Wat is de optimale behandeling van aciclovir-resistente HSV-1 keratitis?

Aciclovir-therapieresistentie wordt op viraal DNA-niveau in 95% van de gevallen veroorzaakt door een mutatie in het Thymidinekinase (TK)-gen van het virus. De nucleoside-analogen waar aciclovir, valaciclovir en famciclovir onder vallen, worden in de cel door middel van door het virus geïnduceerd TK omgezet in aciclovirmonofosfaat. Dit wordt vervolgens door cellulaire enzymen verder omgezet tot het actieve acyclovirtrifosfaat. Acyclovirtrifosfaat remt competitief de virale DNA-polymerase en voorkomt verdere virale DNA-synthese, met als gevolg blokkade van de vermenigvuldiging van het virus. Bij een mutatie in het TK-gen treedt er minder of geen omzetting van aciclovir naar aciclovirmonofosfaat op, waardoor de remming van de virale synthese minder wordt.

Diagnostiek: Indicatie tot uitvoeren van PCR aciclovir-resistentie

De verdenking op aciclovir-therapieresistentie kan in een aantal gevallen bevestigd worden met het aantonen van een mutatie in het TK-gen. Het aantonen van een mutatie vraagt verzending van spijt materiaal naar een Referentie laboratorium. De afwezigheid van een bekende mutatie sluit aciclovir-therapieresistentie echter niet uit. Immers er bestaat de mogelijkheid van het ontstaan van nieuwe mutanten die geassocieerd zijn met resistentie. Het aantonen van een nieuwe mutant vraagt om een zeer arbeidsintensieve fenotypische resistentie bepaling met behulp van een viruskweek. Deze laatste techniek vraagt om een herhaalde afname van materiaal, dat verzonden moet worden naar een centrum dat gespecialiseerd is in viruskweek én in het aantonen van de mutaties o.b.v. DNA -sequencing. Dit is over het algemeen alleen in zeldzame omstandigheden haalbaar.

De werkgroep acht structureel aantonen van een mutatie niet noodzakelijk als klinisch op grond van de van de bovengenoemde kenmerken aan therapieresistentie gedacht wordt.

Behandelopties bij aciclovir-therapieresistentie

In Europa zijn diverse geneesmiddelen geregistreerd die als alternatief in aanmerking zouden kunnen komen bij aciclovir-therapieresistentie:

• Topicale therapie: trifluorothymidine (TFT) en ganciclovir.
• Systemische intraveneuze therapie foscarnet en cidofovir

Deze middelen zijn echter niet geregistreerd in Nederland, en zullen magistraal bereid dienen te worden en/of geimporteerd volgens de vigerende procedures.

Aangezien TFT en ganciclovir net als aciclovir via het TK-gen van het virus werkzaam zijn, is er een grote kans op kruisresistentie. In de praktijk komt in meer dan 50% van de gevallen kruisresistentie voor. Naast de kruisresistentie speelt de bereikte weefsel concentratie een rol: topicaal TFT-oogdruppels dringen niet door intact epitheel en zijn door hun toxisch effect op het epitheel van het oogoppervlak in Europa niet meer in gebruik. Ganciclovir ooggel heeft een relatief lage concentratie van 0.15% waarmee slechts lage intra-oculaire spiegels bereikt kunnen worden (zie bijlage Intra-oculaire penetratie antivirale therapie). Er kan intraveneuze therapie met cidofovir of foscarnet overwogen worden, echter gezien het grote risico op systemische bijwerkingen, en de praktische onhaalbaarheid en kosten van frequente intraveneuze therapie (White 2014) heeft dit niet de voorkeur.

Gezien het gebrek aan topicale antivirale geneesmiddelen anders dan aciclovir, zijn er nauwelijks tot geen behandelopties voor patiënten met aciclovir-therapieresistentie. Voor de behandeling van deze groep patiënten is, naar analogie van antibiotica resistentie bij bacteriële infecties, gezocht een aangrijpingspunt, anders dan het TK-gen (gezien dit gen gemuteerd is in 95% van de aciclovir-therapierestente gevallen). Foscarnet is een antiviraal middel dat werkt door zich te binden aan het virale DNA-polymerase dat nodig is voor de vermenigvuldiging van het virus. Het off-label gebruik van foscarnet oogdruppels voor deze groep patiënten is effectief gebleken in de medische praktijk (gegevens Oogziekenhuis Rotterdam) maar het bewijs hiervoor is nog niet gepubliceerd in de wetenschappelijke literatuur.

Als de resistentie gebaseerd is op een verhoogde IC50 kan overwogen om de dosering van de systemische antivirale therapie op te hogen om op deze manier hogere weefsel spiegels te bereiken. 

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Evidence voor behandeling aciclovir-therapieresistente herpes keratitis

Er is literatuuronderzoek verricht naar het effect van foscarnet bij de behandeling van HSV-1 of VZV keratitis resistent voor aciclovir. Er zijn geen studies gevonden waarbij aciclovir-therapieresistente keratitis behandeld werd met foscarnet of ganciclovir. Daarom is er breder gezocht naar de effectiviteit van foscarnet bij HSV-1 of VZV keratitis in het algemeen, onafhankelijk of er bekend was of de keratitis aciclovir-gevoelig of resistent was. Er werd wel bewijs gevonden voor de effectiviteit van foscarnet voor de behandeling van HSV-1 of VZV-keratitis bij aciclovir-gevoelige patiënten. Er werd een systematische review gevonden waarin twee relevante studies waren geïncludeerd. Deze studies laten geen klinisch relevante verschillen zien voor de cruciale uitkomstmaat genezing (op 7 en op 14 dagen) tussen foscarnet en aciclovir of ganciclovir. Voor de belangrijke uitkomstmaat bijwerkingen werd geen verschil aangetoond tussen foscarnet druppels, aciclovir druppels en ganciclovir ooggel.

De bewijskracht voor de gevonden effecten is laag. Dit is onder andere het gevolg van onduidelijkheden en beperkingen in de studie opzet en de kleine studie populaties (n = 104 en n = 60). Daarnaast zijn de in de literatuur gebruikte formularia in sterkte verschillend ten opzichte van de formularia die in Nederland worden gebruikt. Hierdoor kunnen de resultaten uit beide studies niet één-op-één vertaald worden naar de Nederlandse praktijk.  Aangezien er geen bewijs gevonden is ten aanzien van de effectiviteit van foscarnet in aciclovir-resistente patiënten, kunnen hier geen direct conclusies over worden getrokken. De verwachting is echter dat de gevonden effecten van foscarnet in een aciclovir-resistente populatie minimaal vergelijkbaar zijn met een aciclovir-gevoelige populatie.

Er is één case serie gepubliceerd over 2 patiënten met aciclovir resistente HSV-1 keratitis (De Clerck 2022) Een van deze patiënten was een 41-jarige vrouw met twee dendritische epitheliale afwijkingen. Initieel werd er gestart met aciclovir 5-maal daags 800 mg behandeling gecombineerd met topicale (E)-5-(2-bromovinyl) -2'-deoxyuridine (BVDU). Na 11 weken was er geen HSV-1 of VZV afwijking meer zichtbaar, waardoor de antivirale behandeling werd gestaakt. Na 7 weken trad er opnieuw HSV-1 keratitis op. De patiënt ontving wederom aciclovir 5-maal daags 400 mg en topicale BVDU, maar de keratitis verergerde. Een cornea schraapsel liet zien dat de patiënte resistent was voor aciclovir. Als gevolg werd er gekozen voor foscarnet druppels, 1.2% 5-maal daags. De druppels werden goed verdragen door de patiënt en de epitheel afwijkingen herstelden zonder terugkeer van HSV-1 keratitis.

Behandeling met antivirale triple therapie

Zoals elk klinisch virus isolaat, bestaat een HSV-1 isolaat uit een wolk van genetische nauwverwante varianten van een virusstam (d.w.z. quasispecies), meestal een dominante variant en meerdere minor varianten. De samenstelling wordt bepaald door selectie door eigenschappen van het virus zelf (o.a. virus replicatie variant beter of slechter), afweersysteem van de gastheer (o.a. wel/geen herkenning door het immuunsysteem) en therapie (o.a. wel/niet resistent voor het antivirale middel). Antiviraal geïnduceerde HSV-1 varianten verschillen zijn in detail bestudeerd, met name bij aciclovir. In de meeste klinische HSV-1 isolaten is het grootste deel van de varianten aciclovir-gevoelig en een beperkt aantal varianten aciclovir-resistent. Wanneer >28% van de varianten in een HSV-1 isolaat aciclovir-resistent is, zal dit bij een HSV-1 keratitis leiden tot een klinisch refractaire ziekte (van Velzen 2013).

Topicale therapie

Het aciclovir-gevoelige deel van de virale 'wolk' kan nog steeds behandeld worden met aciclovir of ganciclovir topicaal. De overige >28% dient in ieder geval behandeld te worden met een antiviraal middel dat op een andere manier op het virus aangrijpt.

Systemische therapie

De nucleoside-analogen ((val)aciclovir of famciclovir) blijven geïndiceerd als systemische therapie ter voorkoming van recidieven. Topicale antivirale middelen halen geen adequate spiegels in de ganglia waar het virus latent verblijft. De basis van deze systemische behandeling is gericht op het aciclovir-gevoelige deel van de virusstam in het ganglion trigeminale. Bij de kans op recidieven speelt het TK-gen een belangrijke rol. Als er geen TK in het ganglion wordt gevormd neemt namelijk de kans op recidieven af ook van het aciclovir-resistente deel van de stam. Hieruit volgt dat adequate antivirale spiegels in het ganglion belangrijk zijn, deze kunnen alleen met systemische antivirale therapie bereikt worden. Hiervoor komen alleen de nucleoside-analogen (val)aciclovir en famciclovir) in aanmerking. In geval van aciclovir-resistentie kan de dosering van (val)Aciclovir verhoogd worden, of geswitcht worden naar famciclovir, hetgeen een prodrug is van penciclovir. Penciclovir heeft naast een iets betere biologische beschikbaarheid vooral een langere intracellulaire halfwaardetijd (Crumpacker, 1996; Tsatsos, 2016), bij aciclovir resistentie zijn hogere doseringen famciclovir noodzakelijk om effect te bereiken. 

Therapie schema

Dosering per dag

In de acute fase van de infectie wordt een druppelfrequentie van 6-maal daags foscarnet 1,2% oogdruppels aanbevolen. Het aciclovir-gevoelige deel van de virusstam kan behandeld worden met aciclovir of ganciclovir ooggel 5-6 dd. De therapie wordt op geleide van het klinisch beeld aangepast. In de profylactische (onderhouds-) fase kan mogelijk een additioneel effect aan de systemische therapie bereikt worden met 1-2 maal daags topicale therapie. Daarnaast wordt ter preventie van recidieven antivirale orale therapie famciclovir systemisch geadviseerd. Famciclovir heeft een langere intracellulaire halfwaardetijd en een hogere biologischebeschikbaarheid dan (val)-aciclovir (Tsatsos 2016; Crumpacker, 1996).

Behandelduur

Bij aciclovir-therapieresistente vormen kunnen de recidieven progressief zijn onder behandeling, frequenter optreden en de actieve periodes kunnen een langer beloop hebben dan bij aciclovir-gevoelige herpes keratitis. Foscarnet oogdruppels worden per actieve periode één tot drie maanden gebruikt. Het gebruik van de foscarnet oogdruppels is mogelijk frequent noodzakelijk, gezien het recidiverend beloop. Dit is afhankelijk van de reactie op therapie en zal per patiënt verschillen. In de behandeling van ernstige chronische aciclovir-therapieresistente keratitis kan het voorkomen dat de topicale medicatie niet gestaakt kan worden zonder dat de keratitis opnieuw opvlamt. In dit geval bestaat er een indicatie voor chronisch gebruik van topicale antivirale medicatie. Foscarnet oogdruppels kunnen dan als topicale profylaxe voorgeschreven in lagere dosering op geleide van het klinisch beeld, omdat er geen alternatieve (systemische) antivirale profylaxe voor handen is. Hierbij moet in acht genomen worden dat preventie van recidieven een essentieel onderdeel van de behandeling is, ter voorkoming van corneale blindheid.

Gezien de noodzaak tot triple therapie kan in het geval van toxiciteit van aciclovir 3% oogzalf, overwogen worden dit middel te vervangen door ganciclovir ooggel 0,15% of foscarnet 1.2 % oogdruppels en deze als enige topicale middel te handhaven. De ganciclovir-gel bevat echter een 20x lagere concentratie werkzame stof bevat waardoor de concentratie van ganciclovir in de diepere lagen van de cornea lager kan zijn dan de MIC voor het veroorzakende virus. Hierover zijn geen humane studies aanwezig. Dit betekent dat men bedacht moet zijn op een beperkt antiviraal effect van de gegeven therapie in de diepe lagen van de cornea.

Op basis van klinische ervaring en gegevens uit de literatuur is bekend dat alle antivirale middelen bij topicaal gebruik op den duur toxisch zijn voor het epitheel (Foster, 1977; Tsatos, 2016). Bij aciclovir kan dit na 3 weken optreden. De toxiciteit van ganciclovir is onbekend. De klinische ervaring van de werkgroep met foscarnet 1.2 % oogdruppels zijn qua bijwerkingen gunstiger dan of vergelijkbaar met aciclovir.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Gezien het gebrek aan topicale antivirale geneesmiddelen anders dan aciclovir, zijn er nauwelijks tot geen behandelopties voor patiënten met aciclovir-resistentie. Voor deze groep patiënten zijn de voordelen van behandeling van foscarnet dan ook groot, aangezien er geen alternatief beschikbaar is.

Kosten (middelenbeslag)

De kostprijs van een flacon foscarnet (Foscavir) voor intraveneus gebruik ligt tussen de 70 en 105 euro. Na bereiding van de oogdruppel via de bereidingsapotheek varieert de prijs tussen 105 en 150 euro per flacon; Deze prijs is hoger dan de prijs voor behandeling met aciclovir of ganciclovir. Ganciclovir ooggel is per eenheid van aflevering goedkoper. Let wel, dit geneesmiddel moet worden geÏmporteerd via de volgens IGJ vigerende procedures. De extra kosten die primair gemaakt moeten worden om een aciclovir-resistente herpes keratitis te behandelen wegen op tegen de kosten die veroorzaakt worden door chronische onbehandelbare ontsteking van het oog, leidend tot verlies aan kwaliteit van leven, blindheid en beperking van deelname aan het werkzame leven.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Immuunstromale HSV-1 keratitis heeft een prevalentie onder de 1:2000 en behoort daarmee tot de 'rare eye diseases '. Aciclovir of ganciclovir therapieresistente HSV-1 keratitis is nog veel zeldzamer. Nieuwe patiënten met deze vorm van resistentie komen gemiddeld in Nederland 50-100 keer per jaar voor (Duan, 2008)

Aangezien zowel ganciclovir ooggel als foscarnet oogdruppels niet geregistreerd zijn maakt dit voor de aanvaardbaarheid, haalbaarheid en registratie geen verschil. Voor foscarnet is er een doorgeleverde, gestandaardiseerde collegiale bereiding beschikbaar, welke besteld en geleverd kan worden. Voor ganciclovir kan via de daartoe geëigende procedure via de IGJ een ontheffing worden aangevraagd en kan via de Internationale apotheek het medicament geïmporteerd worden in aanwezigheid van een artsenverklaring. De ervaring is echter dat dit aanvraagtraject lang duurt.

De beschikbaarheid van foscarnet oogdruppels is als volgt:

• Het formularium voor de off-label bereiding is al in gebruik
• De druppels kunnen gemiddeld binnen drie dagen na bestelling bij evt. Pharmaline geleverd worden;
• Er bestaat ook een mogelijkheid tot spoedlevering tegen extra kosten.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Voor de behandeling van HSV-1 keratitis is aciclovir de eerste behandelkeuze. Deze behandeling is echter niet toereikend in het geval van aciclovir-resistentie. Momenteel is er voor patiënten met aciclovir-therapieresistente keratitis geen goede behandeloptie voor handen. In de literatuur zijn geen studies gevonden naar de behandeling van aciclovir-therapieresistente keratitis. De keuze voor de therapie van aciclovir-therapieresistente HSV-1 keratitis is gebaseerd op fundamentele bekende virologische, farmacologische en toxicologische overwegingen. Aciclovir -resistentie wordt in het overgrote deel van de gevallen veroorzaakt door mutaties in het TK-gen, voor een effectieve behandeling moet er dus gekeken worden naar middelen met een ander aangrijppunt. Naast aciclovir is ganciclovir in Europa verkrijgbaar als topicaal medicament. Ganciclovir grijpt echter, net als aciclovir aan op het TK-gen waardoor er frequent kruisresistentie optreedt (50% van de gevallen). Daarnaast heeft het beschikbare formularium ganciclovir ooggel een concentratie van 0,15%, hetgeen 20x lager is dan dat van aciclovir oogzalf; het is onbekend wat de concentratie in de diepere lagen van de cornea en de voorste oogkamer is. Gebruik als monotherapie bij immuunstromale keratitis en endotheliitis wordt afgeraden. Bij klinisch of in vitro bewezen aciclovir-therapieresistentie is topicaal gebruik van foscarnet oogdruppels de eerste keus in de topicale therapie in de acute fase in therapeutische doseringen, omdat dit medicament via een ander werkingsmechanisme de virale replicatie van het herpesvirus voorkomt. In de literatuur zijn bij het gebruik van foscarnet 1.2% oogdruppels, bij aciclovir-gevoelige stammen, vergelijkbare effecten gevonden op de genezing, vergeleken met aciclovir en ganciclovir (Wilhelmus 2015). Als gevolg hiervan mag voorondersteld worden, dat het effect van foscarnet in de aciclovir -resistente keratitis vergelijkbaar met, al dan niet groter is dan het effect van aciclovir. Gezien de 50 % kruisresistentie (Duan, 2008) met aciclovir behoort ganciclovir tot de tweede keuze. Zowel van topicaal foscarnet als van topicaal ganciclovir ooggel is niet volledig bekend hoe de farmacokinetiek in de humane cornea is.