Botulinetoxine A bij axillaire hyperhidrosis

Beoordeeld: 01-01-2020

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit en veiligheid van botulinetoxine A injecties bij patiënten met idiopathische axillaire hyperhidrosis?

Aanbeveling

Overweeg behandeling met botulinetoxine A injecties voor idiopathische axillaire hyperhidrosis bij patiënten met een HDSS ≥3, bij wie behandeling met aluminiumzouten onvoldoende effect had of teveel bijwerkingen gaf. Bespreek de voor- en nadelen.

Overweeg gebruik van Botox 50U of Dysport 100U per oksel.

De werkgroep beveelt aan de effectiviteit van elke ingezette behandeling middels de HDSS te ‘objectiveren’ en uniformeren.

Overwegingen

Kwaliteit van bewijs (2015 en 2019)

In de beschreven studies wordt met name het effect van Botox 50-100U en Dysport 100-250U in verschillende vergelijkingen beschreven. Deze typen BTX A zijn beschikbaar in Nederland. De ‘overall’ kwaliteit van bewijs voor Botox en Dysport is laag tot zeer laag. In 2019 werd een vergelijking met Onabotulinum toxine A en Rimabotulinum toxine B toegevoegd. Deze middelen zijn echter niet in Nederland beschikbaar en de kwaliteit van bewijs is zeer laag.

De duur van het effect van de behandeling met Botox of Dysport kan niet uit de studies worden gehaald, aangezien de follow up in de verschillende studies erg verschillend is en over het algemeen kort is.

De lage kwaliteit van bewijs wordt onder andere veroorzaakt door het lage aantal geïncludeerde patiënten in sommige studies (met name die van Güleç (2012), Vadoud-Seyedi (2007) en Montaser-Kouhsari (2014)), waardoor er sprake was van zeer ernstige onnauwkeurigheid (‘imprecision’). Een andere reden voor de lage kwaliteit is een toegenomen risico op performance bias en detectie bias in ‘side-by-side’ studies waarbij twee verschillende behandelingen worden vergeleken, omdat dit in veel gevallen open label studies zijn. Tevens is er een hoger risico op detectie bias en rapportage bias binnen de meerdere ‘side-by-side’ studies, omdat de uitkomstmaten subjectief zijn. In het geval van systemische bijwerkingen leveren side-by-side studies ook problemen op, deze zijn dan niet te herleiden tot een specifieke behandeling. Er was in geen van de studies spraken van indirectheid (‘indirectness’) of inconsistentie (‘inconsistency’).

De werkgroep is van mening dat er bij GRADE en dit specifieke ‘side-by-side’ studiedesign wel enige kanttekeningen moeten worden geplaatst. Dermatologie is een van de weinige vakgebieden waar gewerkt wordt met een dergelijk studiedesign. Het wordt gezien als een superieur studiedesign wanneer het gaat om het vergelijken van twee op dezelfde manier uit te voeren behandelingen (indien gepaarde statistische analyses gebruikt worden). GRADE is vooral gericht op de vakgebieden waar dit soort studiedesigns niet mogelijk zijn en biedt tot op heden beperkte praktische mogelijkheden voor het poolen van data van dergelijke studies. Dit zorgt voor een devaluatie van deze, binnen de dermatologie van grote waarde, studies binnen onze GRADE analyses.

Balans tussen voor- en nadelen

Ondanks de korte duur van de studies en de meestal kleine aantallen patiënten in de studies, is de werkgroep van mening dat gezien de relatief milde bijwerkingen (zoals met name lokale hematomen) en de effectiviteit van het middel op idiopathische axillaire hyperhidrosis, de baten van het gebruik van BTX A bij idiopathische axillaire hyperhidrosis opwegen tegen de lasten. Het effect is zeer wenselijk bij deze aandoening, aangezien er tot op heden weinig middelen bekend zijn voor idiopathische axillaire hyperhidrosis met een dergelijke effectiviteit. Het effect van BTX A bij idiopathische axillaire hyperhidrosis is vaak tijdelijk. De mening van de werkgroep is dat het effect gemiddeld 3-6 maanden aanhoudt.

Waarden en voorkeuren patiënt/werkgroep

De werkgroep adviseert op basis van beschikbaarheid en ervaring te kiezen voor Botox 50U of Dysport 100U indien behandeling met BTX A injecties wordt toegepast. Deze doseringen zijn equivalent.

De werkgroep verwacht dat er geen verschil tussen individuele patiënten is omtrent de perceptie van het belang van het verminderen van de ziekte-ernst en het verbeteren van de kwaliteit van leven. Echter, hoe zwaar de diverse mogelijke bijwerkingen (en injectiefrequentie en peri-procedurale pijn) wegen voor een individuele patiënt dient bij elke patiënt besproken te worden om tot een goede behandeling te komen. Overigens kan de injectiepijn mogelijk worden gereduceerd door het gebruik van lidocaïne in combinatie met fysiologisch zout als oplosser van het BTX A poeder. In de literatuur is dit verschil in een kleine groep minimaal. [Güleç 2012, Vadoud-Seyedi 2007] Echter, op basis van expert opinion lijkt het toch lichte afname van pijnsensatie te kunnen geven. Dit kan bijdragen aan minder klachten van de BTX A behandeling.

In deze richtlijn wordt behandeling met BTX A geadviseerd bij patiënten met een HDSS ≥3. De werkgroep is van mening dat een HDSS ≥3 een medische behandelindicatie vormt, omdat bij een HDSS ≥3 sprake is van een hoge ziektelast.

Kosten

De kosten van BTX A injecties zijn relatief hoog. De kosten van ampullen voor behandeling van één oksel zijn €109,93 voor Botox 50U (flacon 100U €219,86) en €52,53 voor Dysport 100U (flacon 500E €262,64). Gebaseerd op https://www.medicijnkosten.nl/ (oktober 2019). De totale kosten voor de patiënt liggen hoger en zijn sterk wisselend. De kosten kunnen afhankelijk zijn van het type zorgverlener en het behandelcentrum. Het recidiverende karakter van de behandeling draagt tevens bij aan de hoge kosten.

Vanwege deze hoge kosten geldt een aanspraakbeperking op behandeling met BTX A injecties voor axillaire hyperhidrosis vanuit de basisverzekering. Voor veel patiënten behoort het zelf bekostigen van de behandeling niet tot de mogelijkheden.

Op dit moment wordt vanwege de financiële risico’s voor instellingen door de onduidelijke vergoedingscriteria nog maar beperkt behandeld, wat een ongewenste ontwikkeling is.

Aanvaardbaarheid

Patiënten vinden deze interventie aanvaardbaar is uit de praktijk gebleken. Veel patiënten worden al jarenlang halfjaarlijks behandeld.

Haalbaarheid

De behandeling is in de dagelijkse dermatologische praktijk haalbaar, mits de behandelend arts getraind is in deze vorm van behandelen.

Vanuit patiëntperspectief zouden kosten een belemmering kunnen zijn om voor deze behandeling te kiezen. Bij duidelijke uniforme vergoedingscriteria vervallen kosten voor de individuele patiënt en wordt de haalbaarheid vergroot.

Overige overwegingen

Aluminiumzouten zijn de eerste stap in de behandeling van idiopathische axillaire hyperhidrosis. Hierna volgen andere middelen en methodes. Aluminiumchloride heeft de voorkeur gezien de bereikbaarheid en het eenvoudige gebruik voor patiënten.

Gezien de vergelijkbare werkzaamheid, het reversibele effect, het relatieve gebruiksgemak en de weinige bijwerkingen van behandeling middels BTX A injecties met een groot aantal van de andere behandelopties, is de werkgroep van mening dat patiënten met een HDSS van 3 of hoger bij wie behandeling met aluminiumzouten onvoldoende effect had of teveel bijwerkingen gaf in aanmerking komen voor behandeling met BTX A injecties.

Overweeg op basis van de beschreven studies, beschikbaarheid en ervaring van de werkgroep Botox 50U of Dysport 100U per oksel te gebruiken.

De werkgroep onderstreept het belang van goede informatievoorziening aan de patiënt bijvoorbeeld door gebruik te maken van een informatiefolder.

Onderbouwing

Achtergrond

Botulinetoxine A(BTX A) is een neurotoxine dat geproduceerd wordt door de bacterie Clostridium botulinum. Dit is een anaerobe, grampositieve spoorvormende staaf die bij ingestie bij mens en dier neurologische schade kan opleveren, ook wel bekend als botulisme. Botuline neurotoxines inhiberen namelijk de afgifte van acetylcholine bij de perifere cholinerge sympathische zenuwuiteinden, hetgeen leidt tot een ‘slappe’ (flaccid) paralyse. De zenuwuiteinden degenereren niet, maar de blokkade van de neurotransmitter afgifte is irreversibel. De functie die de desbetreffende zenuw aanstuurt, kan terugkeren doordat de zenuwuiteinden gaan uitlopen en nieuwe synaptische contacten vormen met de post synaptische eindplaat; dit duurt ongeveer twee tot drie maanden. [Münchau 2000]

Ook inhiberen botuline neurotoxines de afgifte van acetylcholine bij de parasympatische neuronen. Dit effect van BTX op het autonome zenuwstelsel werd in 1822 voor het eerste beschreven door Kerner, waarin hij ook al aan gaf dat hij verwachtte dat BTX in de toekomst niet alleen tot ziekte zou leiden, maar in lagere dosis ook een oplossing zou kunnen bieden voor autonome stoornissen. [Kerner 1822]

Deze tweesplitsing in aangrijpingspunt geeft ook weer dat het middel voor ziekten met twee verschillen ethologiën gebruikt kan worden, namelijk sympathisch gemedieerde overactiviteit van spieren en parasympatisch gemedieerde overactiviteit van lokale reacties. Zie tabel 1 voor een uitgebreide indicatielijst.

Tabel 1. Indicatielijst BTX, gesplitst op etiologie van de aandoening

Sympathisch gemedieerde aandoeningen	Parasympatisch gemedieerde aandoeningen
Hemifaciale spasmen / blefarospame	Hyperactieve blaas bij vrouwen
Focale spasticiteit, zoals spitsvoet of ten gevolge van een cerebrovasculair accident	idiopathische hyperhidrosis
Strabisme
Achalasie
Cervicale dystonie
Vaginisme
Focale dystonieën
Rimpels

Er bestaan meerdere groepen binnen de Clostridium botulinum stam, die ieder zijn serotype toxine produceert, waaronder BTX A, B, C, D, E, F en G. [Smith 1975] Niet al deze toxines zijn echter beschikbaar voor gebruik bij mensen. Verschillende soorten BTX A zijn al langere tijd onder diverse merknamen verkrijgbaar, en sinds enige tijd is BTX B in sommige landen ook beschikbaar voor medisch gebruik (zie tabel 2).

Tabel 2. Medicinaal beschikbare varianten BTX A en BTX B

Stofnaam	Merknaam	Eenheden	Fabrikant
Abobotulinum toxine A	Dysport@	LD50-E&	Ipsen Ltd., Slough, Groot-Brittannië
Abobotulinum toxine A	Azzalure*@	Speywood-E	Ipsen Ltd., Slough, Groot-Brittannië
Onabotulinum toxine A	Botox@	Allergan-E	Allergan Inc., Irvine, CA, VS
Onabotulinum toxine A	Vistabel*@	Allergan-E	Allergan Inc., Irvine, CA, VS
Incobotulinum toxine A	Xeomin@	LD50-E&	Merz Pharma GmbH & Co., Frankfurt / Main, Duitsland
Incobotulinum toxine A	Bocouture*@	LD50-E&	Merz Pharma GmbH & Co., Frankfurt / Main, Duitsland
Rimabotulinum toxine B	Neurobloc@	Type B-E	Solstice Neurosciences Inc., South San Francisco, CA, VS
	Myobloc	LD50-E&	Solstice Neurosciences Inc., South San Francisco, CA, VS
	NerBloc	?	Solstice Neurosciences Inc., South San Francisco, CA, VS

*Preparaten slechts voor cosmetisch gebruik. @ beschikbaar in Nederland (“College ter Beoordeling van Geneesmiddelen,” 2019). &Deze eenheden zijn niet inwisselbaar, de uitkomsten zijn namelijk afhankelijk van o.a. de testmethode, het vehikel en verdunningsschema van de fabrikant.

De sterkte van de preparaten wordt aangegeven in muis-eenheden (uitgedrukt in de hoeveelheid toxine dat 50% van een groep van 18-20 gram zware vrouwelijke Swiss-Webster muizen doet overlijden), echter binnen de verschillen typen BTX A worden verschillende soorten muis-eenheden gebruikt. De aanbevolen doseringen van de diverse middelen zijn dus niet onderling uitwisselbaar.

Incobotulinum toxine A onderscheidt zich van de andere twee BTX A producten in het feit dat er geen eiwitmantel meer om het toxine zit, echter wat hiervan de klinische relevantie is, is tot op heden nog onduidelijk. [Frevert 2010] Wel hoeft dit subtype niet bewaard te worden in de koelkast tegenover de andere BTX A varianten. [College ter Beoordeling van Geneesmiddelen 2019]

Conclusies

BTX A versus placebo

Laag

Uitkomstmaat: patiënt gerapporteerde effectiviteit (cruciaal)

Botox (50U en 75U) leidt tot een drie keer hogere kans op een klinisch significante daling in HDSS dan placebo na vier weken.

Lowe 2007

Zeer laag

Dysport 200U per oksel leidt tot een significante daling in zelf gerapporteerde zweetintensiteit na acht weken.

Schnider 1999

Matig

Uitkomstmaat: patiënt gerapporteerde kwaliteit van leven (cruciaal)

Botox 50U per oksel leidt niet tot een hogere verbetering in fysieke kwaliteit van leven (SF-12) dan placebo na gemiddeld 16 weken.

Naumann 2002

Matig

Botox 50U per oksel leidt niet tot een hogere verbetering in mentale kwaliteit van leven (SF-12) dan placebo.

Naumann 2002

Matig

BTX A leidt tot een klinisch significant hogere kwaliteit van leven (DLQI) dan placebo na vier weken.

Lowe 2007

Matig

Uitkomstmaat: proportie patiënten met bijwerkingen (cruciaal)

Patiënten die behandeld waren met BTX A hadden twee keer meer kans op bijwerkingen dan patiënten die behandeld werden met fysiologisch zout injecties. De gerapporteerde bijwerkingen waren niet ernstig.

Naumann 2001

Laag

Dysport 200U injecties kunnen leiden tot pruritus in de nabije omgeving van de injectieplaats.

Schnider 1999

Laag

Uitkomstmaat: patiënttevredenheid (belangrijk)

BTX A zou tot een verbeterde patiënttevredenheid met de behandeling kunnen leiden vergeleken met placebo na gemiddeld 16 weken.

Naumann 2001

BTX A versus aluminiumchloride oplossing 20%

Laag

Uitkomstmaat: patiënt gerapporteerde effectiviteit (cruciaal)

Behandeling met Botox 50U levert na 4 weken bijna drie keer meer responders op (HDSS afname ≥2) dan behandeling met aluminiumchloride oplossing 20% 1dd.

Flanagan 2008

-	Uitkomstmaat: patiënt gerapporteerde kwaliteit van leven (cruciaal) Deze uitkomstmaat werd niet onderzocht in de studies.

Laag

Uitkomstmaat: proportie patiënten met bijwerkingen (cruciaal)

Behandeling met aluminiumchloride oplossing 20% 1dd levert aanzienlijk meer bijwerkingen op dan behandeling met Botox 50U.

Flanagan 2008

-	Uitkomstmaat: patiënttevredenheid (belangrijk) Deze uitkomstmaat werd niet onderzocht in de studies.

BTX A versus suctie curettage

Laag

Uitkomstmaat: patiënt gerapporteerde effectiviteit (cruciaal)

Behandeling met Botox 50U leidt tot een sterkere afname in HDSS score dan bij behandeling door middel van suctie curettage na gemiddeld 3 maanden.

Ibrahim 2013

-	Uitkomstmaat: patiënt gerapporteerde kwaliteit van leven (cruciaal) Deze uitkomstmaat werd niet onderzocht in de studies.

Laag

Uitkomstmaat: proportie patiënten met bijwerkingen (cruciaal)

Suctie curettage leidde tot meer bijwerkingen dan behandeling met Botox 50U na gemiddeld 6 maanden. Geen van beide leidde tot ernstige bijwerkingen.

Ibrahim 2013, Budamakuntla 2017

-	Uitkomstmaat: patiënttevredenheid (belangrijk) Deze uitkomstmaat werd niet onderzocht in de studies.

Hoge dosis BTX A versus lage dosis BTX A

Laag

Uitkomstmaat: patiënt gerapporteerde effectiviteit (cruciaal)

De kans op een HDSS reductie van 2 of meer bij de behandeling met Botox 50U is hetzelfde als bij behandeling met 75U Botox na gemiddeld vier weken.

Lowe 2007

Laag

Uitkomstmaat: patiënt gerapporteerde kwaliteit van leven (cruciaal)

Botox 75U per oksel leidt niet tot een grotere verbetering in kwaliteit van leven dan Botox 50U per oksel na vier weken.

Lowe 2007

Laag

Uitkomstmaat: proportie patiënten met bijwerkingen (cruciaal)

Zowel Dysport 100U als 200U per axilla leverden geen ernstige bijwerkingen op gedurende een follow up van gemiddeld 96 weken.

Heckmann 2005

-	Uitkomstmaat: patiënttevredenheid (belangrijk) Deze uitkomstmaat werd niet onderzocht in de studies.

BTX A in fysiologisch zout versus BTX A in lidocaïne

Zeer laag

Uitkomstmaat: patiënt gerapporteerde effectiviteit (cruciaal)

Botox 50U opgelost in lidocaïne leidt niet tot een klinisch relevante verbetering na twee weken wat betreft subjectieve zweetintensiteit in vergelijking met Botox 50U opgelost in fysiologisch zout.

Güleç 2012

-	Uitkomstmaat: patiënt gerapporteerde kwaliteit van leven (cruciaal) Deze uitkomstmaat werd niet onderzocht in de studies.

Zeer laag

Uitkomstmaat: proportie patiënten met bijwerkingen (cruciaal)

Injectie van BTX A kan leiden tot lokale hematomen ter plaatse van de injectieplaats.

Güleç 2012, Vadoud-Seyedi 2007

-	Uitkomstmaat: patiënttevredenheid (belangrijk) Deze uitkomstmaat werd niet onderzocht in de studies.

BTX A injecties versus BTX A iontoforese

-	Uitkomstmaat: patiënt gerapporteerde effectiviteit (cruciaal) Deze uitkomstmaat werd niet onderzocht in de studies.

-	Uitkomstmaat: patiënt gerapporteerde kwaliteit van leven (cruciaal) Deze uitkomstmaat werd niet onderzocht in de studies.

Zeer laag

Uitkomstmaat: proportie patiënten met bijwerkingen (cruciaal)

We zijn erg onzeker over de proportie patiënten met bijwerkingen. Zowel injectie van Dysport 250U als iontoforese toonde behoudens gevoeligheid ten tijde van injectie geen bijwerkingen.

Montaser-Kouhsari 2014

Zeer laag

Uitkomstmaat: patiënttevredenheid (belangrijk)

We zijn erg onzeker over de patiënttevredenheid met BTX A injectie en iontoforese na zes maanden.

Montaser-Kouhsari 2014

Onabotulinum toxine A vs. Rimabotulinum toxine B

Laag

Uitkomstmaat: patiënt gerapporteerde effectiviteit (cruciaal)

Zowel Onabotulinum toxine A als Rimabotulinum toxine B lijken klachten van axillaire hyperhidrosis te verminderen na 12 weken.

Na 20 weken lijken Onabotulinum toxine A en Rimabotulinum toxine B klachten van axillaire hyperhidrosis niet of nauwelijks te verminderen.

An 2015

-	Uitkomstmaat: patiënt gerapporteerde kwaliteit van leven (cruciaal) Deze uitkomstmaat werd niet onderzocht in de studies.

Zeer laag

Uitkomstmaat: proportie patiënten met bijwerkingen (cruciaal)

Zowel Onabotulinum toxine A als Rimabotulinum toxine B lijken weinig bijwerkingen te veroorzaken maar het bewijs is erg onzeker.

An 2015

Zeer laag

Uitkomstmaat: patiënttevredenheid (belangrijk)

Zowel Onabotulinum toxine A als Rimabotulinum toxine B behandeling zouden kunnen resulteren in behandelingstevredenheid bij patiënten met axillaire hyperhidrosis, maar het bewijs is erg onzeker.

An 2015

Samenvatting literatuur

Richtlijn 2015

Tien gerandomiseerde, gecontroleerde studies met in totaal 1136 patiënten werden geïncludeerd. In alle studies wordt gekeken naar de effectiviteit en/of veiligheid van BTX A injecties in fysiologisch zout oplossing bij idiopathische axillaire hyperhidrosis bij volwassenen. De geteste doses waren Botox 50-100U en Dysport 100-250U. Deze doses werden vergeleken met placebo [Lowe 2007, Naumann 2002, Naumann 2001, Schnider 1999], een andere dosis BTX A [Heckmann 2005], of andere therapeutische mogelijkheden als aluminiumchloride oplossing 20% [Flanagan 2008], suctie curettage [Ibrahim 2013], BTX A in lidocaïne [Güleç 2012, Vadoud-Seyedi 2007] en de experimentele iontophoresis van BTX A [Montaser-Kouhsari 2014]. Gezien de bilaterale aard van de aandoening en de lokale werking van BTX A is in het merendeel van de studies gebruik gemaakt van een side-by-side studie protocol. In de meerderheid van de studies werd er gekeken naar het effect van een enkele dosis. In één studie werd tot drie keer extra open label BTX A toegediend [Lowe 2007], echter deze follow-up doseringen zijn niet meegenomen in de evaluatie om het ‘priming’ effect van een eerdere behandeling te elimineren. De follow-up duur van een enkele dosis lag tussen de 2 tot 96 weken voor de diverse uitkomstmaten. Zie voor een beschrijving van de vergelijkingen en de beschreven uitkomstmaten onder ‘Resultaten’. Zie voor karakteristieken van de geïncludeerde studies de evidence tabellen.

Richtlijn 2019

In 2019 werden twee RCT’s geïncludeerd en toegevoegd. [An 2015, Budamakuntla 2017] De studie van An et al. uit 2015 beschrijft een vergelijking van twee soorten botulinum toxine (onabotulinum toxine A en rimabotulinum toxine B) in een side-by-side studieprotocol met 24 patiënten. De beschreven uitkomstmaten in deze studie zijn effectiviteit (HDSS), bijwerkingen en patiënttevredenheid.

Budamakuntla et al. beschrijven tevens een side-by-side studie met 20 patiënten, waarbij botulinum toxine A wordt vergeleken met suctie curettage onder tumescentie anesthesie. De beschreven uitkomstmaten in deze studie zijn effectiviteit (HDSS) en bijwerkingen. Echter voor de HDSS zijn geen spreidingsmaten weergegeven, waardoor er geen relatief effect kon worden geschat. De auteurs werden benaderd voor aanvullende gegevens maar gaven geen reactie.

De uitkomstmaat patiënttevredenheid werd toegevoegd aan de vergelijkingen uit 2015. Voor de andere uitkomstmaten werd geen update uitgevoerd. Er waren geen studies uit 2015 die effectiviteit na 12 maanden beschreven. Zie voor karakteristieken van de studies de evidence tabellen

Resultaten

BTX A versus placebo

Er werden vier RCT’s gevonden die het effect van BTX A vs. placebo beschrijven. De RCT van Naumann et al. bevat 320 patiënten (3:1 randomisatie voor BTX A 50U vs. placebo) met bilaterale idiopathische axillaire hyperhidrosis. De totale follow up duur was 16 weken. [Naumann 2001] In 2002 werden nieuwe data van dezelfde studie gepubliceerd. [Naumann 2002] Lowe et al. beschrijven in een dubbel blinde RCT met een 1:1:1 randomisatie het effect van BTX A 75U (N=110) en BTX A 50U (N=110) vs. placebo (N=108). De totale follow up duur was 52 weken maar de uitkomstmaten werden gemeten na vier weken. Patiënten konden opnieuw worden behandeld na 8 weken of meer indien de HDSS score 3 of 4 was en er ≥50 mg spontaan zweten in rust was per oksel. De vergelijking tussen 75U vs. 50U wordt verderop beschreven. Schnider et al. voerden een side-by-side vergelijking van eenmalig BTX A 200U vs. placebo uit bij 13 patiënten met een follow up van 13 weken. Beschreven uitkomstmaten zijn kwaliteit van leven [Naumann 2002, Lowe 2007], effectiviteit middels de HDSS [Lowe 2007] en VAS zweetintensiteit [Schnider 1999] en patiënttevredenheid [Naumann 2001]. De studies van Naumann (2001) en Schnider (1999) beschreven het aantal patiënten met bijwerkingen.

Voor de meta-analyses zijn geen data gepoold gezien het verschil in gebruikte uitkomstmaten van de diverse studies, de verschillende duur van follow up en gezien het ontbreken van geschikte data voor het poolen van data van studies met een ‘side-by-side’ design. Meer details van deze resultaten is weergegeven in de evidence tabellen.

Effectiviteit

Lowe et al. (2007) gaven als uitkomstmaat het aantal personen met een HDSS reductie van 2 of meer (het afkappunt waarmee meestal een ‘responder’ gedefinieerd wordt) vier weken na behandeling. Hierbij poolden ze de data van het cohort dat behandeld was met Botox 50U met het cohort dat 75U ontving. Drie keer zoveel patiënten in de Botox groep behaalde een reductie van 2 of meer punten ten opzichte van de placebogroep (RR 2,99). Schnider et al. (1999) objectiveerden de zweetintensiteit door patiënten hieraan een VAS score te laten koppelen (0-100 mm), waarbij een lage score beter was. Acht weken na behandeling was het gemiddelde verschil tussen de Dysport 200U groep en de placebogroep -67,4% in het voordeel van Dysport, hetgeen de auteurs als een (statistisch) significant verschil beschouwen. Echter, het is voor de lezer niet duidelijk wat de absolute verschillen betroffen en valt het moeilijk te zeggen of het een klinisch relevant verschil betreft.

Kwaliteit van leven

De studies van Naumann et al. en Lowe et al. beschrijven het effect van Botox 50U op de kwaliteit van leven van patiënten, gemeten middels de vragenlijst SF12 (mentale en fysieke score) [Naumann 2002], en de ziekte-specifieke DLQI [Lowe 2007].

Behandeling met Botox 50U bleek een statistisch significante verbetering te geven in vergelijking met baseline, echter er was geen klinisch relevant verschil in de kwaliteit van leven (zowel fysiek als mentaal) verandering na behandeling met Botox in vergelijking met placebo, omdat de klinische Minimal Important Difference (MID) niet werd gehaald. [Naumann 2002] Vier weken na behandeling met Botox 50U toonde Lowe et al. (2007) een statistisch significant verschil aan in verbetering van kwaliteit van leven gebaseerd op DLQI uitkomsten vergeleken met placebo. Dit verschil is klinisch relevant omdat de MID bereikt werd.

Veiligheid

De proportie patiënten met bijwerkingen wordt in twee studies benoemd na 13 weken [Schnider 1999] en 16 weken [Naumann 2001] na het starten van respectievelijk Dysport 200U en Botox 50U.

In de studie van Schnider et al. (1999) werd in drie met Dysport behandelde oksels jeukklachten gemeld ten opzichte van één oksel in de placebogroep. Tevens werden milde constipatie en voorbijgaand toegenomen palmair zweten genoemd als bijwerkingen door twee patiënten. Dit was door het side-by-side studiedesign niet te herleiden naar één van de twee studie-armen. [Schnider 1999]

Naumann et al. (2001) toonden aan dat 27 van de 242 patiënten behandeld met Botox bijwerkingen hadden, waaronder verhoogd niet-axillair zweten. Hier tegenover stond dat 4 van de 78 met placebo behandelde patiënten bijwerkingen had ondervonden. Alhoewel bijwerkingen ongeveer twee keer zo vaak gemeld werden in de Botox groep (RR 2,18) was het verschil niet statistisch significant. [Naumann 2001] Alle gerapporteerde bijwerkingen waren niet ernstig.

Patiënttevredenheid

Tevredenheid met de behandeling werd door Naumann et al. (2001) gemeten middels de ‘global assessment of treatment satisfaction scale’. Na 16 weken was de gemiddelde score in de BTX groep 2,6 (± 1,6 SD) versus 0,3 (± 1,2 SD) in de placebogroep (MD 2,0; 95% BI 1,93-2,67). Dit komt overeen met circa 50% verbetering volgens de patiënten in de BTX A groep. [Naumann 2001]

BTX A versus aluminiumchloride oplossing 20%

De studie van Flanagan et al. (2008) is de enige die de vergelijking tussen BTX A injecties en aluminiumchloride 20% oplossing beschrijft. Het betreft een single-center gerandomiseerde, parallelle, open label studie bij 50 patiënten met een HDSS 3 of hoger, met een follow up duur van 12 weken. Beschreven uitkomstmaten zijn kwaliteit van leven gemeten middels de Hyperhidrosis Impact Questionnaire (HHIQ), effectiviteit gemeten middels de HDSS en de proportie patiënten met bijwerkingen.

Effectiviteit

Effectiviteit werd gemeten middels de HDSS waarbij een daling van ≥2 punten als afkappunt voor ‘responders’ werd gebruikt. [Flanagan 2008] Bijna drie keer (RR 2,75) zoveel patiënten in de BTX A ten opzichte van de aluminiumchloride groep waren responders na vier weken.

Kwaliteit van leven

Kwaliteit van leven werd gemeten van zowel de gebruikers van Botox 50U als die van aluminiumchloride oplossing met de HHIQ na gemiddeld 13 weken. Hiervan is geen rekenmodel bekend en deze vragenlijst is niet gevalideerd. De auteurs beschrijven een statistisch significant verschil in het voordeel van Botox. [Flanagan 2008] Dit kon echter door ons niet geobjectiveerd worden.

Veiligheid

Drie van de 35 patiënten uit de interventie groep hadden last van milde bijwerkingen, zoals milde roodheid en gevoeligheid op de injectieplekken. In de groep van patiënten die behandeld werden met aluminiumchloride oplossing 20% AN hadden 22 van de 24 last van bijwerkingen, zoals roodheid, huidirritatie en jeuk. Er was geen sprake van ernstige bijwerkingen in deze studie. Het relatieve risico op bijwerkingen van BTX A in vergelijking met aluminiumchloride oplossing was 0,13 bij een follow up duur van 4-12 weken. [Flanagan 2008]

Patiënttevredenheid

Deze uitkomstmaat werd niet beschreven in de studie van Flanagan et al.

BTX A versus suctie curettage

Er zijn twee gecontroleerde gerandomiseerde studie die BTX A met suctie curettage vergelijken bij axillaire hyperhydrosis. Ibrahim et al. hebben in hun side-by-side studie gekeken naar uitkomstmaten als effectiviteit en veiligheid in een groep van 20 patiënten die eenmalige behandeling ondergingen en werden gevolgd gedurende 6 maanden follow up. [Ibrahim 2013] In 2019 werd de studie van Budamakuntla et al. toegevoegd, waarin tevens een side-by-side design werd gebruikt bij 20 patiënten. [Budamakuntla 2017] Er werd gekeken naar de effectiviteit en veiligheid na 3 en 6 maanden. Voor de HDSS zijn geen spreidingsmaten weergegeven, waardoor er de resultaten niet konden worden gepoold.

Effectiviteit

De effectiviteit werd aangegeven in de verandering in HDSS score 3 maanden na de interventie ten opzicht van baseline. De gemiddelde daling in HDSS in de Botox 50U oksels was 1,55 punten, in vergelijking tot een daling van 0,8 punt in de suctie curettage oksels. [Ibrahim 2013] Een verandering van -1 correleert met een 50% reductie van ziekteactiviteit, waar een reductie van twee punten correleert met een ‘responder’. Dit betekent dat de suctie curettage oksels minder dan 50% zweetreductie hebben, ten opzichte van een zweetreductie van 50-80% procent in de BTX A groep.

Kwaliteit van leven

Ibrahim et al. benoemen in hun artikel wel dat er gekeken wordt naar kwaliteit van leven, echter, zij nemen de HDSS score (een ziekte intensiteitsscore) als uitkomstmaat voor de kwaliteit van leven. [Ibrahim 2013] Dit is niet correct.

Deze uitkomstmaat werd in de studie van Budamakuntla et al. niet beschreven.

Veiligheid

In 0 van de 24 met BTX A behandelde oksels werden lokale bijwerkingen gezien ten opzichte van 8 van de 40 met suctie curettage behandelde oksels. [Ibrahim 2013, Budamakuntla 2017] De gerapporteerde bijwerkingen betroffen geen ernstige bijwerkingen. In 3 oksels was er sprake van hyperpigmentatie in het incisie gebied en in een oksel was er sprake van dysesthesie in de oksel tot één week na de ingreep. [Ibrahim 2013] In 2 oksels was er sprake van blauwe plekken, in 1 oksel contactdermatitis door pleistermateriaal en in 1 oksel fibrose. [Budamakuntla 2017]

Patiënttevredenheid

Deze uitkomstmaat werd niet beschreven.

Hoge dosis BTX A versus lage dosis BTX A

Er werden twee studies geselecteerd die deze vergelijking beschrijven. In de studie van Lowe et al. (2007) worden Botox 50U en 75U vergeleken en in de studie van Heckmann et al. (2005) worden Dysport 100U en 200U vergeleken. NB. Dysport en Botox hanteren geen gelijke “U” eenheden. Beschreven uitkomstmaten zijn kwaliteit van leven [Lowe 2007], effectiviteit gemeten middels de HDSS na 4 weken [Lowe 2007] en proportie patiënten met bijwerkingen [Heckmann 2005].

Effectiviteit

Het waren tevens Lowe et al. (2007) die de effectiviteit van beide doses vergeleken. Na vier weken had 75% van de patiënten in zowel de 75U groep (82/110) als in de 50U groep (78/104) een reductie in HDSS score van twee of meer ten opzicht de uitgangsscore. Dit is een klinisch relevante reductie in beide groepen, echter zonder significant verschil tussen de groepen.

Kwaliteit van leven

Lowe et al. hebben de kwaliteit van leven uitgedrukt in DLQI eenheden. Vier weken na behandeling was de gemiddelde DLQI score in de 50U groep 2,1. Er was sprake van een verschil in daling van 1,6 punten in het voordeel van Botox 75U (RR 0,99). [Lowe 2007] Echter, de MID voor de DLQI ligt tussen de 3-5 punten. Klinisch is dit dus een verwaarloosbaar verschil.

Veiligheid

De side-by-side studie van Heckmann et al. (2005) gaf aan dat er geen ernstige bijwerkingen op waren getreden en geen bijwerkingen waardoor patiënten zich terugtrokken uit de studie. Er was in beide groepen slechts sprake van enkele bijwerkingen die binnen een tot vier dagen bijtrokken, zoals een prikkend gevoel tijdens de injecties, huidirritatie en lichte moeheid na de injecties. Deze waren niet specifiek toegekend aan een behandelmethode.

Patiënttevredenheid

Deze uitkomstmaat werd niet beschreven.

BTX A in fysiologisch zout versus BTX A in lidocaïne

Güleç et al. (2012) en Vadoud-Seyedi et al. (2007) vergeleken het effect van BTX A in fysiologisch zout met BTX A in lidocaïne. Beide studies gebruikten een side-by-side design en hadden een vrij gelimiteerd aantal deelnemers, respectievelijk acht en 29. Güleç et al. dienden patiënten Botox 50U toe per oksel vergeleken met Botox 100U in de studie van Vadoud-Seyedi et al. De uitkomstmaten in deze studies waren effectiviteit, gemeten middels de VAS zweetintensiteit [Güleç 2012], en veiligheid [Güleç 2012, Vadoud-Seyedi 2007].

Effectiviteit

De effectiviteit van beide methoden werd door Güleç et al. in een patiënt gerapporteerde uitkomstmaat weergegeven, namelijk als Visual Analogue Score (VAS) van zweetintensiteit. Twee weken na de behandeling zag men een forse reductie in de VAS in beide groepen (57,5 mm afname in de BTX A-lidocaïne groep en 56,50 mm afname in de BTX A-fysiologisch zout groep), echter, tussen de beide groepen was er geen sprake van een significant verschil. [Güleç 2012]

Kwaliteit van leven

Deze uitkomstmaat werd in geen van beide studies beschreven.

Veiligheid

In de studie van Güleç et al. had geen van de patiënten last van bijwerkingen gedurende een follow up van 8-12 maanden. In de studie van Vadoud-Seyedi et al. hadden tijdens een follow up van 8 maanden 3 ‘oksels’ last van lokale bijwerkingen, namelijk een lokaal hematoom; twee patiënten in de lidocaïne groep en één in de BTX A-fysiologisch zout groep. Er was in beide studies geen sprake van ernstige bijwerkingen dan wel bijwerkingen die aanleiding waren tot het terugtrekken uit de studies.

Patiënttevredenheid

Deze uitkomstmaat werd niet beschreven.

BTX A injecties versus BTX A iontoforese

De studie van Montaser-Kouhsari et al. (2014) is de enige studie waarin de vergelijking BTX A injecties versus BTX A iontoforese wordt gemaakt. Iontoforese is een beproefde behandeling voor axillaire hyperhidrosis, echter iontoforese met BTX A wordt weinig toegepast in de Nederlandse praktijk. De vergelijking wordt gemaakt in een side-by-side studie met in totaal 11 patiënten. Beschreven uitkomstmaten zijn veiligheid en patiënttevredenheid na 6 maanden.

Effectiviteit

Deze uitkomstmaat wordt niet in de studie van Montaser-Kouhsari et al. (2014) beschreven.

Kwaliteit van leven

Deze uitkomstmaat wordt niet in de studie van Montaser-Kouhsari et al. (2014) beschreven.

Veiligheid

Behoudens peri-procedurale pijn, werden er geen bijwerkingen gerapporteerd. [Montaser-Kouhsari 2014]

Patiënttevredenheid

Na 6 maanden waren tien patiënten tevreden met de BTX A injecties en één patiënt was niet tevreden en niet ontevreden. Aan de BTX A en iontoforese kant waren negen patiënten tevreden en twee patiënten ontevreden.

Onabotulinum toxine A 50U vs. Rimabotulinum toxine B 1,500 U

De studie van An et al. beschrijft de vergelijking van onabotulinum toxine A met rimabotulinum toxine B in een conversie ratio van 1:30 bij 24 patiënten met symmetrische axillaire hyperhidrosis. [An 2015] In een side-by-side design werd gekeken naar de uitkomstmaten effectiviteit (HDSS), veiligheid en patiënttevredenheid.

Effectiviteit

Na 12 weken was er sprake van een HDSS reductie van ≥2 punten bij 86,7% van de patiënten (N=21) in de rimabotulinum toxine B groep versus 80% (N=19) in de onabotulinum toxine A groep (RR 1,11; 95% BI 0,86 – 1,43). Na 20 weken was dit 6,7 % (N=2) in de rimabotulinum toxine B groep tegenover 13,3% (N=3) in de onabotulinum toxine A groep (RR 0,67; 95% BI 0,12 – 3,64).

Kwaliteit van leven

Deze uitkomstmaat werd niet beschreven.

Veiligheid

Er werden geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd. In de rimabotulinum toxine B groep werden milde pijn (N=1) en purpura (N=1) gerapporteerd.

Patiënttevredenheid

Patiënttevredenheid werd gemeten met een 10-puntschaal. Er werd niet beschreven op welk moment tijdens follow-up dit werd gemeten. In de rimabotulinum toxine B groep was de gemiddelde tevredenheid 8,79 (± 1,512 SD), tegenover 8,95 (± 1,43 SD) in de onabotulinum toxine A groep (MD -0,16; 95% BI -0,99 – 0,67).

Zoeken en selecteren

Richtlijn 2015

Uitkomstmaten

Deze uitgangsvraag is uitgewerkt aan de hand van de GRADE-methode. De volgende voorafgaand bepaalde uitkomstmaten zijn gebruikt:

Verbetering kwaliteit van leven in vergelijking tot baseline (cruciaal);
Verbetering patiënt-gerapporteerde ziekteactiviteit in vergelijking tot baseline (cruciaal);
Proportie patiënten met bijwerkingen (cruciaal).

Zoekstrategie

Voor de genoemde uitgangsvraag is een systematische search verricht in de databases PubMed, the Cochrane Database of Systematic Reviews, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Medline, Embase, Web of Science, CENTRAL, CINAHL, Academic Search Premier en Science Direct. De searchstrategie is bijgevoegd in de zoekverantwoording. De search leverde 336 artikelen en 40 meeting abstracts op.

Op basis van titel en abstract zijn er 38 studies meegenomen die voldeden aan de criteria. Hiervan werden 26 studies geëxcludeerd op basis van de full text screening, waarbij gekeken werd naar aansluiting op de PICO en de in- en exclusiecriteria (zie de evidence tabellen). Dit leverde 12 bruikbare artikelen op die de veiligheid en effectiviteit van BTX A bij patiënten met idiopathische axillaire hyperhidrosis hebben onderzocht. [Flanagan 2008, Güleç 2012, Heckmann 2001, Heckmann 2005, Ibrahim 2013, Lowe 2007, Montaser-Kouhsari 2014, Naumann 2001, Naumann 2002, Naumann 2003, Schnider 1999, Vadoud-Seyedi 2007]. Twee artikelen werden niet meegenomen in de GRADE beoordeling vanwege de afwezigheid van de specifieke uitkomstmaten zoals deze voorafgaand gedefinieerd waren. [Heckmann 2001, Naumann 2003] Uiteindelijk werden er tien artikelen geïncludeerd. Meer details over de geïncludeerde studies zijn terug te vinden in de evidence tabellen. De selectie van de artikelen, de risico op bias analyse en de data-extractie zijn allen door twee onafhankelijke personen verricht.

Richtlijn 2019

Om de uitgangsvraag te beantwoorden is de volgende PICO opgesteld:

P: Patiënten met idiopathische axillaire hyperhidrosis

I: botulinetoxine A injecties

C: Geen behandeling, placebo behandeling, (alle) andere behandelingen voor axillaire hyperhidrosis

O: effectiviteit, kwaliteit van leven, veiligheid, patiënttevredenheid

Uitkomstmaten

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten voor de uitgangsvraag als volgt, waarbij de indeling van effectiviteit, kwaliteit van leven, veiligheid en patiënttevredenheid wordt aangehouden in de tekst:

Effectiviteit: verbetering van patiënt-gerapporteerde ziekteactiviteit/-ernst in vergelijking met baseline op 3 en 12 maanden gemeten met Hyperhidrosis Disease Severity Scale (HDSS reductie ≥2). (cruciaal)
Kwaliteit van leven: verbetering van kwaliteit van leven in vergelijking met baseline op 3 en 12 maanden gemeten met de meetinstrumenten DLQI, SF-12, HHIQ. (cruciaal)
Veiligheid: proportie patiënten met (ernstige) bijwerkingen. (cruciaal)
Patiënttevredenheid: tevredenheid met de behandeling, gemeten met meetinstrumenten TS-M, TSQM, global assessment of treatment satisfaction scale. (belangrijk)

In 2019 werden de geïncludeerde studies uit 2015 opnieuw beoordeeld. Hierbij werd gekeken of de in 2019 gedefinieerde uitkomstmaten in de studies werden beschreven. Indien dit het geval was werd deze uitkomstmaat toegevoegd en uitgewerkt middels de GRADE-methode. Indien de geïncludeerde vergelijkingen uit 2015 niet veranderden werden de Summary of Findings tabellen niet aangepast.

Zoekstrategie

Er werd een systematische search verricht in de elektronische databases Medline en Embase. Er werd gezocht naar studies na 23-12-2014 in aanvulling op de studies uit de vorige versie van de richtlijn. De zoekstrategie is toegevoegd onder ‘zoekverantwoording’.

Studies met deelnemers gediagnosticeerd met idiopathische axillaire hyperhidrosis werden geselecteerd op het beschrijven van de gedefinieerde uitkomstmaten. Alle andere vormen van hyperhidrosis, tenzij ook het effect op axillaire hyperhidrosis specifiek werd beschreven, werden geëxcludeerd. Er is geen leeftijd limitatie aangehouden. Uitgesloten werden studies zonder originele gegevens (reviews) en observationele studies. Studies waarin verschillende dermatologische aandoeningen werden bestudeerd waarin de gegevens van hyperhidrosis niet afzonderlijk waren weergegeven en studies met minder dan tien deelnemers (N<10) werden niet meegenomen. Er is een restrictie aangehouden voor Nederlandstalige en Engelstalige publicaties.

Er werden in totaal 137 studies gevonden op basis van de zoekstrategie. Uiteindelijk zijn er na full text screening twee RCT’s geïncludeerd. Specifieke redenen voor exclusie per studie zijn benoemd in de tabel in de evidence tabellen. De RCT’s zijn beoordeeld volgens GRADE en zijn beoordeeld op risk of bias middels de Cochrane Risk of Bias Tool. De risk of bias beoordelingen zijn op te vragen bij de NVDV. Zie voor een overzicht van de GRADE beoordelingen de Summary of Findings tabellen in de evidence tabellen.

Referenties

College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. (2019). Laatst geraadpleegd op 23-08-2019 via www.cbg-meb.nl
Flanagan KH, King R, Glaser DA. Botulinum toxin type a versus topical 20% aluminum chloride for the treatment of moderate to severe primary focal axillary hyperhidrosis. Journal of Drugs in Dermatology. 2008;7(3):221–227.
Frevert J. Content of botulinum neurotoxin in Botox / Vistabel, Dysport / Azzalure, and Xeomin / Bocouture. Drugs in R&D. 2010;10(1179-6901):67–73.
Güleç AT. Dilution of botulinum toxin A in lidocaïne vs. in normal saline for the treatment of primary axillary hyperhidrosis: a double-blind, randomized, comparative preliminary study. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. 2012;26(3):314–318.
Heckmann M, Ceballos-Baumann AO, Plewig G. Botulinum toxin A for axillary hyperhidrosis (excessive sweating). New England Journal of Medicine. 2001;344(7):488–493.
Heckmann M, Plewig G. Low-dose efficacy of botulinum toxin A for axillary hyperhidrosis: a randomized, side-by-side, open-label study. Archives of Dermatology. 2005;141(10):1255–1259.
Ibrahim O. Alam M. Liposuction for axillary hyperhidrosis: reconciling trial results and expert opinion. J Am Acad Dermatol. 2014;70(1097-6787):384.
Ibrahim O, Kakar R, Bolotin D, Nodzenski M, Disphanurat W, Pace N, Alam M. The comparative effectiveness of suction-curettage and onabotulinumtoxin-A injections for the treatment of primary focal axillary hyperhidrosis: a randomized control trial. Journal of the American Academy of Dermatology. 2013;69(1):88–95.
Kerner J. Das Fettgift oder die Fettsäure und ihre Wirkungen auf den thierischen Organismus ein Beytrag zur Untersuchung des in verdorbenen Würsten giftig wirkenden Stoffes. Stuttgart 1822, Tübingen: Cotta.
Lowe NJ, Glaser DA, Eadie N, Daggett S, Kowalski JW, Lai PY. Botulinum toxin type A in the treatment of primary axillary hyperhidrosis: a 52-week multicenter double-blind, randomized, placebo-controlled study of efficacy and safety. Journal of the American Academy of Dermatology. 2007;56(4):604–611.
Montaser-Kouhsari L, Zartab H, Fanian F, Noorian N, Sadr B, Nassiri-Kashani M, Firooz A. Comparison of intradermal injection with iontophoresis of abobotulinum toxin A for the treatment of primary axillary hyperhidrosis: a randomized, controlled trial. Journal of Dermatological Treatment. 2014;25(4):337–341.
Münchau A, Bhatia KP. Uses of botulinum toxin injection in medicine today. BMJ. 2000;320 (7228):161–165.
Naumann MK, Hamm H, Lowe NJ. Effect of botulinum toxin type A on quality of life measures in patients with excessive axillary sweating: a randomized controlled trial. British Journal of Dermatology. 2002;147(6):1218–1226.
Naumann MK, Lowe NJ. Botulinum toxin type A in treatment of bilateral primary axillary hyperhidrosis: randomised, parallel group, double blind, placebo controlled trial. British Medical Journal. 2001;323(7313):596–599.
Naumann MK, Lowe NJ, Kumar CR, Hamm H. Botulinum toxin type a is a safe and effective treatment for axillary hyperhidrosis over 16 months: a prospective study. Archives of Dermatology. 2003;139(6):731–736.
Schnider P, Binder M, Kittler H, Birner P, Starkel D, Wolff K, Auff E. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of botulinum A toxin for severe axillary hyperhidrosis. British Journal of Dermatology. 1999;140(4):677–680.
Smith L. (Ed.). Clostridium Tetani (Vol. III). Springfield 1975: Charles C. Thomas Publisher.
Vadoud-Seyedi J, Simonart T.Treatment of axillary hyperhidrosis with botulinum toxin type A reconstituted in lidocaine or in normal saline: a randomized, side-by-side, double-blind study. Br J Dermatol. 2007;156(0007-0963 (Print)):986–989.
Yamauchi PS, Lowe NJ. Botulinum toxin types A and B: comparison of efficacy, duration, and dose-ranging studies for the treatment of facial rhytides and hyperhidrosis. Clinics in Dermatology. 2004;22(1):34–39.

Evidence tabellen

2015

Auteur, jaar, type studie, land	Studie design	Patiëntenpopulatie		Interventie / Controle	N, (man / vrouw)	Uitvallers	Follow-up en aantal behandelingen	Uitkomstmaten	Comments
Flanagan 2008, single center, Amerika	RCT, open label met cross over 1:1	Volwassenen met persisterende bilaterale primair axillaire hyperhidrosis, HDSS% 3-4 Exclusie: zwangerschap, lactatie, vrouwen met inadequate anticonceptie, patiënten met een andere (doorgemaakte, invasieve) hyperhidrosis therapie, patiënten met een neuromusculaire aandoening of die anticoagulantia gebruiken		Interventie: BTX-A 50U per axilla (Botox®) Controle: 20% Aluminum Chloride (AlCl)	50 (14 / 36) BTX-A: 25 AlCl: 25	5; BTX-A: 3 / 25 AlCl: 2 / 25	12 weken Na 4 weken is cross-over van de 20%AlCl groep naar de BTX-A groep mogelijk bij een HDSS% afname <2 of bij niet verdragen AlCl, eenmalige behandeling	Primair: Incidentie patiënten met HDSS% afname ≥2 na 4 weken Secundair: Veranderingen in HDSS% scores na 4,8 en 12 weken HHIQ& antwoorden na 4,8 en 12 weken Antwoorden op vragen over irritatie na 4,8 en 12 weken Frequentie van patiënten die stoppen met AlCl Aantal cross-overs De duurzaamheid van de behandeling tussen 4-12 weken. Veiligheid: Bijwerkingen	Cross-over geeft een hoog risico op bias
Gülec, 2012, single center, Turkije	RCT, dubbel blind, side-by-side	Volwassenen met ernstige axillaire hyperhidrosis, resistent tegen lokaal aluminium chloride Exclusie: zwangerschap, lactatie, systemische ziekten die hyperhidrosis kunnen veroorzaken zoals diabetes en hyperthyreoïdie, neuromusculaire ziekte of interfererende medicatie, of infectie op injectie plaats		Interventie: BTX-A 50U per axilla (Botox®) + saline / lidocaine Controle: BTX-A 50U per axilla (Botox®) + saline	8 (1 / 7)	0	8-12 maanden, tot hoeveelheid zweet weer terug was op baseline niveau, eenmalige behandeling	Effectiviteit: Zweetproductie in mg / min / axilla Tijd na injectie tot anhydrose Duur van hypo / anhydrose Veiligheid: Bijwerkingen VAS$ periprocedurale pijn
Heckmann 2001, multi-center, Duitsland	RCT, dubbel blind side-by-side	Excessief axillair zweten > 1 jaar, baseline gravimetrie van het spontane rust zweten van minimaal 50mg / axilla / min op kamertemperatuur tijdens ten minste 2 metingen, falen van behandeling middels 10-20% aluminium chloride oplossing of crème Exclusie: zwangerschap, neuromusculaire ziekte, organische oorzaak van hyperhidrosis, gebruik van andere hyperhidrosis therapieën, gebruik van medicatie die de spierspanning of het autonome zenuwstelsel beïnvloeden, kanker.	Interventie: BTX-A 200U per axilla (Dysport®) Controle: BTX-A 100U per axilla (Dysport®)		145, (76 / 69)	9 (na 14 weken)	26 weken follow-up Open label na 2 weken: 100U Dysport in axillae met placebo.	Primair: Zweet productie per axilla in mg / min Tevredenheid per behandeling Secundair: Relatieve reductie in zweetproductie per axilla in mg / min Veiligheid: Bijwerkingen	Bij afwezigheid van de specifieke vooraf gedefinieerde uitkomstmaten werd dit artikel niet meegenomen in de GRADE evaluatie.

Auteur, jaar, type studie, land

Studie design

Patiëntenpopulatie

Interventie / Controle

N, (man / vrouw)

Uitvallers

Follow-up en aantal behandelingen

Uitkomstmaten

Comments

Heckmann, 2005, multi-center, Duitsland

RCT, open label, side-by-side

Excessief axillair zweten > 1 jaar, baseline gravimetrie van het spontane rust zweten van minimaal 50mg / axilla / min op kamertemperatuur tijdens ten minste 2 metingen, falen van behandeling middels10-20% aluminium chloride oplossing of crème gedurende 4 weken

Exclusie: zwangerschap, neuromusculaire ziekte, organische oorzaak van hyperhidrosis, gebruik van andere hyperhidrosis therapieën, gebruik van medicatie die de spierspanning of het autonome zenuwstelsel beïnvloeden, kanker

Interventie: BTX-A 100U per axilla (Dysport®)

Controle: BTX-A 200U per axilla (Dysport®)

43 (19 / 18)

96 weken,

Tweemaal injecties; op de baseline en na 48 weken.

Effectiviteit:

Absolute zweetproductie in mg / min per axilla

Absolute en procentuele verandering in zweetproductie in mg / min per axilla

Objectief zweten (VAS$)

Veiligheid:

Bijwerkingen

Ibrahim 2013, multi-center, Amerika

RCT, open label, side-by-side

18-65 jarigen met bilaterale primair axillaire hyperhidrosis, body mass index 18.5-29.99, goed gezond

Exclusie: zwangerschap, lactatie, doorgemaakte suctie hyperhidrosis therapie of BTX-A behandeling in de laatste 12 maanden, anticoagulantia gebruik, stollingsstoornis, open wond in behandel gebied, of bekende overgevoeligheid voor zetmeel, albumine of ingrediënt BTX-A

Interventie: BTX-A 50U per axilla (Botox®)

Controle: Suctie curettage volgens Swinehart

20 (13 / 7)

6 maanden follow-up, eenmalige behandeling

Primair:

Reductie in zweet intensiteit in mg / min in rust

Reductie in zweet intensiteit in mg / min na inspanning

Secundair:

Reductie in gemiddelde HDSS% score

Veiligheid:

Bijwerkingen

Lowe 2007, multi-center, Amerika

RCT, dubbel blind

1:1:1

Volwassenen met persisterende bilaterale primair axillaire hyperhidrosis, HDSS% 3-4, baseline gravimetrie van het spontane rust zweten van minimaal 50mg / axilla in 5 minuten op kamertemperatuur

Exclusie: secundaire hyperhidrosis, een aandoening die mogelijke interfereert met BTX-A

Interventie: BTX-A 75U en BTX-A 50U per axilla (Botox®)

Controle: Placebo injecties

322 (175 / 147)

BTX-A 75U: 110

BTX-A 50U: 104

Placebo: 108

70 / 322

75U n=14, 50U n=21, placebo n=35)

52 weken

Na 8 weken of meer, bij HDSS% score 3-4 en ≥50mg / per oksel spontaan zweten in rust, de mogelijkheid tot herbehandeling

Primair:
Proportie responders, gedefinieerd als een 2 punt verbetering in HDSS% ten opzichte van aanvang 4 weken a elk van de twee behandel sessies, of van wie effect aanhield na de eerste behandel sessie

Secundair:
Proportie patiënten met een 1 punt verbetering in HDSS% score
Percentage reductie ten opzichte van aanvang in gravimetrie
Duur van effect
DLQI€
Bloedbepalingen voor neutraliserende antilichamen, chemie en hematologie
Bijwerkingen

Er was sprake van >20% drop-outs, niet-gebalanceerd over beide groepen,

Waarvan het grootste deel op basis van persoonlijke redenen. Een patiënt is uitgevallen door een bijwerking.

Montaser-Kouhsari, 2014, single center, Iran

RCT, open label, side-by-side

Idiopathische axillaire hyperhidrosis > 1 jaar bestaand, baseline gravimetrie van zweten 15 minuten na inspanning van minimaal 50mg / axilla / minuut op kamertemperatuur tijdens ten minste 2 metingen, falen van behandeling middels 10-20% aluminium chloride oplossing of crème en systemische behandeling

Exclusie: zwangerschap, neuromusculaire ziekte, organische oorzaak van hyperhidrosis, gebruik van andere hyperhidrosis therapieën in de laatste maand, voorafgaande behandeling middels BTX-A dan wel sympathectomie, systeemziekten (diabetes mellitus, hyperthyreoïdie, stollingsstoornissen), gebruik van medicatie die de neuromusculaire overgang beïnvloed, pacemaker

Interventie: injectie BTX-A 250U per axilla (Dysport®)

Controle: Iontoforese BTX-A 250U per axilla (Dysport®)

11 (5 / 6)

6 maanden, eenmalige behandeling

Effectiviteit:

Percentage verandering in zweetproductie gemeten middels gravimetrie

Verandering in zweetoppervlakte gemeten met de jodium-zetmeel test

Hydratie van het stratum corneum gemeten met de Corneometer

Transepidermaal waterverlies gemeten met de Tewameter

Patiënt tevredenheid@

Periprocedurale pijn (VAS$)

Veiligheid:

Bijwerkingen

Zeer strikte inclusie en exclusiecriteria

Naumann 2001, multicenter, Europa

RCT, dubbel blind
3:1

18-75 jarigen met bilaterale primair axillaire hyperhidrosis, baseline gravimetrie van het spontane rust zweten van minimaal 50mg / axilla in 5 minuten op kamertemperatuur

Exclusie: behandeling van hyperhidrosis met andere methoden

Interventie: BTX-A 50U per axilla (Botox®)

Controle: Placebo

320 (148 / 152)

BTX-A 50U: 242

Placebo: 78

13;

BTX –A: 8 / 242

Placebo: 5 / 78

16 weken

Primair:

Proportie responders (≥50% reductie van baseline in gravimetrie-zweetmeting) na 4 weken

Percentage zweet productie verandering van baseline en absolute zweetproductie

Secundair:

Aanhoudende responders na 16 weken (proportie patiënten die twee visites achtereen geen non-responders waren)

Grootte van de zweetproducerende regio in de jodium-zetmeeltest

Patient’s global assessment of treatment satisfaction*

Bijwerkingen

Lichamelijk onderzoek

Hartslag, bloeddruk en temperatuur

Non responders: <50% reductie van baseline in gravimetrie-zweetmeting

Zelfde studie als Naumann 2002 maar andere data.

Naumann 2002

RCT, dubbel blind
3:1

18-75 jarigen met bilaterale primair axillaire hyperhidrosis, baseline gravimetrie van het spontane rust zweten van minimaal 50mg / axilla in 5 minuten op kamertemperatuur

Exclusie: behandeling van hyperhidrosis met andere methoden

Interventie: BTX-A 50U per axilla (Botox®)

Controle: Placebo

320 (148 / 152)

BTX-A 50U: 242

Placebo: 78

13;

BTX 8 / 242 en placebo 5 / 78

16 weken

Primair:

Kwaliteit van leven gemeten met HHIQ& en SF-12#

Zelfde studie als Naumann 2001 maar andere data

Naumann 2003, multi-center, Europa

RCT, dubbel blind
3:1

18-75 jarigen met bilaterale primair axillaire hyperhidrosis, welke interfereert met hun dagelijks leven, baseline gravimetrie van het spontane rust zweten van minimaal 50mg / axilla in 5 minuten op kamertemperatuur

Exclusie: vrouwen met positieve urine zwangerschapstest

Interventie: BTX-A 50U per axilla (Botox®)

Controle: Placebo

207 (96 / 111)

BTX-A 50U: 158

Placebo: 49

33;

Onbekende verdeling per groep

68 weken.

Placebo groep kreeg na 16 weken open label BTX-A aangeboden bij een gravimetrische zweetafname <50mg / axilla, tot maximaal 3 herhalingsbehandelingen met een interval van 16 weken.

Effectiviteit:

Proportie responders (≥50% reductie van meting voorafgaand aan behandeling in gravimetrie-zweetmeting)

Percentage verandering in zweetproductie t.o.v. baseline

Gemiddelde zweetproductie per meting

Verandering in grootte van het zweetgebied gemeten met jodium-zetmeeltest

Patient’s global assessment of treatment satisfaction*

SF-12#

HHIQ&

Safety:

Bijwerkingen

Vital signs

Bij afwezigheid van de specifieke vooraf gedefinieerde uitkomstmaten werd dit artikel niet meegenomen in de GRADE evaluatie.

Schnider 1999

RCT, dubbel blind, side-by-side

Volwassenen met ernstige axillaire hyperhidrosis, resistent tegen anti-cholinergica en anti-transpirants met aluminium zouten, met sociale handicap door de aandoening

Exclusie: zwanger vrouwen, secundaire hyperhidrosis

Interventie: BTX-A 200U per axilla (Dysport®)

Controle: Placebo

13 (4 / 9)

13 weken,

eenmalige behandeling

Effectiviteit:

Verandering in zweetoppervlakte gemeten met ninhydrine kleuring

Verandering in VAS$ zweten

Subjectieve beoordeling~ behandeling

Veiligheid:

Bijwerkingen

Vadoud-Seyedi, 2007, single center, België

RCT, dubbel blind, side-by-side

Excessief axillair zweten > 1 jaar, falen van behandeling middels 20% aluminium chloride oplossing of crème gedurende 4 weken.

Interventie: BTX-A 100U per axilla (Botox®) + saline / lidocaine

Controle: BTX-A 100U per axilla (Botox®) + saline

29 (2 / 27)

8 maanden of tot hoeveelheid zweet weer terugwas op baseline niveau, eenmalige behandeling

Effectiviteit:

Hoeveelheid zweten middels jodium-zetmeel test

Subjectieve zweetactiviteit middels VAS$

Duur van het effect

Veiligheid:

Periprocedurale pijn middels VAS$

Zeer ongelijke baseline populatie gezien geslacht

Hoeveelheid zweten kan niet gemeten worden in aangedaan oppervlakte middels de jodium-zetmeel test

€DLQI (Dermatology Life Quality Index): een 10-item dermatologisch specifieke vragenlijst dat de “Health Related Quality Of Life (RHQOL)” tijdens de voorafgaande week aanduidt. Scores 0-30, waarbij 0 geen HRQOL afname aangeeft and 30 de meeste HRQOL afname.

*Global assessment of treatment satisfaction scale (+4 circa 100% verbetering, +3 circa 75% verbetering, +2 circa 50% verbetering, +1 Circa 25% verbetering, 0 onveranderd, -1 Circa 25% verergering, -2 Circa 50% verergering, -3 Circa 75% verergering, -4 Circa 100% verergering of meer)

# SF-12 (Medical Outcome Trust Short Form-12 Health Survey): een gevalideerde, algemene gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven vragenlijst, welke bestaat uit 12 items over de kijk van patiënten op hun algemene gezondheid, fysieke activiteit, emotionele gezondheid, lichamelijk pijn en sociaal functioneren. De resultaten worden genoteerd als “physical component summary” (PCS) and “mental component summary” (MCS) scores.

$ Visual analogue scale (VAS in mm): 0= geen zweet / pijn 10= aller hevigst zweten / pijn

&HHIQ (Hyperhidrosis Impact Questionnaire) bestaat uit twee gerelateerde modules: een 41-item module voor baseline ziekte impact en een 10-item module voor de longitudinal follow-up en vergelijking met de baseline. Baseline items zijn verdeeld in 4 groepen: ziekte- en behandel-achtergrond; directe impact op medisch en non-medische hulpmiddelen gebruik, de indirect impact op arbeidseffectiviteit en productiviteit; en ongrijpbare impact. Score 0-4: 0 =niet gelimiteerd, 1=licht, 2=matig, 3=ernstig, and 4=extreme gelimiteerd.

% Hyperhidrosis Disease Severity Scale (HDSS) (Solish et al., 2005):

My underarm sweating is never noticeable and never interferes with my daily activities.
My underarm sweating is tolerable but sometimes interferes with my daily activities.
My underarm sweating is barely tolerable and frequently interferes with my daily activities.
My underarm sweating is intolerable and always interferes with my daily activities.

@Tevredenheid met de therapie: 1. Erg ontevreden, 2. Ontevreden, 3. Niet tevreden en niet ontevreden, 4. Tevreden, 5. Erg tevreden.

~Subjectieve beoordeling anhidrotische effect (verbetering klachten): worse, unchanged, mild improvement, moderate improvement, marked improvement.

Should botulinum toxin A injections vs placebo be used for axillary hyperhidrosis?

Botulinum toxin A injection compared to placebo for axillary hyperhidrosis

Patient or population: patients with axillary hyperhidrosis

Comparison: placebo

Outcomes

Illustrative comparative risks* (95% CI)

Relative effect

(95% CI)

No of Participants

(studies)

Quality of the evidence

(GRADE)

Comments

Assumed risk

Corresponding risk

Placebo

Botulinum toxin A injection

Efficacy

HDSS reduction≥ 2. Scale 1-4

Lower is better.

Follow-up: mean 4 weeks

25 per 100

75 per 100

(54 to 100)

RR 2.99

(2.14 to 4.18)

322

(1 study¹)

⊕⊕⊝⊝

Low^2,3

Generally, a reduction of 2 points in HDSS score has been found to define a responder.

Efficacy

VAS sweat intensity⁴. Scale from: 0 to 100. Lower is better.

Follow-up: mean 8 weeks

The mean efficacy in the control groups was unknown.

The mean efficacy in the intervention groups was

67.4% lower

(85.8 to 48.9 lower)^5,6

(1 study⁷)

⊕⊝⊝⊝

very low^8,9

The observed difference was statistically significant.

Quality of life

SF-12, PCS score¹⁰. Scale from: 0 to 100. Higher is better.

Follow-up: mean 16 weeks

The mean quality of life in the control groups was

51.6 points

The mean quality of life in the intervention groups was

2.1 higher

320

(1 study¹¹)

⊕⊕⊕⊝

Moderate¹²

Although the investigators report a statistically significant difference, the difference does not meet the minimal important difference of 5.

Quality of life

SF-12, MCS score¹³. Scale from: 0 to 100. Higher is better.

Follow-up: mean 16 weeks

The mean quality of life in the control groups was

46.9 points

The mean quality of life in the intervention groups was

1.2 higher

320

(1 study¹¹)

⊕⊕⊕⊝

Moderate¹²

The difference was not statistically significant.

Quality of life

DLQI¹⁴. Scale from: 0 to 30. Lower is better.

Follow-up: mean 4 weeks

The mean quality of life in the control groups was

6.2 points

The mean quality of life in the intervention groups was

4.78 lower

(6.35 to 3.21 lower)

322

(1 study¹)

⊕⊕⊕⊝

Low^2,15

Minimal important difference is between 3 and 5.

Safety¹⁶

Proportion patients with adverse events

Follow-up: mean 16 weeks

5 per 100

11 per 100

(4 to 31)

RR 2.18

(0.79 to 6.02)

320

(1 study¹⁶)

⊕⊕⊕⊝

Moderate¹²

No serious adverse events were reported during the study in either group.

Safety

Proportion patients with local adverse events

Follow-up: mean 13

See comment

Not

Only local side effects (pruritus) were reported, 2 at the BTX-A treated side and 1 at the vehicle side.

Treatment satisfaction

Mean satisfaction score

Follow-up: mean 16 weeks

The mean treatment satisfaction in the control group was 0.3 (SD 1.2)

The mean treatment satisfaction in the intervention group was 2.30 higher (1.93 to 2.67 higher)

320

(1 study¹⁶)

Low^12,18

Total responders intervention group N=242, control group N=78.

*The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval; RR: Risk ratio;

GRADE Working Group grades of evidence

High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect.

Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate.

Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate.

Very low quality: We are very uncertain about the estimate.

¹ Lowe 2007

² Downgraded one level for serious risk of bias (unclear risk of selection bias, performance, detection and attrition bias).

³ Downgraded one level for serious imprecision (optimal information size would be around 200 events, which was not reached)

⁴ Visual analogue scale

⁵ 95%CI was calculated with a paired t-test, taking the individual patients, so the side-by-side design into account

⁶ MD in percentage decrease in VAS (0-100mm)

⁷ Schnider 1999

⁸ Downgraded one level because of serious risk of bias (the side-by-side study design can interfere with the VAS sweat intensity)

⁹ Downgraded two levels because of very serious imprecision (far too few participants compared to the risk of an event in the control group)

¹⁰ Physical Health Composite score

¹¹ Naumann 2002

¹² Downgraded one level for serious imprecision (optimal sample size is not met, too few participants compared for an expected power of 0,8)

¹³ Mental Health Composite score

¹⁴ Dermatology Life Quality Index

¹⁵ Downgraded one level for serious imprecision because the total number of participants is lower than the generally recommended minimal number of 400 participants for continuous variables

¹⁶ Naumann 2001

¹⁷ The relative and absolute effect of the outcomes cannot be calculated due to the side-by-side design of this study

¹⁸ Downgraded one level because of serious risk of bias due to incomplete outcome data

Should botulinum toxin A injections vs 20% aluminum chloride solution be used for axillary hyperhidrosis?

Botulinum toxin A injections compared to 20% aluminum chloride solution for axillary hyperhidrosis
Patient or population: patients with axillary hyperhidrosis Intervention: botulinum toxin A injections Comparison: 20% aluminum chloride solution
Outcomes	Illustrative comparative risks* (95% CI)		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
Outcomes	Assumed risk	Corresponding risk	Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	20% aluminum chloride solution	Botulinum toxin A injections
Efficacy HDSS reduction ≥ 2. Scale 1-4 Lower is better Follow-up: mean 4 weeks	32 per 100	88 per 100 (49 to 100)	RR 2.75 (1.53 to 4.96)	50 (1 study¹)	⊕⊕⊝⊝ Low ^2,3	Generally, a change of at least -2 points HDSS score after treatment has been found to define a responder.
Quality of life⁴ HHIQ⁵No scale available. Follow-up: mean 13 weeks				50 (1 study¹)	⊕⊕⊝⊝ Low ^2,3	Investigators report that at 4 weeks “subjects in BTX-A group noted statistically significant improvement compared with the 20% AlCl group".
Safety Proportion patients with adverse events Follow-up: 4-12 weeks	92 per 100	12 per 100 (4 to 35)	RR 0.13 (0.04 to 0.38)	50 (1 study¹)	⊕⊕⊝⊝ Low ^2,3	No serious adverse events were reported during the study in either group.
*The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; RR: Risk ratio;
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.
¹ Flanagan 2008 ⁷² Downgraded one level for serious risk of bias (open label study design, with high risk of performance and detection bias and selective reporting) ³Downgraded one level for serious imprecision (low sample size, not meeting optimal information size) ⁴ No composite score, no MID and no data at 12 weeks available ⁵ Hyperhidrosis Impact Questionnaire

Should botulinum toxin A injections vs suction curettage be used for axillary hyperhidrosis?

Botulinum toxin A injections compared to suction curettage for axilary hyperhidrosis
Patient or population: patients with axillary hyperhidrosis Intervention: botulinum toxin A injections Comparison: suction curettage
Outcomes	Illustrative comparative risks* (95% CI)		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
Outcomes	Assumed risk	Corresponding risk	Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Suction curettage	Botulinum toxin A injections
Efficacy HDSS score change. Scale 1 to 4. Lower is better. Follow-up: mean 3 months	The mean reduction in the control group was 0.8 (0.18) points	The mean reduction in the intervention group was 1.55 (0.18).¹		20 (1 study²)	⊕⊕⊝⊝ Low ^3,4	A change of at least -1 has been associated with a 50% reduction in sweat production and a 2-point improvement with an 80% reduction (often called responders).
Quality of life - not measured	See comment	See comment	Not estimable	-	See comment	This was not assessed in the single study that was included concerning this comparison
Safety Proportion adverse events Follow-up: mean 6 months			Not estimable	20 (1 study²)	⊕⊕⊝⊝ Low ^3,4	Botulinum toxin A group: 0 events in 20 participants; Suction curettage group: 4 events in 20 participants. The only reported side effects consisted of hyperpigmentation at the skin incision sites and dysesthesia in the axillary area 1 week after the procedure.
*The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval.
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.
¹The mean difference cannot be calculated due to the side-by-side design of this study ² Ibrahim 2013, side by side design ³ Downgraded with one level because of serious risk of bias (open label study design, with high risk of performance and detection bias. The side-by-side design can also interfere with the HDSS outcome) ⁴ Downgraded with one level because of serious imprecision (too few participants compared to the risk of an event in the control group)

Should botulinum toxin A high dose vs botulinum toxin A low dose be used for axillary hyperhidrosis?

Botulinum toxin A high dose compared to botulinum toxin A low dose for axillary hyperhidrosis
Patient or population: patients with axillary hyperhidrosis Intervention: botulinum toxin A high dose (Botox 75U and Dysport 200U) Comparison: botulinum toxin A low dose (Botox 50U and Dysport 100U)
Outcomes	Illustrative comparative risks* (95% CI)		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
Outcomes	Assumed risk	Corresponding risk	Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Botulinum toxin A low dose	Botulinum toxin A high dose
Efficacy HDSS reduction ≥ 2 Scale 1-4 Lower is better Follow-up: mean 4 weeks	75 per 100	74 per 100 (64 to 87)	RR 0.99 (0.85 to 1.16)	214 (1 study¹)	⊕⊕⊝⊝ low ^2,3	Generally, a reduction of 2 points in HDSS score has been found to define a responder.
Quality of life DLQI⁴. Scale from: 0 to 30. Lower is better. Follow-up: mean 4 weeks	The mean quality of life in the control group was 2.1 points	The mean quality of life in the intervention group was 1.60 lower (3 to 0.2 lower)		214 (1 study¹)	⊕⊕⊝⊝ Low ^2,3	Minimal important difference is between 3 and 5.
Safety Proportion patients with adverse events Follow-up: mean 96 weeks	See comment	See comment	Not estimable	43 (1 study⁵)	⊕⊕⊝⊝ Low ^3,6	Side by side study design. No serious adverse events. Minor adverse events (resolved in 1-4 days) included stinging during injection, skin irritation and mild fatigue after injection.
*The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; RR: Risk ratio.
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.
¹ Lowe 2007 ² Downgraded one level because of serious risk of bias (high risk of selection, performance, detection and attrition bias) ³ Downgraded one level because of serious imprecision (too few participants compared to the risk of an event in the control group) ⁴ Dermatology Life Quality Index ⁵ Heckmann 2005 ⁶ Downgraded one level because of serious risk of bias (high risk of performance and detection bias due to the open label study design)

Should botulinum toxin A in saline vs botulinum toxin A in lidocaine be used for axillary hyperhidrosis?

Botulinum toxin A in saline compared to botulinum toxin A in lidocaine for axillary hyperhidrosis
Patient or population: patients with axillary hyperhidrosis Intervention: botulinum toxin A in saline Comparison: botulinum toxin A in lidocaine
Outcomes	Illustrative comparative risks* (95% CI)		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
Outcomes	Assumed risk	Corresponding risk	Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Botulinum toxin A in lidocaine	Botulinum toxin A in saline
Efficacy VAS sweat intensity. Scale from: 0 to 100. Lower is better. Follow-up: mean 2 weeks	The mean VAS in the control group was 20.6mm	The mean VAS in the intervention group was 21.6mm ^1,2		8 (1 study³)	⊕⊝⊝⊝ very low ^4,5	No significant differences between the VAS scores from baseline to week 2 were reported by the investigators. No MID is known for hyperhidrosis.
Quality of life - not measured	See comment	See comment	Not estimable	-	See comment	This was not assessed in the two studies that were included concerning this comparison.
Safety Proportion patients with adverse events Follow-up: 8 to 12 months	See comment	See comment	Not estimable1	37 (2 studies⁶)	⊕⊝⊝⊝ very low^4,7	In Güleç 2012, zero adverse events were reported. In Vadoud-Seyedi 2007, BTX-A in lidocaine treated side: 2 events; BTX-A in saline treated side: 1 events, all had local heamatoma.
*The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; RR: Risk ratio.
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.
¹ The mean difference cannot be calculated due to the side-by-side design of this study ²Botulinum toxin A in lidocaine group: mean from 78,1, SD 13.3 to 20,6mm, SD 7,8mm; Botulinum toxin A in saline group: mean from 78,1, SD 13.3 to 21,6mm, SD 0,9mm (P>0,05) ³ Güleç, 2012, side by side design ⁴ Downgraded one level because of serious risk of bias (high risk of performance and detection bias due to open label study design. The side-by-side study design can also interfere with the VAS sweat intensity) ⁵ Downgraded two levels because of very serious imprecision (far too few participants for the expected power of 0,8) ⁶ Güleç 2012, Vadoud-Seyedi 2007 (both side by side design) ⁷ Downgraded two levels because of very serious imprecision (far too few participants compared to the risk of an event in the control group)

Should botulinum toxin A injections vs botulinum toxin A iontophoresis be used for axillary hyperhidrosis?

Botulinum toxin A injections compared to botulinum toxin A iontophoresis for axillary hyperhidrosis
Patient or population: patients with axillary hyperhidrosis Intervention: botulinum toxin A injections Comparison: botulinum toxin A iontophoresis
Outcomes	Illustrative comparative risks* (95% CI)		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
Outcomes	Assumed risk	Corresponding risk	Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Botulinum toxin A iontophoresis	Botulinum toxin A injections
Efficacy - not measured	See comment	See comment	Not estimable	-	See comment	This was not assessed in the single study that was included concerning this comparison.
Quality of life - not measured	See comment	See comment	Not estimable	-	See comment	This was not assessed in the single study that was included concerning this comparison.
Safety Proportion patients with adverse events Follow-up: mean 6 months	See comment	See comment	Not estimable¹	11 (1 study²)	⊕⊝⊝⊝ very low^3,4	There was no report of treatment related adverse effects in any side, besides pain, by any of the participants.
Treatment satisfaction Follow-up: mean 6 months	See comment	See comment	Not estimable	11 (1 study²)	Very low^3,4	Ten patients reported to be ‘satisfied’, and one patient reported to be ‘merely satisfied’ with the botulinum toxin A injections side. In total 9 patients were ‘satisfied’ and 2 patients were ‘dissatisfied’ with the iontophoresis side.
*The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; RR: Risk ratio.
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.
¹ The relative and absolute effect of the outcomes cannot be calculated due to the side-by-side design of this study ² Montaser-Kouhsari 2014 ³ Downgraded one level because of serious risk of bias (high risk of performance and detection bias due to open label study design) ⁴ Downgraded two levels because of very serious imprecision (far too few participants compared to the risk of an event in the control group)

Exclusietabel

Artikel	Reden van exclusie
Balzani et al. (2001)	Geen fulltext beschikbaar
Bechaux (2009)	Geen fulltext beschikbaar
Connor et al. (2006)	Betreft behandeling middels BTX + paroxetine versus placebo + paroxetine, wijkt daarom teveel af van de PICO
Dressler & Adib (2013)	Pseudo-gerandomiseerd
Dressler (2010)	Niet gerandomiseerd
Dressler et al. (2002)	Niet gerandomiseerd
Drexelius (2007)	Geen fulltext beschikbaar
Heckmann (2001)	Afwezigheid uitkomstmaten GRADE
Iannitti et al. (2014)	Betreft een vergelijking met of zonder JetPeel™ bij BTX behandeling, wijkt daarom teveel af van de PICO
Ibrahim, West, Veledar et al. (2013)	Geen fulltext beschikbaar
James et al. (2004)	Geen fulltext beschikbaar
Kowalski et al. (2004)	Geen fulltext beschikbaar
Lowe & Glaser (2004)	Geen fulltext beschikbaar
Maltese et al. (2012)	Review
Naver et al. (2000)	Pseudo-gerandomiseerd
Naumann (2003)	Afwezigheid uitkomstmaten GRADE
Odderson (2002)	Geen geschikte uitkomstmaten
Ohshima et al. (2013)	Alleen beschikbaar in Japans
Pastorelli & Plasmati (2013)	Geen fulltext beschikbaar
Pastorelli et al. (2014)	Geen fulltext beschikbaar
Rompel & Scholz (2001)	Retrospectieve studie
Shaughnessy (2002)	Geen fulltext beschikbaar
Sinclair et al. (2001)	Geen fulltext beschikbaar
Talarico-Filho et al. (2007)	Pseudo-gerandomiseerd
Trager (2000)	Geen fulltext beschikbaar
Wasielewski (2001)	Geen fulltext beschikbaar
Whatling & Collin (2001)	Geen fulltext beschikbaar
Xie et al. (2014)	Betreft bromhidrosis, wijkt daarom teveel af van de PICO

2019

Onabotulinumtoxin A 50U vs. Rimabotulinumtoxin B 1,500 U

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics¹

Intervention (I)

Comparison / control (C) ²

Follow-up

Outcome measures and effect size ³

Comments

An 2015

Comparison of OnabotulinumtoxinA and

RimabotulinumtoxinB for the Treatment of

Axillary Hyperhidrosis

Type of study:

Prospective, double-blind randomized, bilaterally paired single subject study

Setting: single centre

Country: Korea

Source of funding: -

Inclusion criteria:

Symmetrical axillary hyperhidrosis

Exclusion criteria:

asymmetric sweating in both

axillae, previous treatment with botulinum toxin,

history of allergic reaction to human serum albumin,

pregnancy, lactation, inadequate contraception,

ongoing use of anticholinergic medications, and other

disorders that would make these patients unsuitable

for inclusion.

N total at baseline:

Important prognostic factors¹:

Asian

Groups comparable at baseline?

Yes

1,500 U rimabotulinumtoxin B on 1 axilla

Treatment sides were randomly allocated, and the treating physicians were blind to the treatment allocations.

The hyperhidrotic area was identified by starch–iodine testing and then pen marked. The toxin was intradermally injected over the affected area evenly 1 cm apart in amounts of 0.03 to 0.05 mL (total volume injected: 3 mL per side) using a 30-gauge needle.

50U onabotulinumtoxinA

contralaterally.

(conversion ratio of 1:30)

Length of follow-up:

20 weeks

Loss-to-follow-up:

None

Incomplete outcome data:

None

HDSS

HDSS at baseline:

2: n=9

3: n=14

4: n=1

HDSS 12 weeks posttreatment:

1 or 2: 100% (n=24)

(Both sides)

Proportion of pt with ≥2 points drop in HDSS:

I: 86.7%

C: 80% (p=0.64)

HDSS 20 weeks:

1 or 2: 80% (both sides)

Proportion of pt with ≥2 points drop in HDSS:

I: 6.7%
C: 13.3% (p=0.56)

Adverse events:

I: mild pain (n=1)

Purpura both sides (n=1)

Treatment satisfaction (scale 0: completely unsatisfied to 10: maximum satisfied):

I: 8.79 ± 1.512 SD (p = .80)

C: 8.95 ± 1.43 SD

Short follow up duration (3 and 5 months). Very small number of included patient (risk of imprecision).

Botulinumtoxin A vs. suction curretage

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics¹

Intervention (I)

Comparison / control (C) ²

Follow-up

Outcome measures and effect size ³

Comments

Budamakuntla 2017

Comparative Study of Efficacy and Safety of Botulinum Toxin a Injections and Subcutaneous Curettage in the Treatment of Axillary Hyperhidrosis

Type of study:

Open label non-randomised

bilaterally paired single subject study

Setting: Tertiary care hospital affiliated to a Medical College and Research

Institute for the duration of 2 years from the date of approval

Country: India

Source of funding: IADVL grant.

Inclusion criteria:

Age 18 and 75 years; persistent bilateral primary axillary hyperhidrosis, with sweat measurement of more than 50 mg/min measured gravimetrically at room temperature and calm condition.

Exclusion criteria:

Myasthenia gravis, Lambert-Eaton syndrome, other diseases that could interfere with neuromuscular function, secondary hyperhidrosis, allergy against botox, use of aminoglycosides, curare-like products, use of therapy with aluminium chloride during study, women of reproductive age not on contraceptives.

N total at baseline: 20

Intradermal BtxA injections on the right side (20 axillae):

trimming axillary hair, field block anaesthesia with xylocaine 2% and adrenaline, One vial of BtxA (100 units) was diluted with 5 mL of non-conserved sterile physiologic saline solution, resulting in a concentration of 2 units/0.1 mL. Using a small 26-gauge needle, 2.5 mL (=50 units) was administered by 25 intradermal injections into the centre of each grid in the area marked.

Tumescent subcutaneous curettage of sweat glands on the left side (20 axillae):

trimming axillary hair, field block lidocaine/adrenaline, tumescent suction subdermal curettage through stab incision (tumescent fluid containing saline, bicarbonate, epinephrine and lidocaine), bulky compressive dressings for 10 days.

Length of follow-up:

6 months

Loss-to-follow-up:0

Incomplete outcome data: unknown.

HDSS

HDSS at baseline:
I: 2.95

C: 2.85

HDSS 3 months:

I: 1.2 (P<0.0001)

C: 1.15 (P<0.0001)

HDSS 6 months:

I: 1.6 (P<0.0001)

C: 1.65 (P<0.0001)

No difference between groups

Adverse events:

I: 0

C: bruising (n=2), contact dermatitis due to plaster (n=1), fibrosis (n=1).

Not blinded or randomized

Small sample size

Only mean HDSS: number of patients with HDSS drop of 2 points not mentioned.

No effect sizes reported; e-mailed author on 27-03-2019, no response.

Onabotulinumtoxin A compared to Rimabotulinumtoxin B for axillary hyperhidrosis
Patient or population: axillary hyperhidrosis Setting: Prospective, double-blind randomized, bilaterally paired single subject study Intervention: Onabotulinumtoxin A Comparison: Rimabotulinumtoxin B
Outcomes	Anticipated absolute effects^* (95% CI)		Relative effect (95% CI)	№ of participants (studies)	Certainty of the evidence (GRADE)	Comments
Outcomes	Risk with Rimabotulinumtoxin B	Risk with Onabotulinumtoxin A	Relative effect (95% CI)	№ of participants (studies)	Certainty of the evidence (GRADE)	Comments
Efficacy (HDSS reduction ≥2 points) assessed with: HDSS follow up: 12 weeks	792 per 1.000	879 per 1.000 (681 to 1.000)	RR 1.11 (0.86 to 1.43)	48 (1 RCT) ¹	⨁⨁◯◯ LOW ^a,b	Onabotulinumtoxin A may result in little to no difference in efficacy (HDSS reduction ≥2 points) when compared to Rimabotulinumtoxin B.
Efficacy (HDSS reduction ≥2 points) assessed with: HDSS follow up: 20 weeks	125 per 1.000	84 per 1.000 (15 to 455)	RR 0.67 (0.12 to 3.64)	48 (1 RCT) ¹	⨁⨁◯◯ LOW ^a,b	Onabotulinumtoxin A may result in little to no difference in efficacy (HDSS reduction ≥2 points) when compared to Rimabotulinumtoxin B.
Quality of life - not reported	No study addressed this outcome.			-	-	We are uncertain about the effect of onabotulinumtoxin A and rimabotulinumtoxin B on quality of life.
Safety (proportion of patients with adverse events) follow up: 20 weeks	In the rimabotulinumtoxin B group 1 patient reported mild pain at the injection site. One patient reported bilateral purpura at the injection sites.			(1 RCT) ¹	⨁◯◯◯ VERY LOW ^a,c	Onabotulinumtoxin A and rimabotulinumtoxin B may have little to no effect on safety but the evidence is very uncertain.
Patient satisfaction Scale from: 0 to 10	The mean patient satisfaction was 8.79	The mean patient satisfaction in the intervention group was 0,16 lower (0,99 lower to 0,67 higher)	-	48 (1 RCT) ¹	⨁◯◯◯ VERY LOW ^b,d	We are uncertain about the effect of onabotulinumtoxin A on patients satisfaction when compared with rimabotulinumtoxin B. In both treatment arms the majortiy of patients were satisfied with their treatment.
*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; RR: Risk ratio; MD: Mean difference
GRADE Working Group grades of evidence High certainty: We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect Moderate certainty: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different Low certainty: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect Very low certainty: We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect

Explanations

a. Downgraded one level for serious risk of bias due to side-by-side design, unclear risk of reporting bias.

b. Downgraded one level for imprecision due to very small sample size.

c. Downgraded two levels for imprecision due to very small sample size.

d. Downgraded for very serious risk of bias due to side-by-side design, unclear when treatment satisfaction was measured.

References

1. An 2015.

Exclusietabel

Artikel	Reden van exclusie
Brehmer 2015	Observationele studie, geen geschikte uitkomstmaten
D’Epiro 2014	Retrospectieve studie
Glaser 2015	Prospectieve studie, ongeschikte uitkomstmaten
Nasr 2017	Review
Paracka 2015	Ongeschikte uitkomstmaat (primaire uitkomstmaat was pijnscore)
Rosen 2018	Retrospectieve studie

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-01-2020

Laatst geautoriseerd : 01-01-2020

Geplande herbeoordeling : 01-01-2025

In 2018-2019 vond een modulaire herziening van de richtlijn axillaire hyperhidrosis 2015 plaats. De werkgroep uit 2015 werd hiervoor grotendeels in stand gehouden. De richtlijn axillaire hyperhidrosis 2015 bevatte slechts één module over de behandeling van idiopathische axillaire hyperhidrosis middels botulinetoxine A(BTX A). Tijdens de modulaire herziening heeft de werkgroep opnieuw een knelpuntenanalyse verricht en is tot twee modules gekomen die zijn toegevoegd aan de oorspronkelijke richtlijn uit 2015, namelijk elektromagnetische ablatie en systemische therapie. Deze onderwerpen werden toegevoegd omdat ze tot de meest gangbare behandelingen in de praktijk behoren. Tevens is de reeds bestaande module over behandeling met botulinetoxine geüpdatet. Er is aandacht besteed aan een weging van de verschillende behandelopties die in deze richtlijn worden beschreven in de samenvatting van de richtlijn.

De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Huidpatiënten Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn over idiopathische axillaire hyperhidrosis is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met idiopathische axillaire hyperhidrosis.

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met idiopathische axillaire hyperhidrosis, zoals dermatologen, huisartsen, neurologen, (plastisch) chirurgen en apothekers. Voor patiënten is een folder met daarin informatie uit de richtlijn beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl) en www.thuisarts.nl.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd in 2014 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die met patiënten met idiopathische axillaire hyperhidrosis te maken hebben en patiëntvertegenwoordigers (Huidpatiënten Nederland).

Voor de herziening van de richtlijn is in 2018 opnieuw een werkgroep ingesteld, zie hiervoor het overzicht van de werkgroepleden de tabel hieronder. De (wetenschappelijke) verenigingen Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie, het Nederlands Huisartsengenootschap (NHG) en Huidpatiënten Nederland (HPN) werden voor de knelpuntenanalyse en deelname in de werkgroep uitgenodigd. Tevens zijn de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuis Apothekers (NVZA), Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG), Zorgverzekeraars Nederland (ZN), de Nederlandse Vereniging Ziekenhuizen (NVZ) en de Nederlandse Federatie Universitair Medische Centra (NFU) voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde uitgenodigd.

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroepleden – 2019

Werkgroeplid	Affiliatie en vereniging
Dhr. Drs. M.T.W. Gaastra, dermatoloog (voorzitter)	NVDV
Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, directeur NVDV	Bureau NVDV, Utrecht, NVDV
Dhr. Drs. E. de Jongh, wetenschappelijk medewerker NHG	NHG
Mw. Dr. P.P.M. van Lümig, dermatoloog	NVDV
Mw. Dr. L.L.A. Lecluse, dermatoloog	NVDV
Mw. Drs. I.M.L. Majoie, dermatoloog	NVDV
Mw. Dr. M.E. Schram, dermatoloog	NVDV
Dhr. Drs. A.W. Venema, dermatoloog	NVDV
Mw. M.F. Hofhuis, MSc, arts-onderzoeker	Bureau NVDV, Utrecht, NVDV
Mw. L. Teligui, MSc, arts-onderzoeker, participatie tot december 2018	Bureau NVDV, Utrecht, NVDV
Mw. L.S. van der Schoot, MSc, arts-onderzoeker (secretaris), participatie van december 2018 tot november 2019	Bureau NVDV, Utrecht, NVDV
Mw. E. de Booij, MSc, arts-onderzoeker (secretaris), participatie vanaf november 2019	Bureau NVDV, Utrecht, NVDV
Ondersteuning werkgroep	Affiliatie en vereniging
Mw. Dr. W.A. van Enst, epidemioloog	Bureau NVDV, Utrecht, NVDV

Werkgroepleden – 2015

Werkgroeplid	Vereniging
Dhr. Drs. M.T.W. Gaastra, dermatoloog (voorzitter)	NVDV
Mw. Drs. E.J. van Zuuren	NVDV
Mw. Dr. M.E. Schram	NVDV
Mw. Drs. S. van Hattem	NVDV
Mw. Dr. L.L.A. Lecluse	NVDV
Mw. Drs. I.M.L. Majoie	NVDV
Dhr. Dr. A.M. van Coevorden	NVDV
Mw. K. Weustink	HPN
Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen	Directeur NVDV, Utrecht, NVDV
Mw. Drs. W.R. Veldkamp	Arts-onderzoeker NVDV

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen is opgenomen in de ovnderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NVDV.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden uit 2018 en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.

Werkgroeplid	Gemelde belangen (firma en activiteit)	Ondernomen actie (indien van toepassing)
Dhr. Drs. M.T.W. Gaastra	Geen	Geen
Dr. P.P.M. van Lümig	Geen	Geen
Dr. M.E. Schram	Geen	Geen
Dr. L.L.A. Lecluse	Geen	Geen
Drs I.M.L. Majoie	Geen	Geen
W. Venema	Miramar labs, consultatie/advisering	Besproken in werkgroep
E.de Jongh	Geen	Geen
Dhr. J.J.E. van Everdingen	Geen	Geen
M. Hofhuis, MSc, arts-onderzoeker	Geen	Geen
L. Teligui, MSc, arts-onderzoeker (secretaris tot december 2018)	Geen	Geen
L.S. van der Schoot, MSc, arts-onderzoeker (secretaris vanaf december 2019)	Geen	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

In 2014 was er een patiënt betrokken bij het vaststellen van de uitkomstmaten, het graderen hiervan volgens GRADE, en het formuleren van de richtlijn.

In 2018/2019 is er een patiëntvertegenwoordiger betrokken bij het formuleren van de uitgangsvragen en uitkomstmaten. De patiëntvertegenwoordiger wenste niet actief deel te nemen aan het opstellen van de richtlijn. De conceptrichtlijn is voor commentaar voorgelegd aan patiëntenvereniging HPN.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn is inhoudelijk afgestemd op de NHG behandelrichtlijn ‘Hyperhidrose’ 2017. De richtlijn wordt via het internet verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen en er zal in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn. Tevens zal een samenvatting worden gemaakt. De voorlichtingsfolder van de NVDV zal worden afgestemd op de richtlijn. Er zal informatie voor patiënten op www.thuisarts.nl verschijnen.

Werkwijze

Richtlijn 2015

De werkgroep startte in 2014. Voor de ontwikkeling van deze richtlijn is gebruik gemaakt van de GRADE-methode. Gekozen is om de therapeutische uitgangsvragen omtrent BTX uit te werken volgens de GRADE-methode. Bij de GRADE-methode wordt wetenschappelijk bewijs beoordeeld aan de hand van uitkomstmaten. GRADE veronderstelt dat de werkgroep in het beginstadium van de richtlijnontwikkeling uitkomstmaten vaststelt. Voor de uitgangsvragen zijn patiënt-relevante uitkomstmaten bepaald en vervolgens ingedeeld in kritieke, belangrijke en minder belangrijke uitkomstmaten.

Richtlijn 2019

De werkgroep heeft in 2018 en 2019 de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. De eerste versie van de richtlijn stamt uit 2015.

In de richtlijn 2015 werd één uitgangsvraag beantwoord middels de GRADE-methode. In 2019 zijn hier twee uitgangsvragen aan toegevoegd en is de bestaande uitgangsvraag herzien. In 2019 is tevens gebruik gemaakt van de GRADE-methode. Zie hieronder voor een toelichting.

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. [Medisch Specialistische Richtlijnen] Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroepleden. De werkgroep heeft de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn beoordeeld op noodzaak tot revisie.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Per uitgangsvraag zijn klinisch relevante uitkomstmaten opgesteld, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten is gekeken. De werkgroep heeft deze uitkomstmaten gewaardeerd volgens hun relatieve klinisch belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen.

Uitkomstmaten richtlijn 2015:

Verbetering kwaliteit van leven in vergelijking tot baseline (cruciaal);
Verbetering patiënt-gerapporteerde ziekteactiviteit in vergelijking tot baseline (cruciaal);
Proportie patiënten met bijwerkingen (cruciaal).

Uitkomstmaten richtlijn 2019:

Effectiviteit: verbetering van patiënt-gerapporteerde ziekteactiviteit/-ernst in vergelijking met baseline op 3 en 12 maanden gemeten met Hyperhidrosis Disease Severity Scale (HDSS). (cruciaal)
Kwaliteit van leven: verbetering van kwaliteit van leven in vergelijking met baseline op 3 en 12 maanden gemeten met de meetinstrumenten DLQI, SF-12, HHIQ. (cruciaal)
Veiligheid: proportie patiënten met (ernstige) bijwerkingen. (cruciaal)
Patiënttevredenheid: tevredenheid met de behandeling, gemeten met meetinstrumenten TS-M, TSQM, global assessment of treatment satisfaction scale. (belangrijk)

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Richtlijn 2015

Er werd een systematische search verricht in de databases PubMed, de Cochrane Database of Systematic Reviews, Embase en Cochrane Central Register of Controlled Trials. De zoekstrategie is terug te vinden in de zoekverantwoording.

De volgende inclusie / exclusiecriteria zijn gebruikt, tenzij anders aangegeven:

Inclusiecriteria

Exclusiecriteria

Axillaire hyperhidrosis
Alle leeftijden
Behandeling met geïnjecteerde BTX A
Gerandomiseerde gecontroleerde studies
Humane studies

Alle andere vormen hyperhidrosis
Dubbele publicaties

Eerst werd inclusie op basis van de abstracts verricht, waarna bij het lezen enkele artikelen uitvielen na het lezen van de volledige tekst. Na selectie van de literatuur bleven artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies staan vermeld. De werkgroepleden beoordeelden de kwaliteit en inhoud ervan. Vervolgens schreef de secretaris een conceptrichtlijn onder begeleiding van de richtlijnwerkgroep, waarin de beoordeelde literatuur werd verwerkt.

Bij de uitwerking van de uitgangsvraag volgens de GRADE-methode zijn de stappen beschreven in het ‘GRADE handbook’ nauwkeurig gevolgd. [Schünemann 2013] Tevens is gebruik gemaakt van ‘the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention’ voor het uitwerken van de uitgangsvragen en voor het verrichten van de meta-analyses. [Higgins 2011]

Het hoofdstuk is volgens een vast stramien opgebouwd: uitgangsvraag, inleiding, wetenschappelijke onderbouwing, conclusie, overige overwegingen, aanbevelingen. Een van de doelen is om een richtlijn zo transparant mogelijk te laten zijn, zodat elke gebruiker kan zien op welke literatuur en overwegingen bepaalde aanbevelingen zijn gebaseerd.

Richtlijn 2019

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen een systematische zoekstrategie uitgevoerd in de elektronische databases Embase en Medline. De zoekactie is met behulp van de PICO-systematiek opgebouwd. De zoekvragen hebben de P als gemeenschappelijke onderdeel. De overige onderdelen van de PICO werden geformuleerd op basis van de uitgangsvraag.

De volgende afbakening is gebruikt:

P: Patiënten met idiopathische axillaire hyperhidrosis

I: Behandeling met elektromagnetische ablatie, systemische middelen en BTX A injecties

C: geen behandeling, placebo behandeling, andere behandelingen voor axillaire hyperhidrosis

O: effectiviteit, kwaliteit van leven, veiligheid, patiënttevredenheid

Studies met deelnemers gediagnosticeerd met idiopathische axillaire hyperhidrosis werden geselecteerd. Alle andere vormen van hyperhidrosis, tenzij ook het effect op axillaire hyperhidrosis specifiek werd beschreven, werden geëxcludeerd. Er is geen leeftijd limitatie aangehouden. Uitgesloten werden studies zonder originele gegevens (reviews). Studies met minder dan tien deelnemers (N<10) werden niet meegenomen. Er is een restrictie aangehouden voor Nederlandstalige en Engelstalige publicaties. Experts op het gebied van hyperhidrosis werden geraadpleegd voor eventuele ontbrekende artikelen. De zoekstrategieën zijn te vinden bij de zoekverantwoording.

De aldus gevonden studies zijn door een arts-onderzoeker van de NVDV (LvdS) en auteurs van de hoofdstukken (MG, WV, MS, LL, LM) onafhankelijk van elkaar geselecteerd op basis van titel en abstract en vooraf opgestelde selectiecriteria. Bij discrepantie is een derde persoon gevraagd (MH). De beoordeling en uiteindelijke selectie op basis van volledige tekst is gedaan door arts-onderzoeker(s) van de NVDV. De geselecteerde studies zijn gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. Een overzicht van geëxcludeerde studies na full text screening is te vinden in de evidence tabellen.

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs

De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs/onderzoeksgegevens is in de richtlijn tot stand gekomen met de GRADE-methode. Bij de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) worden individuele studies systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. [Schünemann 2013]

Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van methodologische kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen, deze zijn op te vragen via de NVDV. Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011]

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (zie tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de tabellen met de Summary of Findings (SoF), zie de evidence tabellen.

De conclusies en aanbevelingen in de richtlijn zijn tevens tot stand gekomen met de GRADE-methode. Tabel 2 geeft een overzicht van de gradering, betekenis en formulering van aanbevelingen volgens GRADE.

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, www.gradeworkinggroup.org]

Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE

GRADE-systeem
Kwaliteitsindeling bewijs	Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
	Redelijk	er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
	Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
	Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.
Startkwalificatie	Gerandomiseerd onderzoek = hoog Observationele studie = laag
Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*	Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie Indirectheid van het bewijs Belangrijke inconsistentie tussen studies Imprecisie Grote kans op ‘publicatiebias’
Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**	Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1) Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2) Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1) Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1)

* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias

Tabel 2. Voorkeursformulering aanbevelingen volgens GRADE

Gradering aanbeveling	Betekenis	Voorkeursformulering
Sterk voor	De voordelen zijn groter dan de nadelen voor bijna alle patiënten. Alle of nagenoeg alle geïnformeerde patiënten zullen waarschijnlijk deze optie kiezen.	We bevelen [interventie] aan.
Zwak voor	De voordelen zijn groter dan de nadelen voor een meerderheid van de patiënten, maar niet voor iedereen. De meerderheid van geïnformeerde patiënten zal waarschijnlijk deze optie kiezen.	Overweeg [interventie], bespreek de voor- en nadelen.
Neutraal	-	-
Zwak tegen	De nadelen zijn groter dan de voordelen voor een meerderheid van de patiënten, maar niet voor iedereen. De meerderheid van geïnformeerde patiënten zal waarschijnlijk deze optie niet kiezen.	Wees terughoudend met [interventie], bespreek de voor- en nadelen.
Sterk tegen	De nadelen zijn groter dan de voordelen voor bijna alle patiënten. Alle of nagenoeg alle geïnformeerde patiënten zullen waarschijnlijk deze optie niet kiezen.	We bevelen [interventie] niet aan.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie de evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Formuleren van conclusies

Voor elke interventie en vooraf opgestelde uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een literatuurconclusie waarbij de kwaliteit van het bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Hierbij werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje ‘Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.

Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die voorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de samenvatting.

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is. Informatie over kosten zoals beschreven in de richtlijn is gebaseerd op beschikbare gegevens ten tijde van schrijven.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld in een commentaarformulier/tabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor de autorisatie.

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
De Jongh E, Verduijn MM. NHG-Behandelrichtlijn Hyperhidrose. Utrecht: Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), 2017. Online beschikbaar op www.nhg.org. Laatst geraadpleegd op 09-07-2019.
Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.handbook.cochrane.org.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/.
Van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Idiopathische axillaire hyperhidrosis

Idiopathische axillaire hyperhidrosis

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies