Systemische therapie bij axillaire hyperhidrosis
Uitgangsvraag
Wat is de effectiviteit en veiligheid van behandeling met systemische therapie voor patiënten met idiopathische axillaire hyperhidrosis?
Aanbeveling
Behandeling met oxybutynine voor idiopathische axillaire hyperhidrosis kan overwogen worden bij patiënten met een HDSS ≥3, bij wie behandeling met aluminiumzouten onvoldoende effect had of teveel bijwerkingen gaf. Bespreek de voor- en nadelen.
Behandeling met glycopyrronium voor idiopathische axillaire hyperhidrosis kan overwogen worden bij patiënten met een HDSS ≥3, bij wie behandeling met aluminiumzouten onvoldoende effect had of teveel bijwerkingen gaf. Bespreek de voor- en nadelen. De mening van de werkgroep is dat oxybutynine de voorkeur heeft in verband met de hogere kwaliteit van wetenschappelijk bewijs en lagere kosten.
Behandeling met oxybutynine of glycopyrronium kan overwogen worden indien er naast idiopathische axillaire hyperhidrosis ook sprake is van elders gelokaliseerde of gegeneraliseerde hyperhidrosis.
Overwegingen
Voor de module systemische therapie werden enkel in Nederland verkrijgbare middelen geïncludeerd. Het gaat om de anticholinergica oxybutynine en glycopyrronium . Deze middelen remmen door blokkade van acetylcholinereceptoren de zweetproductie.
Glycopyrronium en oxybutynine staan niet geregistreerd voor hyperhidrosis. Het gebruik van deze middelen voor hyperhidrosis is off-label.
Kwaliteit van bewijs
De algehele kwaliteit van het beschikbare bewijs is zeer laag voor oxybutynine. Dit komt voornamelijk doordat de resultaten zijn verkregen uit studiepopulaties die slechts voor een deel uit patiënten met idiopathische axillaire hyperhidrosis bestaan (indirect bewijs). Ook is het aantal geïncludeerde patiënten in de beschreven studies klein en is de follow up duur kort. Voor glycopyrronium werden enkel observationele studies gevonden waarin een positief effect op hyperhidrosis wordt beschreven. Echter de resultaten van deze studies vormen onvoldoende betrouwbaar bewijs om een conclusie te kunnen formuleren over behandeling van idiopathische axillaire hyperhidrosis met glycopyrronium. De ‘overall’ kwaliteit van bewijs voor glycopyrronium is derhalve nog lager dan voor oxybutynine.
Balans tussen voor- en nadelen
Ondanks de lage kwaliteit van het beschikbare bewijs is de werkgroep van mening dat er onder voorwaarden een plaats is voor behandeling van idiopathische axillaire hyperhidrosis met oxybutynine of glycopyrronium. Het risico op ernstige bijwerkingen is beperkt; het optreden van een droge mond is de voornaamste reden voor het staken van de behandeling.
Hoewel de therapeutische index smal is lijkt er zeker een patiëntengroep te zijn die met deze middelen goed uit komt.
Waarden en voorkeuren patiënt/werkgroep
Daar waar lokale therapie met aluminiumzouten bij idiopathische axillaire hyperhidrosis heeft gefaald of gecontra-indiceerd is kan behandeling met oxybutynine of glycopyrronium worden overwogen. De werkgroep is van mening dat patiënten met een HDSS score van 3 of hoger in aanmerking zouden kunnen komen voor behandeling met systemische therapie, omdat bij een HDSS ≥3 sprake is van een hoge ziektelast. Indien er naast idiopathische axillaire hyperhidrosis ook sprake is van elders gelokaliseerde of gegeneraliseerde hyperhidrosis kan dit een extra argument zijn om voor deze behandeling te kiezen vanwege het systemische karakter. Behandeling met oxybutynine of glycopyrronium kan tevens naast behandeling met botulinetoxine A worden gegeven in het geval van gegeneraliseerde hyperhidrosis.
Kosten
De kosten van oxybutynine zijn €0,98 voor 30 tabletten van 2,5 mg. Dit is lager dan de kosten van glycopyrronium: €16,63 voor 30 tabletten van 1 mg. Gebaseerd op https://www.medicijnkosten.nl/ (oktober 2019). Aan de vergoeding kunnen per zorgverzekeraar voorwaarden zijn verbonden.
Aanvaardbaarheid
Uit de praktijk blijkt dat patiënten deze interventie veelal aanvaardbaar vinden als alternatieve behandeling.
Haalbaarheid
De behandeling is in de dagelijkse dermatologische praktijk haalbaar, mits de behandelend dermatoloog ervaring heeft met het voorschrijven van oxybutynine of glycopyrronium. In de eerste lijn wordt binnen de anticholinergica alleen oxybutynine aanbevolen en geen glycopyrronium, omdat er meer ervaring is met het voorschrijven van oxybutynine en omdat de kwaliteit van het bewijs voor oxybutynine hoger is. [NHG behandelrichtlijn Hyperhidrose 2017]
Vanuit het patiënten perspectief gezien kunnen de bijwerkingen een belemmering zijn om voor deze behandeling te kiezen. Bespreek de mogelijke bijwerkingen met de patiënt. Doordat de kosten van deze geneesmiddelen relatief laag zijn en veelal binnen de verzekerde zorg vallen wordt de haalbaarheid vergroot.
Overige overwegingen
Op basis van de hogere kwaliteit van het wetenschappelijke bewijs, het bijwerkingenprofiel en kostprijs heeft het de voorkeur te starten met oxybutynine in een opbouwschema en bij falen van deze therapie te kiezen voor glycopyrronium. Gestart kan worden met oxybutynine 2,5 mg/dag, elke vijf dagen opgehoogd tot het effect voldoende is en de bijwerkingen acceptabel met steeds 2,5 mg tot een dosering van bij voorkeur 7,5-10 mg/dag verdeeld over 2-3 doses. [Schollhammer 2015, Wolosker 2012b] De maximale dosering is 20 mg/dag. [SmPC] Dit advies sluit aan bij de NHG behandelrichtlijn Hyperhidrosis 2017.
Glycopyrronium kan gestart worden in een dosering van 1 mg/dag. De dosering kan wekelijks worden opgehoogd met 1 mg/dag naar de maximale dosering van 6 mg/dag verdeeld over 2-3 doses. [Paller 2012, Walling 2012] Hogere doseringen leiden in het algemeen tot hogere effectiviteit, echter ook tot een hogere kans op bijwerkingen (met name droge mond) wat vaak leidt tot stoppen van de therapie.
Onderbouwing
Achtergrond
Anticholinergica zijn medicamenten die de werking van acetylcholine in het zenuwstelsel remmen door competitieve blokkade van receptoren. [FK] Ze worden off-label gebruikt bij zowel gelokaliseerde als gegeneraliseerde hyperhidrosis. Oxybutynine wordt hiervoor het meest gebruikt. Oxybutynine is in Nederland geregistreerd voor urine-incontinentie en pollakisurie. De grootste belemmering bij het voorschrijven zijn de bijwerkingen die inherent zijn aan het werkingsmechanisme: droge mond, wazig zien, droge ogen, hyperthermie, orthostatische hypotensie, gastro-intestinale klachten, urineretentie, tachycardie, duizeligheid, verwardheid. [SmPC] Door de dosering langzaam op te hogen treden bijwerkingen minder vaak op.
Glycopyrronium is tevens een anticholinergicum wat off-label wordt gebruikt bij hyperhidrosis. Het passeert in beperkte mate de bloed-hersenbarrière, waardoor de verwachting is dat er minder centrale bijwerkingen zijn. [Farmacotherapeutisch Kompas] Glycopyrronium in orale vorm is in Nederland geregistreerd voor overmatige speekselvloed bij kinderen met chronische neurologische aandoeningen. [SmPC]
Anticholinergica kunnen gecombineerd worden met andere behandelingen bij idiopathische axillaire hyperhidrosis, zoals botulinetoxine A.
Conclusies
Oxybutynine 7,5 mg vs. placebo
|
Zeer laag
|
Uitkomstmaat: patiënt gerapporteerde effectiviteit (HDSS reductie ≥2 punten) (cruciaal)
We zijn onzeker over de effectiviteit van oxybutynine 7,5 mg.
Schollhammer 2015 |
|
Zeer laag
|
Uitkomstmaat: patiënt gerapporteerde kwaliteit van leven (cruciaal)
We zijn onzeker over het effect van oxybutynine 7,5 mg op de kwaliteit van leven.
Schollhammer 2015 |
|
Zeer laag
|
Uitkomstmaat: proportie patiënten met bijwerkingen (cruciaal)
Oxybutynine 7,5 mg zou een toename van de proportie patiënten met bijwerkingen kunnen geven maar we zijn onzeker over dit effect.
Schollhammer 2015 |
|
-
|
Uitkomstmaat: patiënttevredenheid (belangrijk)
Deze uitkomstmaat werd niet beschreven. |
Oxybutynine 10 mg vs. placebo
|
-
|
Uitkomstmaat: patiënt gerapporteerde effectiviteit (cruciaal)
Deze uitkomstmaat werd niet beschreven. |
|
Zeer laag
|
Uitkomstmaat: patiënt gerapporteerde kwaliteit van leven (cruciaal)
We zijn onzeker over het effect van oxybutynine 10 mg op de kwaliteit van leven na 6 weken.
Wolosker 2012b |
|
Zeer laag
|
Uitkomstmaat: proportie patiënten met bijwerkingen (cruciaal)
We zijn onzeker over het effect van oxybutynine 10 mg na 6 weken op de proportie patiënten met bijwerkingen.
Wolosker 2012b |
|
-
|
Uitkomstmaat: patiënttevredenheid (belangrijk)
Deze uitkomstmaat werd niet beschreven |
Glycopyrronium
|
-
|
Er was onvoldoende betrouwbaar bewijs om een conclusie te kunnen formuleren over behandeling van patiënten met idiopathische axillaire hyperhidrosis met glycopyrronium.
Del Boz 2017, Paller 2012, Walling 2012 |
Samenvatting literatuur
Resultaten van de geselecteerde studies worden hieronder beschreven per systemisch middel. Zie voor karakteristieken van de studies de evidence tabellen.
Oxybutynine
Er werden twee RCT’s gevonden die de effectiviteit van oxybutynine op idiopathische hyperhidrosis beschrijven. [Schollhammer 2015, Wolosker 2012b] Beide studies beschrijven echter verschillende doseringsschema’s. De placebo gecontroleerde studie van Schollhammer et al. beschrijft uitkomsten van 60 patiënten waarvan 45 met axillaire hyperhidrosis. Deelnemers ontvingen een startdosis van 2,5 mg per dag wat werd opgehoogd tot 7,5 mg per dag. Beschreven uitkomstmaten zijn HDSS, DLQI en bijwerkingen na 6 weken.
Wolosker et al. beschrijven in hun gerandomiseerde, placebo gecontroleerde studie bij 50 patiënten (N=24 met axillaire hyperhidrosis) het effect van oxybutynine in een dosis van 2,5 mg 1dd gedurende 1 week, 2,5 mg 2dd gedurende week 2 en 3 en 5 mg 2dd gedurende week 4 tot 6. Een aangepast kwaliteit van leven protocol werd gebruikt om kwaliteit van leven en effectiviteit te meten en bijwerkingen werden gerapporteerd.
Tevens werden er twee observationele studies geïncludeerd. De resultaten uit de observationele studies konden niet gepoold worden met de resultaten uit de RCT’s omdat het geen vergelijkende studies zijn. Verder kunnen retrospectieve observationele studies door hun design selectiebias introduceren. Vanwege dit hoge risico op bias en methodologische heterogeniteit zijn de studies kwalitatief beschreven en dragen ze niet bij aan de bewijskracht. Zie voor karakteristieken van de studies en kwaliteit van bewijs de evidence tabellen.
Oxybutynine 7,5 mg vs. placebo
Effectiviteit
In de studie van Schollhammer et al. werd na zes weken significant vaker een verbetering op de HDSS score gezien in de oxybutynine groep (60% vs. 27% in de placebogroep). [Schollhammer 2015] In de oxybutynine groep hadden 13 patiënten (43,3%) een HDSS daling van ≥2 punten tegenover 2 patiënten (6,7%) in de placebogroep (RR 6,50; 95% BI 1,60 – 26,36).
Kwaliteit van leven
De RCT van Schollhammer et al. beschrijft een gemiddelde verbetering na zes weken op de DLQI van 6,9 punten in de oxybutynine groep vergeleken met 2,3 punten in de placebogroep. [Schollhammer 2015] Het verschil tussen beide groepen was volgens de auteurs statistisch significant in het voordeel van de oxybutynine groep (p<0,01). Er werden echter geen spreidingsmaten weergegeven.
Veiligheid
Bij een dosis van 7,5 mg per dag werden bij 13 patiënten (43%) xerostomie gerapporteerd. [Schollhammer 2015] Andere individuele bijwerkingen waren misselijkheid, diarree, reflux, hoofdpijn, buikpijn, duizeligheid, flushing, wazig zien, mictieklachten en zwakte. Er waren significant meer bijwerkingen in de oxybutynine-groep vergeleken met de placebogroep.
Patiënttevredenheid
Deze uitkomstmaat werd niet beschreven in de studie.
Oxybutynine 10 mg vs. placebo
Effectiviteit
Deze uitkomstmaat werd niet beschreven in de studie.
Kwaliteit van leven
In de studie van Wolosker et al. werd verbetering in kwaliteit van leven weergegeven als een percentage berekend op basis van een vragenlijst, waarbij 20-35% staat voor veel verbetering, 36-51% een beetje verbetering, 52-67% geen verschil, 68-83% een beetje verslechtering en 84-100% veel verslechtering. [Wolosker 2012b] In de oxybutynine-groep gaven acht patiënten (34,8%) veel verbetering aan, negen patiënten (39,1%) een matige verbetering en zes patiënten (26,1%) geen verschil. In de placebogroep hadden drie patiënten (13,6%) een beetje verbetering en 19 patiënten (86,4%) geen verschil. Dit verschil was statistisch significant (p<0,001) volgens de auteurs.
Veiligheid
Bij een dosis van 10 mg per dag rapporteerden acht patiënten xerostomie (34,8%) als bijwerking. [Wolosker 2012b] Er waren significant meer bijwerkingen in de oxybutynine-groep vergeleken met de placebogroep.
Patiënttevredenheid
Deze uitkomstmaat werd niet beschreven in de studie.
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht van oxybutynine voor de uitkomstmaten effectiviteit, kwaliteit van leven en veiligheid is verkregen uit twee RCT’s en begon zodoende op hoog. De bewijskracht is verlaagd naar het niveau zeer laag, vanwege indirect bewijs (resultaten weergegeven voor alle lokalisaties van hyperhidrosis en korte follow up duur van zes weken in plaats van drie maanden). Ook was in beide studies de sample size erg klein (N=60 en N=50 respectievelijk) resulterend in onnauwkeurigheid. In de studie van Wolosker et al. bestaat een groot risico op selectiebias door matching van de interventie- en controlegroep. Zie ook de GRADE SoF tabel in de evidence tabellen.
Observationele studies
Er werden twee observationele studies geïncludeerd die de vooraf opgestelde uitkomstmaten beschrijven. Echter vanwege hun studieopzet hebben deze studies een hoog risico op verschillende soorten bias (selectiebias, confounding by indication). Daarnaast werden de resultaten onvoldoende beschreven en werden er individuele doseringen toegepast. Vanwege dit hoge risico op bias en methodologische heterogeniteit zijn de studies kwalitatief beschreven en dragen ze niet bij aan de bewijskracht. De resultaten van deze studies worden derhalve niet meegenomen in de conclusies, maar kunnen het bewijs uit de RCT wel ondersteunen. Bevindingen uit de observationele studies worden hieronder kort toegelicht. Voor gedetailleerde karakteristieken en resultaten, zie de evidence tabellen.
Del Boz et al. onderzochten het effect van individueel gedoseerde oxybutynine bij 16 kinderen (leeftijd 7 tot 17 jaar) met idiopathische lokale hyperhidrosis (N=8 met axillaire hyperhidrosis). [Del Boz 2016] Er werd gestart met een dosis van 2,5 mg/dag welke werd opgehoogd op geleide van effectiviteit en bijwerkingen met 2,5 mg/dag tot maximaal 12,5 mg/dag gedurende twee weken. De gemiddelde dosis na drie maanden was 7,8 mg/dag, na 12 maanden was dit 6,3 mg/dag (N=11). Redenen tot stoppen waren geen effect en bijwerkingen (droge mond). De HDSS score na 3 en 12 maanden daalde met 2 punten bij iets meer dan de helft van de patiënten. Bijwerkingen na 3 maanden waren orofaryngeale xerosis (N=10), epistaxis (N=2), hoofdpijn en duizeligheid (N=1) en na 12 maanden orale xerosis (N=6) waarvan ernstig bij 3 patiënten. Enkel de gemiddelde dosering van oxybutynine werd omschreven. Het is niet bekend of dit veel verschilde tussen verschillende leeftijden. Ook de andere uitkomstmaten werden voor alle doseringen samen gepresenteerd, waardoor het onduidelijk is of in de praktijk dezelfde resultaten als in de studie kunnen worden gehaald.
Dezelfde auteurs beschrijven in 2018 een studie over het effect van individueel gedoseerde oxybutynine gedoseerd naar gelang de seizoenstemperatuur in Spanje. [Del Boz 2018] Hierbij werden 122 patiënten geïncludeerd (N=64 met axillaire hyperhidrosis) die op basis van de resultaten opgedeeld werden (backward selection) in een groep met dosis variatie en een groep met een vaste dosis. In de dosis variatie groep was de gemiddelde dosis 7,5 mg/dag waarbij werd gevarieerd naar gelang de buitentemperatuur (gemiddeld 9,8 mg in de zomer en 4,3 mg in de winter, 20 patiënten stopten in de winter), in de vaste dosis groep was de gemiddelde dosis 9,2 mg/dag. De patiënten in de dosis variatie groep had gemiddeld een lagere HDSS na 12 maanden dan de vaste dosis groep, echter in beide groepen hadden de meeste patiënten een HDSS daling van ≥2 punten (OR 3,44; 95% BI 1,44-8,18). Na correctie voor leeftijd en geslacht was de odds ratio (OR) voor een HDSS daling van ≥2 punten 3,04 (95% BI 1,24-7,45). Patiënten in de dosis variatie groep hadden meer bijwerkingen dan de patiënten in de vaste dosis groep (79,7% vs. 66,7% respectievelijk). De meest gerapporteerde bijwerking was xerostomie. Bij deze studie werden resultaten voor gemiddelde doseringen gepresenteerd bij groepen die achteraf zijn gevormd, hierdoor is het onduidelijk of in de praktijk dezelfde resultaten kunnen worden gehaald. Bij individuele doseringen kan er weinig over het totale effect gezegd worden en kan er geen conclusie worden gegeven.
Instructies voor gebruik – oxybutynine
Instrueer de patiënt dat oxybutynine transpiratie tegengaat, ook in situaties waarin transpiratie functioneel is en dus zou kunnen leiden tot hyperthermie. Voorzichtigheid is geboden bij koorts of een hoge omgevingstemperatuur.
Ontraad verkeersdeelname in de eerste dagen: oxybutynine kan bij starten een negatieve invloed op de rijvaardigheid hebben. [https://www.rijveiligmetmedicijnen.nl/]
Anticholinergica moeten voorzichtig worden gebruikt bij ouderen omdat de cognitieve functie kan worden aangetast. [SmPC] In enkele studies is een associatie tussen anticholinergica en dementie aangetoond. Hoewel het in deze studies een andere patiëntengroep betrof en de leeftijd in deze groep hoger is dan de gemiddelde leeftijd van de patiënt met hyperhidrosis is het aan te bevelen oxybutynine of glycopyrronium in een zo laag mogelijke dosering te geven en regelmatig te proberen te stoppen. [Yang 2017, Richardson 2018, Andre 2019]
Bijwerkingen
Instrueer de patiënt over mogelijke bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerking is droge mond. Andere veelvoorkomende (anticholinerge) bijwerkingen zijn obstipatie, misselijkheid, duizeligheid, slaperigheid, hoofdpijn, droge huid, verwardheid, rood gezicht, diarree, braken, urineretentie en droge ogen. [SmPC]
Dosering
Gestart kan worden met oxybutynine 2,5 mg/dag, opgehoogd tot het effect voldoende is en de bijwerkingen acceptabel zijn met elke vijf dagen steeds 2,5 mg tot een dosering van bij voorkeur 7,5-10 mg/dag verdeeld over 2-3 doses. [Schollhammer 2015, Wolosker 2012b] .
Hyperhidrose is een off-label indicatie. Daarom is ons maximale doseringsadvies gebaseerd op de maximale dosering voor andere indicaties. Die maximale dosering is 20mg/dag. [FK]
Bij hogere doseringen treden frequenter bijwerkingen op, met name droge mond.
Contra-indicaties
Contra-indicaties voor oxybutynine zijn onder andere obstructieve mictiestoornissen, pollakisurie en nycturie door hartfalen of nierziekte, stenose of obstructie van het maag-darmkanaal, tachycardie, glaucoom of een ondiepe voorste oogkamer, myasthenia gravis, ernstige colitis ulcerosa en toxisch megacolon. [FK ]
Interacties
Men dient voorzichtig te zijn bij gelijktijdige toediening van andere anticholinergica. Oxybutynine wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 iso-enzym 3A4. Er kunnen interacties met geneesmiddelen die dit iso-enzym remmen optreden. Door het verminderen van de gastro-intestinale motiliteit kan oxybutynine de absorptie
van andere geneesmiddelen beïnvloeden. Gelijktijdig gebruik met choline-esteraseremmers kunnen leiden tot een verminderde werking van de choline-esteraseremmer. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat alcohol de versuffende effecten van anticholinergica zoals oxybutynine kan versterken. [SmPC]
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van oxybutynine tijdens zwangerschap en borstvoeding wordt ontraden. Er zijn geen gegevens over invloed van oxybutynine op de vruchtbaarheid. [SmPC]
Monitoring
Voor het opstarten van de behandeling en de monitoring is geen aanvullend onderzoek nodig. Controleer bij voldoende effectieve dosis twee weken nadat de dosis niet meer is opgehoogd op bijwerkingen en effect. Bouw indien mogelijk de behandeling na drie maanden af. Adviseer, indien dit niet lukt, elk halfjaar een afbouw- en stoppoging.
Glycopyrronium
Er werden geen gerandomiseerde, vergelijkende studies gevonden over glycopyrronium. De zoekstrategie leverde drie observationele studies op waarbij werd gekeken naar een individueel doseringsschema van glycopyrronium. Doordat de resultaten worden weergegeven voor de gemiddelde dosering van een klein aantal individuele patiënten bestaat er een risico op vertekening van het totale effect. Deze studies worden hieronder beschreven, maar vanwege een hoog risico op bias door methodologische beperkingen kan er geen conclusie worden gegeven over het gebruik van glycopyrronium. Zie voor karakteristieken van de studies de evidence tabellen.
Del Boz et al. onderzochten de werkzaamheid van glycopyrronium na het falen van orale oxybutynine bij 23 patiënten (N=19 met axillaire hyperhidrosis). [Del Boz 2017] Glycopyrronium werd individueel gedoseerd op geleide van werkzaamheid en bijwerkingen, vanaf 2 mg/dag tot max. 9 mg/dag. De gemiddelde dosis na 3 maanden was 3,4 mg/dag (N=19) en na 12 maanden 4,2 mg/dag (N=13). De meest voorkomende stopredenen waren bijwerkingen of geen werkzaamheid. Meer dan de helft van de patiënten had een HDSS daling van ≥2 punten na 3 en 12 maanden. Bijwerkingen na 3 maanden waren xerostomie (N=18), nasale droogheid (N=2) en individuele gevallen van hoofdpijn, droge ogen, diarree, tachycardie en angstgevoelens.
Paller et al. beschrijven een retrospectieve studie naar het effect van glycopyrronium voor idiopathische hyperhidrosis bij 31 kinderen (leeftijd 9 tot 18 jaar). [Paller 2012] De initiële dosis was 1 mg 1dd tot 2dd en werd elke week met 1 mg opgehoogd op geleide van de bijwerkingen en symptomen. De maximale dosis was 3 mg 2dd (2 mg 2dd bij leeftijd <12 jaar). Als het effect acceptabel was werden de patiënt en familie geïnstrueerd de dosis omlaag te brengen indien mogelijk. De totale therapieduur van patiënten die verbetering van symptomen hadden varieerde van 4 maanden tot 10 jaar. Gerapporteerde bijwerkingen waren xerostomie (N=8), droge ogen (N=3) en hartkloppingen (N=1).
In de retrospectieve studie van Walling et al. werden 45 patiënten behandeld met glycopyrronium (N=7 met axillaire hyperhidrosis en N=14 met axillaire en palmoplantaire hyperhidrosis, N=24 met andere lokalisaties van hyperhidrosis) gedurende een follow up van 2 maanden. [Walling 2012] glycopyrronium werd individueel gedoseerd in een dosis van 1 mg 1dd (N=12), 1 mg 2dd (N=6), 2 mg 1dd (N=4), 2 mg 2dd (N=5), 3 mg 1dd (N=2) en 3 mg 2dd (N=1). Vijftien patiënten staakten behandeling vanwege bijwerkingen of geen effect. Gerapporteerde bijwerkingen na 2 maanden waren xerostomie (N=4), gastro-intestinale klachten (N=2), hoofdpijn (N=1), huiduitslag (N=1) en mentale veranderingen (N=1).
Instructies voor gebruik - glycopyrronium
Anticholinergica moeten voorzichtig worden gebruikt bij ouderen omdat de cognitieve functie kan worden aangetast. [SmPC] In enkele studies is een associatie tussen anticholinergica en dementie aangetoond. Hoewel het in deze studies een andere patiëntengroep betrof en de leeftijd in deze groep hoger is dan de gemiddelde leeftijd van de patiënt met hyperhidrosis is het aan te bevelen glycopyrronium in een zo laag mogelijke dosering te geven en regelmatig te proberen te stoppen. [Yang 2017, Richardson 2018, Andre 2019]
Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen zijn droge mond, constipatie, diarree en braken (anticholinerge bijwerkingen). Verder worden beschreven: urineretentie, droge ogen, rash, flushing, neusverstopping, bovenste luchtweginfectie, agitatie, suf gevoel, urineweginfectie.
De werkzaamheid van het geneesmiddel moet worden afgewogen tegen de bijwerkingen en de dosis moet regelmatig worden geëvalueerd en zo nodig aangepast. [SmPC]
Dosering
Glycopyrronium kan gestart worden in een dosering van 1 mg/dag. [Paller 2012, Walling 2012] De dosering kan wekelijks worden opgehoogd met 1 mg/dag naar de maximale dosering van 6 mg/dag verdeeld over 2-3 doses. Hogere doseringen leiden in het algemeen tot hogere effectiviteit, echter ook tot een hogere kans op bijwerkingen (met name droge mond) wat vaak leidt tot stoppen van de therapie.
Contra-indicaties
Glaucoom, urineretentie, ernstig verminderde nierfunctie (eGFR <30 ml/min/1,73m2), voorgeschiedenis van darmobstructie, colitis ulcerosa, paralytische ileus, pylorusstenose en myasthenia gravis.
Interacties
Gelijktijdig gebruik met orale dosis kaliumchloride in vaste vorm en anticholinergica is gecontra-indiceerd. Zie voor een overzicht van overige mogelijke interacties de betreffende SmPC-tekst.
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van oxybutynine tijdens zwangerschap en borstvoeding wordt ontraden. Er zijn geen gegevens over het effect van glycopyrronium op vruchtbaarheid. [SmPC]
Monitoring
Voor het opstarten van de behandeling en de monitoring is geen aanvullend onderzoek nodig. Controleer bij voldoende effectieve dosis op bijwerkingen en effect twee weken nadat de dosis niet meer is opgehoogd. Bouw indien mogelijk de behandeling na drie maanden af. Adviseer, indien dit niet lukt, elk halfjaar een afbouw- en stoppoging.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te beantwoorden is de volgende PICO opgesteld:
P: Patiënten met idiopathische axillaire hyperhidrosis
I: Systemische medicatie
C: Geen behandeling, placebo behandeling, (alle) andere behandelingen voor axillaire hyperhidrosis
O: effectiviteit, kwaliteit van leven, veiligheid, patiënttevredenheid
Uitkomstmaten
De werkgroep definieerde de uitkomstmaten voor de uitgangsvraag als volgt, waarbij de indeling van effectiviteit, kwaliteit van leven, veiligheid en patiënttevredenheid wordt aangehouden in de tekst:
- Effectiviteit: verbetering van patiënt-gerapporteerde ziekteactiviteit/-ernst in vergelijking met baseline op 3 en 12 maanden gemeten met Hyperhidrosis Disease Severity Scale (HDSS reductie ≥2). (cruciaal)
- Kwaliteit van leven: verbetering van kwaliteit van leven in vergelijking met baseline op 3 en 12 maanden gemeten met de meetinstrumenten DLQI, SF-12, HHIQ. (cruciaal)
- Veiligheid: proportie patiënten met (ernstige) bijwerkingen. (cruciaal)
- Patiënttevredenheid: tevredenheid met de behandeling, gemeten met meetinstrumenten TS-M, TSQM, global assessment of treatment satisfaction scale. (belangrijk)
Zoekstrategie
Er werd een systematische zoekstrategie verricht in de elektronische databases Embase en Medline. De zoekstrategie is toegevoegd onder ‘zoekverantwoording’.
Studies zijn geïncludeerd wanneer deelnemers gediagnosticeerd waren met idiopathische axillaire hyperhidrosis, wanneer het middel in Nederland beschikbaar is voor idiopathische axillaire hyperhidrosis en wanneer de gedefinieerde uitkomstmaten werden beschreven. De uitkomst werd idealiter gemeten na 3 en 12 maanden, maar studies met een andere follow-upduur zijn ook geïncludeerd als indirecte vorm van bewijs. Alle andere vormen van hyperhidrosis dan idiopathische axillaire hyperhidrosis werden geëxcludeerd tenzij ook het effect op axillaire hyperhidrosis specifiek werd beschreven.
Er werden in totaal 343 studies gevonden op basis van de zoekstrategie. Uiteindelijk zijn er na full text screening zes studies geïncludeerd, waarvan twee RCT’s. Deze studies beschrijven de middelen oxybutynine en glycopyrrolaat. Er werden 21 studies geëxcludeerd op basis van full text screening. Specifieke redenen voor exclusie per studie zijn benoemd in de evidence tabellen.
Alle studies zijn beoordeeld op risk of bias middels de Cochrane Risk of Bias Tool. De risk of bias beoordelingen zijn op te vragen bij de NVDV. De bewijskracht van de uitkomsten is beoordeeld volgens GRADE. De uitkomsten van de RCT’s en de observationele studies worden alleen gecombineerd wanneer de studies in opzet en uitvoering voldoende homogeen zijn en er een laag risico op bias is. Wanneer dit niet het geval is, worden enkel de uitkomsten van de RCT beoordeeld met GRADE. Niet-vergelijkende observationele studies worden niet middels GRADE beoordeeld, deze worden separaat beschreven. Zie voor een overzicht van de GRADE beoordelingen de evidence tabellen.
In de algemene zoekstrategie werden ook twee RCT’s gevonden die de effectiviteit van het anticholinerge methantheliniumbromide beschrijven. [Hund 2004, Müller 2013] Dit middel wordt verder niet besproken omdat het in Nederland niet verkrijgbaar is.
Ook zijn er diverse antihypertensiva die aangrijpen op het autonome zenuwstelsel (zoals propranolol, clonidine, doxazosine en diltiazem) en bij hyperhidrosis worden gebruikt. Deze geneesmiddelen zijn onvoldoende onderzocht voor deze indicatie; het beperkte aantal studies is van onvoldoende kwaliteit om te kunnen worden meegenomen in deze richtlijn.
Referenties
- Andre L, Gallini A, Montastruc F, Montastruc JL, Piau A, Lapeyre-Mestre M, Gardette V. Association between anticholinergic (atropinic) drug exposure and cognitive function in longitudinal studies among individuals over 50 years old: a systematic review. Eur J Clin Pharmacol. 2019;Aug 29. [Epub ahead of print]
- Del Boz J, Millán-Cayetano JF, Blázquez-Sánchez N, De Troya M. Individualized Dosing of Oral Oxybutynin for the Treatment of Primary Focal Hyperhidrosis in Children and Teenagers. Pediatric Dermatology. 2016;33(3):327-331.
- Del Boz J, Millán-Cayetano JF, García-Montero P, García-Harana C, Rivas-Ruiz F, De Troya-Martín M. Adjusting oral oxybutynin medication for hyperhidrosis to reflect seasonal temperature variations. Dermatologic Therapy. 2018;31(4).
- Del Boz J, Millan-Cayetano JF, Rivas-Ruiz F, De Troya-Martin M. Oral glycopyrrolate after the failure of oral oxybutynin in the treatment of primary hyperhidrosis. British Journal of Dermatology. 2017;176(3):821-823.
- Hund M, Sinkgraven R, Rzany B. Randomized, placebo-controlled, double blind clinical trial for the evaluation of the efficacy and safety of oral methantheliniumbromide (Vagantin) in the treatment of focal hyperhidrosis. J Dtsch Dermatol Ges. 2004;2(5):343-349.
- Müller C, Berensmeier A, Hamm H, Dirschka T, Reich K, Fischer T, Rzany B. Efficacy and safety of methantheline bromide (Vagantin®) in axillary and palmar hyperhidrosis: Results from a multicenter, randomized, placebo-controlled trial. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. 2013;27(10):1278-1284.
- Paller AS, Shah PR, Silverio AM, Wagner A, Chamlin SL, Mancini AJ. Oral glycopyrrolate as second-line treatment for primary pediatric hyperhidrosis. Journal of the American Academy of Dermatology. 2012;67(5):918-923.
- Richardson et al. Anticholinergic drugs and risk of dementia: case-control study. BMJ. 2018;361:k1315
- Schollhammer M, Brenaut E, Menard-Andivot N et al. Oxybutynin as a treatment for generalized hyperhidrosis: A randomized, placebo-controlled trial. British Journal of Dermatology. 2015;173(5):1163-1168.
- Walling HW. Systemic therapy for primary hyperhidrosis: A retrospective study of 59 patients treated with glycopyrrolate or clonidine. Journal of the American Academy of Dermatology. 2012;66(3):387-392.
- Wolosker N, De Campos JRM, Kauffman P, Puech-Leão P. A randomized placebo-controlled trial of oxybutynin for the initial treatment of palmar and axillary hyperhidrosis. Journal of Vascular Surgery. 2012;55(6):1696-1700.
- Yang et al. Association between different anticholinergic drugs and subsequent dementia risk in patients with diabetes mellitus. PLoS One. 2017;12(4):e0175335.
Evidence tabellen
Oxybutynine (RCT)
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics1 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 2 |
Follow-up |
Outcome measures and effect size 3 |
Comments |
|
Schollhammer 2015
Oxybutynin as a treatment for generalized hyperhidrosis: a randomized, placebo-controlled trial |
Type of study: RCT
Setting: multicentre
Country: France
Funding: partially funded by French Society of Dermatology |
Inclusion criteria: primary hyperhidrosis, generalized or localized (palmar, plantar, axillary, facial or truncal), and whose Hyperhidrosis Disease Severity Scale (HDSS)18 was ≥ 2, age ≥ 18 years, affiliation with the National Health Insurance system, and the ability and consent to enrol.
Exclusion criteria: age < 18 years, patient not reachable for follow-up, patient currently participating in another clinical trial, current pregnancy, breastfeeding, hypersensitivity to oxybutynin or any of the excipients, known prostatic disorders, intestinal occlusion, toxic megacolon, intestinal atony, severe ulcerative colitis, myasthenia and closure glaucoma of the anterior chamber angle.
N total at baseline: 60 83% with generalized HH, 45 with axillary location.
Intervention: 30 Control: 30
Groups comparable at baseline? Yes |
Oxybutynin was started at a dose of 2.5 mg per day and increased gradually to 7.5 mg per day. All patients reached the dose of 7.5 mg per day, except for one who remained at 5 mg per day.
|
Placebo
Same dosage as oxybutynin. The placebo was produced by the hospital pharmacy and had exactly the same appearance as oxybutynin.
|
Length of follow-up: 6 weeks
Loss-to-follow-up: Intervention: 0 Control: 2 (patient’s decision)
|
Outcome measures and effect size n (%):
HDSS baseline: I: HDSS 4 n=10 (33%) HDSS 3 n=17 (57%) HDSS 2 n=3 (10%) HDSS 3 n=18 (60%) HDSS 2 (7%)
HDSS 6 weeks: I: 60% had improvement C: 27% had improvement Test for difference = p<0.01
I: n=13 C: n=2
DLQI mean improvement 6 weeks: I: 6.9 C: 2.3 Test for difference = p<0.01
I: dry mouth 13 (43%), nausea 1 (3%), diarrhoea 1 (3%), reflux 1 (3%), headache 1, asthenia 1, dizziness 1, flush 1, blurred vision 4 (13%), urinary difficulty 1. C: dry mouth 3 (11%), diarrhoea 1 (4%), abdominal pain 1, dizziness 1.
|
Unknown number of patients with isolated axillary hyperhidrosis, n=45 with axillary localization.
The study was analysed using intention to- treat analysis, including all patients who received at least one dose of the study drug.
Only mean improvement DLQI scores presented; missings not stated. |
|
Wolosker 2012 b
A randomized placebo-controlled trial of oxybutynin for the initial treatment of palmar and axillary hyperhidrosis |
Type of study: RCT
Setting: prospective, randomized, controlled, study in which the patients were blinded. The PG patients were sex-matched and age-matched with the OG patients. Parallel assignment. Single (participant) masking.
Country: brazil
Source of funding: ? |
Inclusion criteria: PH or AH with the intention of using a new medication after information about the risks and side effects.
Exclusion criteria: previous glaucoma, urinary retention, gastric retention, narrow-angle glaucoma, and demonstrated hypersensitivity to the drug substance or other components of the product.
N total at baseline: 50
Important prognostic factors: Axillary HH: I: n=12 C: n=12
Groups comparable at baseline? Yes |
Describe intervention (treatment/procedure/test):
25 patients: oxybutynin Initial dose 2.5mg once daily; 2.5mg twice daily from days 8 to 21; 5mg twice daily from days 22 to 42.
|
25 patients: placebo twice daily for 42 days.
|
Length of follow-up: 6 weeks
Loss-to-follow-up: N=5 I: 2 C: 3
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
QOL protocol, Evaluation of hyperhidrosis scale 0-10, side effects.
Dry mouth (moderate/severe): 5mg I: 6 (26.1%) C: 7 (31.8%) Test for difference = p=0.672
10mg I: 8 (384.8) C: 2 (9.1%) Test for difference = p=0.038 |
Different QOL instrument used; protocol Amir-de Campos 2000. Validated according to authors.
Side effects measured for all patients with both axillary and palmoplantar hyperhidrosis.
Short follow up duration (6 weeks).
Low initial dose (2.5 mg once daily).
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01310712?term=wolosker&rank=6 |
Oxybutynine (observationele studies)
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics1 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 2 |
Follow-up |
Outcome measures and effect size 3 |
Comments |
|
Individualized Dosing of Oral Oxybutynin for the Treatment of Primary Focal Hyperhidrosis in Children and Teenagers |
Type of study: Prospective study
Setting: Outpatient unit specialized in hyperhidrosis
Country: spain
Source of funding: ? |
Inclusion criteria: patients younger than 18 years of age consecutively referred to an outpatient unit specializing in HH who initiated treatment with oral oxybutynin for PFH affecting any site of the body between November 2011 and November 2014 and underwent at least 6 months of follow-up.
Exclusion criteria: Not described
N total at baseline: N=16
8 with axillary hyperhidrosis
Important prognostic factors1: Children Mean age 13.5, range 7-17
|
Progressively increased individualized doses of oxybutynin, adjusted according to response and tolerance. Start with a 2.5-mg/day dose that was increased by 2.5 mg/day at 2-week intervals (up to a maximum of 12.5 mg/ day) until optimal control and tolerable adverse effects were achieved.
Doses: table 2 Mean dose at 3 months 7.8mg/day; at 12 months 6.3mg/day. |
- |
Length of follow-up: Mean 14.8 +/- 7.3 months
Loss-to-follow-up: 4 within 3-12 month follow up; 1 drop out at 12 month follow up; due to ineffectiveness (n=2), xerosis (n=1), both (=1).
Incomplete outcome data: Per protocol analyses.
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
HDSS baseline: Mean 3.5
HDSS 3 months: Mean 1.8 >2 point drop: n=10 (62.5%) 1 point drop: n=5 (31.3%)
HDSS 12 months: (n=11) Mean 1.8; >2point drop: n=7 (63.6%), 1 point drop: n=4 (36.4%)
Adverse events: 3 months: N=11 (68.8%), oropharyngeal xerosis n=10 (1 severe), epistaxis (n=2), headache and drowsiness (n=1). 12 months: Xerosis n=6 (54.5%) (3 severe). |
N<10 for axillary hyperhidrosis
N=11 at 12 months follow up; not known if only palmoplantair and axillary or also other parts of the body.
No comparison, not randomized.
Not known if dose varied according to age.
Outcomes not measured for each dose, only mean values presented.
Not found in clinicaltrials.gov
|
|
Del Boz 2018
Adjusting oral oxybutynin medication for hyperhidrosis to reflect seasonal temperature variations |
Type of study: Prospective study
Setting: single centre
Country: Spain
Source of funding: none. |
Inclusion criteria: patients who started treatment with OOx for their HH, from 2007 to 2017, who were prescribed a customized, progressively increasing dose of medication and whose treatment was maintained for at least 1 year.,
Exclusion criteria: Patients who started treatment at a fixed (non-progressive) dose or who received treatment for less than a year, such that the seasonal change in dose could not be assessed.
N total at baseline: 122 Intervention: 74 (axillary = 41) Control: 48 (axillary =23)
Important prognostic factors1: Primary hyperhidrosis n=109 Axillary location n=64. Prior treatment: 108 (88.5%)
Groups comparable at baseline? Dose varying group was older (36.6 vs. 29.7 years, p5.026) and included a higher proportion of female patients (77 vs. 58.3%, p5.046).
|
Dose variation
Patients were instructed to progressively increase their individualized daily dose, starting at 2.5 mg/day and rising every two weeks, according to effectiveness and tolerance, by increments of 2.5 mg/day up to a maximum of 15 mg/day. They were also advised to try to gradually reduce the daily dose during colder months (henceforth, “winter”) and to increase it during hotter months (henceforth, “summer”), according to their tolerance and need to control their HH.
Average daily dose = 7.5mg |
No dose variation
Average daily dose = 9.2mg (p<0.001)
(48 patients did not increase their dose during winter) |
Length of follow-up: 12 months
Loss-to-follow-up: None.
Incomplete outcome data: Unknown.
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
HDSS baseline: I: 3.8 C: 3.7
HDSS 12 months: I: 1.7 C: 1.9 Test for difference = p=0.009
≥2 points drop or HDSS=1: I: 63 (85.1%) C: 30 (62.5) P=0.012
The unadjusted odds ratio (OR) for patients with excellent response among those who varied the treatment dose was 3.44 (95% CI: 1.44–8.18). After adjusting for age and sex, an OR of 3.04 was obtained (95% CI: 1.24–7.45).
Adverse effects: 74.6% I: 59 (79.7%) C: 32 (66.7%), p=0.16
Oral xerosis: I: 19 (25.7) C: 20 (41.7), p=0.082 |
Data presented for all patients, including other localizations of hyperhidrosis.
Not randomized.
Adjusted for age and sex.
Applicable to general population? No fixed dose, only mean dose; Success rate dose varying depends on difference in temperature and responsiveness of HH to oral treatment.
Not found in clinicaltrials.gov
|
Glycopyrrolate (observationele studies)
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics1 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 2
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size 3 |
Comments |
|
Del Boz 2017
Oral glycopyrrolate after the failure of oral oxybutynin in the treatment of primary hyperhidrosis |
Type of study: Prospective observational study
Setting: single centre
Country: Spain
Source of funding: ? |
Inclusion criteria: Primary hyperhidrosis, previous treatment with oral oxybutynin had failed
Exclusion criteria:
N total at baseline: 19 (total with different forms of hyperhidrosis n=23)
|
Glycopyrrolate (GLY) was provided at gradually increasing dosages, individualized according to response and tolerance, starting at 2 mg per day and increasing to up to 9 mg per day. with an average daily dosage of 3.4 mg per day at 3 months and 4.2 mg per day at 12 months.
|
- |
Length of follow-up: 12 months
Loss-to-follow-up: N=11
Month 3: N=4 (n=2 due to adverse effects, n=2 due to lack of effectiveness)
Month 12: N=7 (n=2 due to adverse effects, n=2 due to ineffectiveness, n=2 unknown, n=1 both adverse effects and ineffectiveness)
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
HDSS 3 months: ≥2 points drop or HDSS=1: N=15 (65%) (from all patients with different localizations of hyperhidrosis)
HDSS 12 months: Total N=13 ≥2 points drop or HDSS=1: N=10
Adverse events: 3 months: N=18 (78%), with 13 (72%) oropharyngeal xerosis, 2 nasal dryness, individual cases with headache, ocular xerosis, diarrhoea, tachycardia, anxiety.
12 months: N=8 (62%) with oropharyngeal xerosis |
Data presented for all patients, including other localizations of hyperhidrosis.
No direct comparison with oxybutynin, but patients had previous treatment with oxybutynin.
Not randomized.
Great loss to follow up (n=11, total n baseline 23)
|
|
Paller 2012
Oral glycopyrrolate as second-line treatment for primary pediatric hyperhidrosis |
Type of study: Retrospective
Setting: Single pediatric referral center.
Country: USA
Source of funding: |
Inclusion criteria: International Classification of Diseases, Ninth Revision code corresponded to focal (705.2) primary hyperhidrosis, used oral glycopyrrolate for at least one dose and returned in follow-up,
Exclusion criteria: Patients with hyperhidrosis for less than 6 months or with generalized or secondary hyperhidrosis
N total at baseline: 31 Axillae only: 2
Records for 159 pediatric patients with the diagnosis of hyperhidrosis who were seen between January 2001 and December 2010 were available for review. Of these patients, 31 (19%) were determined to have severe hyperhidrosis at presentation (interfered with activities daily) and had been administered at least one dose of oral glycopyrrolate.
Important prognostic factors1: Palms, soles and/or axillae; 80% with primary palmar/plantar hyperhidrosis.
All patients had used topical aluminium chloride. |
All patients initiated glycopyrrolate at a dosage of 1 mg once to twice daily. Each week, the dosage was increased by 1 mg daily as tolerated and needed for control. Dosing was twice daily if 2 mg or above. Maximal dosing was 3 mg twice daily (or 2 mg twice daily if\12 years of age). Once acceptable improvement was achieved, the family was instructed to taper the dosing or frequency as possible to maintain control.
|
Describe control (treatment/procedure/test):
- |
Length of follow-up:
Total duration of therapy in patients who improved ranged from 4 months to 10 years at the time of follow up.
N=15 were still using the medication at the time of the study.
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Efficacy: patient reported; Improved, no change, worsened.
Side effects: Dry mouth 8 (26%), dry eyes 3 (10%), blurred vision 1 (3), sensation of palpitation 1 (3%) |
Incorrect outcome measure (efficacy improved/no change/worsened)
N=2 for axillary hyperhidrosis, total N=31
Loss to follow up unclear
Different dosage per patient, some switched during hot weather/stress, some used topical aluminium chloride during treatment.
|
|
Walling 2012
Systemic therapy for primary hyperhidrosis: A retrospective study of 59 patients treated with glycopyrrolate or clonidine |
Type of study: Retrospective observational study
Setting: academic centre
Country: USA
Source of funding: ? |
Inclusion criteria: diagnostic criteria for primary HH, including at least 4 of the following 7 features: activityimpairing episodes of excess sweating occurring at least weekly and during waking hours, involving primarily a palmoplantar, axillary, or craniofacial distribution in a bilateral and symmetric fashion, with onset before age 25 years, with positive family history.
Exclusion criteria: Patients with symptoms of HH for less than 6 months and/or patients with a diagnosis of secondary HH were excluded.
N total at baseline: 59
Important prognostic factors1: 12 patients with axillary and palmoplantar HH; 7 patients with axillary HH. Other pt with other localizations of HH.
Glycopyrrolate: 45 patients Clonidine: 13 patients (n=6 with craniofacial or n=5 generalized HH) Oxybutynin: 1 patient
Before starting the oral medications prescribed in this study, most patients (56 of 59; 95%) had previously failed other treatments, including topical aluminum chloride (55 of 59; 93%), iontophoresis (13 of 59; 22%), and other oral medications (13 of 59; 22%). Individual patients had tried and failed botulinum toxin injections and sympathectomy. |
Glycopyrrolate: 1 mg daily (N =12), followed by 1 mg twice daily (N = 6), 2 mg twice daily (N = 5), and 2 mg once daily (N = 4). Two patients took 3 mg once daily, and one patient took 3 mg twice daily. (axillary HH n=7)
Clonidine: 0.1 mg twice daily (axillary HH n=1)
Patients were routinely instructed to attempt dose escalation of glycopyrrolate until adverse effects became bothersome, at which point they were instructed to decrease the dose back to the highest level for which any side effects were not problematic.
|
-
|
Length of follow-up: 2 months
15 patients failed treatment with glycopyrrolate: 6 were nonresponders and 9 had adverse effects. |
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Response rate A patient who was able to return to an effective and tolerable dose was considered a responder. Glycopyrrolate: The overall response rate was 67% (30/45), including a 69% response rate (27/39) for patients with HH affecting the palms, soles, and/or axillae. Of responders, 90% took a dose of 1 to 2 mg once or twice daily. This medication was effective in all HH distributions. There were no significant differences in dosing regimens between genders or between distributional patterns.
Side effects: glycopyrrolate: xerostomia (N=4), gastrointestinal disturbance (N=2), headache (N=1`), rash (N=1), mental status changes (N=1)
clonidine: decreased blood pressure (n=4) |
Number of patients with axillary hyperhidrosis limited. For clonidine n=1.
Incorrect outcome measures for effectivity.
Short follow up duration for adverse events.
|
Notes:
Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
- For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
- For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders
|
Oxybutynin 10 mg compared to placebo for primary axillary hyperhidrosis |
||||||
|
Patient or population: primary axillary hyperhidrosis Setting: single centre prospective, randomized, controlled study Intervention: oxybutynin 10 mg Comparison: placebo |
||||||
|
Outcomes |
Anticipated absolute effects* (95% CI) |
Relative effect |
№ of participants |
Certainty of the evidence |
Comments |
|
|
Risk with placebo |
Risk with oxybutynin 10 mg |
|||||
|
Efficacy - not reported |
- |
- |
||||
|
Quality of life |
Improvement in quality of life in the oxybutynin-group: n=8 (34,8%) much better, n=9 (39,1%) a little better, n=6 (26,1%) the same. In the placebo group n=3 (13,6%) reported a little better QoL, n=19 (86,4%) the same. |
45 |
⨁◯◯◯ |
Oxybutynin 10 mg may increase quality of life but the evidence is very uncertain. |
||
|
Proportion of patients with side effects |
9 per 100 |
35 per 100 |
RR 3.83 |
45 |
⨁◯◯◯ |
Oxybutynin 10 mg may increase the proportion of patients with side effects but the evidence is very uncertain. |
|
Patients’ satisfaction - not reported |
- |
- |
||||
|
*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). |
||||||
|
GRADE Working Group grades of evidence |
||||||
Explanations
a. Downgraded for serious risk of bias (selection bias due to matching groups)
b. Downgraded two levels for indirectness because of studypopulation (all localizations of hyperhidrosis included) and short follow up time (predefined relevant follow up time 3 months).
c. Different QoL instrument used (prespecified quality of life instruments: DLQI, HHIQ).
d. Downgraded for imprecision: wide confidence interval for relative effect.
References
1. Amir-de Campos 2000.
2. Wolosker 2012b.
|
Oxybutynin 7.5 mg compared to placebo for primary axillary hyperhidrosis |
||||||
|
Patient or population: primary axillary hyperhidrosis Setting: multicentre Intervention: Oxybutynin 7.5 mg Comparison: placebo |
||||||
|
Outcomes |
Anticipated absolute effects* (95% CI) |
Relative effect |
№ of participants |
Certainty of the evidence |
Comments |
|
|
Risk with placebo |
Risk with Oxybutynin 7.5 mg |
|||||
|
Efficacy (HDSS reduction ≥2) |
7 per 100 |
43 per 100 |
RR 6.50 |
60 |
⨁◯◯◯ |
Oxybutynin may increase efficacy but the evidence is very uncertain. |
|
Proportion of patients with side effects |
20 per 100 |
83 per 100 |
RR 4.17 |
60 |
⨁◯◯◯ |
Oxybutynin 7.5 mg may increase the proportion of patients with side effects but the evidence is very uncertain. |
|
Quality of life |
DLQI improvement after 6 weeks (mean) was 6.9 points in the oxybutynin group vs. 2.3 in the placebogroup. |
60 |
⨁◯◯◯ |
The evidence is very uncertain about the effect of oxybutynin 7.5 mg on quality of life. |
||
|
Patients’ satisfaction - not reported |
- |
- |
||||
|
*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). |
||||||
|
GRADE Working Group grades of evidence |
||||||
Explanations
a. Downgraded two levels for indirectness because of studypopulation (all localizations of hyperhidrosis included) and short follow up time (relevant follow up time 3 months).
b. Downgraded for imprecision due to small sample size resulting in large confidence interval for risk ratio.
c. Downgraded for imprecision due to small sample size and lack of variation measures.
References
1. Schollhammer 2015
Exclusietabel
|
Artikel |
Reden van exclusie |
|
Benson 2013 |
Review zonder originele data |
|
Clark 2006 |
Review |
|
Cohen 2007 |
Review |
|
Cruddas 2017 |
Review met ongeschikte uitkomstmaten |
|
Del Boz 2015 |
Review |
|
Del Boz 2016 |
N<10 |
|
Hoorens 2012 |
Review |
|
Hund 2004 |
Middel niet in Nederland gebruikt |
|
Jarrett 2017 |
Review |
|
Kumar 2014 |
N<10 |
|
Kurta 2016 |
Review, geen beschrijving botox |
|
Millán-Cayetano 2017 |
Onjuiste patientpopulatie (ook secundaire hyperhidrosis) |
|
Millán-Cayetano 2018 |
Zelfde patientpopulatie als studie uit 2017 |
|
Müller 2013 |
Middel niet in Nederland gebruikt |
|
Murray 2007 |
Review |
|
Toledo-Pastrana 2017 |
Case series |
|
Varella 2018 |
Geen geschikte uitkomstmaten |
|
Wade 2017 |
Review |
|
Wade 2018 |
Review |
|
Walling 2011 |
Review |
|
Wolosker 2014c |
Geen geschikte uitkomstmaten |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 01-01-2020
Laatst geautoriseerd : 01-01-2020
Geplande herbeoordeling : 01-01-2025
In 2018-2019 vond een modulaire herziening van de richtlijn axillaire hyperhidrosis 2015 plaats. De werkgroep uit 2015 werd hiervoor grotendeels in stand gehouden. De richtlijn axillaire hyperhidrosis 2015 bevatte slechts één module over de behandeling van idiopathische axillaire hyperhidrosis middels botulinetoxine A(BTX A). Tijdens de modulaire herziening heeft de werkgroep opnieuw een knelpuntenanalyse verricht en is tot twee modules gekomen die zijn toegevoegd aan de oorspronkelijke richtlijn uit 2015, namelijk elektromagnetische ablatie en systemische therapie. Deze onderwerpen werden toegevoegd omdat ze tot de meest gangbare behandelingen in de praktijk behoren. Tevens is de reeds bestaande module over behandeling met botulinetoxine geüpdatet. Er is aandacht besteed aan een weging van de verschillende behandelopties die in deze richtlijn worden beschreven in de samenvatting van de richtlijn.
De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Doel en doelgroep
Doel
Deze richtlijn over idiopathische axillaire hyperhidrosis is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met idiopathische axillaire hyperhidrosis.
Doelgroep
De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met idiopathische axillaire hyperhidrosis, zoals dermatologen, huisartsen, neurologen, (plastisch) chirurgen en apothekers. Voor patiënten is een folder met daarin informatie uit de richtlijn beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl) en www.thuisarts.nl.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd in 2014 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die met patiënten met idiopathische axillaire hyperhidrosis te maken hebben en patiëntvertegenwoordigers (Huidpatiënten Nederland).
Voor de herziening van de richtlijn is in 2018 opnieuw een werkgroep ingesteld, zie hiervoor het overzicht van de werkgroepleden de tabel hieronder. De (wetenschappelijke) verenigingen Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie, het Nederlands Huisartsengenootschap (NHG) en Huidpatiënten Nederland (HPN) werden voor de knelpuntenanalyse en deelname in de werkgroep uitgenodigd. Tevens zijn de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuis Apothekers (NVZA), Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG), Zorgverzekeraars Nederland (ZN), de Nederlandse Vereniging Ziekenhuizen (NVZ) en de Nederlandse Federatie Universitair Medische Centra (NFU) voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde uitgenodigd.
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.
De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Werkgroepleden – 2019
|
Werkgroeplid |
Affiliatie en vereniging |
|
Dhr. Drs. M.T.W. Gaastra, dermatoloog (voorzitter) |
NVDV |
|
Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, directeur NVDV |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV |
|
Dhr. Drs. E. de Jongh, wetenschappelijk medewerker NHG |
NHG |
|
Mw. Dr. P.P.M. van Lümig, dermatoloog |
NVDV |
|
Mw. Dr. L.L.A. Lecluse, dermatoloog |
NVDV |
|
Mw. Drs. I.M.L. Majoie, dermatoloog |
NVDV |
|
Mw. Dr. M.E. Schram, dermatoloog |
NVDV |
|
Dhr. Drs. A.W. Venema, dermatoloog |
NVDV |
|
Mw. M.F. Hofhuis, MSc, arts-onderzoeker |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV |
|
Mw. L. Teligui, MSc, arts-onderzoeker, participatie tot december 2018 |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV |
|
Mw. L.S. van der Schoot, MSc, arts-onderzoeker (secretaris), participatie van december 2018 tot november 2019 |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV |
|
Mw. E. de Booij, MSc, arts-onderzoeker (secretaris), participatie vanaf november 2019 |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV |
|
Ondersteuning werkgroep |
Affiliatie en vereniging |
|
Mw. Dr. W.A. van Enst, epidemioloog |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV |
Werkgroepleden – 2015
|
Werkgroeplid |
Vereniging |
|
Dhr. Drs. M.T.W. Gaastra, dermatoloog (voorzitter) |
NVDV |
|
Mw. Drs. E.J. van Zuuren |
NVDV |
|
Mw. Dr. M.E. Schram |
NVDV |
|
Mw. Drs. S. van Hattem |
NVDV |
|
Mw. Dr. L.L.A. Lecluse |
NVDV |
|
Mw. Drs. I.M.L. Majoie |
NVDV |
|
Dhr. Dr. A.M. van Coevorden |
NVDV |
|
Mw. K. Weustink |
HPN |
|
Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen |
Directeur NVDV, Utrecht, NVDV |
|
Mw. Drs. W.R. Veldkamp |
Arts-onderzoeker NVDV |
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen is opgenomen in de ovnderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NVDV.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden uit 2018 en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.
|
Werkgroeplid |
Gemelde belangen (firma en activiteit) |
Ondernomen actie (indien van toepassing) |
|
Dhr. Drs. M.T.W. Gaastra |
Geen |
Geen |
|
Dr. P.P.M. van Lümig |
Geen |
Geen |
|
Dr. M.E. Schram |
Geen |
Geen |
|
Dr. L.L.A. Lecluse |
Geen |
Geen |
|
Drs I.M.L. Majoie |
Geen |
Geen |
|
W. Venema |
Miramar labs, consultatie/advisering |
Besproken in werkgroep |
|
E.de Jongh |
Geen |
Geen |
|
Dhr. J.J.E. van Everdingen |
Geen |
Geen |
|
M. Hofhuis, MSc, arts-onderzoeker |
Geen |
Geen |
|
L. Teligui, MSc, arts-onderzoeker (secretaris tot december 2018) |
Geen |
Geen |
|
L.S. van der Schoot, MSc, arts-onderzoeker (secretaris vanaf december 2019) |
Geen |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
In 2014 was er een patiënt betrokken bij het vaststellen van de uitkomstmaten, het graderen hiervan volgens GRADE, en het formuleren van de richtlijn.
In 2018/2019 is er een patiëntvertegenwoordiger betrokken bij het formuleren van de uitgangsvragen en uitkomstmaten. De patiëntvertegenwoordiger wenste niet actief deel te nemen aan het opstellen van de richtlijn. De conceptrichtlijn is voor commentaar voorgelegd aan patiëntenvereniging HPN.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn is inhoudelijk afgestemd op de NHG behandelrichtlijn ‘Hyperhidrose’ 2017. De richtlijn wordt via het internet verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen en er zal in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn. Tevens zal een samenvatting worden gemaakt. De voorlichtingsfolder van de NVDV zal worden afgestemd op de richtlijn. Er zal informatie voor patiënten op www.thuisarts.nl verschijnen.
Werkwijze
Richtlijn 2015
De werkgroep startte in 2014. Voor de ontwikkeling van deze richtlijn is gebruik gemaakt van de GRADE-methode. Gekozen is om de therapeutische uitgangsvragen omtrent BTX uit te werken volgens de GRADE-methode. Bij de GRADE-methode wordt wetenschappelijk bewijs beoordeeld aan de hand van uitkomstmaten. GRADE veronderstelt dat de werkgroep in het beginstadium van de richtlijnontwikkeling uitkomstmaten vaststelt. Voor de uitgangsvragen zijn patiënt-relevante uitkomstmaten bepaald en vervolgens ingedeeld in kritieke, belangrijke en minder belangrijke uitkomstmaten.
Richtlijn 2019
De werkgroep heeft in 2018 en 2019 de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. De eerste versie van de richtlijn stamt uit 2015.
In de richtlijn 2015 werd één uitgangsvraag beantwoord middels de GRADE-methode. In 2019 zijn hier twee uitgangsvragen aan toegevoegd en is de bestaande uitgangsvraag herzien. In 2019 is tevens gebruik gemaakt van de GRADE-methode. Zie hieronder voor een toelichting.
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. [Medisch Specialistische Richtlijnen] Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroepleden. De werkgroep heeft de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn beoordeeld op noodzaak tot revisie.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Per uitgangsvraag zijn klinisch relevante uitkomstmaten opgesteld, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten is gekeken. De werkgroep heeft deze uitkomstmaten gewaardeerd volgens hun relatieve klinisch belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen.
Uitkomstmaten richtlijn 2015:
- Verbetering kwaliteit van leven in vergelijking tot baseline (cruciaal);
- Verbetering patiënt-gerapporteerde ziekteactiviteit in vergelijking tot baseline (cruciaal);
- Proportie patiënten met bijwerkingen (cruciaal).
Uitkomstmaten richtlijn 2019:
- Effectiviteit: verbetering van patiënt-gerapporteerde ziekteactiviteit/-ernst in vergelijking met baseline op 3 en 12 maanden gemeten met Hyperhidrosis Disease Severity Scale (HDSS). (cruciaal)
- Kwaliteit van leven: verbetering van kwaliteit van leven in vergelijking met baseline op 3 en 12 maanden gemeten met de meetinstrumenten DLQI, SF-12, HHIQ. (cruciaal)
- Veiligheid: proportie patiënten met (ernstige) bijwerkingen. (cruciaal)
- Patiënttevredenheid: tevredenheid met de behandeling, gemeten met meetinstrumenten TS-M, TSQM, global assessment of treatment satisfaction scale. (belangrijk)
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Richtlijn 2015
Er werd een systematische search verricht in de databases PubMed, de Cochrane Database of Systematic Reviews, Embase en Cochrane Central Register of Controlled Trials. De zoekstrategie is terug te vinden in de zoekverantwoording.
De volgende inclusie / exclusiecriteria zijn gebruikt, tenzij anders aangegeven:
|
Inclusiecriteria |
Exclusiecriteria |
|
|
Eerst werd inclusie op basis van de abstracts verricht, waarna bij het lezen enkele artikelen uitvielen na het lezen van de volledige tekst. Na selectie van de literatuur bleven artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies staan vermeld. De werkgroepleden beoordeelden de kwaliteit en inhoud ervan. Vervolgens schreef de secretaris een conceptrichtlijn onder begeleiding van de richtlijnwerkgroep, waarin de beoordeelde literatuur werd verwerkt.
Bij de uitwerking van de uitgangsvraag volgens de GRADE-methode zijn de stappen beschreven in het ‘GRADE handbook’ nauwkeurig gevolgd. [Schünemann 2013] Tevens is gebruik gemaakt van ‘the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention’ voor het uitwerken van de uitgangsvragen en voor het verrichten van de meta-analyses. [Higgins 2011]
Het hoofdstuk is volgens een vast stramien opgebouwd: uitgangsvraag, inleiding, wetenschappelijke onderbouwing, conclusie, overige overwegingen, aanbevelingen. Een van de doelen is om een richtlijn zo transparant mogelijk te laten zijn, zodat elke gebruiker kan zien op welke literatuur en overwegingen bepaalde aanbevelingen zijn gebaseerd.
Richtlijn 2019
Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen een systematische zoekstrategie uitgevoerd in de elektronische databases Embase en Medline. De zoekactie is met behulp van de PICO-systematiek opgebouwd. De zoekvragen hebben de P als gemeenschappelijke onderdeel. De overige onderdelen van de PICO werden geformuleerd op basis van de uitgangsvraag.
De volgende afbakening is gebruikt:
P: Patiënten met idiopathische axillaire hyperhidrosis
I: Behandeling met elektromagnetische ablatie, systemische middelen en BTX A injecties
C: geen behandeling, placebo behandeling, andere behandelingen voor axillaire hyperhidrosis
O: effectiviteit, kwaliteit van leven, veiligheid, patiënttevredenheid
Studies met deelnemers gediagnosticeerd met idiopathische axillaire hyperhidrosis werden geselecteerd. Alle andere vormen van hyperhidrosis, tenzij ook het effect op axillaire hyperhidrosis specifiek werd beschreven, werden geëxcludeerd. Er is geen leeftijd limitatie aangehouden. Uitgesloten werden studies zonder originele gegevens (reviews). Studies met minder dan tien deelnemers (N<10) werden niet meegenomen. Er is een restrictie aangehouden voor Nederlandstalige en Engelstalige publicaties. Experts op het gebied van hyperhidrosis werden geraadpleegd voor eventuele ontbrekende artikelen. De zoekstrategieën zijn te vinden bij de zoekverantwoording.
De aldus gevonden studies zijn door een arts-onderzoeker van de NVDV (LvdS) en auteurs van de hoofdstukken (MG, WV, MS, LL, LM) onafhankelijk van elkaar geselecteerd op basis van titel en abstract en vooraf opgestelde selectiecriteria. Bij discrepantie is een derde persoon gevraagd (MH). De beoordeling en uiteindelijke selectie op basis van volledige tekst is gedaan door arts-onderzoeker(s) van de NVDV. De geselecteerde studies zijn gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. Een overzicht van geëxcludeerde studies na full text screening is te vinden in de evidence tabellen.
Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs
De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs/onderzoeksgegevens is in de richtlijn tot stand gekomen met de GRADE-methode. Bij de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) worden individuele studies systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. [Schünemann 2013]
Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van methodologische kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen, deze zijn op te vragen via de NVDV. Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011]
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (zie tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de tabellen met de Summary of Findings (SoF), zie de evidence tabellen.
De conclusies en aanbevelingen in de richtlijn zijn tevens tot stand gekomen met de GRADE-methode. Tabel 2 geeft een overzicht van de gradering, betekenis en formulering van aanbevelingen volgens GRADE.
Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, www.gradeworkinggroup.org]
Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE
|
GRADE-systeem |
||
|
Kwaliteitsindeling bewijs |
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
|
Laag |
|
|
|
Zeer laag |
|
|
|
Startkwalificatie |
|
|
|
Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen* |
|
|
|
Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen** |
|
|
* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.
** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias
Tabel 2. Voorkeursformulering aanbevelingen volgens GRADE
|
Gradering aanbeveling |
Betekenis |
Voorkeursformulering |
|
Sterk voor |
De voordelen zijn groter dan de nadelen voor bijna alle patiënten. Alle of nagenoeg alle geïnformeerde patiënten zullen waarschijnlijk deze optie kiezen. |
We bevelen [interventie] aan. |
|
Zwak voor |
De voordelen zijn groter dan de nadelen voor een meerderheid van de patiënten, maar niet voor iedereen. De meerderheid van geïnformeerde patiënten zal waarschijnlijk deze optie kiezen. |
Overweeg [interventie], bespreek de voor- en nadelen. |
|
Neutraal |
- |
- |
|
Zwak tegen |
De nadelen zijn groter dan de voordelen voor een meerderheid van de patiënten, maar niet voor iedereen. De meerderheid van geïnformeerde patiënten zal waarschijnlijk deze optie niet kiezen. |
Wees terughoudend met [interventie], bespreek de voor- en nadelen. |
|
Sterk tegen |
De nadelen zijn groter dan de voordelen voor bijna alle patiënten. Alle of nagenoeg alle geïnformeerde patiënten zullen waarschijnlijk deze optie niet kiezen. |
We bevelen [interventie] niet aan. |
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie de evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Formuleren van conclusies
Voor elke interventie en vooraf opgestelde uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een literatuurconclusie waarbij de kwaliteit van het bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Hierbij werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje ‘Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.
Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die voorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de samenvatting.
Juridische betekenis van richtlijnen
Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is. Informatie over kosten zoals beschreven in de richtlijn is gebaseerd op beschikbare gegevens ten tijde van schrijven.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld in een commentaarformulier/tabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor de autorisatie.
Literatuur
- Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
- De Jongh E, Verduijn MM. NHG-Behandelrichtlijn Hyperhidrose. Utrecht: Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), 2017. Online beschikbaar op www.nhg.org. Laatst geraadpleegd op 09-07-2019.
- Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.handbook.cochrane.org.
- Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/.
- Van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
- Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.