Differentiaal diagnose bij therapie falen

Beoordeeld: 27-08-2024

Uitgangsvraag

Deze module bevat drie deelvragen:

Wanneer spreken we van falen van therapie?
Welke factoren kunnen een rol spelen als er progressie optreedt of sprake is van een zeer langzame genezing?
Wanneer moet er aan resistentie voor aciclovir therapie gedacht worden?

Aanbeveling

Deelvraag 1: wanneer spreken we van falen van therapie?

Therapie falen
Denk aan falen van de therapie in de volgende situaties, als er:

Geen genezing is of zelfs progressie plaatsvindt ondanks correct gebruik van antivirale behandeling.
Meerdere recidieven ontstaan ondanks correct gebruik van antivirale profylaxe (Van Velzen, 2013; Rousseau, 2017).
Sprake is van sterk vertraagde genezing van > 42 dagen (6 weken), d.w.z. twee keer zo lang als de verwachte verbetering van een immuunstromale keratitis (Van Velzen, 2013).

Deelvraag 2: Welke factoren kunnen een rol spelen als er progressie optreedt of sprake is van een zeer langzame genezing?

Neem bij falen van therapie de volgende factoren in aanmerking:

Therapietrouw.
Andere verwekker dan HSV-1.
a. VZV.
b. Acanthamoeba (Randag 2019).
c. Mycobacterium tuberculosis complex: bij interstitiële keratitis bij personen afkomstig uit gebieden waar tuberculose endemisch voorkomt.
d. Cytomegalovirus (CMV): bij endotheliitis (Alfawaz 2011).
(Neuro-)trofische component.
a. Toxiciteit van de medicatie.
b. Sensibiliteitsverlies van de cornea.
Aciclovir-resistentie.
a. Kan met name ontstaan onder chronische antivirale profylaxe (van Velzen, 2013).

Deelvraag 3: Wanneer moet er aan aciclovir-therapieresistentie gedacht worden?

Aciclovir-resistentie wordt klinisch herkenbaar bij een van onderstaande punten:

Bij epitheliale keratitis als er geen genezing optreedt binnen drie weken of als er progressie optreedt ondanks correct gebruik van topicale aciclovir oogzalf.
Als bij herhaling de HSV-1 PCR positief wordt onder gebruik van correcte antivirale therapie.
Bij een immuunstromale keratitis:
a. Als er recidief keratitiden (in alle vormen), optreden onder het correct gebruik van systemische antivirale profylaxe.
b. Of bij een zeer langdurig genezingsproces: langer dan zes weken.

Aciclovir-resistentie wordt herkenbaar in het laboratorium als:

Er sprake is van klinisch danwel in-vitro aangetoonde verminderde gevoeligheid voor aciclovir.
Er een mutatie in het TK-gen is aangetoond, gerelateerd aan aciclovir-resistentie.

De werkgroep acht structureel aantonen van een mutatie niet noodzakelijk als klinisch op grond van de van de bovengenoemde kenmerken aan therapieresistentie gedacht wordt.

Overwegingen

Er zijn voor deze submodule geen overwegingen geschreven.

Onderbouwing

Achtergrond

Doorgaans wordt in de behandeling van een HSV-1 of VZV keratitis gestart met aciclovir. In zeldzame gevallen kan aciclovir-therapieresistentie optreden. Het overgrote deel van het falen van therapie wordt echter veroorzaakt door andere redenen dan therapieresistentie van het virus. Primair moet gedefinieerd worden wanneer er sprake is van falen van therapie, vervolgens moeten er een aantal andere factoren uitgesloten worden voordat klinisch aciclovir-resistentie waarschijnlijk wordt.

Aciclovir therapieresistentie kan zowel bij immuungecompromiteerde als niet-immuungecompromiteerde patiënten optreden. Mede door het toenemend gebruik van orale antivirale profylaxe neemt sinds 1994 de frequentie van aciclovir-resistente HSV-1 keratitis geleidelijk toe (Duan, 2008; Duan, 2009; Choong, 2010; Rousseau, 2017). In Nederland zijn ter behandeling van herpetische keratitis geen andere topicale antivirale geneesmiddelen anders dan aciclovir oogzalf geregistreerd.

Zonder adequate behandeling met een effectief antiviraal middel kan deze aandoening leiden tot vertroebeling van het hoornvlies met blijvend verlies van het gezichtsvermogen. Daarnaast kunnen ernstigere complicaties zoals uitbreiding van de infectie naar het inwendige oog of perforatie van het hoornvlies optreden.

Aciclovir-resistente herpetische keratitis kan voorkomen bij iedere patiënt met een herpes keratitis. Het treedt op bij 6% van de immuun competente patiënten met HSV-1 keratitis (Van Velzen, 2013). Er is een significante relatie tussen het gebruik van laag gedoseerde antivirale profylaxe (p=0,001) en de ontwikkeling van aciclovir-resistente herpetische keratitis (Duan, 2008; van Velzen, 2013). Ook zijn er aanwijzingen dat recidieven die ontstaan tijdens het gebruik van aciclovir-profylaxe in 50%- 80% van de gevallen resistent zijn voor aciclovir (Van Velzen, 2013; Rousseau 2017).

Zoeken en selecteren

The working group did not establish a PICO and no systematic literature analysis was performed. The expertise within the working group was used to answer this clinical question. The recommendations are based solely on considerations drafted by the working group based on expert opinion and, where possible, substantiated by (non-systematic) literature reviews.

Results

Since no systematic literature analysis was performed, there were no studies included in the analysis of the literature. No GRADE conclusions were formulated.

Referenties

Alfawaz A. Cytomegalovirus-related corneal endotheliitis: A review article. Saudi J Ophthalmol. 2013 Jan;27(1):47-9. doi: 10.1016/j.sjopt.2011.10.001. Epub 2011 Oct 10. PMID: 23964187; PMCID: PMC3729553.
Choong K, Walker NJ, Apel AJ, Whitby M. Aciclovir-resistant herpes keratitis. Clin Exp Ophthalmol. 2010 Apr;38(3):309-13. doi: 10.1111/j.1442-9071.2010.02209.x. PMID: Duan R, de Vries RD, Osterhaus AD, Remeijer L, Verjans GM. Acyclovir-resistant corneal HSV-20447128.
1 isolates from patients with herpetic keratitis. J Infect Dis. 2008 Sep 1;198(5):659-63. doi: 10.1086/590668. PMID: 18627246.
Duan R, de Vries RD, Osterhaus AD, Remeijer L, Verjans GM. Acyclovir-resistant corneal HSV-1 isolates from patients with herpetic keratitis. J Infect Dis. 2008 Sep 1;198(5):659-63. doi: 10.1086/590668. PMID: 18627246.
Duan R, de Vries RD, van Dun JM, van Loenen FB, Osterhaus AD, Remeijer L, Verjans GM. Acyclovir susceptibility and genetic characteristics of sequential herpes simplex virus type 1 corneal isolates from patients with recurrent herpetic keratitis. J Infect Dis. 2009 Nov 1;200(9):1402-14. doi: 10.1086/606028. PMID: 19795980.
Rousseau A, Boutolleau D, Titier K, Bourcier T, Chiquet C, Weber M, Colin J, Gueudry J, M'Garrech M, Bodaghi B, Burrel S, Agut H, Deback C; HEDGOF (Herpes Eye Disease Group of France); Labetoulle M. Recurrent herpetic keratitis despite antiviral prophylaxis: A virological and pharmacological study. Antiviral Res. 2017 Oct;146:205-212. doi: 10.1016/j.antiviral.2017.09.013. Epub 2017 Sep 20. PMID: 28939476.
Randag AC, van Rooij J, van Goor AT, Verkerk S, Wisse RPL, Saelens IEY, Stoutenbeek R, van Dooren BTH, Cheng YYY, Eggink CA. The rising incidence of Acanthamoeba keratitis: A 7-year nationwide survey and clinical assessment of risk factors and functional outcomes. PLoS One. 2019 Sep 6;14(9):e0222092.
van Velzen M, van de Vijver DA, van Loenen FB, Osterhaus AD, Remeijer L, Verjans GM. Acyclovir prophylaxis predisposes to antiviral-resistant recurrent herpetic keratitis. J Infect Dis. 2013 Nov 1;208(9):1359-65. doi: 10.1093/infdis/jit350. Epub 2013 Jul 30. PMID: 23901090.

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 27-08-2024

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlands Oogheelkundig Gezelschap

Geautoriseerd door:

Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Hoornvlies Patiënten vereniging

Algemene gegevens

De ontwikkeling van deze richtlijnmodules werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in nov 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor infectieuze keratitis.

Werkgroep

Mevr. Dr. C.A. (Cathrien) Eggink, Oogarts, Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG), voorzitter werkgroep
Mevr. dr. M.C. (Marjolijn) Bartels, Oogarts, Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG)
Dhr. drs. J. (Jeroen) van Rooij, Oogarts, Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG)
Mevr. dr. L. (Lies) Remeijer, Oogarts, Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG)
Mevr. dr. N. (Nienke) Visser, Oogarts, Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG)
Dhr. dr. E. (Erik) Schaftenaar, Arts-microbioloog, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM)
Mevr. drs. C. (Claudy) Oliveira dos Santos, Arts-microbioloog, tot 11 april 2023, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM)
Dhr. prof. dr. P.E. (Paul) Verweij, Arts-microbioloog, vanaf 11 april 2023, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM)
Dhr. dr. W. (Wouter) Bult, Ziekenhuisapotheker, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA)
Dhr. M. (Michel) Versteeg MCM, Patiëntvertegenwoordiger, Hoornvlies patiënten vereniging (HPV)

Klankbord

Mevr. drs. C.M. (Chantal) van Luijk, Oogarts, Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG)
Mevr. I. (Inger) Larsen, huisarts, Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)
Mevr. dr. N. (Nienke) Miltenburg-Soeters, optometrist, Optometristen Vereniging Nederland (OVN)

Met ondersteuning van

Mw. MSc. D.G. (Dian) Ossendrijver, junior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Mw. dr. A.C.J. (Astrid) Balemans, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Mevr. Dr. C.A. (Cathrien) Eggink	Oogarts in Radboudumc	Geen	Persoonlijke financiële belangen Geen. Persoonlijke relaties Geen. Extern gefinancierd onderzoek Geen. Intellectuele belangen en reputatie Geen. Overige belangen Geen.	Geen.
Mevr. dr. M.C. (Marjolijn) Bartels	Oogarts Deventer Ziekenhuis	Refractie chirurg (Iris Eye Clinics) detachering via Deventer Ziekenhuis. lid Concilium (vacatiegelden) lid Richtlijncommissie: onbezoldigd voorzitter Cornea werkgroep: onbezoldigd Lid commissie kwaliteit: onbezoldigd Lid redactieraad de Oogarts: onbezoldigd	Persoonlijke financiële belangen Geen. Persoonlijke relaties Geen. Extern gefinancierd onderzoek ZonMW gefinancierd onderzoek: 1. BICAT studie afgerond. 2. Net opgestart EPICAT studie. 3. DSAEK versus DMEK studie afgerond Intellectuele belangen en reputatie Geen. Overige belangen Geen.	Geen, onderzoeken gaan niet over keratitis.
Dhr. drs. J. (Jeroen) Rooij	Oogarts	Geen.	Persoonlijke financiële belangen Geen. Persoonlijke relaties Geen. Extern gefinancierd onderzoek Gefinancierd, belangenloos en zonder restricties, door Stichtingen Stichting Blindenbelangen Rotterdam Stichting Wetenschappelijk Onderzoek Oozgiekenhuis (SWOO; Rotterdam) Stichting Ophthalmic Researsch Rotterdam Hoornvliesstichting Nederland tbv promotietraject ‘Epidemiology and Improved diagnosis of Acanthamoeba keratitis’. Intellectuele belangen en reputatie Publicaties mbt Acanthamoeba zouden mogelijk positief beïnvloed worden Overige belangen Geen.	Geen.
Mevr. dr. L. (Lies) Remeijer	Oogarts met aandachtsgebied HSV keratitis	Geen.	Persoonlijke financiële belangen Geen. Persoonlijke relaties Geen. Extern gefinancierd onderzoek Clinical implications of asymptomatic corneal shedding of herpesviruses start 2019 (restricted grant, financiering door Stichting Ooglijders) Intellectuele belangen en reputatie Geen. Overige belangen Geen.	Geen
Mevr. dr. N. (Nienke) Visser	Oogarts (MUMC)	- Lid cornea werkgroep European Society of Cataract and Refractive Surgeons (onbetaald)	Persoonlijke financiële belangen Geen. Persoonlijke relaties Geen. Extern gefinancierd onderzoek European Society of Cataract and Refractive Surgeons: EPICAT study: Effectiveness of Periocular drug Injection in CATaract surgery (gefinancierd door ESCRS, het gaat hierbij om een restricted grant, de ESCRS heeft op voorhand akkoord gegeven voor de specifieke opzet, uitvoering, en terugkoppeling van de EPICAT studie) Intellectuele belangen en reputatie Geen. Overige belangen Geen.	Geen, onderzoeken gaan niet over keratitis.
Dhr. dr. E. (Erik) Schaftenaar	Arts-microbioloog, vrijgevestigd medisch specialist	Geen.	Persoonlijke financiële belangen Geen. Persoonlijke relaties Geen. Extern gefinancierd onderzoek Geen. Intellectuele belangen en reputatie Geen. Overige belangen Geen.	Geen.
Mevr. drs. C. (Claudy) Oliveira dos Santos (tot 11 april 2023)	Arts-microbioloog	Promovendus Radboudumc - Medische mycologie (onbetaald) SKML - voorzitter sectie bacteriologie, mycobacteriologie en mycologie (betaald, niet persoonlijk maar lab).	Persoonlijke financiële belangen Geen. Persoonlijke relaties Geen. Extern gefinancierd onderzoek Geen. Intellectuele belangen en reputatie Geen. Overige belangen Geen.	Geen.
Dhr. prof. dr. P.E. (Paul) Verweij	Arts-microbioloog Radboudumc 1 dag per week gedetacheerd aan RIVM - afdeling IDS (Infectiediagnostiek en surveillance)	SWAB - adhoc voorzitter richtlijn commissie CAPA en IAPA CLSI - voting member Nederlandse Vereniging voor Medische Mycologie (NvMy - voorzitter) ad hoc lid commissie Signalering Gezondheid & Milieu Gezondheidsraad ad hoc lid expert panel ECDC Adviesraad voor producenten van geneesmiddelen (Mundipharma, Gilead Sciences, F2G)	Persoonlijke financiële belangen Geen persoonlijke financiële belangen. Eventuele vergoedingen en honoraria komen ten goede van de werkgever. Persoonlijke relaties Geen. Extern gefinancierd onderzoek JPIAMR, surveillance van resistentie bij schimmels, Projectleider ja ZonMw, Risicoprofielen voor CAPA bij COVID-19, Projectleider ja Welcome Trust, Epidemiologie van resistentie bij Aspergillus fumigatus, Projectleidersrol Epidemiologie van resistentie bij Aspergillus Ministerie van I&W, Risico van resistentie ontwikkeling bij A. fumigatus bij groenafval, Projectleidersrol Nee F2G, Risico of kruisresistentie bij ipflufenoquin en olorofim, Projectleidersrol Nee Intellectuele belangen en reputatie Geen. Overige belangen Geen.	Producten van Mundipharma, Gilead Sciences en F2G komen in de RL niet aan bod. Is geen trekker van een van de modules.
Dhr. dr. W. (Wouter) Bult	Ziekenhuisapotheker	Geen.	Persoonlijke financiële belangen Niet van toepassing. Persoonlijke relaties Niet van toepassing. Extern gefinancierd onderzoek Niet van toepassing. Intellectuele belangen en reputatie Niet van toepassing. Overige belangen Niet van toepassing.	Geen.
Dhr. M. (Michel) Versteeg	Verengingsmanager van de Hoornvlies Patiënten Vereniging. Honorering is op basis van 'kostenneutraal'.		Persoonlijke financiële belangen Niet van toepassing. Persoonlijke relaties Niet van toepassing. Extern gefinancierd onderzoek Niet van toepassing. Intellectuele belangen en reputatie Niet van toepassing. Overige belangen Patiëntenperspectief	Geen.
Mevr. drs. C.M. (Chantal) van Luijk - Klankbord	Oogarts, corneaspecialist, UMC Utrecht	deelname adviesraad eczeem medicatie onderwijs	Persoonlijke financiële belangen 2019: deelname adviesraad eczeemmedicatie waarvoor financiële vergoeding, Sanofi/Regeneron 2021: spreker voor nascholing waarvoor financiële vergoeding Santen Europe alle bovengenoemde hebben betrekking op eczeem en eczeem-gerelateerde oogproblemen. geen aandelen, geen opties, geen patenten of producten. Persoonlijke relaties Niet van toepassing. Extern gefinancierd onderzoek 2022: retrospectief wetenschappelijk onderzoek waarvoor sponsoring door Santen Europe. Intellectuele belangen en reputatie niet van toepassing. enigszins bijzondere expertise omtrent oogheelkundige eczeemzorg, welke niet direct gelinkt is aan infectieuze keratitis Overige belangen Patiëntenperspectief	Geen.
Mevr. I. (Inger) Larsen – klankbord	Huisarts	NHG richtlijn rood oog en oogtrauma	Persoonlijke financiële belangen Niet van toepassing. Persoonlijke relaties Niet van toepassing. Extern gefinancierd onderzoek Niet van toepassing. Intellectuele belangen en reputatie Niet van toepassing. Overige belangen Niet van toepassing.	Geen.
Mevr. dr. N. (Nienke) Miltenburg-Soeters - klankbord	Optometrist bij Visser Contactlenzen, 0.2 fte Mede Coördinator Visser Academy (kwaliteit), 0.4 fte Deze werkzaamheden zijn betaald	Column en redactiewerk voor ContactlensInside.nl, betaald	Persoonlijke financiële belangen Niet van toepassing. Persoonlijke relaties Niet van toepassing. Extern gefinancierd onderzoek Niet van toepassing. Intellectuele belangen en reputatie Niet van toepassing. Overige belangen Niet van toepassing.	Geen.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van de Patiëntenfederatie Nederland en de Hoornvlies Patienten Vereniging voor de invitational conference en door een patiëntenvertegenwoordiger van de Hoornvlies Patienten Vereniging in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptmodules zijn tevens voor commentaar voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland en de Hoornvlies Patienten Vereniging en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Module Therapie bij HSV-1 keratitis	Uitkomst 1: Geen financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met een (verdenking op) infectieuze keratitis. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door middel van een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

Op basis van de uitkomsten van de invitational conference zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie www.gradeworkinggroup.org. De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Richtlijnendatabase

Infectieuze keratitis