Orale bètablokkers bij infantiele hemangiomen
Uitgangsvraag
Wat is de effectiviteit van verschillende orale bètablokkers?
Aanbeveling
Behandel (potentieel) gecompliceerde IH gedurende ten minste 6 maanden met systemisch propranolol 2-3 mg/kg/dag (verdeeld over 2-3 dagdoses). Bespreek voor de start van de behandeling het risico op bijwerkingen en de kans op recidiefgroei.
Patiënten met (potentieel) gecompliceerde IH kunnen op basis van klinische ervaring ook systemisch behandeld worden met atenolol 1mg/kg/dag (in 1 dosis). Indien er pulmonale bijwerkingen door bronchoconstrictie (te verwachten) zijn, heeft een systemische behandeling met atenolol de voorkeur.
Voor prematuren (tot een post terme leeftijd van 5 weken) en à terme kinderen jonger dan 5 weken moet er overleg plaatsvinden met een expertisecentrum voor medicatie- en doseringsadviezen.
Overwegingen
De ‘overall’ kwaliteit van bewijs voor behandeling van infantiele IH met orale bètablokkers is beperkt. Propranolol 2 of 3 mg/kg/dag geeft na een behandeling gedurende 6 maanden een afname van IH maar heeft ook risico op bijwerkingen. [Hogeling 2011, Léauté-Labreze 2015] Er is slechts één zeer kleine studie met lage kwaliteit van bewijs waarin oraal atenolol wordt vergeleken met oraal propranolol waarbij er nauwelijks tot geen verschil in effectiviteit tussen de twee middelen wordt gevonden. [Abarzua-Araya 2014]
In de Nederlandse praktijk is een redelijk unieke situatie ontstaan waarin 2 van de 4 expertisecentra atenolol in plaats van propranolol als 1e keuze orale bètablokker voorschrijven. Dit op basis van het risico op met name pulmonale bijwerkingen door beta-2 selectiviteit bij propranolol. Non-inferiority dan wel vergelijkbare (snelheid van) effectiviteit is nooit aangetoond. Naast de evidente mindere pulmonale bijwerkingen is het doseringsgemak van atenolol (eenmaal dagelijkse toediening in plaats van tweemaal dagelijkse toediening) een te benoemen voordeel.
Ondanks het gegeven dat atenolol voor de indicatie IH is opgenomen in het kinderformularium dient met ouders te worden besproken dat atenolol een off-label medicament betreft, waarvan géén studies zijn die aantonen dat de effectiviteit even groot is en even snel wordt bereikt als die van Hemangiol (propranolol geregistreerd voor indicatie IH). Ook is er geen informatie over verschil in optreden hergroei van het IH na stop van één van de twee middelen.
Het enige officieel geregistreerde middel voor de behandeling van IH is ‘Hemangiol’. Deze spécialité van propranolol heeft een veilige formulering, specifiek voor de indicatie IH en een kindvriendelijk doseringssysteem. Echter is het zo dat het bijgeleverde spuitje voor toediening doseert in ‘mg’ en niet in ‘ml’ en hierdoor tot verwarring kan leiden in de praktijk bij de zorgverlener en apotheker. Hiernaast zijn de kosten van Hemangiol hoger (voor bv. een kind van 10 kg dagprijs: €12,45) ten opzichte van magistrale propranolol of atenolol (dagprijs < €1,=) [Farmacotherapeutisch Kompas, december 2019]. Dit prijsverschil is meegenomen in de goedkeuring van Hemangiol op de Nederlandse markt. Het voordeel van Hemangiol is de geconcentreerde formulering waardoor het toedienen van medicatie soms beter gaat (> 10 ml versus ± 2,5 ml drank; dit is overigens ook een aanbeveling bij de productie van medicatie voor jonge kinderen). Er werd een doorrekening van de gewijzigde kosten ten gevolge van gebruik van Hemangiol gemaakt in een zogenaamde Budget Impact Analyse (BIA). De volledige rapportage is opgenomen in de bijlage ‘Budget impact analyse’.
Ethische overwegingen
De behandeling van infantiele IH met systemische bètablokkers; hoe maak je vandaag een afgewogen keuze tussen ongeregistreerde atenolol of propranolol en geregistreerde propranolol?
Voorheen bestond de systemische behandeling van IH voornamelijk uit prednison met een scala aan bijwerkingen. Zeker bij jonge, zich nog ontwikkelende kinderen die systemisch gezond zijn dient een nieuwe, eerste keus-behandeling liefst effectiever en veiliger te zijn dan de voorgaande behandeling. Propranolol werd in razend tempo 1e keus therapie op basis van serendipiteit, klinische observatie, effectiviteit en tolerabiliteit afkomstig van data uit non RCT trials, met een korte follow-up en weinig tot geen gegevens over veiligheid. Eén van de RCT’s die verricht werd naar de effectiviteit, tolerabiliteit en korte termijn veiligheid met financiële steun van de farmaceutische industrie leidde tot registratie van propranolol (Hemangiol) als middel tegen IH. Voorzichtigheid blijft echter geboden gezien het feit dat de langetermijneffecten van behandeling met propranolol bij jonge kinderen nog niet goed bekend zijn. Het is dan ook van belang deze kinderen zo goed mogelijk te monitoren
Atenolol is evenals andere hydrofiele selectieve bètablokkers een bekend alternatief voor propranolol. In een non-inferiority model met propranolol (echter geen non-inferiority trial en ook geen RCT) leek het even effectief met mogelijk minder bijwerkingen. Daarbij werd een pleidooi gehouden voor dit medicament ten faveure van de compliance; op basis van de farmacokinetiek kan atenolol als een eenmaal daags therapie worden gegeven.
Voor de bepaling van een middel van eerste keus zijn een paar zaken van belang. Allereerst, als een keuze moet worden gemaakt tussen een geregistreerd middel en een niet-geregistreerd middel, verdient het eerste de voorkeur. Dit omdat in het voortraject tot registratie dit middel is getoetst, in tegenstelling tot atenolol. Bovendien is met propanolol veel meer ervaring opgedaan dan met atenolol. Ook al zou het op farmacokinetische basis waarschijnlijk zijn, dat de middelen even effectief zijn, blijft propanolol middel van eerste keus.
De vraag is of artsen gerechtigd zijn om voor een off-label behandeling te kiezen. Off-label voorschrijven gebeurt in de behandeling van kinderen veelvuldig, omdat veel middelen nimmer op effectiviteit en veiligheid zijn onderzocht voor die leeftijdscategorie. Het off-label voorschrijven van propranolol heeft niet de voorkeur, omdat er in de vorm van Hemangiol al een registreerde optie beschikbaar is voor de indicatie IH. Als alternatief voor Hemangiol zou er, met onderbouwing, wel gekozen kunnen worden voor atenolol.
Onderbouwing
Achtergrond
In 2008 is per toeval ontdekt dat de niet-selectieve bètablokker propranolol effectief is bij de behandeling van IH. Door de indrukwekkende observaties betreffende werkzaamheid en tolerantie is propranolol in eerste instantie zonder officiële introductie of RCT opmerkelijk snel wereldwijd uitgegroeid tot de eerste keus behandeling voor IH. Dit is zeker toe te schrijven aan het feit dat propranolol al sinds de jaren ’60-‘70 van de vorige eeuw beschikbaar is als generiek geneesmiddel, echter wel voor geheel andere indicaties.
Vanaf 2008 is een grote variabiliteit aan protocollen gemaakt waardoor soms onduidelijkheid bij artsen ontstond over het voorschrijven van propranolol, over onderzoek vóórafgaand aan behandeling en de dosering van de medicatie. De afgelopen jaren zijn enkele RCTs gepubliceerd welke adviezen over dosering en behandelduur geven.
Inmiddels worden naast propranolol ook andere orale bètablokkers toegepast bij IH. In Nederland is met name ook veel ervaring met atenolol. Zowel propranolol als atenolol zijn opgenomen in het Kinderformularium voor de behandeling van IH. [Kinderformularium, januari 2020] In deze module leggen we het bewijs naar effectiviteit en veiligheid van orale bètablokkers naast elkaar en doen we aanbevelingen voor het gebruik daarvan voor de praktijk.
Behandeling met orale bètablokkers in de dagelijkse praktijk [Consensusdocument, 2017]
Behandeling met bètablokkers vindt bij voorkeur plaats in (of in overleg met) één van de gespecialiseerde centra, de behandeling zelf wisselt per centrum. Hieronder wordt een beknopt overzicht gegeven over algemene uitgangspunten. Sommige van deze punten worden verder toegelicht en uitgewerkt in het overige gedeelte van uitgangsvraag 4 en uitgangsvraag 5.
Aanvang van de behandeling
- Bij voorkeur wordt gestart met orale bètablokkers in (of liefst vóór) de groei/ proliferatiefase, zo mogelijk vóór de leeftijd van 4-6 maanden, zodat complicaties van het IH (deels) kunnen worden voorkomen. Effectiviteit van propranolol bij kinderen die ouder zijn dan 1 jaar is wel beschreven.
Opstart locatie
- Of een kind wordt opgenomen bij de start van de behandeling wisselt per gespecialiseerd centrum. Overweeg het klinisch (of in een dagbehandeling) opstarten van propranolol bij kinderen jonger dan 1-3 maanden, pre- of dysmaturen, kinderen met ulceratieve en zeer pijnlijke IH en kinderen met ernstige comorbiditeit of contra-indicaties. Andere kinderen kunnen poliklinisch starten.
Dosering
- Hemangiol® drank 3mg/ kg/ dag in 2 dd; wordt geleverd met een eigen doseerspuitje in mg (niet in ml) met doseerinstructies, derhalve dient er niet te worden omgerekend naar ml.
- Propranolol drank (off-label)* 2-3 mg/ kg/ dag in 2-3 dd
- Atenolol drank (off-label)* 1 (tot zonodig 2) mg/ kg in 1 dd
Controles tijdens (initiatie van) bètablokkergebruik:
- Controle schema’s wisselen per gespecialiseerd centrum. Gedurende het behandeltraject vinden controles plaats op geleide van bijwerkingen (anamnese en/of lichamelijk onderzoek) en effectiviteit van de medicatie.
Behandelduur:
- Ook behandelduur is in de opgebouwde praktijkervaring méér maatwerk dan in de beschreven behandelduur van 6 maanden. Behandeling wordt over het algemeen gestopt tussen de leeftijd van 12-18 maanden (meestal rond de leeftijd van 1 jaar van het kind), afhankelijk van de indicatie; korter bij een ulceratief (maar inmiddels genezen) IH; langer bij een peri-oculair IH. Bètablokkers mogen ineens worden gestopt. De recent gemelde hergroei van een IH na adequate bètablokkerbehandeling leidt er toe dat het medicament bij sommige patiënten zonodig wordt herstart of langzaam wordt afgebouwd en in een lage dosis wordt gecontinueerd tot de leeftijd van 1,5-2 jaar zodat de kans op hergroei vermindert.
Wat te doen bij bijwerkingen:
- Bij (kans op) bedreigende bijwerkingen (zoals hypoglycaemie door verminderde intake, piepende ademhaling of kortademigheid bij luchtweginfectie) kan een bètablokker tijdelijk worden verminderd of gestopt. Daarna in overleg met voorschrijver weer voorzichtig herstarten; eventueel switchen naar atenolol (of andere geëigende therapie voor IH).
- Als het kind ziek is (met bv. diarree) kan er ook tijdelijk worden gestopt als er geen levensbedreigende indicatie was bij het starten van de medicatie.
Prematuren:
- Opstarten van Hemangiol is geïndiceerd voor kinderen met een leeftijd tussen de 5 weken en 5 maanden. Prematuriteit is een relatieve contra-indicatie voor het opstarten van orale bètablokkers.
- Voor prematuren (tot een post terme leeftijd van 5 weken) en à terme kinderen jonger dan 5 weken moet er altijd overleg plaatsvinden met een expertisecentrum voor medicatie- en doseringsadviezen.
*: Met de komst van de nieuwe geneesmiddelenwet in 2007 is het off-label-voorschrijven aan strengere voorwaarden gebonden: “Het buiten de door het College geregistreerde indicaties voorschrijven van geneesmiddelen is alleen geoorloofd wanneer daarover binnen de beroepsgroep protocollen of standaarden zijn ontwikkeld. Als de protocollen of standaarden nog in ontwikkeling zijn, is overleg tussen de behandelende arts en de apotheker noodzakelijk.[Farmacotherapeutisch Kompas]
Conclusies
Propranolol 2 mg/kg/dag vs placebo
|
Laag
|
Uitkomstmaat: Percentuele verandering in volume van IH gemeten na 12 weken
Propranolol 2 mg/kg/dag lijkt in vergelijking met placebo na 12 weken te kunnen resulteren in een grote percentuele afname in volume van IH.
Hogeling 2011 |
|
Laag
|
Uitkomstmaat: Percentuele verandering in volume van IH gemeten na 24 weken
Propranolol 2 mg/kg/dag lijkt in vergelijking met placebo na 24 weken te kunnen resulteren in een grote percentuele afname in volume van het hemangioom.
Hogeling 2011 |
|
-
|
Uitkomstmaat: Kans op recidief groei na staken van de behandeling
We zijn onzeker over het effect van propranolol 2 mg/kg/dag in vergelijking met placebo op de kans op recidief groei. Er zijn onvoldoende data bekend.
Hogeling 2011 |
|
Laag
|
Uitkomstmaat: Aantal bijwerkingen gedurende de behandelperiode van 24 weken
Propranolol 2 mg/kg/dag zou het aantal bijwerkingen gedurende behandeling aanzienlijk vergroten in vergelijking met placebo.
Hogeling 2011 |
|
-
|
Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven
We zijn onzeker over het effect van propranolol 2 mg/kg/dag in vergelijking met placebo op de kwaliteit van leven. Er zijn geen data bekend. |
Propranolol 3 mg/kg/dag vs placebo
|
-
|
Uitkomstmaat: Afname van IH beoordeeld door de behandelaar na 12 weken
We zijn onzeker over de afname van IH gedurende 3 maanden behandeling met propranolol in vergelijking met placebo. Er zijn geen data bekend.
Léauté-Labrèze 2015 |
|
Hoog
|
Uitkomstmaat: Afname van IH beoordeeld door de behandelaar na 24 weken
Propranolol 3 mg/kg/dag resulteert na 24 weken in een grote afname van IH in vergelijking met placebo
Léauté-Labrèze 2015 |
|
-
|
Uitkomstmaat: Kans op recidief groei na staken van de behandeling
We zijn onzeker over het effect van propranolol 3 mg/kg/dag in vergelijking met placebo op de kans op recidief groei. Er zijn geen data bekend. |
|
Redelijk
|
Uitkomstmaat: Proportie patiënten met tenminste één bijwerking gedurende de behandelperiode van 24 weken
Propranolol 3 mg/kg/dag vergroot het aantal patiënten met tenminste één bijwerking gedurende behandeling waarschijnlijk enigszins in vergelijking met placebo.
Léauté-Labrèze 2015 |
|
-
|
Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven
We zijn onzeker over het effect van propranolol 3 mg/kg/dag op de kwaliteit van leven in vergelijking met placebo. Er zijn geen data bekend. |
Propranolol 2 mg/kg/dag vs atenolol 1 mg/kg/dag
|
-
|
Uitkomstmaat: Aantal patiënten met een complete respons ten gevolge van behandeling van 3 maanden
We zijn onzeker over het aantal patiënten met een complete respons gedurende 3 maanden behandeling met propranolol in vergelijking met atenolol. Er zijn geen data bekend.
Abarzua-Araya 2014 |
|
Laag
|
Uitkomstmaat: Aantal patiënten met een complete respons ten gevolge van behandeling van 6 maanden
Tussen propranolol 2 mg/kg/dag en atenolol 1 mg/kg/dag lijkt er geen verschil te zijn in respons. Er is onvoldoende bewijs om een verschil (of non-inferioriteit) aan te tonen in effect op respons tussen propranolol 2mg/kg/dag en atenolol 1mg/kg/dag.
Abarzua-Araya 2014 |
|
Laag
|
Uitkomstmaat: Kans op recidief groei na staken van de behandeling
Tussen propranolol 2 mg/kg/dag en atenolol 1 mg/kg/dag lijkt er geen verschil te zijn op de kans op recidief groei. Er is onvoldoende bewijs om een verschil aan te tonen op de kans op recidief groei tussen propranolol 2mg/kg/dag en atenolol 1mg/kg/dag.
Abarzua-Araya 2014 |
|
-
|
Uitkomstmaat: Proportie patiënten met tenminste één bijwerking gedurende de behandelperiode van 6 maanden
We zijn onzeker over het proportie patiënten met tenminste één bijwerking gedurende behandeling met propranolol of atenolol. Er zijn geen data bekend. |
|
-
|
Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven
We zijn onzeker over het effect van het gebruik van propranolol of atenolol op de kwaliteit van leven. Er zijn geen data bekend. |
Samenvatting literatuur
Er werden 3 RCTs gevonden die de effectiviteit van systemische bètablokkers voor IH beschrijven. In 1 van de 3 studies werd de effectiviteit op 12 (én 24) weken beschreven [Hogeling 2011], daarom werd besloten ook de effectiviteit op 3 maanden als uitkomstmaat mee te nemen. De resultaten konden niet worden gepoold vanwege verschil in uitkomstmaten en doseringen.
Hogeling et al. beschrijven in hun RCT de resultaten van de vergelijking tussen propranolol 2mg/kg/dag verdeeld over 3 doses (n=19) versus placebo (n=20). Respons op behandeling werd gemeten met geblindeerde volumeschatting door middel van het gebruik van hemisferische metingen van tumorvolume gemeten op baseline en week 4, 8, 12, 16, 20 en 24. Bijwerkingen werden ook om de 4 weken gemonitord. [Hogeling 2011]
In de RCT van Léauté-Labrèze et al. wordt propranolol vergeleken met placebo in een fase III studie. In de interventie groep (n=101) werd propranolol 3 mg/kg/dag verdeeld over 2 doses gedurende 6 maanden vergeleken met een placebo (n=55) gedurende 6 maanden. Het effect werd beoordeeld door evaluatie van gestandaardiseerde foto’s, analyses werden gedaan over de meetresultaten op week 24. Volledige of bijna volledige afname van de IH werd gerapporteerd. Veiligheid werd beoordeeld door middel van analyse van bijwerkingen (elke bijwerking vanaf informed consent tot en met 5 dagen na het einde van de behandeling werd gerapporteerd). [Léauté-Labrèze 2015]
Abarzua-Araya et al. beschrijven in een kleinschalige (n=23) RCT de vergelijking tussen systemisch propranolol 2 mg/kg/dag in 2 doses en systemisch atenolol 1 mg/kg/dag eenmaal daags gedurende een behandelduur van 6 maanden. De beschreven uitkomstmaten in deze studie waren; (1) respons met classificatie: complete respons (CR), gedeeltelijke respons (PR) of geen respons (NR) en (2) bijwerkingen gerapporteerd door ouders of de behandelaar. Bij elk bezoek werden hartslag, bloeddruk en symptomen van hartfalen gemonitord. [Abarzua-Araya 2014]
Zie voor karakteristieken van de studies en risico op bias beoordelingen de evidence tabellen en Summary of Findings tabel voor een samenvatting van resultaten en kwaliteit van bewijs.
Propranolol 2 mg/kg/dag vs placebo (Hogeling et al. (N=39))
Effectiviteit
Uitkomstmaat: Percentuele verandering in volume van IH gemeten na 12 weken en na 24 weken
De gemiddelde verandering in volume in week 12 was +17.9% in de placebo groep tegenover -48.5% in de propranolol groep met RR -66.4 (95% CI; -127.5 tot -5.2). In week 24 was de gemiddelde volume verandering in de placebo groep -14.1% tegenover -60.0% in de propranolol groep (RR -45.9 (95% CI; -80.3 tot -11.4). Op beide momenten was het verschil statistisch significant, respectievelijk P =0.03 en P =0.01. [Hogeling 2011] De kwaliteit van bewijs is laag, er werd twee keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid vanwege het kleine patiënten-aantal (N=39).
Uitkomstmaat: Kans op recidiefgroei na staken van de behandeling
Terugval was niet officieel beoordeeld als onderdeel van de studie van Hogeling et al. Een lichte recidief groei van IH (met toename van roodheid of toename in volume) werd opgemerkt na staken van propranolol. Terugval werd meer gezien bij kinderen jonger dan 1 jaar. [Hogeling 2011]
Veiligheid
Uitkomstmaat: Aantal bijwerkingen gedurende de behandelperiode van 24 weken
Gedurende follow-up van 24 weken werden geen episodes van hypoglycemie, hypotensie of bradycardie gerapporteerd. Tijdens de studie werden er 13 bijwerkingen gerapporteerd in propranolol groep van 19 patiënten en 5 bijwerkingen in de placebo groep van 20 patiënten (RR 2.74; 95% CI 1.21 tot 6.20). De bijwerkingen die gerapporteerd werden waren onder andere bronchiolitis, bovenste luchtweginfectie, virale gastro-enteritis, streptokokkeninfectie, koude extremiteiten, cariës en verstoorde slaap. [Hogeling 2011] Er werd niet beschreven of er meerdere bijwerkingen bij één patiënt voor kwamen. De kwaliteit van bewijs is laag, er werd twee keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid vanwege het kleine patiënten aantal.
Kwaliteit van leven
Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven
Deze werd niet onderzocht in de studie.
Propranolol 3 mg/kg/dag vs placebo (Léauté-Labrèze et al. (N=156))
Effectiviteit
Uitkomstmaat: Afname van IH beoordeeld door de behandelaar na 12 weken
Deze werd niet onderzocht in de studie
Uitkomstmaat: Afname van IH beoordeeld door de behandelaar na 24 weken
In de intention-to treat analyse hadden 61 van de 101 patiënten in de propranolol groep (60%) na 24 weken een volledige of bijna volledige afname van de IH. In de placebo groep was dit na 24 weken bij 2 van de 55 patiënten (4%) het geval (RR 16.61, 95% CI; 4.22 tot 65.34) (P<0.001). [Léauté-Labrèze 2015] Kwaliteit van bewijs is hoog.
Uitkomstmaat: Kans op recidief groei na staken van de behandeling
Deze werd niet onderzocht in de studie.
Veiligheid
Uitkomstmaat: Aantal bijwerkingen gedurende de behandelperiode van 24 weken
Het aantal patiënten dat tenminste één bijwerking had gedurende de behandelperiode van 24 weken was 97 (96%) in de propranolol groep en 42 (76%) in de placebo groep (RR 1.26, 95% CI; 1.08 tot 1.46). [Léauté-Labrèze 2015] Kwaliteit van bewijs is hoog.
Gedurende de behandelperiode traden er bij 3 patiënten (5%) uit de placebo groep één of meer ernstige bijwerkingen (o.a. hypotensie, bronchospamse) op, dit was in de propranolol groep bij 6 patiënten (6%) het geval (o.a. bronchospasme, hypoglycemie).
Kwaliteit van leven
Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven
Deze werd niet onderzocht in de studie.
Propranolol vs atenolol (Abarzua-Araya et al. (N=23))
Effectiviteit
Uitkomstmaat: Aantal patiënten met een complete respons (complete resolutie) ten gevolge van behandeling gedurende 3 maanden
Deze werd niet onderzocht in de studie.
Uitkomstmaat: Aantal patiënten met een complete respons (complete resolutie) ten gevolge van behandeling gedurende 6 maanden
Na een follow-up van 6 maanden hadden 6 van de 10 (60%) patiënten in de propranolol groep en 7 van de 13 (53.8%) uit de atenolol groep een complete respons (CR). RR 1.11 (95% CI; 0.55 tot 2.27). Bij de overige deelnemers was gedeeltelijke respons (PR) opgetreden, er was in beide groepen geen sprake van non-responders (NR). [Abarzua-Araya 2014] Kwaliteit van bewijs is laag. Er werd twee keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (klein aantal patiënten).
Uitkomstmaat: Kans op recidief groei na staken van de behandeling
Hergroei van de IH na staken van de medicatie werd gezien bij 26% van de gehele inclusie populatie (N=23). Het ging om 4 patiënten in de propranolol groep en 2 in de atenolol groep (RR 3.67, 95% CI; 0.51 tot 26.22). De verschillen waren niet significant. [Abarzua-Araya 2014] De kwaliteit van bewijs is laag, er werd twee keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid vanwege het kleine patiënten aantal.
Veiligheid
Uitkomstmaat: Proportie patiënten met tenminste één bijwerking gedurende de behandelperiode van 6 maanden
Deze werd niet onderzocht in de studie.
Er werden geen relevante bijwerkingen gemeld in een van de behandelgroepen tijdens de follow-up van 6 maanden. Het aantal bijwerkingen per groep is onbekend.
Kwaliteit van leven
Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven
Deze werd niet onderzocht in de studie.
Zoeken en selecteren
Voor de beantwoording van de uitgangsvraag is de volgende PICO opgesteld:
P: Kind met gediagnosticeerd IH met indicatie voor behandeling met een orale bètablokker
I: Oraal propranolol
C: Placebo of andere bètablokker (oraal atenolol)
O: Klinisch effect, veiligheid en kwaliteit van leven
Uitkomstmaten
De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt en hanteerde de in de studies gebruikte definities, waarbij de indeling van effectiviteit, veiligheid en kwaliteit van leven wordt aangehouden in de tekst:
- Effectiviteit: afname van IH (tumor afname (in volume)) na een behandelduur van 6 maanden (cruciaal)
- Kans op recidief groei na staken van behandeling (hergroei) (cruciaal)
- Veiligheid: Aantal bijwerkingen gedurende behandelperiode, risico op bijwerkingen (hypotensie, bradycardie, hypoglycemie, bronchiale hyperreactiviteit, gedragsveranderingen, nachtmerries, hoofdpijn, obstipatie/diarree, hyperkaliemie, neurologische bijwerkingen) (cruciaal)
- Verandering in kwaliteit van leven na behandeling met bètablokker (belangrijk)
Zoekstrategie
Voor uitgangsvraag 4 en 5 werd een systematische zoekstrategie uitgevoerd in de elektronische databases Embase en Medline. De zoekstrategie is toegevoegd als de zoekverantwoording. Een overzicht is te lezen in de verantwoording, onderdeel werkwijze.
De resultaten van de search werden door drie auteurs (CvdV, MdG en MR) onafhankelijk beoordeeld. Voor de beantwoording van de uitgangsvraag 4 werden alleen RCTs met vergelijking tussen systemische bètablokkers of met placebo, met een behandelduur van tenminste 6 maanden geïncludeerd. Andere inclusiecriteria waren: humane studies, Nederlands- en Engelstalige studies, publicatiedatum van maximaal 20 jaar oud, N ≥10 patiënten. Als exclusiecriteria werden aangehouden: vergelijking met lokale middelen, vergelijking met systemische corticosteroïden, studies die geen spreidingsmaten rapporteerden.
Er werden in totaal 461 studies gevonden op basis van de algemene zoekstrategie. Op basis van screening op titel en abstract werden 89 studies geïncludeerd. Na full tekst screening werden er voor uitgangsvraag 4 in totaal 3 studies geïncludeerd, voor uitgangsvraag 5 werden er 8 studies meegenomen in een algemene beschrijving. Specifieke redenen voor exclusie zijn benoemd in de tabel in de evidence tabellen.
De studies geïncludeerd voor uitgangsvraag 4 zijn beoordeeld op risk of bias middels de Cochrane Risk of Bias Tool [Higgins 2011], zie de evidence tabellen. De bewijskracht van de uitkomsten is beoordeeld volgens GRADE.
Referenties
- Abarzua-Araya A, Navarrete-Dechent CP, Heusser F, et al. Atenolol versus propranolol for the treatment of infantile hemangiomas: a randomized controlled study. Journal of the American Academy of Dermatology 2014;70(6):1045-9.
- Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011.
- Hogeling M, Adams S, Wargon O. A randomized controlled trial of propranolol for infantile hemangiomas. Pediatrics 2011;128(2):e259-66.
- Leaute-Labreze C, Dumas de la Roque E, Hubiche T, et al. Propranolol for severe hemangiomas of infancy. N Engl J Med. 2008;358(24):2649-2651.
- Léauté-Labréze C, Hoeger P, Mazereeuw-Hautier J. A Randomized Controlled Trial of Oral Propranolol in Infantile Hemangioma. Journal of Vascular Surgery 2015;62(2):518-19. doi: 10.1016/j.jvs.2015.06.197
- Zorginstituut Nederland. Farmacotherapeutisch Kompas - Offlabel. Beschikbaar via https://farmacotherapeutischkompas.nl/algemeen/off-label.
Evidence tabellen
[Propranolol vs placebo]
[Propranolol vs Atenolol]
|
Study reference
|
Study characteristics |
Patient characteristics1 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 2
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size 3 |
Comments |
|
Abarzua-Araya
2014 |
Type of study: randomized controlled noninferiority trial
Setting: an outpatient
Country: Santiago, Chile
Source of funding: none |
Inclusion criteria: infants and children from 1 to 15 months old with IH needing treatment defined as: functional impairment, aesthetic disfigurement, and if they were ulcerated or located on folds.
Exclusion criteria: history of allergy or hypersensitivity to beta-blockers, second- or third degree AV-block, heart failure, severe bradycardia, asthma or bronchial obstruction, and previous use of systemic corticosteroids or other beta-blocker.
N total at baseline: 23 Intervention: 10 Control: 13
Important prognostic factors1: Mean age at the start of the study was 5.2 ± 3.5 months (range 2-14 months).
Sex: 15 of 23 (65.2%) were female and 34.7% were male.
There were not statistical differences between groups. |
Propranolol in a dose of 2 mg/kg/d in 3 daily doses for 6 months.
Patients were evaluated at baseline, 2 weeks, 4 weeks, and then monthly until 6 months of treatment were completed.
|
Atenolol 1 mg/kg/d for 6 months in a single daily dose.
Patients were evaluated at baseline, 2 weeks, 4 weeks, and then monthly until 6 months of treatment were completed.
|
Length of follow-up: 6 months
Loss-to-follow-up: Intervention: 0 Control: 0
|
Efficacy (CR en PR*) I: CR 6 of 10 (60%) PR: 4 of 10 (40%) These differences were not stat. sign. (P=.68).
C: CR of 7 of 13 (53.8%) PR 6 of 13 (46.1%)
Cochrane review: This study found no differences in terms of clearance when comparing oral propranolol with oral atenolol (RR 1.11, 95%CI 0.55 to 2.27)
Adverse events: There was no significant AE in any group of treatment during follow-up. (heart rate, blood pressure, heart failure symptoms and symptoms of bronchial obstruction)
Rebound: Regrowth of the IH when the medication was withdrawn was noted in 6 patients (26%): 4 on propranolol (I) and 2 on atenolol (C). These differences were nonsignificant. In all of them the drugs were reintroduced and the previous response rate was found. |
Analysis was done by intention to treat.
*The response was classified as follows: Complete response (CR) was defined as complete resolution of IH. Telangiectasia and redundant tissue were still considered CR. Partial response (PR) was defined as any size reduction, or change in color or consistency that did not meet the CR criteria. No response (NR) was defined as no change between photographs and/or growth while in treatment.
|
Exclusietabel
|
Titel (jaar) |
Exclusie reden |
|
Alexopoulos (2018) |
Ongecontrolleerd/vergelijkend |
|
Al-Jazaeri (2017) |
Prospectief, niet gecontrolleerd. |
|
Anonymous (2017) |
Geen studie, boek |
|
Bagazgoitia (2011) |
Retrospectief, gem. behandelduur 12 weken. |
|
Bayart (2015) |
Beschrijvende studie |
|
Bayart (2017) |
Retrospectief |
|
Bonifazi (2018) |
Onjuiste studiepopulatie |
|
Buckmiller (2010) |
Retrospectief case series, ongecontrolleerd |
|
Celik (2012) |
Ongecontroleerde studie |
|
Chang (2016) |
Prospectief ongecontrolleerd |
|
Chinnadurai (CADTH) |
Geen studie, boek |
|
Chinnadurai (2016) |
Meta-analyse geen eigen data. |
|
Chu (2014) |
Retrospectief |
|
Dalby (2013) |
Review, geen eigen data |
|
de Graaf (2013) |
Retrospectieve vergelijking, niet gerandomiseerd |
|
El-Essawy (2011) |
Prospectieve case series. Niet gecontrolleerd |
|
Elluru (2015) |
Retrospectieve review |
|
Fernandez-Pineda (2016) |
Review, geen originele data. |
|
Fuchsmann (2011) |
Retrospectieve studie |
|
Ge (2016) |
Retrospectief, ongecontrolleerd |
|
Georgountzou (2012) |
Prospectief, ongecontrolleerd |
|
Gunturi (2013) |
Literatuur review, geen eigen data. |
|
Hassan (2014) |
Prospectief klinische studie |
|
Hoeger (2015) |
Consencus aanbevelingen van een expert groep |
|
Holmes (2011) |
Prospectief, ongecontrolleerd |
|
Hutchinson (2019) |
Review, geen eigen data. |
|
Jacobson (2014) |
Case-report met literatuuroverzicht |
|
Ji (2016) |
Prospectief, ongecontroleerd |
|
Kagami (2018) |
Case series, niet vergelijkend |
|
Kaneko (2017) |
open-label phase III study, ongecontroleerd |
|
Kim (2018) |
Retrospectief, cohort studie |
|
Koka (2018) |
Case series, niet vergelijkend |
|
Korownyk (2014) |
Literatuur overzicht |
|
Lahrichi (2018) |
Prospectief, geen spreidingsmaten in resultaten |
|
Laranjo (2014) |
Prospectief, ongecontroleerd |
|
Leaute-Labreze (2016) |
Systematische review, geen eigen data |
|
Leaute-Labreze (2013) |
< 6 maanden follow up |
|
Leaute-Labreze (2015) |
Abstract in ander tijdschrift van geincludeerde studie |
|
Li (2016) |
prospectieve klinische studie, willekeurige toewijzing |
|
Li (2015) |
Meta-analyse; betablokker vs prednisolon |
|
Liu (2015) |
Meta-analyse |
|
Lou (2014) |
Meta-analyse, propranolol vs corticosteroiden |
|
Lv (2012) |
Case series, ongecontroleerd |
|
Mahadevan (2011) |
Propranolol vs corticosteroïden |
|
Marqueling (2013) |
Systematische review |
|
Menezes (2011) |
Propranolol vs prednisolon |
|
Nelson (2011) |
Ongecontroleerde studie |
|
Ng (2016) |
Retrospectieve studie ongecontroleerd. |
|
Novoa (2018) |
Cochrane review, beschrijvend |
|
Novoa (2018) |
Dubbel met Novoa 2018 |
|
Park (2014) |
Retrospectieve observationele studie, ongecontroleerd |
|
Peridis (2011) |
Meta-analyse, propranolol vs corticosteroiden |
|
Phillips (2017) |
Expressie beta-adrenerge receptoren |
|
Porubanova (2015) |
Retrospectieve review, ongecontroleerd |
|
Raphael (2016) |
Review van de literatuur |
|
Raphael (2011) |
Case report, N=2 |
|
Rork (2018) |
Reactie op een reactie. |
|
Rouhana (2015) |
Literatuur review |
|
Ruitenberg (2016) |
Retrospectieve studie, ongecontroleerd |
|
Sagi (2014) |
Retrospectieve, vergelijkende studie. Ongecontroleerd |
|
Schupp (2011) |
Case series |
|
Solman (2018) |
Guideline |
|
Solman (2014) |
Retrospectieve case review, ongecontrolleerd |
|
Sondhi (2013) |
Open trial |
|
Spiteri Cornish (2011) |
Systematische review |
|
Szychta (2014) |
Niet gerandomiseerde, vergelijkende?? cohort studie |
|
Takechi (2018) |
Pharmacokinetiek en dynamiek |
|
Tan (2014) |
Dubbel met Tan 2015 |
|
Tan (2015) |
Case series |
|
Tan (2011) |
Case series |
|
Vercellino (2013) |
Report case series, ongecontroleerd |
|
Vlastarakos (2012) |
Meta-analyse propranolol en prednisolon |
|
Wang (2018) |
Systematische review |
|
Xiao (2013) |
Case series, ongecontroleerd |
|
Xue (2016) |
Retrospectieve studie, ongecontroleerd |
|
Zaher (2011) |
Ongecontroleerde studie |
|
Zhang, Wu et al. (2017) |
Retrospectieve review, ongecontroleerd |
|
Zvulunov (2011) |
Retrospectieve studie, ongecontroleerd |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 11-01-2021
Laatst geautoriseerd : 11-01-2021
Geplande herbeoordeling : 01-01-2027
Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update).
De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is regiehouder van deze richtlijnen eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn(modules). De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Doel en doelgroep
Doel
Deze richtlijn over infantiele hemangiomen is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen voor de diagnostiek, behandeling en follow-up van patiënten met een infantiel hemangioom.
Doelgroep
De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met infantiele hemangiomen zoals dermatologen, kinderartsen, plastisch chirurgen, kinderchirurgen, KNO-artsen, radiologen, oogartsen, pathologen, huisartsen en jeugdartsen. Voor (de ouders van) patiënten zal aparte informatie worden opgesteld, beschikbaar via de website van de NVDV (www.nvdv.nl) en www.thuisarts.nl.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met infantiele hemangiomen en patiëntenvertegenwoordiger(s) vanuit Hevas (zie hiervoor het overzicht van de werkgroepleden de tabel hieronder). Wetenschappelijke verenigingen zoals NVK, NVPC, NVVH, NVKNO, NOG, NVvR, NVVP, NHG, NVZA en de AJN en stakeholders zoals VIG, NVZ, V&VN, NFU, ZN, ZiNL en de patiëntenfederatie werden voor de knelpunten analyse en commentaarronde uitgenodigd.
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.
De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Werkgroepleden – versie 2020
|
Werkgroeplid |
Affiliatie en vereniging |
|
Mw. Dr. C.J.M. van der Vleuten, dermatoloog, (voorzitter) |
Radboudumc, Nijmegen, NVDV |
|
Dhr. Z. Çiftçi, arts-onderzoeker (secretaris) (vanaf februari 2020) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV |
|
Mw. C.T. van den Bosch, patientvertegenwoordiger |
Bestuur HEVAS |
|
Dhr. Dr. C.C. Breugem, plastisch chirurg |
Amsterdam UMC, NVPC |
|
Dhr. L.M.A. Favié, ziekenhuisapotheker |
UMC Utrecht, NVZA |
|
Dhr. S.W. Genders, oogarts (vanaf september 2019) |
LUMC, Amsterdam UMC, NOG |
|
Mw. Dr. M. de Graaf, dermatoloog |
UMC Utrecht, NVDV |
|
Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p. |
Directeur NVDV |
|
Mw. Dr. D.J.J. Hermans, dermatoloog |
Jeroen Bosch ziekenhuis, NVDV |
|
Mw. M.F. Hofhuis, arts-onderzoeker (secretaris) (tot november 2019) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV |
|
Dhr. T. Boere, arts-onderzoeker (secretaris) (tot februari 2020) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV |
|
Dhr. Dr. J. Honings, KNO-arts / Hoofd-hals chirurg |
Radboudumc, NVKNO |
|
Mw. Prof. Dr. C.M.A.M. van der Horst, plastisch chirurg |
Amsterdam UMC, NVPC |
|
Mw. M.P. Jongma, patientvertegenwoordiger |
Bestuur HEVAS |
|
Mw. K. Kamphuis – van Ulzen, radioloog |
Radboudumc, NVvR |
|
Dhr. Dr. P.C.J. de Laat, kinderarts |
Erasmus MC, NVK |
|
Mw. M. Marinkovic, oogarts (tot september 2019) |
LUMC, NOG |
|
Mw. Dr. E. Mendels, dermatoloog |
Erasmus MC, NVDV |
|
Mw. M. Mul, huisarts n.p. |
NHG |
|
Mw. Dr. M.F. Raphael, kinderarts-oncoloog |
Amsterdam UMC, NVK |
|
Dhr. Dr. B.H. Verhoeven, kinderchirurg |
Radboudumc, NVVH |
|
Dhr. A.C. van der Wal, patholoog |
Amsterdam UMC, NVVP |
|
Ondersteuning werkgroep |
Affiliatie en vereniging |
|
Mw. I. Tissen, jeugdarts |
AJN |
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben bij aanvang van en na het afronden van de richtlijn schriftelijk verklaard of zij in de laatste 3 jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen is hieronder opgenomen. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NVDV.
De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.
|
Werkgroeplid |
Nevenfunctie |
Gemelde belangen (firma en activiteit) |
Ondernomen actie (indien van toepassing) |
|
Dr. C.J.M. van der Vleuten, dermatoloog, (voorzitter) |
Geen |
Consultatie/advisering Pierre Fabre |
Treedt terug in de rol van voorzitter, indien er in de werkgroep discussie is over onderwerpen die gerelateerd zijn aan het advies wat gegeven wordt aan Pierre Fabre. |
|
Dhr. Z. Çiftçi, arts-onderzoeker (secretaris) |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Dhr. T. Boere, arts-onderzoeker (secretaris) |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Mw. C.T. van den Bosch, patientvertegenwoordiger |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Dhr. Dr. C.C. Breugem, plastisch chirurg |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Dhr. L.M.A. Favié, ziekenhuisapotheker |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Dhr. S.W. Genders, oogarts |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Mw. Dr. M. de Graaf, dermatoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Dr. J.J.E. van Everdingen, directeur NVDV, dermatoloog n.p. |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Mw. Dr. D.J.J. Hermans, dermatoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Mw. M.F. Hofhuis, arts-onderzoeker (secretaris) |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Dhr. Dr. J. Honings, KNO-arts |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Mw. Prof. Dr. C.M.A.M. van der Horst, plastisch chirurg |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Mw. M.P. Jongma, patientvertegenwoordiger |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Mw. K. Kamphuis – van Ulzen, radioloog |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Dhr. Dr. P.C.J. de Laat, kinderarts |
Geen |
|
|
|
Mw. M. Marinkovic, oogarts |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Mw. Dr. E. Mendels, dermatoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Mw. M. Mul, huisarts |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Mw. Dr. M.F. Raphael, kinderarts |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Dhr. Dr. B.H. Verhoeven, kinderchirurg |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Dhr. A.C. van der Wal, patholoog |
Geen |
Geen |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van de patiëntenvereniging Hevas (Nederlandse ouder- en patiëntenvereniging voor hemangiomen en vasculaire malformaties) in de richtlijnwerkgroep. Zij zijn inhoudelijk betrokken geweest bij het opstellen van de projectaanvraag en in de richtlijnwerkgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar en autorisatie voorgelegd aan patiëntenvereniging Hevas.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren, zoals de invoering van nieuwe systemische middelen. Omdat er mogelijk een grote maatschappelijke impact te verwachten zou zijn bij een grote toename in het gebruik van propranolol (Hemangiol) werd er in 2020 een doorrekening van de gewijzigde kosten bij integrale implementatie van de richtlijn gerealiseerd in een zogenaamde Budget Impact Analyse (BIA). De volledige rapportage is opgenomen in de separate bijlage ‘Budget impact analyse’.
Werkwijze
De werkgroep Infantiele Hemangiomen heeft in 2018-2021 de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. De ontwikkeling van deze richtlijn is gebaseerd op het ‘consensusdocument voor de behandeling van infantiele hemangiomen’ welke in 2017 werd vastgesteld door 4 samenwerkende (door de minister van VWS erkende) expertisecentra[1] op het gebied van aangeboren vaatafwijkingen samen met patiëntenvereniging Hevas. [Consensusdocument 2017] Naast de 4 expertisecentra zijn er nog enkele andere ziekenhuizen in Nederland waar multidisciplinaire teams (met onder andere dermatologen, (plastisch) chirurgen, kinderartsen en radiologen) zorg leveren aan kinderen met infantiele hemangiomen.
Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijn 2021 verder toegelicht.
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. [Medisch Specialistische Richtlijnen] Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Juridische betekenis van richtlijnen
Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is. Informatie over kosten zoals beschreven in de richtlijn is gebaseerd op beschikbare gegevens ten tijde van schrijven.
Knelpuntenanalyse
In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroepleden.Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de betrokken verenigingen NVK, NOG, NVvH, NVKNO, NVvP, NVPC, NVvR, patiëntenvereniging Hevas, NVZA, VIG en ZN in een knelpuntenanalyse.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Per uitgangsvraag zijn klinisch relevante uitkomstmaten opgesteld, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten is gekeken (op bladzijde 18 staat een overzicht van de uitgangsvragen en uitkomstmaten). De werkgroep heeft deze uitkomstmaten gewaardeerd volgens hun relatieve klinisch belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen een systematische zoekstrategie uitgevoerd in (verschillende) elektronische databases Embase en MEDLINE. In eerste instantie is gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De aldus gevonden studies zijn per uitgangsvraag door twee tot drie werkgroepleden/auteurs van de modules (CvdV, EM, PdL, DH, MdG, MR en CvdH) onafhankelijk van elkaar geselecteerd op basis van titel en abstract en vooraf opgestelde selectiecriteria. Bij discrepantie is een derde persoon gevraagd (MH). De beoordeling en uiteindelijke selectie op basis van volledige tekst is gedaan door arts-onderzoeker(s) van de NVDV. De geselecteerde studies zijn gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de zoekverantwoording.
Kwaliteits beoordeling individuele studies
De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs/onderzoeksgegevens is in de richtlijn tot stand gekomen met de GRADE-methode.
Bij de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) worden individuele studies systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen, deze zijn op te vragen via de NVDV. Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011]
Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies volgens GRADE. Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, https://www.gradeworkinggroup.org/]
Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE
|
GRADE-systeem |
||
|
Kwaliteitsindeling bewijs |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Startkwalificatie |
- Gerandomiseerd onderzoek = hoog - Observationele studie = laag |
|
|
Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen* |
- Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie - Indirectheid van het bewijs - Belangrijke inconsistentie tussen studies - Imprecisie - Grote kans op ‘publicatiebias’ |
|
|
Factoren die de kwaltiteit van bewijs kunnen verhogen** |
- Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1) - Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2) - Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1) - Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1) |
|
* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.
** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ in de evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur.
Formuleren van conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn met behulp van de GRADE-methodiek gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.
Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling beschreven (zie de bijlage ‘Kennislacunes’).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld in een commentaarformulier/tabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor paragraaf ‘Autorisatie’.
Literatuur
- Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
- Consensusdocument voor de behandeling van infantiele hemangiomen, HEVAS. 5 juli 2017
- Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from http://www.handbook.cochrane.org.
- Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit.. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/ Laatst geraadpleegd op [DATUM geraadpleegd voor concepttekst]
- Van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
- Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from.
[1] Het Radboudumc te Nijmegen, het Amsterdam UMC/Emmakinderziekenhuis te Amsterdam, het ErasmusMC/Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam en het UMCU/Wilhelmina Kinderziekenuis te Utrecht.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.