Kunstvoeding zuigelingen
Uitgangsvraag
Welke kunstvoedingen zijn geschikt voor zuigelingen met IgE-gemedieerde koemelkallergie (KMA)?
Aanbeveling
Informeer ouders dat er op basis van effectiviteit geen voorkeur bestaat voor een bepaalde voeding, en ook niet voor de toevoeging van pre- of probiotica.
Neem in de keuze voor voeding de kosten in overweging.
In de praktijk betekent dit meestal: Start met EHF (intensief gehydrolyseerde voeding; dit is goedkoper en ligt dichter bij standaard kunstvoeding). Stap niet te snel over op andere voedingen. Het zal niet vaak nodig zijn om een andere voeding dan EHF te geven (een uitzondering kan zijn bijv. kinderen die op EHF in groei evident afbuigen). Plantaardige alternatieven zijn niet beschikbaar: flesvoeding op basis van rijsteiwit is niet toegestaan in Nederland ensojavoeding is niet geschikt/verkrijgbaar als volwaardige flesvoeding voor kinderen < 1 jaar.
Overwegingen
Balans tussen gewenste en ongewenste effecten
Uit de zoekactie en selectie kwamen weinig studies naar voren die onderscheid maakten tussen patiënten met IgE-gemedieerde koemelkallergie en patiënten met niet-IgE-gemedieerde koemelkallergie. Uit de geïncludeerde literatuur (met lage of zeer lage bewijskracht):
- IgE-gemedieerde symptomen: er bleek geen verschil te zijn in effect op IgE-gemedieerde symptomen tussen een intensief gehydrolyseerde rijstvoeding en intensief gehydrolyseerde koemelkeiwitvoeding; en geen verschil tussen intensief gehydrolyseerde caseïnevoeding (met probiotica toegevoegd) en sojazuigelingenvoeding. Eén studie vond een verschil in het optreden van IgE-gemedieerde symptomen ten faveure van voeding met toegevoegde probiotica, ten opzichte van de intensief gehydrolyseerde caseïnevoeding zonder probiotica. Expert opinion van de werkgroep is dat met de huidige EHF-voedingen IgE-gemedieerde reacties zeer zeldzaam zijn.
- Darmproblemen: de toevoeging van probiotica aan een voeding op basis van aminozuren leek te leiden tot meer darmproblemen.
- Tolerantie: het toevoegen van probiotica aan een intensief gehydrolyseerde caseïnevoeding lijkt tot meer tolerantie voor koemelk te leiden dan bij sojavoeding (bewijskracht zeer laag) of de caseïnevoeding alleen (bewijskracht laag). Dit effect van toegevoegde probiotica werd niet gevonden bij een formule op basis van aminozuren. Ook werd er geen klinisch relevant verschil gevonden tussen rijstvoeding en intensief gehydrolyseerde koelmelkeiwitvoeding.
De bewijskracht voor al deze bevindingen is laag of zeer laag, vanwege de kleine studies met risico op bias (zie ook de risk of bias tabel).
Er werd geen bewijs gevonden over smaak/verdraagzaamheid van de voedingen. De DRACMA richtlijnen (Bognanni, 2024) vergelijken gehydrolyseerde voeding (EHF) en aminozuurvoeding (AAF). De conclusie luidt dat EHF als voordeel lijkt te hebben dat het een iets grotere kans geeft op de ontwikkeling van tolerantie voor koemelk en minder kans op ernstig braken (betere verdraagzaamheid), maar als mogelijk nadeel lijkt te hebben dat de lengte- en gewichtsgroei kunnen gaan achterlopen (in één studie werd een gewichtsafname (-5,5% t.o.v. baseline; 95%CI -9,5% tot -1,5%) en lengteafname (-0,7 Z-score verandering; 95%CI -1.15 tot -0.25) gevonden (Isolauri, 1995)). Twee andere studies die eHF met AA vergeleken, lijken geen verschillen te vinden, maar de presentatie van de data is onduidelijk (Canani, 2013; Niggemann, 2008). Overigens benoemt ook de DRACMA richtlijn dat er alleen ‘very low certainty evidence’ te vinden is en worden (observationele) studies beschreven met zeer kleine patiëntengroepen, waarbij niet goed duidelijk is of het gaat om kinderen met een IgE-gemedieerde allergie. Wij adviseren als richtlijnwerkgroep dan ook dat, als blijkt dat een kind evident afbuigt in groei op een EHF of in zeldzame gevallen waarbij IgE-gemedieerde reacties optreden op EHF, overwogen kan worden om over te gaan op AAF. Als inhaalgroei niet optreedt kan weer teruggegaan worden op een EHF.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun naasten/verzorgers)
Vanzelfsprekend is het bij het adviseren van het dieet van belang om voorkeuren van patiënten en ouders mee te laten wegen in de besluitvorming. Besproken kan worden dat er niet één voeding het meest geschikt is om IgE-gemedieerde klachten of darmklachten te voorkomen, en dat er geen bewijs is dat één voeding het best verdragen wordt of de kans op tolerantie vergroot. De uiteindelijke keuze moet in samenspraak met ouders worden genomen.
In het geval ouders graag plantaardige voeding willen aanbieden aan hun kind, is het van belang om hen te informeren dat sojavoeding in principe een geschikte melkvervangers is, maar logistieke bezwaren heeft. Sojavoeding als volwaardige melkvervanger voor kinderen <1 jaar is in Nederland niet meer beschikbaar. Sojavoeding wordt als melkvervanger pas geadviseerd bij kinderen vanaf 1 jaar. Ongezoete sojazuivel (bijvoorbeeld sojayoghurt met gunstige melkzuurbacteriën) kan bij kinderen <1 jaar wel als bijvoeding worden gebruikt. De verkoop van rijstzuigelingenvoeding is in Nederland niet toegestaan (Nederlandse Voedsel- en Warenautoriteit) en niet via een dieetvoorschrift verkrijgbaar .
Kostenaspecten
Omdat er geen bewijs is dat één voeding superieur is, als gekeken wordt naar de onderzochte aspecten, is het kostenaspect een belangrijke overweging bij het maken van een keuze voor een alternatieve voeding bij een zuigeling met een koemelkallergie. Voor prijzen kan bijv. gekeken worden op de websites van leveranciers van kunstvoeding zoals Sorgente. Over het algemeen geldt dat wei- en caseïne-EHF grofweg 2-3 maal goedkoper zijn dan AAF.
Gelijkheid ((health) equity/equitable)
Omdat EHF over het algemeen goedkoper is dan AAF, verdient het de voorkeur om met EHF te starten als alternatieve voeding voor kinderen met een IgE-gemedieerde koemelkallergie. Dit kan leiden tot een toename van gezondheidsgelijkheid, omdat een wei- of caseïnehydrolysaat in de 1e lijn door huisarts, jeugdarts of diëtist kan worden voorgeschreven.
Rijsthydrolysaten en soja-zuigelingenvoeding zijn niet op voorschrift verkrijgbaar; deze worden dus ook niet vergoed. Sojadrinks (uit de supermarkt) zijn niet geschikt voor kinderen <1 jaar.
Aanvaardbaarheid
Ethische aanvaardbaarheid
Er zijn geen ethische bezwaren voor het gebruik van alternatieve zuigelingenvoeding.
Duurzaamheid
Het verschil tussen zuigelingenvoeding is niet heel groot als het gaat om duurzaamheid. Plantaardige voeding is mogelijk relatief duurzamer, maar alle kunstvoedingen die worden gebruikt vereisen een intensief productieproces (hydrolyseren van wei-eiwit, caseïne-eiwit, rijsteiwit of productie van aminozuren). Rijstvoeding is niet via de verzekerde zorg beschikbaar in Nederland..
Haalbaarheid
Het gebruik van alternatieve zuigelingenvoeding is over het algemeen al standaardzorg in de praktijk bij kinderen met een IgE-gemedieerde koemelkallergie.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Er is op basis van de literatuur geen voorkeur voor een bepaalde voeding, en ook niet voor de toevoeging van pre- of probiotica. De keuze voor voeding kan het beste worden gemaakt in samenspraak met de ouders, waarbij ook de kosten in overweging moeten worden genomen. In de praktijk betekent dit vaak dat gestart wordt met EHF; als de groei afbuigt op een EHF of bij zeldzame IgE-gemedieerde reacties kan op proef over worden gegaan op AAF.
Onderbouwing
Achtergrond
Different types of infant formulas are available for infants with IgE-mediated cow’s milk allergy (CMA), such as soy-based and rice-based formulas, partially or extensively hydrolysed formulas based on whey or casein or both, and amino-acid based formulas. However, it is currently unclear which formula is most favorable in terms of IgE-mediated reactions, bowel problems, and financial aspects. Additionally, toxicity (arsenic content) and the long-term effects are relevant: for instance, the development of tolerance is of interest. This module compares the different formulas with each other.
Samenvatting literatuur
Description of studies
Four studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in tables 2 and 3. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias table.
Table 2. Characteristics of included studies comparing two formulas
|
Study |
Participants |
Intervention |
Control |
Follow-up |
Outcome measures |
Comments |
Risk of bias * |
|
Comparison of different formulas |
|||||||
|
Reche, 2010
Open RCT |
Infants with IgE-mediated CMA
N at baseline: 92 Intervention: 46 Control: 46
Age (mean (SD) in months) Intervention: 6.9 (2.1) Control: 7.1 (2.4)
Sex (% female) Intervention: 46% Control: 54% |
Hydrolyzed rice protein formula (HRPF)
Dosing volume and frequency not reported
|
Extensively hydrolyzed cow’s milk protein (CMP) formula (EHF)
Dosing volume and frequency not reported |
12, 18, and 24 months |
IgE-mediated symptoms/reactions Initial tolerance test by giving 120-150 mL of the formulas
Tolerance to cow’s milk Determined by food challenge test if not contra-indicated |
Funding: Unconditional grant from Laboratorios Ordesa to the University Children’s Hospital La Paz
Conflicts of interest: not reported |
High |
|
Paparo, 2019
RCT |
Infants between 6 and 12 months of age with suspected IgE-mediated CMA, not having used pre- or probiotics for at least 8 weeks
N at baseline: 20 Intervention: 10 Control: 10
Age (median (IQR) in months) Intervention: 6.5 (6.0-8.0) Control: 7.0 (6.0-9.0)
Sex (% female) Intervention: 50% Control: 50% |
Intervention: Dosing volume and frequency not clearly stated; parents received instructions on use and kept a diary |
Control:
Dosing volume and frequency not clearly stated; parents received instructions on use and kept a diary |
12 months |
IgE-mediated symptoms/reactions Initial assessment of tolerance to the formulas, method not described
Tolerance to cow’s milk |
Funding: This work was supported in part by the Italian Ministry of Health (grant PE-2011-02348447) and an unrestricted grant from Mead Johnson Nutrition (Evansville, IN, USA) devoted to the Department of Translational Medical Science of the University “Federico II” of Naples
Conflicts of interest: none |
Some concerns |
*For further details, see risk of bias table in the appendix
Table 3. Characteristics of included studies on the additional value of probiotics or prebiotics
Results
1. Comparison of different formulas
Two studies described the comparison of different formulas: Reche (2010) compared hydrolized rice formula to extensively hydrolyzed cow’s milk protein formula, and Paparo (2019) compared extensively hydrolyzed casein formula with probiotics to soy formula.
1a. IgE-mediated symptoms/reactions
Reche (2010) examined IgE-mediated symptoms/reactions to rice formula and extensively hydrolyzed formula by giving 120 mL to 150 mL of the formulas to the children. All infants but 1 (in the EHF group) were tolerant to the study formula, RR = 1.03 (95% CI 0.96 to 1.10). This difference is considered not clinically relevant.
All infants in the study by Paparo (2019) were tolerant to the studied formulas (soy formula and hydrolyzed casein formula).
1b. Bowel problems
None of the included studies comparing different formulas described bowel problems.
1c. Toxicity
None of the included studies comparing different formulas described toxicity.
1d. Tolerance to cow’s milk (CM)
Reche (2010) evaluated tolerance to CM by conducting a food challenge test after 12, 18, and 24 months, in which 100 mL of cow’s milk formula was given to the children. The results are presented in Table 4.
Table 4. Tolerance to cow’s milk at difference time points for the comparison of hydrolyzed rice protein formula (HRPF) with extensively hydrolyzed cow’s milk protein (CMP) formula (EHF)
|
Time point |
Proportion of children tolerant to cow’s milk |
Risk ratio (95% CI) |
|
|
Hydrolyzed rice protein formula (HRPF) |
Extensively hydrolyzed cow’s milk protein (CMP) formula (EHF) |
||
|
12 months |
18/41 (44%) |
21/40 (53%) |
0.84 (0.53 to 1.32) |
|
18 months |
25/41 (63%) |
28/40 (70%) |
0.91 (0.67 to 1.23) |
|
24 months |
31/41 (76%) |
31/40 (78%) |
0.98 (0.77 to 1.24) |
Paparo (2019) evaluated tolerance to CM by conducting a DBPCFC after 12 months. They showed that a higher number of patients in the casein formula group (6 of 10; 60%) acquired tolerance to cow’s milk, compared to the soy formula group (2 of 10; 20%), resulting in an RR = 3.00 (95% CI 0.79 to 11.44), which is considered clinically relevant.
1e. Taste/tolerability
None of the included studies comparing different formulas described taste/tolerability.
2. Additional value of pro- or prebiotics
Two studies researched the value of added pro- or prebiotics to cow’s milk replacement formula: Berni Canani (2017) to extensively hydrolyzed casein formula, and Chatchatee (2022) to amino-acid based formula.
2a. IgE-mediated symptoms/reactions
Berni Canani (2017) examined the following symptoms of IgE-mediated CMA: eczema, urticaria, asthma, and rhinoconjunctivitis. In the probiotic group, 23 of 98 infants (23%) had at least one IgE-mediated symptom during the course of the study, versus 44 of 95 infants (46%) in the control group, RR = 0.51 (95% CI 0.33 to 0.77). This was considered clinically relevant.
2b. Bowel problems
Chatchatee (2022) evaluated bowel problems, specifically nausea, vomiting, diarrhea, and severe persistent abdominal symptoms for 30 or more minutes during a 12-month period. Gastrointestinal disorders occurred in a similar proportion of patients in the AAF-S group (20 of 80; 25%) and AAF group (20 of 89; 22%): RR = 1.11 (95% CI 0.65 to 1.91), which was considered not clinically relevant.
2c. Toxicity
None of the included studies examining the value of added pro- or prebiotics to cow’s milk replacement formula described toxicity.
2d. Tolerance to cow’s milk (CM)
Berni Canani (2017) assessed tolerance to CM by conducting DBPCFCs after 12, 24, and 36 months. The results are presented in table 4.
Chatchatee (2022) assessed tolerance to CM by conducting a DBPCFC with CM powder after 12 and 24 months. The results are presented in table 4.
Table 5. Tolerance to cow’s milk at difference time points for the comparison of formulas with and without the addition of pre- and probiotics
|
Time point |
Proportion of children tolerant to cow’s milk |
Risk ratio (95% CI) |
|
|
Extensively hydrolyzed casein formula (EHCF) + Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) |
Extensively hydrolyzed casein formula (EHCF) |
||
|
12 months |
38/108 (35%) |
18/107 (17%) |
2.09 (1.28 to 3.42) |
|
24 months |
67/103 (65%) |
41/101 (41%) |
1.56 (1.19 to 2.05) |
|
36 months |
79/98 (81%) |
51/95 (54%) |
1.50 (1.22 to 1.85) |
|
|
Amino acid-based formula (AAF) with synbiotics (AAF-S) |
Amino acid-based formula (AAF) |
|
|
12 months |
32/71 (45%) |
42/81 (52%) |
0.87 (0.62 to 1.21) |
|
24 months |
41/64 (64%) |
42/71 (59%) |
1.08 (0.83 to 1.41) |
2e. Taste/tolerability
None of the included studies examining the value of added pro- or prebiotics to cow’s milk replacement formula described taste/tolerability.
Summary of findings
1. Comparison of different formulas
Table 6. Summary of Findings – Comparison of different formulas with outcomes IgE-mediated symptoms/reactions and tolerance to cow’s milk.
Population: Infants with IgE-mediated CMA
Intervention: Formula X (specified in table)
Comparator: Formula Y (specified in table)
|
Outcome |
Study results and measurements |
Absolute effect estimates |
Certainty of the Evidence (Quality of evidence) |
Summary |
|
|
Hydrolyzed rice protein formula (HRPF) versus extensively hydrolyzed cow’s milk protein formula (EHF) |
|||||
|
|
|
EHF (extensively hydrolyzed milk) |
HRPF (hydrolyzed rice) |
|
|
|
IgE-mediated symptoms/reactions (critical) |
Relative risk: 1.03 (95% CI 0.96 to 1.1) Based on data from 81 participants in 1 study Follow-up 18 months |
98 per 100
|
100 per 100
|
Very low Due to high risk of bias, due to serious imprecision1 |
The evidence is very uncertain about:
when comparing hydrolyzed rice protein formula to extensively hydrolyzed cow’s milk protein formula in infants <1 year of age with IgE-mediated CMA
(Reche, 2010) |
|
Difference: 3 more per 100 (95% CI 4 fewer to 9 more) |
|||||
|
Tolerance to cow's milk after 12 months (important) |
Relative risk: 0.84 (95% CI 0.53 to 1.32) Based on data from 81 participants in 1 study Follow-up 1 year |
53 per 100
|
44 per 100
|
Very low Due to high risk of bias, due to very serious imprecision2 |
|
|
Difference: 9 fewer per 100 (95% CI 30 fewer to 13 more) |
|||||
|
Bowel problems Toxicity Taste/tolerability |
|
|
No GRADE |
No evidence was found regarding the risk of bowel problems, toxicity and taste/tolerability when comparing hydrolyzed rice protein formula to extensively hydrolyzed cow’s milk protein formula in infants <1 year with IgE-mediated CMA |
|
|
Extensively hydrolyzed casein formula (EHCF) + Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) versus soy formula (SF) |
|||||
|
|
|
Soy formula (SF) |
Extensively hydrolyzed casein (EHCF) + (LGG) |
|
|
|
IgE-mediated symptoms/reactions (critical)
|
Relative risk: 1.0 (95% CI 0.83 to 1.2) Based on data from 20 participants in 1 study Follow-up 12 months |
100 per 100 |
100 per 100 |
Low Due to risk of bias, due to serious imprecision3 |
There may be little to no difference in the risk of IgE-mediated symptoms/reactions when comparing extensively hydrolyzed casein formula (EHCF) + Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) to soy formula (SF) in infants aged 6 to 12 months with IgE-mediated CMA
(Paparo, 2019) |
|
Difference: 0 more per 100 (95% CI 17 fewer to 17 more) |
|||||
|
Tolerance to cow's milk after 12 months (important)
|
Relative risk: 3.0 (95% CI 0.79 to 11.44) Based on data from 20 participants in 1 study Follow-up 12 months |
20 Per 100 |
60 per 100 |
Very low Due to risk of bias, due to extremely serious imprecision4 |
The evidence is very uncertain about tolerance to cow’s milk after 12 months when comparing extensively hydrolyzed casein formula (EHCF) + Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) to soy formula (SF) in infants aged 6 to 12 months with IgE-mediated CMA
(Paparo, 2019) |
|
Difference: 40.0 more per 100 (95% CI 1.0 more to 79.0 more) |
|||||
|
Bowel problems Toxicity Taste/tolerability |
|
|
No GRADE |
No evidence was found regarding the risk of bowel problems, toxicity and taste/tolerability when comparing extensively hydrolyzed casein formula (EHCF) + Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) to soy formula (SF) in infants <1 year of age with IgE-mediated CMA |
|
- Risk of Bias: high (-2 levels). No reporting on randomization and allocation concealment. The study is an open label trial and there was a large number of loss to follow-up. Imprecision: serious (-1 level). Optimal information size not met.
- Risk of Bias: high (-2 levels). No reporting on randomization and allocation concealment. The study is an open label trial and there was a large number of loss to follow-up. Imprecision: very serious (-2 levels). Confidence interval overlaps both borders of clinical significance.
- Risk of Bias: some concerns (-1 level). No reporting on blinding. Imprecision: serious (-1 level). Single study, very small sample size.
- Risk of Bias: some concerns (-1 level). No reporting on blinding. Imprecision: extremely serious (-3 levels). Wide confidence interval which overlaps both borders of clinical significance.
2. Additional value of pro- or prebiotics
Table 7. Summary of Findings – Comparison of different formulas with addition of pro- or prebiotics with outcomes IgE-mediated symptoms/reactions, bowel problems, toxicity, tolerance to cow’s milk, and taste/tolerability
Population: Infants with IgE-mediated CMA
Intervention: Formula X with addition of pro- or prebiotics (specified in table)
Comparator: Formula X (specified in table)
|
Outcome Timeframe |
Study results and measurements |
Absolute effect estimates
|
Certainty of the Evidence (Quality of evidence) |
Summary |
|
|
Extensively hydrolyzed casein formula (EHCF) + Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) versus extensively hydrolyzed casein formula (EHCF) |
|||||
|
|
|
ECHF |
EHCF + LGG |
|
|
|
IgE-mediated symptoms/reactions (critical)
|
Relative risk: 0.51 (95% CI 0.33 to 0.77) Based on data from 193 participants in 1 study Follow-up 36 months |
46 per 100 |
23 per 100 |
Low Due to risk of bias, due to serious imprecision1 |
Extensively hydrolyzed casein formula (EHCF) + Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) may:
when compared to extensively hydrolyzed casein formula (EHCF) in infants aged 1 to 12 months with IgE-mediated CMA
(Berni Canani, 2017) |
|
Difference: 23 fewer per 100 (95% CI 36 fewer to 10 fewer) |
|||||
|
Tolerance to cow's milk after 12 months (important)
|
Relative risk: 2.09 (95% CI 1.28 to 3.42) Based on data from 215 participants in 1 study Follow-up 12 months |
17 per 100 |
35 per 100 |
Low Due to risk of bias, due to serious imprecision2 |
|
|
Difference: 18 more per 100 (95% CI 7 more to 30 more) |
|||||
|
Bowel problems Toxicity Taste/tolerability |
- |
- |
No GRADE |
No evidence was found regarding bowel problems, toxicity, and taste/tolerability of extensively hydrolyzed casein formula (EHCF) + Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) when compared to extensively hydrolyzed casein formula (EHCF) in infants aged 1 to 12 months with IgE-mediated CMA |
|
|
Amino acid-based formula with synbiotics (AAF-S) versus amino acid-based formula (AAF) |
|||||
|
|
|
AAF |
with synbiotics (AAF-S) |
|
|
|
Bowel problems (critical) |
Relative risk: 1.11 (95% CI 0.65 to 1.91) Based on data from 169 participants in 1 study Follow-up 12 months |
22 per 100 |
25 per 100 |
Very low Due to risk of bias, due to very serious imprecision3 |
The evidence is very uncertain about the risk of bowel problems when comparing amino acid-based formula with synbiotics (AAF-S) to amino acid-based formula (AAF) in children ≤ 13 months with IgE-mediated CMA
(Chatchatee, 2022) |
|
Difference: 3 more per 100 (95% CI 10 fewer to 15 more) |
|||||
|
Tolerance to cow's milk after 12 months (important)
|
Relative risk: 0.87 (95% CI 0.62 to 1.21) Based on data from 152 participants in 1 study Follow up 12 months |
52 per 100 |
45 per 100 |
Low Due to risk of bias, due to serious imprecision4 |
There may be little to no difference in tolerance to cow’s milk after 12 months when comparing amino acid-based formula with synbiotics (AAF-S) to amino acid-based formula (AAF) in children ≤ 13 months with IgE-mediated CMA
(Chatchatee, 2022) |
|
Difference: 7 fewer per 100 (95% CI 23 fewer to 9 more)
|
|||||
|
IgE-mediated symptoms/reactions Bowel problems Taste/tolerability |
- |
- |
No GRADE |
No evidence was found regarding the IgE-mediated symptoms, bowel problems and taste/tolerability of amino acid-based formula with synbiotics (AAF-S) compared to amino acid-based formula (AAF) in infants ≤ 13 months with IgE-mediated CMA |
|
- Risk of Bias: some concerns (-1 level). Insufficient information about blinding, large number of loss to follow-up. Imprecision: serious (-1 level). Single study, very small sample size.
- Risk of Bias: some concerns (-1 level). Insufficient information about blinding, large number of loss to follow-up. Imprecision: serious (-1 level). Single study, very small sample size.
- Risk of Bias: some concerns (-1 level). Uncertainty regarding allocation concealment, large number of loss to follow-up, potential funding bias. Imprecision: very serious (-2 levels). Confidence interval overlaps both borders of clinical significance.
- Risk of Bias: some concerns (-1 level). Uncertainty regarding allocation concealment, large number of loss to follow-up, potential funding bias. Imprecision: serious (-1 level). Confidence interval overlaps one border of clinical significance.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What is the effect of different formulas on IgE-mediated reactions, bowel problems, tolerance development, and toxic complications in infants with IgE-mediated cow’s milk allergy (CMA)?
Table 1. PICO
|
Patients |
Infants <1 year of age with IgE-mediated CMA |
|
Intervention |
Different formulas (soy, rice, extensively hydrolyzed formula (EHF) based on whey protein/casein/both, free amino acids, partial hydrolysates, with or without addition of pre/probiotics) |
|
Control |
Different formulas (see I) |
|
Outcomes |
IgE-mediated symptoms/reactions (Sampson criteria), bowel problems (abdominal pain, obstipation, difficulty starting complementary feeding), tolerance development, toxicity (arsenic components), tolerance to cow’s milk, taste/tolerability |
Relevant outcome measures
The working group considered IgE-mediated symptoms/reactions, bowel problems, and toxicity as critical outcome measures for decision making; and tolerance and taste/tolerability as important outcome measures for decision making.
The working group defined a difference of 25% (0.8 ≥ RR ≥ 1.25) as minimal clinically (patient) important difference.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 29 August 2023. The detailed search strategy is available upon request. The systematic literature search resulted in 679 hits. Studies were selected based on the following criteria:
- Systematic reviews and/or meta-analysis, RCTs, and comparative observational studies;
- Included infants <1 years of age with IgE-mediated Cow’s milk allergy (CMA);
- Described exposure to different formulas (in both an intervention and control group);
- Described IgE-mediated symptoms/reactions, tolerance, taste/tolerability, bowel problems or toxicity as outcome.
A total of 31 studies was initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 28 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the heading Evidence Tables), and three studies were included. One additional study (Paparo, 2019) was included after identification via systematic reviews, which were included in the search results.
Referenties
- Berni Canani R, Di Costanzo M, Bedogni G, Amoroso A, Cosenza L, Di Scala C, Granata V, Nocerino R. Extensively hydrolyzed casein formula containing Lactobacillus rhamnosus GG reduces the occurrence of other allergic manifestations in children with cow's milk allergy: 3-year randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2017 Jun;139(6):1906-1913.e4. doi: 10.1016/j.jaci.2016.10.050. Epub 2016 Dec 30. PMID: 28043872.
- Bognanni A, Firmino RT, Arasi S, Chu DK, Chu AWL, Waffenschmidt S, Agarwal A, Dziechciarz P, Horvath A, Mihara H, Roldan Y, Terracciano L, Martelli A, Starok A, Said M, Shamir R, Ansotegui IJ, Dahdah L, Ebisawa M, Galli E, Kamenwa R, Lack G, Li H, Pawankar R, Warner A, Wong GWK, Bozzola M, Assa'Ad A, Dupont C, Bahna S, Spergel J, Venter C, Szajewska H, Nowak-Wegrzyn AH, Vandenplas Y, Papadopoulos NG, Waserman S, Fiocchi A, Schünemann HJ, Brożek JL. World Allergy Organization (WAO) Diagnosis and Rationale for Action against Cow's Milk Allergy (DRACMA) guideline update - XI - Milk supplement/replacement formulas for infants and toddlers with CMA - Systematic review. World Allergy Organ J. 2024 Sep 10;17(9):100947. doi: 10.1016/j.waojou.2024.100947. PMID: 39310372; PMCID: PMC11415968.
- Chatchatee P, Nowak-Wegrzyn A, Lange L, Benjaponpitak S, Chong KW, Sangsupawanich P, van Ampting MTJ, Oude Nijhuis MM, Harthoorn LF, Langford JE, Knol J, Knipping K, Garssen J, Trendelenburg V, Pesek R, Davis CM, Muraro A, Erlewyn-Lajeunesse M, Fox AT, Michaelis LJ, Beyer K; PRESTO study team. Tolerance development in cow's milk-allergic infants receiving amino acid-based formula: A randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2022 Feb;149(2):650-658.e5. doi: 10.1016/j.jaci.2021.06.025. Epub 2021 Jul 2. PMID: 34224785.
- Isolauri E, Sütas Y, Mäkinen-Kiljunen S, Oja SS, Isosomppi R, Turjanmaa K. Ef cacy and safety of hydrolyzed cow milk and amino acid-derived formulas in infants with cow milk allergy. J Pediatr. Oct 1995;127(4):550–557. https://doi.org/10.1016/s0022-3476(95)70111-7.
- Niggemann B, von Berg A, Bollrath C, et al. Safety and ef cacy of a new extensively hydrolyzed formula for infants with cow’s milk protein allergy. Pediatr Allergy Immunol. Jun 2008;19(4):348–354. https://doi.org/10.1111/j.1399-3038.2007.00653.x.
- Paparo L, Nocerino R, Bruno C, Di Scala C, Cosenza L, Bedogni G, Di Costanzo M, Mennini M, D'Argenio V, Salvatore F, Berni Canani R. Randomized controlled trial on the influence of dietary intervention on epigenetic mechanisms in children with cow's milk allergy: the EPICMA study. Sci Rep. 2019 Feb 26;9(1):2828. doi: 10.1038/s41598-019-38738-w. Erratum in: Sci Rep. 2019 Jun 26;9(1):9504. doi: 10.1038/s41598-019-45226-8. PMID: 30808949; PMCID: PMC6391485.
- Reche M, Pascual C, Fiandor A, Polanco I, Rivero-Urgell M, Chifre R, Johnston S, Martín Esteban M. The effect of a partially hydrolysed formula based on rice protein in the treatment of infants with cow's milk protein allergy. Pediatr Allergy Immunol. 2010 Jun;21(4 Pt 1):577-85. doi: 10.1111/j.1399-3038.2010.00991.x. Epub 2010 Mar 10. PMID: 20337976; PMCID: PMC2904490.
Evidence tabellen
Risk of Bias tables
|
Study reference
(first author, publication year) |
Was the allocation sequence adequately generated?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the allocation adequately concealed?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Blinding: Was knowledge of the allocated interventions adequately prevented?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Are reports of the study free of selective outcome reporting?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Overall risk of bias If applicable/necessary, per outcome measure
LOW Some concerns HIGH |
|
Reche, 2010 |
Definitely no
Reason: not reported |
Definitely no
Reason: not reported |
Definitely no
Reason: Open-label trial (patients and health care providers not blinded), outcome assessors blinded (blinding of data collectors and analysts not reported) |
Probably no: 11% (intervention group) and 13% (control group)
|
Definitely yes
Reason: All relevant outcomes were reported; |
Definitely yes;
Reason: No other problems noted |
HIGH
Reason: no reporting on randomization, allocation concealment, and open label trial, large number of loss to follow-up |
|
Berni Canani, 2017 |
Probably yes
Reason: randomization list generated by a biostatistician who was not involved in the statistical analysis. More details could have been provided. |
Probably yes
Reason: randomization/assignment could likely not be foreseen by enrolling investigators, however, this could have been specified. |
Probably yes
Reason: Examinations were performed by investigators blinded to assignments, but not clear if for example individuals responsible for statistical analyses were blinded. |
Probably no
11% (intervention group) and 14% (control group) |
Definitely yes
Reason: all relevant outcomes were reported |
Definitely yes
Reason: no other problems noted |
SOME CONCERNS
Reason: Not enough information on blinding, large number of loss to follow-up |
|
Chatchatee, 2022 |
Definitely yes
Reason: Block randomization was used |
Probably yes
Reason: Randomization was generated by Nutricia Research, but it is not entirely clear if this is independent from the study. Block randomization carries a risk of predictability. |
Definitely yes
Reason: parents/guardians, those administering the interventions, and those assessing the outcomes were unaware of the group assignment |
Probably no
Reason:
Early withdrawals: 14% in intervention group and 13% in control group
Missing test results: 10% at 12 months and 20% at 24 months |
Definitely yes
Reason: all relevant outcomes were reported |
Probably yes
Reason: potential funding bias due to research grants from Nutricia |
SOME CONCERNS
Reason: uncertainty regarding allocation concealment, large number of loss to follow-up, potential funding bias |
|
Paparo, 2019 |
Definitely yes
Reason: computer-generated randomization list was used |
Definitely yes:
Reason: Allocation sequence could not be foreseen by investigators, as randomization was performed by a biostatistician not involved in the analysis of the study results. |
Definitely no
Reason: not reported |
Definitely yes
Reason: no patients were lost to follow-up |
Definitely yes
Reason: all relevant outcomes were reported |
Definitely yes;
Reason: No other problems noted |
SOME CONCERNS
No reporting on blinding |
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
de Silva D, Geromi M, Panesar SS, Muraro A, Werfel T, Hoffmann-Sommergruber K, Roberts G, Cardona V, Dubois AE, Halken S, Host A, Poulsen LK, Van Ree R, Vlieg-Boerstra BJ, Agache I, Sheikh A; EAACI Food Allergy and Anaphylaxis Guidelines Group. Acute and long-term management of food allergy: systematic review. Allergy. 2014 Feb;69(2):159-67. doi: 10.1111/all.12314. Epub 2013 Nov 12. PMID: 24215577. |
Only narrative description of results |
|
Sorensen K, Cawood AL, Gibson GR, Cooke LH, Stratton RJ. Amino Acid Formula Containing Synbiotics in Infants with Cow's Milk Protein Allergy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2021 Mar 14;13(3):935. doi: 10.3390/nu13030935. PMID: 33799379; PMCID: PMC7998621. |
Results not described separately for IgE-mediated and non-IgE-mediated CMA |
|
Stróżyk A, Horvath A, Meyer R, Szajewska H. Efficacy and safety of hydrolyzed formulas for cow's milk allergy management: A systematic review of randomized controlled trials. Clin Exp Allergy. 2020 Jul;50(7):766-779. doi: 10.1111/cea.13669. Epub 2020 Jun 11. PMID: 32446273. |
Unclear which studies describe patients with IgE-mediated CMA |
|
Hill DJ, Murch SH, Rafferty K, Wallis P, Green CJ. The efficacy of amino acid-based formulas in relieving the symptoms of cow's milk allergy: a systematic review. Clin Exp Allergy. 2007 Jun;37(6):808-22. doi: 10.1111/j.1365-2222.2007.02724.x. PMID: 17517094. |
Review does not describe patients with IgE-mediated CMA |
|
Qamer S, Deshmukh M, Patole S. Probiotics for cow's milk protein allergy: a systematic review of randomized controlled trials. Eur J Pediatr. 2019 Aug;178(8):1139-1149. doi: 10.1007/s00431-019-03397-6. Epub 2019 Jun 22. PMID: 31230196. |
Only one of the included studies fit the PICO. Therefore, that study was analyzed separately. |
|
Hol J, van Leer EH, Elink Schuurman BE, de Ruiter LF, Samsom JN, Hop W, Neijens HJ, de Jongste JC, Nieuwenhuis EE; Cow's Milk Allergy Modified by Elimination and Lactobacilli study group. The acquisition of tolerance toward cow's milk through probiotic supplementation: a randomized, controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2008 Jun;121(6):1448-54. doi: 10.1016/j.jaci.2008.03.018. Epub 2008 Apr 24. PMID: 18436293. |
Population not fitting the definition of IgE-mediated CMA |
|
Klemola T, Vanto T, Juntunen-Backman K, Kalimo K, Korpela R, Varjonen E. Allergy to soy formula and to extensively hydrolyzed whey formula in infants with cow's milk allergy: a prospective, randomized study with a follow-up to the age of 2 years. J Pediatr. 2002 Feb;140(2):219-24. doi: 10.1067/mpd.2002.121935. PMID: 11865274. |
Wrong/different definition of IgE-mediated CMA, and it is unclear what the total size of the EHF group is among the infants with IgE-mediated CMA |
|
Canani RB, Nocerino R, Frediani T, Lucarelli S, Di Scala C, Varin E, Leone L, Muraro A, Agostoni C. Amino Acid-based Formula in Cow's Milk Allergy: Long-term Effects on Body Growth and Protein Metabolism. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017 Apr;64(4):632-638. doi: 10.1097/MPG.0000000000001337. PMID: 27437928. |
Wrong population |
|
McLeish CM, MacDonald A, Booth IW. Comparison of an elemental with a hydrolysed whey formula in intolerance to cows' milk. Arch Dis Child. 1995 Sep;73(3):211-5. doi: 10.1136/adc.73.3.211. PMID: 7492157; PMCID: PMC1511300. |
Article does not describe patients with IgE-mediated CMA |
|
Nowak-Węgrzyn A, Czerkies LA, Collins B, Saavedra JM. Evaluation of hypoallergenicity of a new, amino acid-based formula. Clin Pediatr (Phila). 2015 Mar;54(3):264-72. doi: 10.1177/0009922814557785. Epub 2014 Nov 12. PMID: 25395609. |
Wrong population (mean age 4.6 years) |
|
Muraro A, Hoekstra MO, Meijer Y, Lifschitz C, Wampler JL, Harris C, Scalabrin DM. Extensively hydrolysed casein formula supplemented with Lactobacillus rhamnosus GG maintains hypoallergenic status: randomised double-blind, placebo-controlled crossover trial. BMJ Open. 2012 Mar 5;2(2):e000637. doi: 10.1136/bmjopen-2011-000637. PMID: 22396223; PMCID: PMC3298831. |
Wrong population |
|
Berni Canani R, Nocerino R, Terrin G, Frediani T, Lucarelli S, Cosenza L, Passariello A, Leone L, Granata V, Di Costanzo M, Pezzella V, Troncone R. Formula selection for management of children with cow's milk allergy influences the rate of acquisition of tolerance: a prospective multicenter study. J Pediatr. 2013 Sep;163(3):771-7.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2013.03.008. Epub 2013 Apr 10. PMID: 23582142. |
Nonrandomized/ observational study, results not clearly described for IgE-mediated CMA versus non-IgE-mediated CMA |
|
Terracciano L, Bouygue GR, Sarratud T, Veglia F, Martelli A, Fiocchi A. Impact of dietary regimen on the duration of cow's milk allergy: a random allocation study. Clin Exp Allergy. 2010 Apr;40(4):637-42. doi: 10.1111/j.1365-2222.2009.03427.x. Epub 2010 Jan 11. PMID: 20067480. |
Prognostic models used, results can’t be used for this literature analysis |
|
D'Auria E, Sala M, Lodi F, Radaelli G, Riva E, Giovannini M. Nutritional value of a rice-hydrolysate formula in infants with cows' milk protein allergy: a randomized pilot study. J Int Med Res. 2003 May-Jun;31(3):215-22. doi: 10.1177/147323000303100308. PMID: 12870375. |
Unclear if only patients with IgE-mediated CMA were included |
|
Payot F, Lachaux A, Lalanne F, Kalach N. Randomized Trial of a Yogurt-type Amino Acid-based Formula in Infants and Children With Severe Cow's Milk Allergy. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018 Jan;66(1):135-140. doi: 10.1097/MPG.0000000000001820. PMID: 29095347; PMCID: PMC5753829. |
Article does not describe patients with IgE-mediated CMA |
|
Petrus NC, Schoemaker AF, van Hoek MW, Jansen L, Jansen-van der Weide MC, van Aalderen WM, Sprikkelman AB. Remaining symptoms in half the children treated for milk allergy. Eur J Pediatr. 2015 Jun;174(6):759-65. doi: 10.1007/s00431-014-2456-6. Epub 2014 Nov 22. PMID: 25416174. |
No comparison group |
|
Burks AW, Harthoorn LF, Van Ampting MT, Oude Nijhuis MM, Langford JE, Wopereis H, Goldberg SB, Ong PY, Essink BJ, Scott RB, Harvey BM. Synbiotics-supplemented amino acid-based formula supports adequate growth in cow's milk allergic infants. Pediatr Allergy Immunol. 2015 Jun;26(4):316-22. doi: 10.1111/pai.12390. PMID: 25845680. |
Results not described separately for IgE-mediated and non-IgE-mediated CMA |
|
Niggemann B, Binder C, Dupont C, Hadji S, Arvola T, Isolauri E. Prospective, controlled, multi-center study on the effect of an amino-acid-based formula in infants with cow's milk allergy/intolerance and atopic dermatitis. Pediatr Allergy Immunol. 2001 Apr;12(2):78-82. doi: 10.1034/j.1399-3038.2001.012002078.x. PMID: 11338290. |
Results not clearly described per subgroup |
|
Dupont C, Kalach N, Soulaines P, Bradatan E, Lachaux A, Payot F, De Blay F, Guénard-Bilbault L, Hatahet R, Mulier S, Kapel N, Waligora-Dupriet AJ, Butel MJ. Safety of a New Amino Acid Formula in Infants Allergic to Cow's Milk and Intolerant to Hydrolysates. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015 Oct;61(4):456-63. doi: 10.1097/MPG.0000000000000803. PMID: 25844709. |
Results not described separately for IgE-mediated and non-IgE-mediated CMA |
|
Nocerino R, Bedogni G, Carucci L, Cosenza L, Cozzolino T, Paparo L, Palazzo S, Riva L, Verduci E, Berni Canani R. The Impact of Formula Choice for the Management of Pediatric Cow's Milk Allergy on the Occurrence of Other Allergic Manifestations: The Atopic March Cohort Study. J Pediatr. 2021 May;232:183-191.e3. doi: 10.1016/j.jpeds.2021.01.059. Epub 2021 Jan 29. PMID: 33524387. |
Article does not describe patients with IgE-mediated CMA |
|
Brill H. Approach to milk protein allergy in infants. Can Fam Physician. 2008 Sep;54(9):1258-64. PMID: 18791102; PMCID: PMC2553152. |
Non-systematic literature review |
|
Fiocchi A, Dahda L, Dupont C, Campoy C, Fierro V, Nieto A. Cow's milk allergy: towards an update of DRACMA guidelines. World Allergy Organ J. 2016 Nov 15;9(1):35. doi: 10.1186/s40413-016-0125-0. PMID: 27895813; PMCID: PMC5109783. |
Guidelines, no methods are described |
|
Bahna SL. Hypoallergenic formulas: optimal choices for treatment versus prevention. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008 Nov;101(5):453-9; quiz 459-61, 481. doi: 10.1016/S1081-1206(10)60281-5. PMID: 19055197. |
Non-systematic literature review |
|
Vandenplas Y, De Greef E, Hauser B; Paradice Study Group; Paradice Study Group. An extensively hydrolysed rice protein-based formula in the management of infants with cow's milk protein allergy: preliminary results after 1 month. Arch Dis Child. 2014 Oct;99(10):933-6. doi: 10.1136/archdischild-2013-304727. Epub 2014 Jun 9. PMID: 24914098; PMCID: PMC4173818. |
Non-systematic literature review |
|
Terracciano L, Isoardi P, Arrigoni S, Zoja A, Martelli A. Use of hydrolysates in the treatment of cow's milk allergy. Ann Allergy Asthma Immunol. 2002 Dec;89(6 Suppl 1):86-90. doi: 10.1016/s1081-1206(10)62130-8. PMID: 12487212. |
Non-systematic literature review |
|
Bellioni-Businco B, Paganelli R, Lucenti P, Giampietro PG, Perborn H, Businco L. Allergenicity of goat's milk in children with cow's milk allergy. J Allergy Clin Immunol. 1999 Jun;103(6):1191-4. doi: 10.1016/s0091-6749(99)70198-3. PMID: 10359905. |
Wrong comparison |
|
Galli E, Chini L, Paone F, Moschese V, Knafelz D, Panel P, Emanuele E, Palermo D, Di Fazio A, Rossi P. Comparazione clinica di differenti formule di latte sostitutivo in bambini con allergia alle proteine del latte vaccino. Follow-up a 24 mesi [Clinical comparison of different replacement milk formulas in children with allergies to cow's milk proteins. 24-month follow-up study]. Minerva Pediatr. 1996 Mar;48(3):71-7. Italian. PMID: 8766671. |
Full text article not accessible |
|
Caffarelli C, Plebani A, Poiesi C, Petroccione T, Spattini A, Cavagni G. Determination of allergenicity to three cow's milk hydrolysates and an amino acid-derived formula in children with cow's milk allergy. Clin Exp Allergy. 2002 Jan;32(1):74-9. doi: 10.1046/j.0022-0477.2001.01262.x. PMID: 12002741. |
Observational study, decision was made to exclude observational studies |
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 14-07-2025
Algemene gegevens
De herziening van deze richtlijn werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met een IgE-gemedieerde koemelkallergie.
Werkgroep
- Mevr. dr. E.C. (Eva) Koffeman, kinderarts-allergoloog, namens de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) (voorzitter)
- Mevr. dr. L.J. (Lonneke) Landzaat, kinderarts-allergoloog, namens de NVK
- Mevr. dr. M.M.J. (Marjoke) Verweij, kinderarts, namens de NVK
- Mevr. drs. K. (Kelly) van de Vorst-van der Velde, kinderarts-allergoloog, namens de NVK
- Mevr. dr. L. (Lonneke) van Onzenoort-Bokken, kinderarts, namens de NVK
- Mevr. drs. M.F. (Maartje) van Velzen, kinderarts, namens de NVK
- Mevr. dr. B. (Berber) Vlieg-Boerstra, diëtist, namens de Nederlandse Vereniging van Diëtisten (NVD/DAVO)
- Mevr. O. (Olga) Benjamin-Aalst, diëtist, namens de NVD/DAVO
- Mevr. E. (Erna) Botjes, voedselallergie en niet-allergische voedselovergevoeligheid belangenbehartiger, namens Stichting Voedselallergie
- Mevr. C. (Chantal) Janssen, verpleegkundig specialist, namens het Netwerk van Allergie Professionals (NAPRO)
Klankbordgroep
- Mevr. drs. D.A. (Dana-Anne) de Gast-Bakker, kinderarts, namens de NVK
- Mevr. drs. E.A. (Ellen) Croonen, kinderlongarts, namens de NVK
- Mevr. drs. E. (Ester) Rijks, jeugdarts, namens AJN Jeugdartsen Nederland
- Mevr. D.G. (Daphne) Philips, verpleegkundig specialist, namens NAPRO
- Mevr. (M.) Mathilde Serné, lactatiekundige, namens de Nederlandse Vereniging van Lactatiekundigen (NVL)
- Mevr. M. (Maria) Oligschläger-Lindelauf, lactatiekundige, namens de NVL
Met ondersteuning van
- Mevr. dr. M.M.J. (Machteld) van Rooijen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Mevr. drs. L.C. (Laura) van Wijngaarden, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Koffeman (voorzitter) |
kinderarts-allergoloog, Rijnstate Arnhem |
Geen. |
Extern gefinancierd onderzoek: 1. Onderzoeksproject SinFoNIA: Specialist Infant Formulas in non-IgE mediated cow's milk allergy. In 2018 financiering toegezegd gekregen (Health Holland met behulp van Nutricia Research) maar geannuleerd door stopzetting project (maart 2020). Het project heeft niet geleid tot publicaties. 2. Lokale hoofdonderzoeker voor BAT koemelk bij koemelkallergie, gefinancierd met de beurs van ZonMW Veelbelovende Zorg.
Presentaties koemelkallergie, voedselallergie en FPIES (in brede zin: het gehele ziektebeeld in het kader van congres of nascholing) wanneer deze onderwijskundig belang dienen. - 2020 Mead Johnson, webinar voor kinderartsen en jeugdartsen - 2021 NVK congres (sessie gesponsord door Nestle) De eventuele honoraria die voortvloeien uit deze presentaties werden tot start van de richtlijn gestort aan het Vriendenfonds Rijnstate t.b.v. opleiding en onderzoek binnen de kinderallergologie. Gedurende voorzitterschap richtlijn is voor deze presentaties geen honorarium meer aangenomen. . |
Geen restricties |
|
Landzaat |
Kinderarts-allergoloog, Elisabeth-Tweesteden ziekenhuis Tilburg |
Geen. |
Geen. |
Geen restricties. |
|
Verweij |
Kinderarts, VieCurie Medisch centrum |
Geen. |
In het VieCurie wordt gewerkt aan uitbreiding van het kinderallergiecentrum. |
Geen restricties. |
|
Van der Vorst- van der Velde |
Kinderarts-allergoloog, Maasstad ziekenhuis Rotterdam |
Geen. |
Geen. |
Geen restricties. |
|
Onzenoort |
Kinderarts, Máxima Medisch centrum Eindhoven |
Financiële vergoeding voor deze werkzaamheden. |
Extern gefinancierd onderzoek: Lokale hoofdonderzoeker voor 3 projecten: 1. D-CAAP studie: onderzoek naar 0- toepassing corticosteroïden naast IVIG en acetylsalicylzuur (gefinancierd door UCL) 2. COPP studie: onderzoek naar covid infecties in kinderen (gefinancierd door LUMC/ ZonMW) 3. SVSpread: observationeel onderzoek naar RSV infecties (gefinancierd door UMCU/ ZonMW)
Presentaties koemelkeiwitallergie (gehele ziektebeeld en behandeling daarvan, geen invloed van sponsor op inhoud) in het kader van scholingen of congressen (Nutricia). |
Geen restricties. |
|
Van Velzen |
Kinderarts, Meander MC Amerstfoort |
Geen. |
Presentaties voedselallergie (gehele ziektebeeld en behandeling daarvan, geen invloed van sponsor op inhoud) in het kader van scholing, waarvoor honorarium beschikbaar werd gesteld. Bewuste samenwerking met alle spelers op de Nederlandse markt om binding met enkel bedrijf te voorkomen (o.a. Nutricia, Mead Johnson, Friso/Hero). |
Geen restricties. |
|
Vlieg-Boerstra |
Diëtist, Rijnstate Arnhem |
Lid Advisory board: Nestle, Nutricia, Vini Mini (producent pindapoeder), tot 1-1-2023: Marfo Food Groups (waarvoor vergoeding) |
Extern gefinancierd onderzoek: 1. Principal investigator van Groei studie: studie over de groei bij kinderen met allergie (sponsoring Nutricia) 2. Principal investigator van studie voeding bij borstvoeding, waarin voedingspatroon van moeder en HMO's in moedermelk worden onderzocht. Studie is volledig onafhankelijk opgezet en de resultaten worden niet beïnvloedt door de sponsor (Nutricia betaalt enkel de HMO bepalingen)
Expertise voedselprovocaties en dieetbehandeling van koemelkallergie via eigen praktijk (maatschap Vlieg Diëtisten)
Presentaties voedselallergie (inclusief koemelkallergie, en indicatie over typen voedingen in het algemeen; vrije invulling van inhoud) in het kader van scholing, waarvoor honorarium beschikbaar werd gesteld (Nestle, Nutricia). |
Geen restricties. Studies (externe onderzoeken) hebben geen invloed op de modules in de richtlijn, De studies gaan over de bestanddelen van moedermelk. |
|
Benjamin- van Aalst |
Diëtist-onderzoeker, OLVG Amsterdam Diëtist, Noordwest ziekenhuisgroep |
Lid dagelijks bestuur Netwerk Kinderdiëtisten. |
Presentaties voedselallergie (gehele ziektebeeld en behandeling daarvan) in het kader van scholing, waarvoor honorarium beschikbaar werd gesteld. Bewuste samenwerking met alle spelers op de Nederlandse markt om binding met enkel bedrijf te voorkomen (Nutricia, Reckitt, Abbott). |
Geen restricties. |
|
Janssen |
Verpleegkundig specialist kinderallergologie, Zuyderland Medisch centrum, Heerlen |
Geen. |
Geen. |
Geen restricties. |
|
Botjes |
Voedselallergie belangenbehartiger, Stichting Voedselallergie |
Geen. |
Geen. |
Geen restricties. |
Overkoepelend: Sommige Nederlandse ziekenhuizen (onder andere een aantal waarin de werkgroepleden werkzaam zijn) hebben een samenwerkingsovereenkomst met Nutricia. Het onderzoek dat door deze werkgroepleden wordt verricht, wordt niet beïnvloed door deze samenwerkingsbijdrage.
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging Stichting Voedselallergie in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen (zie kop ‘Waarden en voorkeuren van patiënten’). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Stichting Voedselallergie en Patiëntenfederatie Nederland, en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module Kunstvoeding zuigelingen |
geen financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Binnen het SKMS project “Inventarisatie en optimalisatie modulair onderhoud richtlijn kindergeneeskunde” is breed geïnventariseerd welke kindergeneeskundige modules toe waren aan herziening, en er is een onderhoudsplan opgeleverd. De modules van deze richtlijn, herzien in 2022-2024, kwamen uit dit project naar voren. De modules zijn kritisch beoordeeld en de uitgangsvraag en zoekvraag werden aangepast of aangescherpt.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Referenties
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.