefgebied te krijgen.

1. Fecall calprotectine bij het monitoren van patiënten met IBD in remissie

Laag

GRADE

Door bij patiënten met IBD in remissie herhaaldelijk het FCP te meten kan het ziektebeloop in de daaropvolgende 2 tot 3 maanden goed voorspeld worden.

• Bij twee opeenvolgende metingen van FCP boven de 250 μg/g is de kans op een opvlamming 45 tot 83%.

• Bij twee opeenvolgende metingen onder de 250 μg/g is de kans op behouden remissie bij de volgende controle 67 tot 100%.

 

Bronnen (Dabritz, 2013; de Vos, 2013; Jauregui-Amezaga, 2014; Molander, 2015; Yamamoto, 2015; Yamamoto, 2015)

 

2. Fecaal calprotectine bij het monitoren van het effect van de behandeling bij patiënten met actieve IBD

Laag

GRADE

Een daling van de concentratie FCP tot in het streefgebied bij een patiënt met een remissie-inductiebehandeling correleert goed met het verbeteren van het endoscopische beeld. Het longitudinaal volgen van FCP-concentraties is derhalve een goede indirecte maat voor het effect van de behandeling.

 

Bronnen (Kolho, 2006; Sipponen, 2008; Sipponen, 2010; Lykowska, 2011; Laharie, 2011; Paul, 2013; Kolho, 2014; Theede, 2014; Burri, 2015; Pavlidis, 2016; Battat, 2017)

1. Fecall calprotectine bij het monitoren van patiënten met IBD in remissie

Vroegherkenning van opvlamming

Beschrijving studies

De belangrijkste kenmerken en resultaten van de 11 geïncludeerde studies worden beschreven in een evidence-tabel.

 

We includeerden 1 gerandomiseerde gecontroleerde trial waarin conventionele follow-up werd vergeleken met op FCP-metingen gestuurde dosisaanpassingen van 5-aminosalicylaten. (Lasson, 2015) Voor het beantwoorden van deelvraag 1 werd alleen de interventie-arm van het onderzoek (51 volwassen patiënten met colitis ulcerosa, CU) in de literatuuranalyse meegenomen. Daarnaast includeerden we 10 cohortstudies (Dabritz, 2013; de Vos, 2013; Jauregui-Amezaga, 2014; Molander, 2015; Yamamoto, 2015; Yamamoto, 2015; Yamamoto, 2016; Zhulina, 2016; Langhorst, 2016; Ferreiro Inglesias 2016), waarin FCP-concentraties gedurende 10 tot 24 maanden gevolgd werden. In 5 studies werden uitsluitend patiënten met CU in de tijd gevolgd (de Vos, 2013; Jauregui-Amezaga, 2014; Yamamoto, 2015; Yamamoto, 2015; Langhorst, 2016), in 1 studie alleen patiënten met de ziekte van Crohn (ZvC), (Yamamoto, 2016) en in de overige 4 studies betrof het een combinatie van patiënten met CU, ZvC en IBD-Unclassified. (Dabritz, 2013; Molander, 2015; Zhulina, 2016; Ferreiro Inglesias 2016).

 

Het totaalaantal patiënten per studie varieerde van 30 tot 181. In 1 studie werden zowel kinderen als volwassenen gevolgd (Dabritz, 2013), in de andere 10 studies uitsluitend volwassenen. Het vermoeden op een opvlamming werd bij 6 studies bevestigd met endoscopisch onderzoek, (Jauregui-Amezaga, 2014; Molander, 2015; Yamamoto, 2015; Yamamoto, 2015; Yamamoto, 2016; Langhorst, 2016) en bij 5 berustte het vermoeden op een klinische activteitsscore, al dan niet in combinatie met verhoogde ontstekings-

 

Tabel 1: waarde van het fecaal calprotectine bij het monitoren van kinderen IBD in remissie?

Study

N of patients in follow-up

Age group

 

Study aim

(Prospective if not otherwise specified)

Type of IBD

Proportion of patients with relapse

Median duration of follow-up

(in months)

Frequency of diagnostic testing

(scoring method)

Fecal calprotectin

Endoscopy

Clinical Activity score

CRP

Dabritz 2013

Germany

181

AC

Monitoring disease activity

UC (120);

CD (61)

34%

 10

 

Every 3 months or when suspicion of relapse

 

Every 3 months or when suspicion of relapse

(P)CDAI, (P)UCAI

Every 3 months or when suspicion of relapse

De Vos 2013

Belgium, Norway

87

A

Monitoring disease activity

UC (87)

33%

12 or relapse

Every month

Baseline, week 52

(Sigmoidoscopy, Mayo endoscopic subscore)

Every 2 months or when suspicion of relapse

(Partial Mayo score)

Every 2 months or when suspicion of relapse

Jauregui-Amezaga 2014

Spain

64

A

Evaluating accuracy of HR-rectosigmoidoscopy

UC (64)

27%

12 or relapse

Every 3 months

Baseline, 12 months or relapse

(HR- rectosigmoidoscopy)

Every 3 months

(Mayo score)

 

 

Every 3 months

Lasson 2015

Sweden

91

A

RCT comparing FC-based pharmacological intervention and usual care

UC (91), control group (40), intervention group (51)

Intervention group 35%; usual care 50%; overall 42%

18

Every month

Baseline

(Sigmoidoscopy)

Baseline

(Mayo score)

 

Molander 2015

Finland

49

A

Monitoring and predicting disease activity after stopping anti-TNF therapy

UC (28); CD (16); IBD-U (5)

31%

12

0,1,2,3,4,5,6,8,10,12 months or when suspicion of relapse

 

0,4,12 months or when suspicion of relapse

(Ileocolonoscopy SES-CD or Mayo endoscopic subscore (UC))

0,1,2,3,4,5,6,8,10,12 months or when suspicion of relapse

(HBI (CD) or partial Mayo (UC))

 

0,1,2,3,4,5,6,8,10,12 months or when suspicion of relapse

Yamamoto 2015

Japan

80

A

Monitoring disease activity

UC-proctitis: (80)

30%

10

Every 2 months

Baseline and when suspicion of relapse

(Endoscopy, UC-DAI score)

Every 2 months

(UC-DAI score, PGA)

Every 2 months

Yamamoto 2015

Japan

60

A

Monitoring disease activity after restorative proctocolectomy

UC (60)

17%

12

Every 2 months

When suspicion of relapse and at study end when remained asymptomatic (12months)

Every 2 months (PDAI)

Every 2 months

Yamamoto 2016

Japan

30

A

Monitoring disease activity after ileocolonic resection in CD

CD (30)

20%

24

Every 2 months

Baseline, when suspicion of relapse (FC > 140) or at end of follow-up (when remained asymptomatic)

Every 2 months (CDAI)

Every 2 months

Zhulina 2016

Sweden

104

A

Monitoring disease activity

CD (49): UC (55)

36%

24

Every 3 months until the first relapse or 24-month follow-up

 

Every 3 months (PGA)

 

Langhorst 2016

Germany

91

A

Monitoring disease activity in UC

 

UC (91)

46%

12 or relapse

Baseline, after 1, 3, 6, 9 and 12 months or in the event of an acute flare

baseline, in the event of an acute flare when possible, or at the end of the 12-month period

Baseline, after 1, 3, 6, 9 and 12 months or in the event of an acute flare (CAI, UC-DAI score)

 

Ferreiro Inglesias 2016

Spain

95

A

Monitoring and predicting disease activity under anti-TNF maintenance therapy

CD (71); UC (24)

31.6%

16

Baseline and at 4 month intervals for 1 year or until relapse

 

Baseline and at 2 month intervals (HBI, partial Mayo score)

Baseline and at 4 month intervals for 1 year or until relapse

 

parameters zoals CRP. Het tijdsinterval tussen de opeenvolgende FCP-metingen bedroeg 1 tot 3 maanden.

 

Resultaten

Methodologische kwaliteit van de geïncludeerde onderzoeken

De methodologische kwaliteit van de geïncludeerde studies is getoetst met behulp van de QUADAS-II checklist (QUality Assessment of studies of Diagnostic Accuracy included in Systematic reviews). De resultaten hiervan staan weergegeven in de Risk of Bias tabel. In alle studies werd gebruik gemaakt van een prospectief studie design, waarbij de patiënten op baseline in remissie waren. Er werd gebruik gemaakt van commercieel beschikbare FCP-immuno-assays en het FCP werd bij alle studies op baseline bepaald en herhaaldelijk daarna.

 

Diagnostische/voorspellende waarde

De meeste studies toonden aan dat asymptomatisch patiënten met FCP-concentraties buiten het streefgebied een grote kans hadden op een opvlamming in de daaropvolgende 2 tot 3 maanden. Wanneer het FCP steeg tot boven 250 μg/g bij patiënten zonder symptomen, bleek de kans op een opvlamming bij de volgende controle tussen de 45 en 83% te liggen. Wanneer twee achtereenvolgende FCP-metingen in het streefgebied (<250 μg/g) waren, was de kans op remissie bij de volgende controle 67 tot 100%. De studies waren onderling moeilijk vergelijkbaar omdat verschillende FCP-afkapwaardes werden gehanteerd, het onderzoeksdesign varieerde en verschillende FCP ELISA’s werden gebruikt.

 

Bewijskracht van de literatuur

Het merendeel van de geïncludeerde onderzoeken betrof prospectieve cohortstudies die, vanwege de diagnostische uitgangsvraag, mogen worden ingedeeld in de categorie ‘hoge kwaliteit’. De bewijskracht voor de uitkomstmaat diagnostische waarde is met 2 niveaus verlaagd gezien het tevens includeren van volwassenen in de patiëntengroep (indirectheid) en het geringe aantal patiënten per studie (imprecisie).

 

2. Fecaal calprotectine bij het monitoren van het effect van de behandeling bij patiënten met actieve IBD

Deelvraag: Treat-to-target, oftewel doelgerichte behandeling

Beschrijving studies

Voor het beantwoorden van deze deelvraag werd dezelfde PICO gebruikt als voor de vorige uitgangsvraag (in de Richtlijnendatabase wordt hier een link naar de betreffende PICO toegevoegd). In tegenstelling tot de uitgangsvraag, waarbij studies werden uitgekozen met patiënten die op baseline in remissie waren, werd bij de selectie van literatuur nu juist gekozen voor studies waarbij de patiënten op baseline actieve ziekte hadden en gevolgd werden door middel van herhaaldelijke FCP-metingen.

 

De belangrijkste kenmerken en resultaten van de geïncludeerde studies worden beschreven in een evidence-tabel.

 

We includeerden 11 cohort studies. Bij 6 studies werden uitsluitend patiënten met de ZvC gevolgd nadat zij gestart waren met een behandeling met anti-TNFa middelen ( Sipponen, 2008; Sipponen, 2010; Lykowska, 2011; Laharie, 2011; Pavlidis, 2016; Battat, 2017).

Bij 2 studies werden alleen patiënten met CU gevolgd vanaf het moment van het intensiveren van de behandeling wegens een opvlamming (Theede, 2014; Burri, 2015).

In de overige 3 studies werd een gemengde groep patiënten gevolgd tijdens een behandeling met steroïden (Kolho, 2006) of anti-TNFa (Paul, 2013; Kolho, 2014). Het aantal patiënten per studie varieerde van 15 tot 76. In 2 studies werden kinderen gevolgd (Kolho, 2006; Kolho 2014), in de andere 9 studies werden uitsluitend volwassenen gevolgd.

 

In 7 studies werd de respons op behandeling geverifieerd aan de hand van endoscopisch onderzoek (Sipponen, 2008; Sipponen, 2010; Lykowska, 2011; Paul, 2013; Kolho, 2014; Pavlidis, 2016; Battat, 2017). In een van deze studies werd er zelfs 3x gescopieerd: voor de start van de inductiebehandeling, 3 maanden later, nadat de inductiebehandeling was beëindigd, en aan het einde van de follow-up periode (12 maand) (Lykowska, 2011). In 4 studies werd endoscopisch onderzoek verricht voor de start van de inductiebehandeling en aan het einde van de observatieperiode (Sipponen, 2008; Sipponen, 2010; Burri, 2015; Battat, 2017). In 2 studies werd enkel endoscopisch onderzoek verricht wanneer non-respons of loss of respons werd vermoed (Kolho, 2014; Pavlidis, 2016). In 4 studies werd een respons op behandeling geëvalueerd op basis van klinische activiteitsscores, al dan niet in combinatie met het meten van een CRP (Kolho, 2006; Laharie, 2011; Theede, 2014; Burri, 2015). Het tijdsinterval tussen de opeenvolgende FCP-metingen in de verschillende studies varieerde van 2 dagen tot 14 weken.

 

Resultaten

Methodologische kwaliteit van de geïncludeerde onderzoeken

De methodologische kwaliteit van de geïncludeerde studies is getoetst met behulp van de QUADAS-II checklist (QUality Assessment of studies of Diagnostic Accuracy included in Systematic reviews). De resultaten hiervan staan weergegeven in de Risk of Bias tabel. In 9 studies werd gebruik gemaakt van een prospectief studie design, waarin patiënten geïncludeerd werden met IBD die op het punt stonden te starten met een inductiebehandeling. In 2 studies werd retrospectief gekeken naar de relatie tussen het starten van een behandeling en de verandering van de FCP-waarde. Er werd gebruik gemaakt van commercieel beschikbare FCP-immuno-assays en het FCP werd bij alle studies aan het begin van de inductiebehandeling bepaald en herhaaldelijk daarna.

 

Diagnostische/voorspellende waarde

Alle studies toonden aan dat het longitudinaal volgen van FCP-concentraties bij patiënten met een inductiebehandeling nuttig is om de effectiviteit van de behandeling te evalueren. Een daling van het FCP correleerde goed met het verbeteren van het endoscopische beeld, als ook met het verbeteren van het klinische beeld. Patiënten die geen endoscopische of klinische verbetering lieten zien, toonden ook geen dalende trend in FCP-concentraties. In het merendeel van de studies werd niet gekeken naar de absolute FCP-concentratie, maar naar het verschil in FCP-waarden voor en na inductiebehandeling. Hoe groot de daling moet zijn om te kunnen spreken van een goede behandelrespons is met de huidige onderzoeken niet te zeggen. De studies waren onderling moeilijk vergelijkbaar vanwege verschillen in patiëntenspectrum, onderzoeksdesign, soort inductiebehandeling en gebruikte FCP ELISA.

 

Bewijskracht van de literatuur

De geïncludeerde onderzoeken betroffen allemaal prospectieve cohortstudies en de bewijskracht van onze conclusies is daarom ingedeeld in de categorie ‘hoge kwaliteit’. De bewijskracht voor de uitkomstmaat diagnostische waarde is met 2 niveaus verlaagd vanwege het tevens includeren van volwassenen in de patiëntengroep (indirectheid) en het geringe aantal patiënten per studie (imprecisie).

Om de uitgangsvraag (en beide deelvragen) te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

 

Wat is de waarde van het fecaal calprotectine bij het monitoren van patiënten met IBD in remissie, of om een opvlamming van IBD te herkennen?

 

P: kinderen tot 18 jaar met IBD;

Zoektermen: IBD, Crohn’s disease, ulcereative colitis, IBD-unclassified, Child, pediatric.

I: fecaal Calprotectine;

Zoektermen: Leukocyte L1 Antigen Complex, Calprotectin.

C: endoscopie (ideale situatie), maar waarschijnlijker is PUCAI/PCDAI, CRP, Physician’s Global Assessment, of ‘need to start remission induction therapy’;

Zoektermen: Endoscopy, Clinical index, CRP, PGA.

O: opvlamming, mucosal healing, noodzaak tot inductiebehandeling;

Zoektermen: Opvlamming risk, mucosal healing, need for therapy adjustment.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte de voorspellende waarde van FCP als een voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaat; en de praktische toepasbaarheid en kosteneffectiviteit als een voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaat.

 

Indien van toepassing:

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline en Embase is met bovengenoemde zoektermen gezocht naar gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT’s), cohortstudies en case-control studies die voor 1 juli 2017 zijn gepubliceerd. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 1007 treffers op. Studies werden geselecteerd wanneer ze gepubliceerd waren in het Engels; wanneer er tenminste 10 patiënten met IBD in de tijd werden gevolgd, wanneer er tenminste 2 opeenvolgende FCP-metingen per deelnemer zijn gedaan met een interval van minimaal 2 weken en maximaal 6 maanden. Aangezien de zoekactie slechts weinig studies opleverde waarin kinderen met IBD werden beschreven, werd gekozen om ook studies met volwassen patiënten te includeren. Studies waarbij een FCP-afkapwaarde of streefgebied niet werd vermeld, correlatie studies en studies waarbij een opvlamming niet op objectieve wijze werd vastgesteld werden niet meegenomen in de analyse.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 119 studies geselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden 97 studies uitgesloten (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 22 studies opgenomen in de literatuuranalyse. Hiervan waren er 11 geschikt voor het beantwoorden van deelvraag 1 en 11 voor deelvraag 2. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn vermeld in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) staat vermeld in de risk of bias tabellen.

  1. Battat R, Kopylov U, Bessissow T, et al. Association Between Ustekinumab Trough Concentrations and Clinical, Biomarker, and Endoscopic Outcomes in Patients With Crohn’s Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(9):1427-1434.
  2. Berrill JW, Green JT, Hood K, et al. Symptoms of irritable bowel syndrome in patients with inflammatory bowel disease: examining the role of sub-clinical inflammation and the impact on clinical assessment of disease activity. Aliment Pharmacol Ther. 2013;38:44–51.
  3. Best W, Becktel J, Singleton J, et al. Development of a Crohn’s disease activity index. National cooperative Crohn’s disease study. Gastroenterology. 1976;70:439–444.
  4. Biroulet LP, Reinisch W, Colombel JF, et al. Clinical disease activity, C-reactive protein normalisation and mucosal healing in Crohn’s disease in the SONIC trial. Gut. 2014;63:88–95.
  5. Burri E, Beglinger C, von Felten S, et al. Fecal Calprotectin and the Clinical Activity Index Are Both Useful to Monitor Medical Treatment in Patients with Ulcerative Colitis. Dig Dis Sci. 2015;60:485–491.
  6. Colombel JF, Keir ME, Scherl A, et al. Discrepancies between patient-reported outcomes, and endoscopic and histological appearance in UC. Gut. 2017;66(12):2063-2068.
  7. Däbritz J, Langhorst J, Lügering A, et al. Improving opvlamming prediction in inflammatory bowel disease by neutrophil-derived S100A12. Inflamm Bowel Dis. 2013;19:1130–1138.
  8. Darr U, Khan N. Treat to target in inflammatory bowel disease: an updated review of literature. Curr Treat Options Gastroenterol. 2017;15:116-125.
  9. D’Haens G, Ferrante M, Vermeire S, et al. Fecal calprotectin is a surrogate marker for endoscopic lesions in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2012;18:2218–2224.
  10. Ferreiro-Iglesias R, Barreiro-de Acosta M, Lorenzo-Gonzalez A, et al. Accuracy of consecutive fecal calprotectin measurements to predict relpase in inflammatory bowel disease patients under maintenance with anti-TNF therapy. J Clin Gastroenterol. 2016;00:000–000.
  11. Gerasimidis K, Nikolaou CK, Edwards CA, et al. Serial fecal calprotectin changes in children with Crohn’s disease on treatment with exclusive enteral nutrition: associations with disease activity, treatment respons, and prediction of a clinical opvlamming. J Clin Gastroenterol. 2011;45:234–239.
  12. Glasziou P, Irwig L, Mant D. Monitoring in chronic disease: a rational approach. BMJ. 2005;330:644-8.
  13. Haisma SM, van Rheenen PF, Wagenmakers L, et al. Pre-analytical stool calprotectin stability is impaired at room temperature: implications for sample transport and storage. 2018; In press.
  14. Halpin SJ, Ford AC. Prevalence of symptoms meeting criteria for irritable bowel syndrome in inflammatory bowel disease: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2012;107:1474–1482.
  15. Harvey RF, Bradshaw JM. A simple index of Crohn’s-disease activity. Lancet. 1980;1:514.
  16. Heida A, Dijkstra A, Dantuma SK, et al. A cross-sectional study on the perceptions and practices of teenagers with inflammatory bowel disease about repeated stool sampling. J Adolesc Heal. 2016;59:479-481.
  17. Hyams JS, Ferry GD, Mandel FS, et al. Development and validation of a pediatric Crohn’s disease activity index. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1991;12:439–447.
  18. Jauregui-Amezaga A, López-Cerón M, Aceituno M, et al. Accuracy of advanced endoscopy and fecal calprotectin for prediction of opvlamming in ulcerative colitis: a prospective study. Inflamm Bowel Dis. 2014;20: 1187–1193.
  19. Kolho KL, Raivio T, Lindahl H, et al. Fecal calpro- tectin remains high during glucocorticoid therapy in children with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol. 2006;41:720–5.
  20. Kolho KL, Taina Sipponen T. The long-term outcome of anti-tumor necrosis factor-a therapy related to fecal calprotectin values during induction therapy in pediatric inflammatory bowel disease, Scandinavian Journal of Gastroenterology, 49:4, 434-441.
  21. Laharie D, Mesli S, El Hajbi F, et al. Prediction of Crohn’s disease opvlamming with FCP in infliximab responders: a prospective study. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:462–9.
  22. Langhorst J, Boone J, Lauche R, et al. Faecal Lactoferrin, Calprotectin, PMN-elastase, CRP, and White Blood Cell Count as Indicators for Mucosal Healing and Clinical Course of Disease in Patients with Mild to Moderate Ulcerative Colitis: Post Hoc Analysis of a Prospective Clinical Trial. Journal of Crohn's and Colitis, 2016,786–794.
  23. Lasson A, Öhlman L, Stotzer PO, et al. Pharmacological intervention based on fecal calprotectin levels in patients with ulcerative colitis at high risk of a opvlamming: A prospective, randomized, controlled study. United Eur Gastroenterol J. 2015;3:72-79.
  24. Lin JF, Chen JM, Zuo JH, et al. Meta-analysis: fecal calprotectin for assessment of inflammatory bowel disease activity. Inflamm Bowel Dis. 2014;20:1407–1415.
  25. Lykowska-Szuber L, Klimczak K, Eder P, et al. Diagnostic importance of faecal markers in long-term monitoring of anti-TNF-a therapy in primary responders with Crohn’s disease. Gastroenterology Rev. 2016;11 (4): 232–238.
  26. Mant D. A framework for developing and evaluating a monitoring strat- egy. In: Glasziou PP, Irwig L, Aronson JK (editors). Evidence-Based Medical Monitoring: From Principles to Practice. Oxford: Blackwell Publishing; 2008. pp 15–30.
  27. Molander P, Färkkilä M, Ristimäki A, et al. Does fecal calprotectin predict short-term opvlamming after stopping TNFa-blocking agents in inflammatory bowel disease patients in deep remission? J Crohns Colitis. 2015;9:33–40.
  28. Mosli MH, Zou G, Garg SK, et al. C-reactive protein, fecal calprotectin, and stool lactoferrin for detection of endoscopic activity in symptomatic inflammatory bowel disease patients: a systematic review and meta-anal- ysis. Am J Gastroenterol. 2015;110:802–819.
  29. Osterman MT, Aberra FN, Cross R, et al. Mesalamine dose escalation reduces fecal calprotectin in patients with quiescent ulcerative colitis. Clin Gastroentol Hepatol. 2014;12:1887-1839.
  30. Padoan A, D’Incà R, Scapellato ML, et al. Improving IBD diagnosis and monitoring by understanding preanalytical, analytical and biological fecal calprotectin variability. Clin Chem Lab Med. 2018;56:1926-1935.
  31. Papay P, Ignjatovic A, Karmiris K, et al. Optimising monitoring in the management of Crohn’s disease: a physician’s perspective. J Crohns Colitis. 2013;7:653–669.
  32. Paul S, Del Tedesco E, Marotte H, et al. Therapeutic Drug Monitoring of Infliximab and Mucosal Healing in Inflammatory Bowel Disease: A Prospective Study. Inflamm Bowel Dis. 2013;19:2568–2576.
  33. Pavlidis P, Gulati S, Dubois P, et al. Early change in FCP predicts primary non-respons to anti-TNFa therapy in Crohn’s disease, Scandinavian Journal of Gastroenterology. 51:12, 1447-1452.
  34. Pedersen N, Thielsen P, Martinsen L, et al. eHealth: individualization of mesalazine treatment through a self-managed web-based solution in mild-to-moderate ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis. 2014;20:2276-2285.
  35. Pedersen N, Elkjaer M, Duricova D, et al. eHealth: individualisation of infliximab treatment and disease course via a self-managed web-based solution in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther. 2012;36:840-849.
  36. Peyrin-Biroulet L, Reinisch W, Colombel JF, et al. Clinical disease activity, C-reactive protein normalisation and mucosal healing in Crohn’s disease in the SONIC trial. Gut 2014;63:88–95.
  37. Peyrin-Biroulet L, Sandborn W, Sands BE, et al. Selecting therapeutic targets in inflammatory bowel disease (STRIDE): determining therapeutic goals for treat-to-target. Am J Gastroenterol. 2015;110:1324–1338.
  38. Pirinen T, Kolho KL, Simola P, et al. Parent-adolescent agreement on psychosocial symptoms and somatic complaints among adolescents with inflammatory bowel disease. Acta Paediatr. 2012;101:433–437.
  39. Røseth AG, Aadland E, Grzyb K. Normalization of faecal cal- protectin: a predictor of mucosal healing in patients with inflam- matory bowel disease. Scand J Gastroenterol. 2004;39:1017–20.
  40. Ruemmele FM, Veres G, Kolho KL, et al. Consensus guidelines of ECCO/ESPGHAN on the medical management of pediatric Crohn’s disease. J Crohn’s Colitis. 2014;8:1179-1207.
  41. Sipponen T, Kolho KL. Fecal calprotecin in diagnosis and clinical assessment of inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol. 2015;50:74-80.
  42. Sipponen T, Kolho KL. FCP in children with clinically quiescent inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol. 2010;45:872–7.
  43. Sipponen T, Savilahti E, Karkkainen P, et al. Fecal calprotectin, lactoferrin, and endoscopic disease activity in monitoring anti-TNF-alpha therapy for Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis. 2008;14:1392–1398.
  44. Sostegni R, Daperno M, Scaglione N, et al. Review article: Crohn’s disease: monitoring disease activity. Aliment Pharmacol Ther. 2003;17:11–17.
  45. Theede K, Kiszka-Kanowitz M, Mertz Nielsen A, et al. The correlation between fecal calprotectin, simple clinical colitis activity index and biochemical markers in ulcerative colitis during high-dose steroid treatment, Scandinavian Journal of Gastroenterology. 49:4, 418-423.
  46. Turner D, Otley AR, Mack D, et al. Development, validation, and eval- uation of a pediatric ulcerative colitis activity index: a prospective multi- center study. Gastroenterology. 2007;133:423–432.
  47. Vilela EG, Torres HO, Martins FP. Evaluation of inflammatory activity in Crohn’s disease and ulcerative colitis. World J Gas- troenterol. 2012;18:872–881.
  48. de Vos M, Dewit O, D’Haens G, et al. Fast and sharp decrease in calprotectin predicts remission by infliximab in anti-TNF naïve patients with ulcerative colitis. J Crhons Colitis. 2012;6:557-562.
  49. de Vos M, Louis EJ, Jahnsen J, et al. Consecutive fecal calprotectin measurements to predict opvlamming in patients with ulcerative colitis receiv- ing infliximab maintenance therapy. Inflamm Bowel Dis. 2013;19: 2111–2117.
  50. Wagner M, Peterson CGB, Ridefelt P, et al. Fecal markers of inflammation used as surrogate markers for treatment outcome in relapsing inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2008;14:5584–5589; discussion 5588.
  51. Walmsley R, Ayres R, Pounder R, et al. A simple clinical colitis activity index. Gut. 1998;43:29–32.
  52. Yamamoto T, Shimoyama T, Matsumoto K. Consecutive monitoring of FCP during mesalazine suppository therapy for active rectal inflammation in ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42:549–558.
  53. Yamamoto T, Shimoyama T, Bamba T, et al. Consecutive Monitoring of Fecal Calprotectin and Lactoferrin for the Early Diagnosis and Prediction of Pouchitis after Restorative Proctocolectomy for Ulcerative Colitis. Am J Gastroenterol 2015; 110:881–887.
  54. Yamamoto T, Shimoyama T, Umegae S, et al. Serial monitoring of FCP for the assessment of endoscopic recurrence in asymptomatic patients after ileocolonic resection for Crohn’s disease: a long-term prospective study. Ther Adv Gastroenterol 2016, Vol. 9(5) 664–670.
  55. Zubin G, Peter L. Predicting endoscopic Crohn’s disease activity before and after induction therapy in children: a comprehensive assessment of PCDAI, CRP, and fecal calprotectin. Inflamm Bowel Dis. 2015;21:1386–1391.
  56. Zhulina Y, Cao Y, Amcoff K, et al. The prognostic significance of FCPin patients with inactive inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2016;44:495-504.

Wat is de waarde van het fecaal calprotectine bij het monitoren van kinderen met IBD in remissie?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

 

Index test

(test of interest)

Reference test

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Yamamoto, 2015

AP&T

 

Type of study: prospective single-center study

 

Setting: Yokkaichi Hazu Medical Centre.

 

Country: Japan

 

Conflicts of interest: not reported

 

Inclusion criteria: Age 18-75yr, endoscopic en histologic diagnosis of UC, the severity of the current exacerbation was mildly or moderately active UC, obvious blood in the stool at entry, active endoscopic inflammation limited to the rectum at entry.

 

Exclusion criteria: (i) patients who had received sal- azosulfapyridine suppository, mesalazine enema (oral, intravenous, intramuscular or rectal) corticosteroids, im- munosuppressants (including tacrolimus, azathioprine, mercaptopurine) or tumour necrosis factor (TNF)-a blocking agents for the current exacerbation; (ii) had received nonsteroidal anti-inflammatory drugs, anti-diar- rhoeal (loperamide or codeine) or anti-spasmodic medi- cations prior to entry; and (iii) active endoscopic inflammation in the colon above the rectum at entry.

 

N=180 (Eighty (68%) of the 118 patients with remission continued the treatment (30 with decreased frequency of suppository administration).

 

 

Median age, range: 35 (18-74)yrs

 

Sex: 94 M / 66 F

 

Other important characteristics:

Describe index test: FCP measurement performed at clinical visits, every 8 weeks during the treatment with mesalazine suppositories. FCP was measured by a quantitative enzyme immunoassay (Human Calpro- tectin Enzyme-linked immunosorbent assay Kit; Cell Sci- ences Inc., Canton, MA, USA).

 

 

Cut-off point(s): 55 ug/g

 

 

Comparator test: Clinical activity score every 2 months (UC-DAI or PGA); CRP every 2 months.

 

Cut-off point(s):

 

Describe reference test: Endoscopic disease activity assessed to the UC-DAI score.

 

Cut-off point(s): In this study, mildly active disease was defined as 3 ≤ UC-DAI ≤ 5, and moderately active disease as 6 ≤ UC-DAI ≤ 9.

Time between the index test en reference test: not reported.

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N 20 (11%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

They ceased the suppository treatment during induction therapy, and dropped out of the study.

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

The median FCP level significantly decreased at entry versus at week 8, p=0.0003.

The endoscopic scores both at entry and at week 8 significantly correlated with the levels of FCP.

 

Lasson, 2014

Type of study: prospective RCT

 

Setting: 5 gastroenterology units

 

Country: Sweden

 

Conflicts of interest:

 

Inclusion criteria: adult patients with UC in clinical remission, but with at least one flare-up during the previous year. The patients were followed for 18 months.

 

Exclusion criteria: patients on anti-TNF therapy, corticosteroids or NSAIDs, prior colon resection, pregnant patients, comorbid disease.

 

N=91 (51 interventie, 40 controls)

 

Prevalence:

 

Median age (range): 41 (18-69)

 

Sex: 38 M / 53 F

 

Other important characteristics:

 

Describe index test: Stool sampling within 2 weeks of inclusion and thereafter monthly, for 18 months. Determined the FCP concentrations using an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) (Calprotectin ELISA; Bü̈hlmann Laboratories AG, Basel, Switzerland)

 

Cut-off point(s): normal when < 50 μg/g , dose escalation when > 300 μg/g twice (when intervention group)

 

 

Comparator test: Clinical activity score by Mayo score at baseline.

 

Cut-off point(s):

Describe reference test: flexible sigmoidoscopy performed within 2 weeks from the inclusion date.

The validated Short Health Scale was assessed.

 

Relapses were verified by endoscopy in 25 patients (15 in de interventiegroep en 10 in de control groep)

 

Cut-off point(s):

 

 

Time between the index test en reference test: not reported

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N 18

 

Reasons for incomplete outcome data described? Eighteen patients were excluded (Figure 1). Another patient terminated his participation after the first opvlamming.

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): There were relapses in 18 (35.3%) and 20 (50.0%) patients in the intervention and the control groups, respectively (p1⁄40.23); and 28 (54.9%) patients in the intervention group and 28 (70.0%) patients in the control group had a FCP> 300 μg/g, of which 8 (28.6%) and 16 (57.1%) relapsed, respectively (p < 0.05)

 

 

De Vos, 2013

Type of study: 1-year prospective multicentre open-label longitudinal study

 

Setting: 17 centers in Belgium and 7 in Norway

 

Country:

 

Conflicts of interest:

 

Inclusion criteria: adult patients with UC in clinical remission under infliximab maintenance therapy (or responding to ifx induction therapy)

 

Exclusion criteria: cyclosporine treatment in the last months before inclusion, change in immunomodulator dose in the last 4 weeks, evidence of active infection, active tuberculosis, heart failure NYHA class 3-4, colon cancer or dysplasia, and severe or unstable hepatic, gastrointestinal, cardiovascular, respiratory, neurological, psychiatric, haematological, or renal disease.

 

N= 87 in analyse (total 113)

 

Prevalence:

 

Mean age ± SD: 48 ± 15yrs

 

Sex: 51 M / 62 F

 

Other important characteristics:

Describe index test: patients provided a single stool sample every 4 weeks. FCP levels were measured using PhiCal enzyme-linked immunoassay kit (Scimedx, Denville, NJ)

 

 

Cut-off point(s): 300 ug/g

 

 

Comparator test: Clinical activity score using Partial Mayo score and CRP every 2 months or when suspicion of relapses

 

Cut-off point(s):

 

Describe reference test: Sigmoidoscopie performed at inclusion and at study end (week 52, except those who required a change in treatment due to relapses.

 

Cut-off point(s): Mayo endoscopic subcscore (0, normal, 1 mild, 2 moderate, 3 severe).

 

 

Time between the index test en reference test: not reported

 

For how many participants were no complete outcome data available? N 26 (%), but these patients were all excluded

Reasons for incomplete outcome data described?

Insufficient stool samples or missing sigmoidoscopy result at week 52, remaining 87 patients for final analysis.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): Main objective: determine whether FCP levels can potentially be used in clinical practice to monitor and/or predict disease activity in patients with UC under infliximab maintenance therapy

 

 

Yamamoto, 2015 AM J Gastroent

 

Type of study: prospective, single-center study

 

 

Setting: The Yokkaichi Hazu Medical Center

 

Country: Japan

 

Conflicts of interest:

 

Inclusion criteria: (i) patients who were between 20 and 70 years of age; (ii) patients who were diagnosed with histologi- cally con rmed UC; and (iii) patients who had ileostomy closure following total proctocolectomy and ileal pouch-anal anastomosis for medically refractory UC.

 

Exclusion criteria: i) patients who developed pouch-related complications (anastomotic leak, pelvic abscess, pouch stula, anastomotic stricture); and (ii) patients who were taking antibiotics, nonsteroidal anti-in amma- tory agents, 5-aminosalicylic acids, corticosteroids, or immunosup- pressive medications within 1 month of the entry to the study.

 

N=60

 

Prevalence:

 

Median age (range): 34 (21–64) years

 

Sex: 37 M / 23 F

 

Other important characteristics:

Describe index test: Patients provided a stool sample for the measurement of calpro- tectin and lactoferrin at the clinic visits, every 2 months a er the ileostomy closure. FCP was measured by a quantita- tive enzyme immunoassay (Human Calprotectin enzyme-linked immunosorbent assay Kit, Cell Sciences, Canton, MA).

 

 

Cut-off point(s): 56 ug/g

 

 

Comparator test: Pouchitis Disease Activity Index (PDAI) assessed every 2 months up to 12 months follow-up after the ileostomy closure.

 

 

Cut-off point(s):

 

Describe reference test: When patients had clinical symptoms suggestive of pouchitis at the clinic visits, endoscopic examination was immediately undertaken. In contrast, all asymptomatic patients underwent endoscopy at the end of this study (12 months a er the ileostomy closure). During the endoscopy, the biopsies were obtained from the ileal pouch in each patient.

 

Cut-off point(s): Pouchitis was de ned as a PDAI score (maximum score: 18) of ≥7.

 

 

 

Time between the index test en reference test: Not reported

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): A cutoff value of 56 μg/g for FCP had a sensitivity of 100% and a specificity of 84% to predict pouchitis, whereas a cutoff value of 50 μg/g for lactoferrin had a sensitivity of 90% and a specificity of 86%.

 

 

 

Yamamoto, 2016

Type of study: prospective, single-center study

 

 

Setting: The Yokkaichi Hazu Medical Center

 

Country: Japan

 

Conflicts of interest:

 

Inclusion criteria: (1) patients who were between 20 and 70 years of age; (2) patients who had undergone ileocolonic resection and primary anastomosis for active CD; (3) patients in clinical remission (CD activity index (CDAI) score (Best et al. 1976) < 150), who had no endoscopic recur- rence at ileocolonoscopy 6–12 months after sur- gery; and (4) patients who agreed to undergo endoscopic examination during the study period.

 

Exclusion criteria: (1) patients in whom a defunctioning stoma was created for the protection of ileocolonic anastomosis; (2) patients who had gastroduodenal, jejunal, or proximal ileal disease at the time of surgery; and (3) patients with active colonic or anorectal disease at ileocolonoscopy.

 

N=30

 

Prevalence:

 

Median age (range): 32 (21–48) years

 

 

Sex: 17 M / 13 F

 

Other important characteristics:

 

Describe index test: FC measurement was performed at clinical visits, every 2 months during the study period.

FCP was measured using a commercially available NS-Prime automatic analyser (Alfresa Pharma Corporation, Osaka, Japan)

 

Cut-off point(s): 140 ug/g

 

 

Comparator test:

 

Cut-off point(s):

 

Describe reference test: Endoscopy Baseline, when suspicion of relapses (FCP > 140) or at end of follow-up (when remained asymptomatic)

The endoscopic severity of inflammation in the neoterminal ileum was graded according to Rutgeerts and colleagues (Rutgeerts et al. 1990).

 

Cut-off point(s): Endoscopic recurrence was defined as a Rutgeerts score ⩾ i2.

 

Time between the index test en reference test: When the FCP level was elevated (⩾140 μg/g), a second ileocolonoscopy was immediately (within 1 week) undertaken.

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): The incidence of endoscopic recurrence was significantly higher in patients with elevation of FCP levels versus those with maintained low FCP levels (75% versus 9%). A cut-off value of 140 μg/g for FCP had a sensitivity of 75%, a specificity of 91%, a positive predictive value of 75%, a negative predictive value of 91% and a diagnostic accuracy of 87% to detect endoscopic recurrence.

 

 

 

Zhulina, 2016

Type of study: 24 month prospective study

 

Setting: outpatient gastroenterology clinic

 

Country:

Sweden

 

Conflicts of interest:

 

Inclusion criteria: patients aged 18 years or older, with a confirmed diagnosis of CD or UC and in clinical remission based on the PGA.

 

Exclusion criteria: previous substantial surgical resections or any other systemic disease.

 

N=104 (49CD, 55 UC)

 

Prevalence:

 

Median age (IQR): CD opvlamming 50 (42–61), CD remission 58 (41–64) UC opvlamming 56 (38–65)

UC remission 59 (49–65)

 

Sex: 50 M / 54 F

 

Other important characteristics:

Describe index test: faecal sample at baseline and every third month until the first relapse or 24-month follow-up.

 

 

Cut-off point(s): <250, 250-500, >500 ug/g

 

 

Comparator test:

 

Cut-off point(s):

 

Describe reference test: Questionnaire which included questions on patient-reported outcome measure (nr of stools/day, abdominal pain, blood and mucus in stool), QOL, …etc.

 

 

Cut-off point(s): relapse defined as Increasing symptoms necessitating intensified medical therapy or surgery.

 

 

 

Time between the index test en reference test: not reported

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N 43

 

Reasons for incomplete outcome data described?

43 patients did not provide a faecal sample on one or more occasions

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): A doubling of FCP level between two consecutively collected samples was associated with a 101% increased risk of relapse (HR: 2.01; 95% CI: 1.53–2.65; P < 0.001).

 

 

Molander, 2015

Type of study: prospective multicentre study

 

Setting:

 

Country: Finland

 

Conflicts of interest:

 

Inclusion criteria: patients over 18 yrs of age, had established IBD diagnoses, had received anti-TNFa maintenance therapy for at least 11 months and had been in corticosteroid-free remission over the previous 6 months before the inclusion. Maintenance therapy was unaltered during the prospective follow-up after discontinuation of anti-TNFa.

 

Exclusion criteria: escalation of anti-TNFa during the last 6 months, history of relapse after stopping anti-TNFa, perianal disease with no other effective medication available, severe arthritis as a concomitant indication for TNFa blocking therapy and pregnancy.

 

N=49 (52 at the start)

 

Prevalence:16 CD, 33 UC/IBDU

 

Mean age ± SD: not reported, only age at diagnosis

 

Sex: 26 M / 23 F

 

Other important characteristics:

 

Describe index test: FCP was assayed by immunoassay (CALPRO Calprotectin ELISA Test (ALP); CALPRO AS, Lysaker, Norway)

 

 

Cut-off point(s): prior to inclusion all patients had FC < 100ug/g, valued as normal levels.

 

 

Comparator test: Clinical activity assessment based on HBI or partial Mayo score

 

Cut-off point(s):Control visits with clinical activity assessment and stool sampling were performed every 4 weeks up to six months and thereafter every 2 months up to the end of the study. In case of clinical relapse, the patients provided a stool sample for FC measurement.

Describe reference test: All patients underwent an ileocolonoscopy routinely at 4 (n=41/) and 12 months (n=31/34) after the drug withdrawal with biopsies. Endoscopy was not repeated in patients who had undergone the routine follow-up scopy within 2 months prior relapse and the endoscopic disease acitivty had been at least moderate.

 

 

Cut-off point(s): endoscopic activity was assessed by the SES-CD or the Mayo-score in UC.

 

 

Time between the index test en reference test:

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N 3

 

Reasons for incomplete outcome data described?

due to lack of follow-up FCP samples.

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): 15/49 relapsed (31%). The other 69% remained in remission. Patients relapsing showed constantly elevated FCP levels for a median of 94 (13-317) days before the relapse. Significant increase in median FCP levels was seen 2 (p=0.0013) and 6 (p=0.0029) months before endoscopic relapse. Constantly normal FCP concentrations were highly predictive for clinical and endoscopic remission.

 

 

Langhorst, 2016

Type of study: single centre trial

 

Setting: department for internal and Integrative Medicine, Essen-Mitte

 

Country: Germany

 

Conflicts of interest:

 

Inclusion criteria: previous diagnosis of UC, verified by the defining symptoms (rectal bleeding, diarrhoea), endoscopy and histopathology, age > 18yrs and </= 75yrs, inactive UC defined by CAI score </=4

 

Exclusion criteria: clinically active disease at baseline using CAI, treatment within the previous 3 months with biological therapies or immunosuppressive drugs (azathioprine, methotrexate), infectious or chronic active colitis, relevant somatic comorbidities, pregnancy.

 

N=91

 

Prevalence:

 

Mean age ± SD: 48.1 ± 13.4yrs

 

Sex: 46 M / 45 F

 

Other important characteristics:

 

Describe index test: Blood (WBC and CRP) and faecal samples (FCP, FLA and PMN-e) collected at baseline and at each of the scheduled time points or in the event of an acute flare.

 

 

Cut-off point(s): FCP >50ug/g

 

 

Comparator test:

 

Cut-off point(s):

 

 

Follow-up for 12 months or until opvlamming.

Describe reference test: CAI was calculated at six predefined time points (baseline, after 1, 3, 6, 9 and 12 months) and in addition when the patient reported symptoms of an acute flare.

 

Sigmoidoscopy with histology was performed at baseline, in the event of an acute flare when possible, or at the end of the 12-month period, to determine the presence of mucosal inflammation.

 

 

Cut-off point(s):

 

 

Time between the index test en reference test: not reported

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): Faecal biomarkers FLA, CAL, and PMN-e were able to distinguish between UC patients with mucosal healing from clinical remission and mild disease, showed significant correlations with endoscopy, and were predictive of a flare.

 

 

 

Jaergui-Amezaga, 2014

Type of study: prospective study

 

Setting: outpatient clinic of gastroenteroly department at the Hospital Clinic of Barcelona

 

Country: Spain

 

Conflicts of interest:

 

Inclusion criteria: clinically inactive patients with UC assessed by a partial Mayo score </= 1 defined as normal stool frequency or 1 to 2 more stools than normal, no rectal bleeding, and normal PGA during at least 3 consecutive months.

 

Exclusion criteria: patients who received induction treatment or dose adjustment including oral or topical steroids (any dose) oral mesalamine at doses of 3g/day or higher, rectal 5-ASA acid at doses higher than 3g/week, or anti-TNF within the previous 3 months, patients with severe concomitant diseases, pregnant women.

 

N=64

 

Prevalence:

 

Mean age ± SD: 46 ± 13.6/15.9

 

 

Sex: 30 M / 34 F

 

Other important characteristics:

Describe index test: FC determined at inclusion and every 3 months until the end of the study by a commercial kit (Cerba Internacional, Sabadell, Spain)

 

 

Cut-off point(s): 250 μg/g

 

 

Comparator test: Clinical activity using Mayo score and classical serum biomarkers (CRP, ESR, leukocytes, platelets, albumin and haemoglobin)

 

Cut-off point(s):

 

Describe reference test: High-resolution rectosigmoidoscopy was performed at baseline and at the end of follow-up (52 weeks or relapse).

 

 

 

Cut-off point(s):

 

 

Time between the index test en reference test: Not reported

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N 6

 

Reasons for incomplete outcome data described?

6 patients were lost to follow-up.

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): The proportion of patients who relapsed was significantly higher in the group of patients with FCP ≥ 250 μg/g (7/14 (50%)) compared with patients with FCP < 250 μg/g (10/49 (20%)), odd ratio=3.9 (95%CI 1.1-13.7)

 

 

 

 

Ferreiro Inglesias, 2016

Type of study: prospective longitudinal cohort study

 

Setting: IBD unit of the Department of Gastroenterology of the University Hospital Santiago de Compostela

 

Country: Spain

 

Conflicts of interest:

 

Inclusion criteria: patients aged 18 or older with a previous diagnosis of IBD based on clinical, endoscopic, radiologic, and histologic criteria were considered for inclusion in the study. Patients had to be in clinical remission for at least 6 months on maintenance adalimumab or infliximab therapy.

 

Exclusion criteria: patients receiving different regimens, any antibiotic or NSAID therapy within the 6 months before inclusion, as well as pregnant, pouchitis, and the presence of any relevant cardiorespiratory, liver, haematological, neurological, renal, or serious psychiatric disorders.

 

N=95 for final anaylsis (total inclusion of 106)

 

Prevalence: 71 CD, 24 UC

 

Mean age, range: 44y (18-78)

 

Sex: % M / 50.5% F

 

Other important characteristics:

 

Describe index test: FCP measurement at inclusion and every 4 months using Bühlmann Quantum Blue reader.

 

 

Cut-off point(s): the lower range was 30 to 300 μg/g, the higher rangse covers 30 to 1800 μg/g.

 

 

Comparator test: ESR and CRP measurement at inclusion and at 4 month intervals for 1 year or until relapse.

 

 

Cut-off point(s):

 

Describe reference test: Harvey-Bradshaw index or Mayo partial index, assessed at inclusion and at 2 month intervals on the day of ADA or IFX administration up to the end of the study.

 

Cut-off point(s): relapse in CD was defined as a Harvey-Bradshaw index >4, and in UC as a Mayo partial index >2. End of the study was defined by the diagnosis of relapse or by the end of the 16-month fol- low-up period.

 

Time between the index test en reference test: not reported

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N 11

 

Reasons for incomplete outcome data described? Eleven of them were lost over follow-up

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Median FCP concentration at inclusion was significantly higher in IBD patients in whom the disease relapsed at any time over the follow-up (311 μg/g, range 30-1800) than in IBD patients in whom the disease maintained in remission (53 μg/g, range 30-483, p<0.005).

 

 

 

Däbritz, 2013

Type of study: propspective multicentre study

 

Setting: 4 independent German outpatient clinics specialized in IBD

 

Country: Germany

 

Conflicts of interest:

 

Inclusion criteria: pediatric and adult patients with CD and UC in remission

 

Exclusion criteria: patients with coexisting cardiopulmonary, hepatic, renal, neurologic, psychiatric and rheumatologic disease, a history of HIV and/or viral hepatitis

 

N=181 (61 CD, 120 UC), (34 <16yr)

 

Prevalence:

 

Median age, range: 37.4yrs (3.5-74.6)

 

Sex: 82 M / 99 F

 

Other important characteristics:

 

Describe index test: Stool concentrations of S100A12 (Calgranulin C) determined by a double-sandwich ELISA.

 

 

Cut-off point(s):

 

Interval between measurements: assessments at three month intervals or when relapse occurred

 

 

Comparator test: Fecal calprotectin concentrations determined by ELISA (Immundiagnostik AG, Bensheim, Germany)

 

Cut-off point(s): 15 μg/g μg/g (= upper limiti normal range)

 

AND CRP (<4.5mg/L = normal)

Describe reference test: Disease activity determined by disease activity assessment based on the (P)CDAI and the (P)UCAI.

 

 

Cut-off point(s): Remission was defined as CDAI < 150, PCDAI < 11, UCAI < 5 and PUCAI <10.

 

 

Time between the index test en reference test: not reported

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N not reported

 

Reasons for incomplete outcome data described? No.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): Fecal S100A12 was significantly higher in patients with active CD (1.5 mg/kg; 0.1–175 mg/kg; n 1⁄4 57) compared with patients with CD in remission (0.7 mg/kg; 0.1–97 mg/kg; n 1⁄4 122; P , 0.01)

 

 

 

 

Monitoring asymptomatic patients with IBD (n=11)

 

Wat is de waarde van het fecaal calprotectine bij het meten van ‘respons to treatment’ van kinderen met een IBD?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

 

Index test

(test of interest)

Reference test

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Kolho, 2006

Type of study: prospective cohort study

 

Setting: pediatric gastroenterology centers at the Helsinki University Central Hospital

 

Country: Finland

 

Conflicts of interest:

 

Study aim: The aim of this study was to assess whether the changes in fecal calprotectin levels reflect therapeutic responss.

In- and exclusion criteria: Fecal specimens were assayed for calprotectin in 57 children undergoing colonoscopy. Among these children, 31 had IBD (UC n /16, Crohn’s disease n /9, indeterminate disease n /6), 13 children had a non-IBD disease, and 13 children had no abnorm- alities as confirmed by macroscopic and histological investigation of the intestine. Fecal calprotectin was prospectively assessed in 15 patients who were prescribed peroral glucocorticoid therapy on clinical grounds.

 

N=57 of which only 13 were followed up

 

Prevalence: 31 IBD (16 UC, 9 CD, 6 IBDU)

 

Mean age, range: 13yrs (4.6-18yrs)

 

Sex: 8 M / 7 F

 

Other important characteristics:

Describe index test: Fecal calprotectin was assessed with an enzyme immunoassay (Phical Test; Calpro AS, Oslo) at the start of treatment, at 2 and 4 weeks and thereafter at 4-week intervals until 4 weeks after discontinuation of the steroid.

 

 

Cut-off point(s): 100 μg/g for active IBD or 50 μg/g

 

 

Comparator test:

 

Cut-off point(s):

 

Describe reference test: Endoscopies were performed routinely and biospies were taken.

Blood sampling

Questionnaire concerning clinical symptoms

 

 

Cut-off point(s): Histologic findings related to chronic inflammatory bowel disease were graded as mild (chronic inflammatory infiltration, no acute inflammatory infiltration, no or mild architectural disorder), moderate (acute in- flammatory infiltration, mild crypt injury, some crypt abscesses), or severe colitis (excessive crypt injury with crypt abscesses and ulcerations)

Time between the index test en reference test: Fecal specimens were taken at the time of colonoscopy (n /26), within one month (n / 17), or within 3 months (n /14).

 

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

FCP was ≤ 100 μg/g in 70% of the children with normal findings on colonoscopy or a non-IBD disease.

FCP was ≥ 100 μg/g in all but one child with active IBD and in 13/15 of those children who were introduced to glucocorticoids by the clinicians.

FCP values decreased within 4 weeks in line with clinical improvement in 7 children and normalized in 4/15 children during the follow-up. Fecal calprotectin increased in 5/8 of the non-steroid-dependent children after discontinuation of glucocorticoids.

 

 

Kolho, 2014

Type of study: prospective cohort study

 

Setting: children’s Hospital, Helsinki

 

Country: Finland

 

Conflicts of interest:

 

Study aim: long-term prognosis related to the FC value respons to infliximab induction therapy

Inclusion criteria: pediatric patients with IBD entering IFX maintenance therapy

Exclusion criteria: primary nonresponders and patients not providing the requested stool samples.

 

N=76

 

Prevalence:

 

Median age (range): 14.6 (range 6.5–18)

 

Sex: 44 M

 

Other important characteristics:

Describe index test: Stool samples for FCP measurement by a quantitative immunoassay (PhiCal Test, Calpro AS, Oslo) scheduled to the timing of the infusion’s administration

 

 

Cut-off point(s): values were normal when < 100ug/g

 

 

Comparator test: Serum markers of inflammation (ESR and CRP)

 

Cut-off point(s):

 

Describe reference test: Clinical disease activity scored with PGA, PUCAI and PCDAI

 

Cut-off point(s): Clinical disease activity was scored with physician global assessment, PGA (8,24), and with the PUCAI or PCDAI, when appropriate

 

 

Time between the index test en reference test: not reported

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N 7

 

Reasons for incomplete outcome data described?

Patients provided fecal samples only during the baseline and induction period

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): The median pretreatment FCP level of 817 μg/g stool (range <5–24,000) declined to 372 μg/g (range 5–2430) by week 6, with a low level (<100 μg/g) in 35%. Clinical activity indices showed remission in 59%

 

Battat, 2017

Type of study: prospective cohort study (cross-sectional and longitudinal)

 

Setting: the McGill University Health Centre and the Jewish 199

General Hospital, Montreal

 

Country: Canada

 

Conflicts of interest:

Inclusion criteria: consecutive adult moderate-to-severe CD patients who were anti-TNF refractory or intolerant

 

Exclusion criteria:

 

N=62 (27 longitudinal, 35 cross-sectional)

 

Prevalence:

 

Median age (SD): 29.1 (13.6)

 

Sex: % M / 61.3% F

 

Other important characteristics:

 

Describe index test: Baseline, week 2, 10 and week 26 FCP tests were assessed.

 

Cut-off point(s): 200 ug/g

 

Interval between measurements: Baseline, week 10 and week 26 clinical outcomes (onder andere FCP) were assessed

 

 

Comparator test:

 

Cut-off point(s):

 

Describe reference test: Routine endoscopic assessment prior to treatment and after week 26.

 

Cut-off point(s): using the SED-CD, respons SES-CD

score reduction > 50%.

 

 

 

Time between the index test en reference test: Mean time of endoscopy was 18.4 (±18.4) weeks prior to UST initiation and 30.9 (±9.4) weeks after UST initiation.

 

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N 6

 

Reasons for incomplete outcome data described? 5 patients dropped out prior to completion. One patient was lost to follow-up.

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): The proportion of patients with normal FCP increased from 4.8% (n=21) at baseline to 23.1% at week 26 (n=26; p=0.22)

 

 

 

Burri, 2015

Type of study: Observationalpropespective study

 

Setting: Department of gastroenterology, university hospital basel

 

Country: Switzerland

 

Conflicts of interest:

 

Inclusion criteria: patients with UC referred for medical treatment to the gastroenterology department

 

Exclusion criteria: incomplete diagnostic work-up, age younger than 18 years, medical history of primary immunodeficiency, underlying chronic or active malignant disease and current infection, abdominal surgery within 1 month prior to study entry.

 

N= 41

 

Prevalence:

 

Age range: 22-83yrs

 

Sex: 15 M / 26 F

 

Other important characteristics:

 

Describe index test: FC measurement at study entry and consecutively every 2 months using a commercially available enzyme-linked immunosorbent assay (Bühlmann Laboratories, Schönebuch, Switzerland)

 

Cut-off point(s): FCP ≥ 50 μg/g were considered positive test results.

 

Interval between measurements: 2 months

 

Comparator test: Clinical Activity Index (CAI) assessed at study entry and consecutively every 2 months until end of follow-up.

 

Cut-off point(s):

Describe reference test: Endoscopic assessment by using the Mayo ulcerative endoscopic score, in 26 patients (63.4%) for clinical reason, during the study period, either at inclusion (n=20) or within 3 months thereafter (n=6).

 

 

Cut-off point(s):

 

 

Time between the index test en reference test: not reported

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N 1

 

Reasons for incomplete outcome data described?

Only one single fecal sample was provided.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): Values of the CAI and FCP correlated with therapy escalation (OR 3.94 and 3.22, respectively). Only for FCP, changes between two measurements were related to intensified medical treatment (OR 1.39).

 

 

Lykowska, 2011

Type of study: prospective cohort study

 

Setting: Department of gastroenterology, Poznan

 

Country: Poland

 

Conflicts of interest:

 

Inclusion criteria: patients with CD who were treated with anti-TNFa were qualified. Good respons to treatment was

 

Exclusion criteria: pregnancy, fistulas, present stoma, intestinal resections, administration of NSAIDs at least 3 months before qualification for the study. Patients who did not respond to induction treatment were not qualified for the continuation of biological treatment and were therefore excluded.

Disease remission was free from corticosteroids.

 

N=35 (50 inclusions at baseline, but 15 patients were not in remission/no clinical respons after 3 months induction therapy, they were excluded from analysis)

 

Prevalence:

 

Median age, range: 34.5yrs (18-53)

 

Sex: 42.8% (15) M / 57.1% (20) F

 

Other important characteristics:

Describe index test: Stool samples were obtained before colonoscopy to measure calprotectin using PhiCal Calprotectin ELISA test (Immunodiagnostik Germany)

 

 

Cut-off point(s): unkown

 

 

Comparator test: Clinical activity evaluated using CDAI.

 

Cut-off point(s):

 

Describe reference test: Every patient underwent a colonoscopy with terminal ileum intubation performed by an experienced endoscopic specialist.

 

 

Cut-off point(s): using SES-CD.

 

 

Time between the index test en reference test: The three parameters (FCP, CDAI and SES-CD) were performed three times: before admission to the study, after the end of induction treatment (after 3 months – at week 12) and after 12 months of therapy (at week 56)

 

For how many participants were no complete outcome data available? Not reported.

N (%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): The median FCP before the administration of biological treatment was 178.9 (IQR: 112.3-271.8) mg/ml. After three months the median concentration of FCP was 49.9 (IQR: 11.6-169.6) mg/ml. After a year median FCP was 44.3 (IQR: 11.4-200) mg/ml. The differences were statistically significant P<0.05 when comparing FCP before administration with 12 weeks and with one year treatment, but not between 12 weeks and one year.

 

 

 

Paul, 2013

Type of study: prospective observational study

 

Setting: Saint-Etienne University Hospital

 

Country: France

 

Conflicts of interest:

 

Inclusion criteria: All adult patients with an established diagnosis of CD or UC for at least 3 months were eligible for inclusion in the study

 

Exclusion criteria: patients’ refusal to enter the study, exclusive active perianal CD, IFX maintenance regimen at a dose above 5 mg/kg, and primary nonresponders to IFX therapy. Clostridium difficile toxin results were negative in all included patients, and all patients with UC were also negative for cytomegalovirus by PCR on inflamed tissues at the time of inclusion as routinely done in our center.

 

N= 103

 

Prevalence:

 

Mean age ± SD:

 

Sex: % M / % F

 

Other important characteristics:

Describe index test: FCP was measured in stools using the Quantum Blue Calprotectin assay (Buhlmann Laboratories, Schonenbuch, Switzerland).

 

Cut-off point(s): Active disease was defined by a CDAI score > 220 asso- ciated with a C-reactive protein concentration > 10 mg/L and fecal calprotectin level > 450 mg/g stools for patients with CD

 

 

 

Comparator test:

 

Cut-off point(s):

 

Describe reference test:

Cut-off point(s): SCCAI >3 associated with an endoscopic Mayo score above 1 for UC and indeterminate colitis patients. A clinical remission was defined by a CDAI <150 for patients with CD and by a SCCAI <3 for both UC and indeterminate colitis patients.

 

 

 

Time between the index test en reference test: not reported

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): After IFX dose intensification, half of CD and UC patients achieved MH. Increase in IFX trough levels (called “delta IFX” in micrograms per milliliter) was associated with MH in both CD and UC (P 1⁄4 0.001).

 

 

 

 

 

Sipponen, 2010

Type of study:

prospective cohort study

 

Setting: Helsinki University Central Hospital Clinic of Gastroent.

 

Country: Finland

 

Conflicts of interest:

 

Inclusion criteria: CD patients referred for ileocolonoscopy

 

Exclusion criteria: not reported

 

N=19

 

Prevalence:

 

Median age, range: 31.2yrs (19-51)

 

Sex:10 M / 9 F

 

Other important characteristics:

 

Describe index test: stool samples for FCP measurement three times during the study: at baseline, at a scheduled appointment 2-3months from baseline, and at respons endoscopy (4-6months after baseline endoscopy) by ELISA (PhiCal Test; Calpro AS, Oslo Norway)

 

Cut-off point(s): < 100 μg/g μg/g is normal.

 

Comparator test: Clinical acitivity assessed according to the CDAI;

 

Cut-off point(s): <150 is inactive disease, >150 is active disease. Also CRP measurement at baseline, 2-3 months and 4-6 months.

Describe reference test: Baseline endoscopy (n=17) and 4-6 months after the start of individualized therapy.

 

Cut-off point(s): Scoring of findings according to SES-CD

 

 

Time between the index test en reference test: not reported

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N 2

 

Reasons for incomplete outcome data described?

One edoscopy remained incomplete due to technical problems and another due to an impassable strictured valvula.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): During therapy, both faecal-biomarker concentrations decreased significantly in responders: median FCP from 1282 μg/g (range 156–2277 μg/g) to 73 μg/g (range 7–2222; P = 0.005) and lactoferrin from 233 μg/g (range 2.8–802 mg/g) to 0.0 μg/g (range 0.0–420 μg/g; P = 0.005), and these changes correlated significantly with changes in the SES-CD.

 

 

 

Sipponen, 2008

Type of study: prospective cross-sectional study

 

Setting:

 

Country: Finland

 

Conflicts of interest:

 

Inclusion criteria: adult patients with established CD and scheduled for ileocolonoscopy, who needed anti-TNFa treatment based on global clinical assessment. After beginning of anit-TNF treatment, corticosteroids were tapered off.

 

Exclusion criteria: contra-indication to anti-TNFa treatment, pregnancy, history of extensive bowel resection (ileosigmoidesostomy, ileorectostomy), ostomy, long-term use of NSAIDs, or perianal fistulating disease without luminal inflammation.

 

N=15

 

Prevalence:

 

Median age, range: 25 (19-44)

 

Sex: 60% M / 40% F

 

Other important characteristics:

Describe index test: Fecal calprotectin was measured at first colonoscopy, and 2, 8 and 12 weeks after the first anti-TNFa treatment. Using PhiCal Test; Calpros, Oslo Norway.

 

 

Cut-off point(s): normal values were <100 μg/g in the lab and in the study < 200ug/g, 200-1000 mildly active disease and >1000 severely active disease.

 

 

Comparator test: CRP and the CDAI were measured at the same time points as calprotectin

 

Cut-off point(s): CDAI < 150 indicated clinical inactivity, 150-219 mild, 220-450 moderate, >450 severely active disease.

Describe reference test: ileocolonoscopy scored according to the CDEIS, was performed at beginning of the study and at week 12 (week 10 for adalimumab patients) and during all endoscopies, 4 biospy specimens were taken from the ileum, right, transverse, and left colon, and rectum.

 

 

 

Cut-off point(s):

 

 

Time between the index test en reference test: not reported

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): The median FCP concentration fell from 1173 μg/g to 130 μg/g (P 0.001) Correlation of CDEIS was strong with FCP (r=0.831, p<0.001). In the 5 patients that reached remission with anti-TNFa according to the endoscopy, the fecal calpro concentration declined from 1891 μg/g to 27 μg/g.

 

 

 

Pavlidis, 2016

Type of study: Retrospective cohort study

 

Setting: Kings College Hospital, Londen

 

Country: UK

 

Conflicts of interest:

 

Inclusion criteria: Anti-TNF-naïve patients with non-penetrating disease who received standard induction with IFX or ADA for active disease based on endoscopic and/or radiologic criteria. Only patients with complete clinical data, including prospectively calculated activity scores, were included (minimum follow-up was 6 months).

 

N=32

 

Prevalence:

 

Median age, range: 33 (18-59)

 

Sex: f:m 2:1

 

Other important characteristics:

 

Describe index test: FCP measurement by BÜhlmann ELISA) pre- and post induction treatment (within one month prior to treatment then 6-8 weeks post first ADA dose, 8-10 weeks post first IFX dose.

 

 

Cut-off point(s): 50ug/g

 

 

Comparator test: Clinical activity score by HBI and the use of corticosteroids.

CRP results were also collected and analysed at the time point defined for FCP

 

Cut-off point(s):

Describe reference test: Patients that did not respond had re-evaluation of their disease with either endoscopy or imaging as per attending clinician.

 

 

Cut-off point(s):

 

 

Time between the index test en reference test: not reported.

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): The FCP varied between the three groups with those in remission having the largest drop (remission: -92% ( -85, -95), respons: -80% ( -77, -84), non-respons: -38 ( -250, -2), p<0.0001), while the DCRP did not ( -41% ( -82, 0), -57% ( -91, -9), -43 ( -68, -5), p = 0.70.

 

 

 

Laharie, 2011

Type of study: prospective two-center study

 

Setting: Gastroenterology departments of Hau-Lévêque and Saint-André Hospitals from Bordaux

 

Country: France

 

Conflicts of interest:

 

Inclusion criteria: CD patients with luminal CD diagnosed at least for 3 months on usual criteria including mucosal ulcers on ileo-colonoscopy and insufficient respons to steroids requiring an IFX induction regimen assoiated with maintenance by an immunosuppressant alone.

 

Exclusion criteria: Patients with UC, IBDU, contra-indication for IFX or immunosuppressant, surgical resection needed, pure ano-perineal fistulising disease or pregnancy.

 

N=65

 

Prevalence:

 

Median age, range: 30.4 (15-69yrs)

 

Sex: 66% F

 

Other important characteristics:

 

Describe index test:

Calprotectin assay (Calprotectin ELISA; Bühlmann Laboratories AG, Basel, Switzerland), measured at inclusion and at week 14 in patients with remission off steroids.

 

Cut-off point(s): normal value <50ug/g, furthermore two different cutoff values were studies; 130 μg/g and 250 μg/g, to predict opvlamming.

 

 

Comparator test: Laboratory tests including CRP (normal value < 5mg/L)

 

Cut-off point(s):

 

 

Data collection at baseline and at week 14

Describe reference test: CDAI

 

Cut-off point(s): clinical remission was defined as a CDAI < 150.

 

Patients with clinical remission off steroids at week 14 were followed for an additional 38 weeks until week 52, with planned visits every three months including physicial examination and routine lab analyses.

 

 

Time between the index test en reference test: not reported.

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N 15 (?%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

No remission at week 14

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Median FCP level at w14 was similar in patients with and without CD clinical relapse (200 and 150 μg⁄g respectively). When considering two suggested FCP cut-offs to predict CD relapse, sensi tivities and specificities were 61% and 48% for 130 μg⁄g, respectively, and 43% and 57% for 250 μg⁄g. Neither FCP nor CRP at baseline and at w14 could predict relapse even when CD location subgroup analysis was considered.

 

Theede, 2014

Type of study: prospective cohort study

 

Setting: the Gastrounit, Med- ical Division, Copenhagen University Hospital Hvid- ovre

 

 

Country: Denmark

 

Conflicts of interest:

 

Inclusion criteria: Patients were identified during admission to the department ward or in the outpatient clinic and included if they were about to begin a high-dose steroid treatment for active UC. The decision to initiate steroid therapy was unrelated to the study protocol and was made by the department’s gastroenterologists.

 

N= 17

 

Prevalence:

 

Median age, range: 35 years (22–66)

 

Sex: 9 M / 7 F

 

Other important characteristics:

 

Describe index test: Stool samples (FC) were collected at days 0, 2, 4, 6, 13, and 27. The stool sample to be analyzed for the concentration of calpro- tectin was collected on the day of treatment initiation but before the first steroid administration. FC was analyzed using a PhiCal ELISA test from CalPro AS.

 

Cut-off point(s): The assay kit has an upper limit at 3600 mg/kg, so the stool samples were diluted to obtain absolute values of calprotectin above this limit.

 

Comparator test:

 

Cut-off point(s):

Describe reference test: Evaluation of the treatment respons was made at day 4–5 (after 3 complete days of steroid treatment) and was based on global physician assessment and retrospectively on decreasing SCCAI score.

 

 

Cut-off point(s): Sustained clinical remission was defined as clinical remission from day 27 and during one year and was based on the absence of symptoms and no need for changing treatment modality or dose escalation. Relapse was defined as recurrence of symptoms requiring change of treatment modality or dose esca- lation from day 27 and during one year.

Time between the index test en reference test: not reported

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N 1

 

Reasons for incomplete outcome data described? biopsies from the colon were compatible with Crohn’s disease.

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): All patients had significant decreasing levels of FCP (–1014 mg/kg, p = 0.0061), CRP (–10 mmol/l, p = 0.0313), and SCCAI (–3, p = 0.0002) during the first 4 days. After 27 days, the FCP had decreased to 216 mg/kg (p = 0.002).

 

 

 

Measuring response to treatment (n=11)

 

Risk of bias tabellen

Monitoring respons to treatment in patients with active IBD

Study reference

Patient selection

 

Index test

Reference standard

Flow and timing

Comments with respect to applicability

Kolho 2006

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes

 

Was a case-control design avoided?

Yes

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Unclear

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Unclear

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

Yes

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Unclear

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Yes

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Unclear

 

Did all patients receive a reference standard?

Unclear

 

Did patients receive the same reference standard?

Unclear

 

Were all patients included in the analysis?

No

 

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

No

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

No

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

Yes

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: UNCLEAR

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: HIGH

 

Sipponen 2008

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Unclear

 

Was a case-control design avoided?

Yes

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes/

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

No

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

Yes

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

No

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes

 

Were all patients included in the analysis?

Yes

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

No

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

No

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

No

 

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: HIGH

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: HIGH

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

 

Sipponen 2010

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes

 

Was a case-control design avoided?

Yes

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

No

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

Yes

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

No

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Unclear

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes

 

Were all patients included in the analysis?

Yes

 

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

No

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

No

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

No

 

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: HIGH

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: HIGH

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

 

Laharie 2011

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes

 

Was a case-control design avoided?

Yes

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

No

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

Yes

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

No

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

No

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes

 

Were all patients included in the analysis?

Yes

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

No

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

No

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

Yes

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: HIGH

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: HIGH

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

 

Lykowska 2011

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Unclear

 

Was a case-control design avoided?

Yes

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

No

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

No

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

No

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

No

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes

 

Were all patients included in the analysis?

Yes

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

No

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

No

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

No

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: HIGH

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: HIGH

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

 

Paul 2013

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes

 

Was a case-control design avoided?

Yes

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

No

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

Yes

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Yes

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes

 

Did patients receive the same reference standard?

No

 

Were all patients included in the analysis?

Yes

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

No

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

No

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

No

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: HIGH

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: HIGH

 

Kolho 2014

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

No

 

Was a case-control design avoided?

Yes

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

No

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

Yes

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

No

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes

 

Were all patients included in the analysis?

Yes

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

No

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

No

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

No

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: HIGH

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: HIGH

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: HIGH

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

 

Theede 2014

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Unclear

 

Was a case-control design avoided?

Yes

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Unclear

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

No

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

No

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Unclear

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes

 

Were all patients included in the analysis?

Yes/No/Unclear

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

No

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

No

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

Yes

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: HIGH

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: HIGH

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

 

Burri 2015

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Unclear

 

Was a case-control design avoided?

Yes

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Yes

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

Yes

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Unclear

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Yes

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes

 

Were all patients included in the analysis?

Yes

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

No

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

No

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

No

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

 

Plavidis 2016

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

No

 

Was a case-control design avoided?

Yes

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Unclear

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

Yes

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

No

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Unclear

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Unclear

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes

 

Did patients receive the same reference standard?

No

 

Were all patients included in the analysis?

Yes

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

No

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

No

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

Yes

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: HIGH

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: HIGH

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: HIGH

 

Battat 2017

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Unclear

 

Was a case-control design avoided?

Yes

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Unclear

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

Yes

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Unclear

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Unclear

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes

 

Were all patients included in the analysis?

Yes

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

No

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

Yes

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

Yes

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

 

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 17-12-2018

Laatst geautoriseerd  : 17-12-2018

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2024

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2023 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlands Instituut van Psychologen
  • Crohn en Colitis Ulcerosa Vereniging Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (https://www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van de richtlijn is om een effectieve en efficiënte diagnostiek en behandeling te realiseren bij kinderen met een inflammatoire darmziekte (de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa (IBD, Inflammatory Bowel Disease).

 

Doelgroep

Deze richtlijn is bedoeld voor kinderartsen, kinderartsen-MDL, MDL-artsen, IBD-verpleegkundig specialisten, IBD-physician assistants en IBD-verpleegkundigen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2016 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen en adolescenten met inflammatoire darmziekten.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • Prof. Dr. J.C. Escher, kinderarts maag-darm-leverziekten, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum-Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, NVK, voorzitter
  • Drs. M.A. Aardoom MSc, arts-onderzoeker, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum-Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, NVK
  • Drs. G. van den Brink MSc, arts-onderzoeker, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum-Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, NVK
  • Dr. K. Diederen, MSc, onderzoeker binnen de kindergeneeskunde, werkzaam in het Academisch Medisch Centrum-Emma Kinderziekenhuis te Amsterdam, NVK
  • M.A.C. van Gaalen, verpleegkundig specialist kinder-MDL, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum-Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, V&VN
  • Drs. S. Haisma MSc, arts-onderzoeker, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum-Beatrix Kinderkliniek te Groningen, NVK
  • Dr. A. Kindermann, kinderarts maag-darm-leverziekten, werkzaam in het Emma Kinderziekenhuis-Emma Kinderziekenhuis te Amsterdam en in het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam, NVK
  • Drs. M. Oldenziel, klinisch psycholoog, werkzaam in het Gelre ziekenhuis te Apeldoorn, NIP
  • Dr. P.F. van Rheenen, kinderarts maag-darm-leverziekten, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum-Beatrix Kinderkliniek te Groningen, NVK
  • Dr. L. de Ridder, kinderarts maag-darm-leverziekten, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum-Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, NVK
  • Prof. Dr. C.J. van der Woude, maag-darm-leverarts, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam, NVMDL

 

Klankbordgroep

De klankbordgroepleden hebben gedurende de ontwikkeling van de richtlijn meegelezen met de conceptteksten en deze becommentarieerd.

 

  • Dr. J. Curvers, klinisch chemicus, werkzaam in het Catharina ziekenhuis te Eindhoven, NVKC
  • Dr. W. van Gemert, chirurg, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum te Maastricht, NVvH
  • Dr. L. Hanff, ziekenhuisapotheker, werkzaam in het Prinses Máxima Centrum te Utrecht, , NVZA
  • T. Markus, directeur, werkzaam bij de Crohn en Colitis Ulcerosa Vereniging Nederland te Woerden
  • H. Rippen, directeur, werkzaam bij Stichting Kind en Ziekenhuis te Utrecht
  • H. van der Wielen, verpleegkundig specialist kinder-MDL, werkzaam in het Jeroen Bosch Ziekenhuis te Den Bosch, V&VN

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. I.M. Mostavaya, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. A.M.M. Vaes, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Escher

kinderarts maagdarmleverziekten

-adviserend arts voor cyberpoli IBD, (onbetaald)

-editor voor diverse vaktijdschriften, (onbetaald)

-Bestuurslid NVGE (onbetaald)

-Voorzitter kinder-IBD-werkgroep (KICC; sectie kinder-MDL, NVK) (onbetaald)

 

-Deelname aan en advisory board member register studie DEVELOP (sponsor is Janssen)

-Deelname aan en advisory board member register studie CAPE (sponsor is Abbvie)

-Deelname aan TISKIDS studie (ZONMW, co-sponsor is Pfizer)

-Biomarkers studie (co-sponsor is MSD)

Geen actie

Aardoom

Arts-onderzoeker in Erasmus MC Sophia op gebied van IBD bij kinderen

Bestuurslid (secretaris) van Young-ICC (onbetaald)

 

-

Geen actie

Van den Brink

Arts-onderzoeker in Erasmus MC-Sophia op het onderzoek HAPPY-IBD (angst/depressieklachten bij jongeren met IBD)

 

-

Geen actie

Diederen

Onderzoeker

Onderzoeker in het Academisch Medisch Centrum-Emma op gebied van IBD bij kinderen

-

Geen actie

Van Gaalen

Verpleegkundig specialist kinder-MDL

-

-

Geen actie

Haisma

Arts-onderzoeker

Arts-onderzoeker in UMC Groningen op gebied van IBD bij kinderen

-

Geen actie

Kindermann

kinderarts maagdarmleverziekten

-Lid commissie voeding NVK (onbetaald)

-Lid commissie ondervoeding NVK (onbetaald)

-Penningmeester kinder-IBD werkgroep (KICC; sectie kinder-MDL, NVK)(onbetaald)

 

-Deelname DEVELOP register studie (sponsor is Janssen)

-Deelname CAPE register studie (sponsor is Abbvie)

Geen actie

Oldenziel

Klinisch Psycholoog

Hoofd vakgroep psychologie kind & jeugd

Opleider

-Docent aan de opleiding tot Gezondheidszorgpsycholoog, betaald

-Docent/trainer, agressietraining, betaald

-Deelnemer werkgroep NOLK, onbetaald

-

Geen actie

Van Rheenen

kinderarts maagdarmleverziekten

-Associate Professor International Child Health (onbetaald)

-Coordinator Tropical Medicine Master Education (onbetaald)

-Secretaris kinder-IBD werkgroep (KICC; sectie kinder-MDL, NVK) (onbetaald)

-Voorzitter P-ECCO (Paediatricians of European Crohn's and Colitis Organisation) (onbetaald)

-SELFIE-studie, gefinancierd door Buhlmann Laboratories AG

-GRINCH-studie, gefinancierd door CisBo BioAssays

-CACATU-studie, gefinancierd door CisBo BioAssays

Geen actie

De Ridder

kinderarts maagdarmleverziekten

Lid kinder-IBD werkgroep (KICC; sectie kinder-MDL, NVK) (onbetaald)

Secretaris ESPGHAN IBD Porto werkgroep (onbetaald)

Penningmeester PIBDnet (onbetaald)

Bestuurslid P-ECCO (Paediatricians of European Crohn's and Colitis Organisation) (onbetaald)

 

 

-Deelname DEVELOP register studie (sponsor is Janssen)

-Deelname CAPE register studie (sponsor is Abbvie)

-PI van TISKIDS studie (ZONMW, co-sponsor is Pfizer)

-PI van REDUCE RISK (Horizon 2020) studie voor Nederland

Geen actie

Van Der Woude

Maag-darm-leverarts

-Lid educatie commissie UEG (onbetaald)

-Lid scientific commissie ECCO (onbetaald)

-Secretaris NVGE (onbetaald)

- ZonMw

- Pfizer

- Danone

- Tramedico

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een enquête onder leden van de CCUVN, welke door de CCUVN is geïnitieerd, en waaraan een aantal werkgroepleden inhoudelijk heeft meegewerkt. Het verslag hiervan is besproken in de werkgroep en de belangrijkste overwegingen zijn verwerkt in de richtlijn. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de CCUVN, Stichting Kind en Ziekenhuis en de Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, 2008) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door belanghebbende partijen tijdens de Invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: 1) klinische relevantie; 2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit; 3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html. 2012.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Extra-intestinale manifestaties IBD