Keuze antivirale systemische therapie
Uitgangsvraag
Wat is de beste profylactische systemische antivirale behandeling bij een (rustige) stromale (HSV-1) keratitis?
Aanbeveling
Aanbeveling langdurige profylaxe ter preventie recidieven HSV keratitis
Overweeg starten van systemische antivirale profylaxe om recidief infecties te voorkomen als er sprake is van één van de volgende situaties:
- Bij meerdere recidieven per jaar van
• Alle vormen van stromale HSV-1 keratitis met of zonder epitheel defect
• Endotheliitis - Bij alle systemisch immuungecompromiteerde patiënten met recidiverende oculaire HSV-1 onafhankelijk van type/vorm.
- Na corneatransplantatie voor een HSV-1 gerelateerde keratitis.
Zie bijlage Intra-oculaire penetratie antivirale therapie.
Bespreek met patiënt het doel* van de behandeling en het verwachte beloop van de ziekte; met langdurig (evt. levenslang) gebruik van antivirale profylaxe.
Streef naar de laagst mogelijke onderhoudsdosis waarbij er geen ziekte-activiteit optreedt. Handhaaf de orale antivirale profylaxe tijdens de behandeling met corticosteroïden.
Neem de volgende factoren in aanmerking vóór de start én ten aanzien van de duur van de profylactische behandeling:
- Het voorgaande ziekteverloop (hoeveelste recidief)
- De mogelijke consequenties van een volgend recidief
a. Wordt de visus definitief bedreigd door de cornea aandoening?
b. Wordt de integriteit van het oog bedreigd? - Het potentiële gezichtsvermogen als de media helder zouden zijn.
- Risico op systemische bijwerkingen
- De wens en leeftijd van de patiënt
a. Behoud van kwaliteit van leven: comfort, voorkomen van pijn
b. Behoud van de bulbus, cosmetiek
De optimale duur van profylaxe is niet vastgesteld, maar ten minste één jaar wordt aanbevolen, waarna zo mogelijk (zie boven) overwegen (tijdelijk) te staken om de recidief-frequentie en -ernst te beoordelen.
*Het doel van de behandeling bij immuunstromale keratitis en endotheliitis is niet zo zeer genezing, als wel het voorkomen van recidieven met een juiste onderhoudsdosis met behoud van een zo hoog mogelijke gezichtsscherpte.
Aanbevelingen- antivirale profylaxe
Kies als eerste voor valaciclovir 1 dd 500 mg; of zo mogelijk voor 2 dd 250 mg.
Overweeg bij toename van het aantal recidieven onder deze therapie de profylactische dosering op te hogen. Zie module Therapiefalen.
Bepaal nierfuncties vóór de start van de systemische antivirale therapie.
Zorg m.n. bij ouderen voor een adequate vloeistoftoediening.
Pas de dosering aan:
- Afhankelijk van de creatinineklaring (zie farmacotherapeutisch kompas)
- De leeftijd (zie het het kinderformularium of overleg met kinderarts)
- Het lichaamsgewicht
Overleg vóór start van therapie met behandelend internist
- Bij immuungecompromiteerde patiënten
- Bij een verminderde nierfunctie eGFR < 30 zie FKT
Herhaal de meting van natrium, kalium, creatinine na 3 maanden en bij chronisch gebruik vervolgens met een interval van 1 jaar.
Gebruik een onderhoudsdosering topicaal corticosteroïden (bijv. dexa 1dd of om de dag)
Handhaaf de orale antivirale profylaxe tijdens de behandeling met corticosteroïden.
Overweeg topicaal aciclovir zalf 1 dd AN als er redenen zijn om geen orale profylaxe te geven zoals:
- Ernstige nierfunctie stoornis
- Compliance problemen met systemische medicatie
- Non-tolerantie van de medicatie
Geef Famciclovir 1-3 dd 500 mg aan patiënten met een mogelijke of bewezen aciclovir resistentie en/of allergie (zie module Therapiefalen).
Zie Tabel therapie HSV-1 keratitis.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
De belangrijkste indicatie voor het gebruik van systemische antivirale therapie is de preventie van recidieven van stromale keratitis met een juiste onderhoudsdosis opdat een zo hoog mogelijke gezichtsscherpte behouden blijft (Barron, 1994; Wilhelmus, 1998; HEDS, 2000). Orale antivirale profylaxe vermindert het aantal HSK-recidieven tijdens de therapie aanzienlijk en er is geen rebound na stopzetting van de therapie. (Wilhelmus, 1998). Dit heeft klinisch vooral effect op de visus van de patiënt echter daarnaast mogelijk ook op de kwaliteit van leven (Reynaud, 2017).
De vraag is welke antivirale behandeling enerzijds het minste kans op recidieven geeft en anderzijds de minste bijwerkingen heeft. Daarom is in de literatuur gezocht naar studies die verschillende soorten systemische antivirale medicatie hebben vergeleken in de rustige fase van de stromale herpetische keratitis. Er werden geen studies gevonden die dit hebben onderzocht. Dit wordt dan ook geadresseerd als kennishiaat.
Daarnaast is er geen onderzoeksdata bekend die een specifieke aanbeveling ondersteunen voor de duur van de behandeling. De American Academy of Ophthalmology geeft in de laatste editie van haar Basic Clinical Science Course 8 aan, dat de antivirale profylaxe levenslang gebruikt moet worden (Feder, 2022); er ontbreekt hierbij echter een onderbouwing vanuit de wetenschappelijke literatuur. Retrospectief onderzoek naar het ziektevrije interval van patiënten die, na een gebruik van minimaal 1 jaar, stopten met hun antivirale profylaxe, leidde tot een recidief percentage van 50% binnen een jaar en 80% binnen 2 jaar (unpublished results L.Remeijer Oogziekenhuis Rotterdam).
Men kan overwegen het chronisch gebruik van systemische antivirale profylaxe na een periode van een jaar te onderbreken om de recidief frequentie en de ernst te herbeoordelen.
Onderbouwing van keuze voor één van de antivirale middelen
In de HEDS (2000) wordt als profylactische dosering aciclovir 2 dd 400 mg aangehouden; echter bij sommige patiënten kunnen toch doorbraakinfecties optreden, ondanks een totale dagdosis van 800 mg (Wilhelmus, 1998). Valaciclovir en famciclovir zijn niet als profylacticum onderzocht voor herpes keratitis, maar wordt wel als zodanig benoemd in de Amerikaanse richtlijn (White, 2014). Valaciclovir is daarnaast geregistreerd in Nederland voor onderdrukken van herpes simplex infecties. De huidige keuze wordt gemaakt op basis van bekende farmacologische overwegingen. Valaciclovir is een valine-ester prodrug van aciclovir welke in het lichaam omgezet wordt naar de actieve stof aciclovir. Hierdoor heeft het een betere orale biologische beschikbaarheid en hoeft hierdoor minder frequent gedoseerd te worden. Derhalve is valaciclovir het middel van eerste keus. Famciclovir wordt gereserveerd voor patiënten met een mogelijke of bewezen aciclovir resistentie en voor patiënten met bijwerkingen op, of een allergie voor valaciclovir. Voor het effect van genoemde nucleoside analogen is het wenselijk dat de dalspiegel (Cmin) een zo lang mogelijke periode boven de IC50 van het virus is. Er wordt aangenomen dat de werkzaamheid van aciclovir gerelateerd is aan time-dependent killing (Grit, 2022). Het is daarom gunstiger om 2 maal daags te doseren. Wat echter een negatief effect op de compliance van de patiënt kan hebben.
Dosisaanpassing naar boven moet worden overwogen:
- Bij patiënt met hoog lichaamsgewicht.
- Bij een klinisch, danwel in vitro aangetoonde verminderde gevoeligheid voor aciclovir.
- Als het veroorzakende virus VZV betreft (de IC50 van VZV is 4x hoger dan de IC50 van HSV-1 (Brunton, 2017, Castela, 1994).
Er is aangetoond dat het ontstaan van aciclovir resistentie één van de mogelijke gevolgen is van langdurig gebruik van laag gedoseerde antivirale profylaxe (Van Velzen, 2013). Met andere woorden, het is niet bekend of de profylactische dosering zó hoog moet zijn dat er nooit doorbraakinfecties ontstaan ten tijde van het gebruik van profylactisch doseringen van de genoemde antivirale therapie om resistentie te voorkomen.
Vooraf aan de start van orale antivirale therapie wordt aangeraden om eerst het volgende laboratoriumonderzoek als uitgangswaarde uit te voeren:
- Nierfuncties (ureum, creatinine inclusief eGFR).
De dosering van valaciclovir en famciclovir zijn niet als profylacticum onderzocht voor herpes keratitis. In de AAO-richtlijn (White, 2014) voor profylaxe is valaciclovir wel beschreven:
- Valaciclovir 1 dd 500 mg
- Famciclovir 1 dd 500 mg of 2 dd 250 mg
De bijwerkingen zijn waarschijnlijk vergelijkbaar bij therapeutische en profylactische dosering en zijn in het algemeen reversibel na het stoppen van de medicatie. Therapeutische blootstelling is vaak kortdurend; langdurige blootstelling zou tot andere bijwerkingen kunnen leiden. De frequentie van bijwerkingen bij lage dosis worden niet aangegeven in het Farmaco-Therapeutisch Kompas (FTK). Daarnaast dient men bij verminderde nierfunctie de dosering echter wel aan te passen.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
De belangrijkste indicatie voor het gebruik van profylactische systemische antivirale therapie is niet zo zeer genezing maar vooral de preventie van recidieven stromale keratitis, met een juiste onderhoudsdosis, opdat een zo hoog mogelijke gezichtsscherpte wordt behouden.
Op elk moment in de behandeling met profylactische antivirale therapie kan door arts en/of patiënt overwogen worden deze wel of niet te continueren (bijvoorbeeld bij onvoldoende werking, of bijwerkingen van het middel).
De risico’s om met de antivirale systemische medicatie te starten zijn zeer laag, bij juiste dosering op basis van vooraf bepaalde lever en nierfuncties, bovendien zijn de bijwerkingen over het algemeen reversibel.
Als er overwogen wordt om de medicatie te staken is informatievoorziening over de mogelijke gevolgen voor het oog en de bijwerkingen van belang. De volgende factoren zouden in de overwegingen meegenomen kunnen worden. Deze komen grotendeels overeen met de overwegingen om te starten met de medicatie:
- De wens van de patiënt
a. Behandeling: vooral visus gericht (Wilhelmus, 1998)
b. Behandeling gericht op voorkomen van pijn en ontsteking aan het oog (Reynaud, 2017) - Risico op systemische bijwerkingen van huidige therapie
a. Leeftijd
b. Huidige nierfunctie - Wat is het natuurlijke ziekteverloop
a. Wat was het vroegere interval tussen de recidieven
b. evt. periode onderbreken om recidiverende frequentie en ernst te herbeoordelen - Wat zijn de mogelijke consequenties van een volgende recidief
a. Is de integriteit van het oog in gevaar
b. Zal de visus ernstig dalen bij een volgend recidief
Kosten (middelenbeslag)
Dag dosis per jaar
Aciclovir 2 dd 400 mg € 0,53 193,45
Valaciclovir 1 dd 500 mg € 0,70 255,50
Valaciclovr 2 dd250 mg € 2,62 367,62
Famciclovir 1 dd 500 mg € 9,21 3361,65
Kosten van een reactivatie van HSV-1/VZV keratitis bestaan uit kosten van medicatie:
Aciclovir zalf/maand € 27,1 met eigen bijdrage tot 13,45
Dexamethason oogdruppels/maand € 10-19;
Daarnaast bestaan de kosten voornamelijk uit kosten die gemaakt worden door extra bezoeken aan de oogarts die het recidief met zich meebrengen en uit maatschappelijke kosten van arbeidsongeschiktheid ten tijde van de recidiverende ontsteking of kosten die gemaakt moeten worden als gevolg van visuele beperkingen.
Ter monitoring van de mogelijke systemische bijwerkingen worden bij start van de medicatie de nierfuncties bepaald, daarna wordt eenmalig op 3 maanden en daarna minimaal jaarlijks de nierfunctie herhaald. Dit werkt kostenverhogend.
Er zijn geen kosteneffectiviteitsanalyses uitgevoerd naar de profylactische behandeling. Er wordt echter een gering middelen beslag gelegd als er gebruik gemaakt kan worden van (val)aciclovir. Bij de zeer zeldzame gevallen waar resistentie optreedt, en/of er een overgevoeligheid is voor valaciclovir is het gebruik van het duurdere famciclovir gerechtvaardigd.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Orale antivirale profylaxe ter voorkoming van recidieven van stromale keratitis is in Nederland een gebruikelijke behandeling sinds de publicatie van HEDS 1998 (Wilhelmus, 1998). De medicatie is in principe altijd verkrijgbaar en wordt vergoed. Voor alle leeftijdscategorieën is de dosering bekend via FTK of kinderformularium.
Ten aanzien van de therapietrouw van de patiënt en de kosten zou eenmaal per dag doseren een gunstiger effect hebben echter farmacologisch is het mogelijk gunstiger om 2 maal daags te doseren.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Patiënten met een recidiverende immuunstromale HSV-1 keratitis worden in de praktijk behandeld met profylactische antivirale therapie ter voorkoming van schade van herhaalde infecties. Wereldwijd is er diversiteit in de behandelschema’s en duur van de behandeling. Er werden geen studies gevonden die de effectiviteit en veiligheid van verschillende systemische antivirale middelen onderzochten bij patiënten met een rustige stromale herpes keratitis. In de huidige situatie wordt voornamelijk valaciclovir gegeven voor de preventie van recidieven. Aangezien met valaciclovir hogere bloedspiegels behaald kunnen worden dan met aciclovir en daarmee hogere spiegels in het oog, hoeft met valaciclovir minder hoog gedoseerd te worden. Valaciclovir is het middel van eerste keus, Famciclovir wordt gereserveerd voor patiënten met een mogelijke of bewezen aciclovir resistentie.
Het gebruik van antivirale profylaxe bij de verschillende typen immuunstromale keratitis wordt altijd gecombineerd met het gebruik van verschillende doseringen topicale corticosteroïden: een separate aanbeveling alleen over het gebruik van antivirale profylaxe kan niet gegeven worden zonder daarbij het type keratitis, de fase van de ziekte-activiteit en de anti-inflammatoire therapie te betrekken.
Onderbouwing
Achtergrond
Patiënten met een herpetische stromale keratitis (HSK) ontvangen antivirale therapie (in de vorm van nucleoside analogen: aciclovir, valaciclovir of famciclovir) gedurende de actieve fase. De belangrijkste indicatie voor het gebruik van systemische antivirale therapie is de preventievan recidieven van stromale keratitis. Orale antivirale profylaxe vermindert het aantal recidieven van stromale keratitis significant en er is geen rebound effect na het stoppen therapie (Wilhelmus, 1998). Het is echter onduidelijk welk type antivirale therapie het meest effectief is in de preventie van terugkerende episoden, en daarbij het minst aantal bijwerkingen van de (systemische) medicatie geeft.
Conclusies / Summary of Findings
|
No GRADE |
Due to a lack of relevant literature it was not possible to draw any conclusion with regards to the outcomes recurrence rate, systemic side effects medication (liver function, kidney function, thrombocytopenia), serious complications (progression, development of resistance, treatment failure (corneal transplant, evisceration / enucleation ), quality of life in patients with a herpetic stromal keratitis undergoing systemic antiviral prophylactic treatment compared with a different kind of systemic antiviral prophylactic treatment.
Source: - |
Samenvatting literatuur
Description of studies
Due to the absence of studies meeting the selection criteria, no studies were included in the literature analysis.
Results
Due to the absence of studies meeting the selection criteria, no studies were included that reported information regarding the outcomes recurrence rate, systemic side effects of medication (liver function, kidney function, thrombocytopenia), serious complications (progression, development of resistance, treatment failure (corneal transplant, evisceration/enucleation ), quality of life in patients with a herpetic stromal keratitis undergoing systemic antiviral prophylactic treatment compared with a different kind of systemic antiviral prophylactic treatment.
Level of evidence of the literature
Because of a lack of data, it was not possible to grade the literature for the predefined outcomes in patients with a herpetic stromal keratitis undergoing systemic antiviral prophylactic treatment compared with a different kind of systemic antiviral prophylactic treatment.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What is the effectiveness and safety of different forms of systemic antiviral prophylactic treatment?
P: patients with a herpetic stromal keratitis (including stromal, endothelial and
kerato-uveitis)
I: systemic antiviral prophylactic treatment
C: other systemic antiviral prophylactic treatment
O: recurrence rate, systemic side effects of medication (e.g. liver function, kidney
function, thrombocytopenia), serious complications (progression, development
of resistance, treatment failure (corneal transplant, evisceration / enucleation),
quality of life.
Relevant outcome measures
The guideline development group considered recurrence rate as a critical outcome measure for decision making; and systemic side effects of medication (liver function, kidney function, trombocytopenia), serious complications (progression, development of resistance, treatment failure (corneal transplant, evisceration / enucleation), quality of life as an important outcome measure for decision making.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
The guideline development group defined a relative risk (RR) for dichotomous outcomes of <0.80 and >1.25 as a minimal clinically (patient) important difference and a difference of >10% for continuous outcome measures.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until January 3rd, 2023. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The search was combined with module ‘8.1.2 Acute fase anti-inflammatoire therapie’. The systematic literature search resulted in 424 hits. Studies were selected based on the following criteria: 1) systematic reviews with: a minimum of two databases searched; - detailed search strategy with search date available; in- and exclusion criteria; exclusion table; evidence table for included studies; risk of bias assessment per study; 2) RCTs or observational studies evaluating systemic antiviral prophylactic treatment with a different systemic antiviral prophylactic treatment in patients with a herpetic stromal keratitis.
Nine studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, all nine studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and no studies were included.
Results
No studies were included in the analysis of the literature.
Referenties
- Barron BA, Gee L, Hauck WW, Kurinij N, Dawson CR, Jones DB, Wilhelmus KR, Kaufman HE, Sugar J, Hyndiuk RA, et al. Herpetic Eye Disease Study. A controlled trial of oral acyclovir for herpes simplex stromal keratitis. Ophthalmology. 1994 Dec;101(12):1871-82. doi: 10.1016/s0161-6420(13)31155-5. PMID: 7997323.
- Brunton, L.L.; Hilal-Dandan, R.; Knollmann, B.C. Antiviral Agents (Nonretroviral). In Goodman and Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics, 13rd ed.; Acosta, E.P., Ed.; McGraw-Hill: New York, NY, USA, 2017; Chapter 62
- Castela N, Vermerie N, Chast F, Sauvageon-Martre H, Denis J, Godard V, Goldschmidt P, Pouliquen Y. Ganciclovir ophthalmic gel in herpes simplex virus rabbit keratitis: intraocular penetration and efficacy. J Ocul Pharmacol. 1994 Summer;10(2):439-51. doi: 10.1089/jop.1994.10.439. PMID: 8083563.
- Feder, R.S., Basic Clinical Science Course American Academy of Ophthalmology 2022. 8(2021): p. 281-316
- Grit GF, Märtson AG, Knoester M, Toren-Wielema ML, Touw DJ. Shedding a Light on Acyclovir Pharmacodynamics: A Retrospective Analysis on Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Modelling of Acyclovir for the Treatment of Varicella Zoster Virus Infection in Immunocompromised Patients: A Pilot Study. Pharmaceutics. 2022 Oct 27;14(11):2311. doi: 10.3390/pharmaceutics14112311. PMID: 36365129; PMCID: PMC9695373.
- H.E.D.S. Group Oral acyclovir for herpes simplex virus eye disease: effect on prevention of epithelial keratitis and stromal keratitis. Herpetic Eye Disease Study Group. Arch Ophthalmol. 2000 Aug;118(8):1030-6. PMID: 10922194.
- Reynaud, C., Rousseau, A., Kaswin, G., M'garrech, M., Barreau, E., & Labetoulle, M. Persistent Impairment of Quality of Life in Patients with Herpes Simplex Keratitis. Ophthalmology. 2017; 124(2): 160–169. https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2016.10.001
- van Velzen M, van de Vijver DA, van Loenen FB, Osterhaus AD, Remeijer L, Verjans GM. Acyclovir prophylaxis predisposes to antiviral-resistant recurrent herpetic keratitis. J Infect Dis. 2013 Nov 1;208(9):1359-65. doi: 10.1093/infdis/jit350. Epub 2013 Jul 30. PMID: 23901090.
- White, Lee M, and Chodosh J. "Herpes simplex virus keratitis: a treatment guideline." Hoskins Center for Quality Eye Care and American Academy of Ophthalmology Website. 2014
- Wilhelmus; Herpetic Eye Disease Study Group (HEDS). Acyclovir for the prevention of recurrent herpes simplex virus eye disease. Herpetic Eye Disease Study Group. (1998). The New England journal of medicine, 339(5), 300–306. https://doi.org/10.1056/NEJM199807303390503.
Evidence tabellen
No studies were included in the literature analysis.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 27-08-2024
Laatst geautoriseerd : 27-08-2024
Geplande herbeoordeling : 27-08-2029
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze richtlijnmodules werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in nov 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor infectieuze keratitis.
Werkgroep
- Mevr. Dr. C.A. (Cathrien) Eggink, Oogarts, Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG), voorzitter werkgroep
- Mevr. dr. M.C. (Marjolijn) Bartels, Oogarts, Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG)
- Dhr. drs. J. (Jeroen) van Rooij, Oogarts, Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG)
- Mevr. dr. L. (Lies) Remeijer, Oogarts, Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG)
- Mevr. dr. N. (Nienke) Visser, Oogarts, Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG)
- Dhr. dr. E. (Erik) Schaftenaar, Arts-microbioloog, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM)
- Mevr. drs. C. (Claudy) Oliveira dos Santos, Arts-microbioloog, tot 11 april 2023, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM)
- Dhr. prof. dr. P.E. (Paul) Verweij, Arts-microbioloog, vanaf 11 april 2023, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM)
- Dhr. dr. W. (Wouter) Bult, Ziekenhuisapotheker, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA)
- Dhr. M. (Michel) Versteeg MCM, Patiëntvertegenwoordiger, Hoornvlies patiënten vereniging (HPV)
Klankbord
- Mevr. drs. C.M. (Chantal) van Luijk, Oogarts, Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG)
- Mevr. I. (Inger) Larsen, huisarts, Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)
- Mevr. dr. N. (Nienke) Miltenburg-Soeters, optometrist, Optometristen Vereniging Nederland (OVN)
Met ondersteuning van
- Mw. MSc. D.G. (Dian) Ossendrijver, junior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
- Mw. dr. A.C.J. (Astrid) Balemans, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Mevr. Dr. C.A. (Cathrien) Eggink |
Oogarts in Radboudumc
|
Geen
|
Persoonlijke financiële belangen Geen.
Persoonlijke relaties Geen.
Extern gefinancierd onderzoek Geen.
Intellectuele belangen en reputatie Geen.
Overige belangen Geen. |
Geen. |
|
Mevr. dr. M.C. (Marjolijn) Bartels |
Oogarts Deventer Ziekenhuis
|
Refractie chirurg (Iris Eye Clinics) detachering via Deventer Ziekenhuis.
|
Persoonlijke financiële belangen Geen.
Persoonlijke relaties Geen.
Extern gefinancierd onderzoek ZonMW gefinancierd onderzoek: 1. BICAT studie afgerond. 2. Net opgestart EPICAT studie. 3. DSAEK versus DMEK studie afgerond Intellectuele belangen en reputatie Geen.
Overige belangen Geen. |
Geen, onderzoeken gaan niet over keratitis. |
|
Dhr. drs. J. (Jeroen) Rooij |
Oogarts |
Geen. |
Persoonlijke financiële belangen Geen.
Persoonlijke relaties Geen.
Extern gefinancierd onderzoek Gefinancierd, belangenloos en zonder restricties, door Stichtingen Stichting Blindenbelangen Rotterdam Stichting Wetenschappelijk Onderzoek Oozgiekenhuis (SWOO; Rotterdam) Stichting Ophthalmic Researsch Rotterdam Hoornvliesstichting Nederland tbv promotietraject ‘Epidemiology and Improved diagnosis of Acanthamoeba keratitis’.
Intellectuele belangen en reputatie Publicaties mbt Acanthamoeba zouden mogelijk positief beïnvloed worden Overige belangen Geen. |
Geen. |
|
Mevr. dr. L. (Lies) Remeijer |
Oogarts met aandachtsgebied HSV keratitis |
Geen.
|
Persoonlijke financiële belangen Geen.
Persoonlijke relaties Geen.
Extern gefinancierd onderzoek Clinical implications of asymptomatic corneal shedding of herpesviruses start 2019 (restricted grant, financiering door Stichting Ooglijders)
Intellectuele belangen en reputatie Geen.
Overige belangen Geen. |
Geen |
|
Mevr. dr. N. (Nienke) Visser |
Oogarts (MUMC)
|
- Lid cornea werkgroep European Society of Cataract and Refractive Surgeons (onbetaald)
|
Persoonlijke financiële belangen Geen.
Persoonlijke relaties Geen.
Extern gefinancierd onderzoek European Society of Cataract and Refractive Surgeons: EPICAT study: Effectiveness of Periocular drug Injection in CATaract surgery (gefinancierd door ESCRS, het gaat hierbij om een restricted grant, de ESCRS heeft op voorhand akkoord gegeven voor de specifieke opzet, uitvoering, en terugkoppeling van de EPICAT studie)
Intellectuele belangen en reputatie Geen.
Overige belangen Geen. |
Geen, onderzoeken gaan niet over keratitis. |
|
Dhr. dr. E. (Erik) Schaftenaar |
Arts-microbioloog, vrijgevestigd medisch specialist
|
Geen. |
Persoonlijke financiële belangen Geen.
Persoonlijke relaties Geen.
Extern gefinancierd onderzoek Geen.
Intellectuele belangen en reputatie Geen.
Overige belangen Geen. |
Geen.
|
|
Mevr. drs. C. (Claudy) Oliveira dos Santos (tot 11 april 2023) |
Arts-microbioloog
|
Promovendus Radboudumc - Medische mycologie (onbetaald)
|
Persoonlijke financiële belangen Geen.
Persoonlijke relaties Geen.
Extern gefinancierd onderzoek Geen.
Intellectuele belangen en reputatie Geen.
Overige belangen Geen. |
Geen. |
|
Dhr. prof. dr. P.E. (Paul) Verweij |
Arts-microbioloog
|
SWAB - adhoc voorzitter richtlijn commissie CAPA en IAPA
|
Persoonlijke financiële belangen Geen persoonlijke financiële belangen. Eventuele vergoedingen en honoraria komen ten goede van de werkgever.
Persoonlijke relaties Geen.
Extern gefinancierd onderzoek JPIAMR, surveillance van resistentie bij schimmels, Projectleider ja
Intellectuele belangen en reputatie Geen.
Overige belangen Geen. |
Producten van Mundipharma, Gilead Sciences en F2G komen in de RL niet aan bod. Is geen trekker van een van de modules. |
|
Dhr. dr. W. (Wouter) Bult |
Ziekenhuisapotheker
|
Geen. |
Persoonlijke financiële belangen Niet van toepassing.
Persoonlijke relaties Niet van toepassing.
Extern gefinancierd onderzoek Niet van toepassing.
Intellectuele belangen en reputatie Niet van toepassing.
Overige belangen Niet van toepassing. |
Geen. |
|
Dhr. M. (Michel) Versteeg |
Verengingsmanager van de Hoornvlies Patiënten Vereniging. Honorering is op basis van 'kostenneutraal'.
|
|
Persoonlijke financiële belangen Niet van toepassing.
Persoonlijke relaties Niet van toepassing.
Extern gefinancierd onderzoek Niet van toepassing.
Intellectuele belangen en reputatie Niet van toepassing.
Overige belangen Patiëntenperspectief |
Geen. |
|
Mevr. drs. C.M. (Chantal) van Luijk - Klankbord |
Oogarts, corneaspecialist, UMC Utrecht
|
deelname adviesraad eczeem medicatie
|
Persoonlijke financiële belangen 2019: deelname adviesraad eczeemmedicatie waarvoor financiële vergoeding, Sanofi/Regeneron
Persoonlijke relaties Niet van toepassing.
Extern gefinancierd onderzoek 2022: retrospectief wetenschappelijk onderzoek waarvoor sponsoring door Santen Europe.
Intellectuele belangen en reputatie niet van toepassing. enigszins bijzondere expertise omtrent oogheelkundige eczeemzorg, welke niet direct gelinkt is aan infectieuze keratitis
Overige belangen Patiëntenperspectief |
Geen. |
|
Mevr. I. (Inger) Larsen – klankbord |
Huisarts
|
NHG richtlijn rood oog en oogtrauma
|
Persoonlijke financiële belangen Niet van toepassing.
Persoonlijke relaties Niet van toepassing.
Extern gefinancierd onderzoek Niet van toepassing.
Intellectuele belangen en reputatie Niet van toepassing.
Overige belangen Niet van toepassing. |
Geen. |
|
Mevr. dr. N. (Nienke) Miltenburg-Soeters - klankbord |
Optometrist bij Visser Contactlenzen, 0.2 fte
|
Column en redactiewerk voor ContactlensInside.nl, betaald
|
Persoonlijke financiële belangen Niet van toepassing.
Persoonlijke relaties Niet van toepassing.
Extern gefinancierd onderzoek Niet van toepassing.
Intellectuele belangen en reputatie Niet van toepassing.
Overige belangen Niet van toepassing. |
Geen. |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van de Patiëntenfederatie Nederland en de Hoornvlies Patienten Vereniging voor de invitational conference en door een patiëntenvertegenwoordiger van de Hoornvlies Patienten Vereniging in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptmodules zijn tevens voor commentaar voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland en de Hoornvlies Patienten Vereniging en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module Therapie bij HSV-1 keratitis |
Uitkomst 1: Geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met een (verdenking op) infectieuze keratitis. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door middel van een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.
Op basis van de uitkomsten van de invitational conference zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie www.gradeworkinggroup.org. De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.