Uitgangsvraag

Beïnvloedt radiotherapie de kwaliteit van leven van patiënten met een chirurgisch behandelde hypofysetumor, indien er een restadenoom na neurochirurgie is?

Subvraag: Heeft het tijdstip van het geven van radiotherapie (meteen postoperatief of bij groei van de resttumor) invloed op de kwaliteit van leven?

Aanbeveling

Acromegalie

Overweeg (directe) postoperatieve radiotherapie bij patiënten met acromegalie wanneer de te verwachten effectiviteit opweegt tegen de eventuele negatieve invloed op kwaliteit van leven. Betrek in de afweging de invloed van niet/onvoldoende onderdrukte GH-overproduktie en de effecten van onderdrukkende medicatie.

 

M. Cushing

Bij patiënten met M. Cushing hoeft bij de keuze voor wel of geen radiotherapie geen rekening gehouden te worden met een eventuele invloed op kwaliteit van leven, als direct gevolg van de radiotherapie zelf.

 

Niet-functionerende hypofysetumoren

Bij patiënten met een niet-functionerende hypofysetumor is kwaliteit van leven niet doorslaggevend bij de keuze voor radiotherapiebehandeling of geen radiotherapiebehandeling. De beslissing moet genomen worden door een multidisciplinair team. 

Inleiding

Deze module spitst zich toe op de kwaliteit van leven na radiotherapie van de hypofyseadenoomrest. De indicaties voor radiotherapie na een hypofyseoperatie worden slechts kort algemeen besproken.

De kwaliteit van leven van patiënten met een hypofysetumor is bij diagnose, tijdens behandeling en na behandeling (neurochirurgie, medicatie en/of radiotherapie, al dan niet in combinatie) verslechterd in vergelijking tot referentiepopulaties (Santos, 2009).

Indicaties voor radiotherapie worden wereldwijd niet uniform gesteld. De indicatie voor radiotherapie wordt multidisciplinair gesteld met betrokkenheid van endocrinoloog, neurochirurg en radiotherapeut. Bij een op MRI aangetoond restadenoom na neurochirurgie wegens een niet-functionerend hypofyseadenoom wordt soms gekozen voor meteen radiotherapie, soms wordt radiotherapie pas ingezet bij aangetoonde groei van het restadenoom. Na complete resectie wordt er alleen radiotherapie toegepast bij een recidiefadenoom, al dan niet voorafgegaan door reoperatie. Indien een patiënt geen neurochirurgie kan ondergaan, wordt er vaak primaire radiotherapie gegeven.

Bij een functionerend hypofyseadenoom zijn er naast neurochirurgie en medicamenteuze therapie, bij restziekte of recidief ziekte meerdere opties. Radiotherapie wordt niet standaard toegepast bij restziekte of recidiefziekte in geval van een functionerende hypofysetumor; alternatieven zoals langdurige medicamenteuze therapie (m.n. bij acromegalie) en een bilaterale adrenalectomie (M. Cushing) kunnen ook overwogen worden. Wanneer gekozen wordt voor radiotherapie , in combinatie  met onderdrukkende medicamenteuze therapie, is het doel op termijn de medicatie te kunnen verminderen of te stoppen; radiotherapie kan ook worden toegepast wanneer de medicatie ineffectief is geworden of de patiënt de onderdrukkende medicatie niet verdraagt.

 

De lokale controle die bereikt wordt met radiotherapie bij het niet-functionerend hypofyse-adenoom en het functionerend hypofyseadenoom – ongeacht het moment waarop deze toegepast wordt (bij rest/recidief/groei rest) -  bedraagt 80% tot bijna 100% na 10 tot 20 jaar follow-up (Feelders, 2012; Marko, 2010).  Bij patiënten met een ACTH-producerend hypofyseadenoom wordt een snellere hormoonnormalisatie beschreven dan bij patiënten met een GH-producerend hypofyseadenoom.

Er wordt gesteld dat door radiotherapie bij 67-89% van de patiënten biochemische controle wordt bereikt in het geval van een functionerend hypofyseadenoom. In het geval van acromegalie wordt gerapporteerd dat bij 45% (5-75%) van de patiënten biochemische controle wordt bereikt na het geven van radiotherapie. De gemiddelde tijd tot het bereiken van deze biochemische controle is 8,7 jaar (Feelders, 2012; Marko, 2010).

In geval van een ACTH-producerend hypofyseadenoom (Morbus Cushing) wordt gerapporteerd dat bij 43-83% van de patiënten biochemische controle wordt bereikt in 8 maanden tot 5 jaar na de gegeven radiotherapie (Feelders, 2012; Marko, 2010).

Behalve de verkregen biochemische resultaten van de behandeling, is de kwaliteit van leven (dankzij/ondanks de behandeling) voor patiënten een belangrijke uitkomstmaat.

 

Voor het bepalen van deze kwaliteit van leven zijn algemene en ziektespecifieke vragenlijsten ontwikkeld, zoals voor acromegalie de ACRO-QoL en voor Morbus Cushing de Cushing-QoL.

Conclusies

Functionerende hypofysetumoren

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat postoperatieve radiotherapie de kwaliteit van leven van patiënten met een GH-producerend hypofyseadenoom (acromegalie) met rest/recidief ziekte niet of negatief beïnvloedt.

 

Bronnen: C Postma, 2012; C Paisley, 2007; C Kauppinen-Makelin, 2006; C Biermasz, 2005; C Biermasz, 2004; C Rowles et al, 2005

 

Niveau 3

Er zijn geen aanwijzingen dat radiotherapie de kwaliteit van leven beïnvloedt van patiënten met een ACTH-producerend hypofyseadenoom (M. Cushing) met rest/recidiefziekte na neurochirurgie.

 

Bronnen: C Van Aken, 2005;  C Tiemensma, 2011

 

Niet-functionerende hypofysetumoren

Niveau 3

Er zijn geen aanwijzingen dat radiotherapie de kwaliteit van leven beïnvloedt van patiënten met een niet-functionerend hypofyseadenoom met een resttumor, een groeiende resttumor of een recidief.

 

Bronnen: B Van Beek, 2007; C Nielsen, 2007; C Dekkers, 2006

Samenvatting literatuur

Functionerende tumoren

Acromegalie

In de systematische search naar het effect van postoperatieve radiotherapie op de kwaliteit van leven van patiënten met een GH-producerend hypofyseadenoom (acromegalie) werden 6 studies gevonden, die alle in een subgroepanalyse het effect van radiotherapie op de kwaliteit van leven bekeken.

 

Drie Nederlandse studies (n=118 (Postma, 2012) en n=108 (Biermasz, 2004 en 2005)), waarvan een studie (Postma) in de multivariate analyse, laten zien dat radiotherapie niet geassocieerd is met verminderde kwaliteit van leven gemeten met de ACRO-Qol (Postma, 2012; Biermasz, 2005; Biermasz, 2004). In beide studies van Biermasz et al. toont lineaire regressieanalyse aan dat radiotherapie significant als onafhankelijke factor samenhangt met  verminderde fysieke gesteldheid, algemene vermoeidheid, afgenomen motivatie, maar ook met verminderde angst. Deze parameters maken deel uit van algemene gezondheidsvragenlijsten, echter op de Acro-Qol heeft een voorgeschiedenis van behandeling met radiotherapie geen invloed (Biermasz, 2005; Biermasz, 2004).

 

Paisley et al (2007) onderzochten veranderingen in kwaliteit van leven bij 56 patiënten met acromegalie, en de invloed van behandelmodaliteiten hierop en vonden geen aantoonbaar effect van radiotherapie (Paisley, 2007).

 

In de studie van Kauppinen (2006) werd onderzocht in hoeverre de health related quality of life (HRQoL) afhing van de uitkomst van de behandeling en van de behandelmodaliteit bij 231 patiënten met acromegalie. Kwaliteit van leven werd gemeten gemiddeld 11.4 jaar na de start van de behandeling. Acromegaliepatiënten hadden een lagere HRQoL vergeleken met de algemene populatie (P<0.001), en patiënten die radiotherapie hadden gehad hadden een lagere HRQoL dan patiënten die geen radiotherapie hadden gehad (P=0.004).

 

Rowles onderzocht de kwaliteit van leven (AcroQoL) bij acromegaliepatiënten en vond vergelijkbare uitkomsten (lagere QoL bij acromegaliepatiënten vergeleken met algemene populatie, en een negatief effect van eerdere radiotherapie op kwaliteit van leven).

 

Morbus Cushing

In de systematische search  naar het effect van postoperatieve radiotherapie op de kwaliteit van leven van patiënten met een Morbus Cushing werden 2 Nederlandse studies gevonden (van Aken, 2005; Tiemensma, 2011). Van Aken en collegae rapporteren in een vergelijkende follow-up studie onder 58 genezen Cushing-patiënten dat het hebben ondergaan van radiotherapie (n=11) geen verminderde kwaliteit van leven oplevert vergeleken met patiënten die geen radiotherapie hebben ondergaan (van Aken, 2005). Alle patiënten rapporteerden een verminderde kwaliteit van leven vergeleken met de controlegroep (n=98). Univariate lineaire regressieanalyse laat zien dat radiotherapie geen significante onafhankelijke voorspeller is voor één van de items van de vragenlijsten.

 

De cross-sectionele studie van Tiemensma en collegae laat geen verschil zien in gerapporteerde kwaliteit van leven onder 14 van de 52 Cushing- patiënten die radiotherapie hebben ondergaan en ten minste 1 jaar in remissie zijn  ten opzichte van de 38 patiënten die geen radiotherapie hebben ondergaan.

 

Niet-functionerende hypofysetumoren

In de systematische search naar het effect van postoperatieve radiotherapie op de kwaliteit van leven van patiënten met een niet-functionerende hypofysetumor werden 3 studies gevonden (van Beek, 2007; Nielsen, 2007; Dekkers, 2006).

 

Er is één studie, die gekeken heeft naar het effect van radiotherapie op de kwaliteit van leven van patiënten die neurochirurgie hebben ondergaan vanwege een niet-functionerend hypofyseadenoom en vanwege een restadenoom  of groei van het restadenoom in aanmerking kwamen voor postoperatieve radiotherapie (van Beek, 2007). Van Beek en collegae bekeken in deze studie een Nederlands cohort (n=81) bestaande uit patiënten tussen de 20 en 70 jaar met een histologisch bewezen niet-functionerend hypofyseadenoom. In dit cohort ondergingen 46 patiënten postoperatieve radiotherapie en 35 patiënten niet.  Na tenminste 12 maanden na de laatste behandeling werden binnen dit cohort 3 vragenlijsten naar het effect van al dan niet radiotherapie op de kwaliteit van leven  en één vragenlijst over  cognitief functioneren al dan niet na radiotherapie uitgezet. Er werden tussen beide groepen geen verschillen gevonden in de meeste domeinen van kwaliteit van leven en in het cognitief functioneren.

 

In twee andere geïncludeerde studies, waarin de kwaliteit van leven van patiënten met een niet-functionerend hypofyseadenoom vergeleken werd met een controlegroep toonden kleine subgroepanalyses door middel van lineaire regressie aan, dat het ondergaan van radiotherapie geen onafhankelijke predictor vormt voor verminderde kwaliteit van leven (Nielsen, 2007; Dekkers, 2006).

Zoeken en selecteren

Er is gezocht naar literatuur betreffende

  1. het effect van postoperatieve radiotherapie op de kwaliteit van leven en
  2. het effect van het tijdstip van het geven van radiotherapie op de kwaliteit van leven bij volwassenen met een chirurgisch behandeld hypofyseadenoom (functionerend en niet-functionerend).

Er is gezocht naar literatuur vanaf 1 januari 2000 in de databases van Medline en Embase. Er werden geen studies gevonden naar het effect van het tijdstip waarop radiotherapie bij deze patiënten gegeven werd. Uiteindelijk werden alleen studies geïncludeerd die het effect van postoperatieve radiotherapie op de kwaliteit van leven bij deze patiëntengroep bestudeerden. De gevonden studies betreffen alle observationele studies. De 12 vergelijkende studies werden geïncludeerd en ingedeeld naar patiënten met een functionerend (Morbus Cushing en Acromegalie) en een niet-functionerend hypofyseadenoom. Studies die een overall effect beschreven werden geëxcludeerd.

Referenties

  1. Biermasz NR, van Thiel SW, Pereira AM, et al. Decreased quality of life in patients with acromegaly despite long-term cure of growth hormone excess. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:5369-76.
  2. Biermasz NR, Pereira AM, Smit JW, et al. Morbidity after long-term remission for acromegaly: persisting joint-related complaints cause reduced quality of life. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:2731-9.
  3. Dekkers OM, van der Klaauw AA, Pereira AM, et al. Quality of life is decreased after treatment for nonfunctioning pituitary macroadenoma. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:3364-9.
  4. Feelders RA, Pulgar SJ, Kempel A, Pereira AM. The burden of Cushing's disease: clinical and health-related quality of life aspects. Eur J Endocrinol 2012;167:311-26.
  5. Kauppinen-Mäkelin R, Sane T, Sintonen H, et al. Quality of life in treated patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:3891-6.
  6. Marko NF, LaSota E, Hamrahian H, et al. Comparative effectiveness review of treatment options for pituitary microadenomas in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2010;95: 4114-23.
  7. Nielsen EH, Lindholm J, Laurberg P, et al. Nonfunctioning pituitary adenoma: incidence, causes of death and quality of life in relation to pituitary function. Pituitary 2007;10:67-73.
  8. Paisley AN, Rowles SV, Roberts ME, et al. Treatment of acromegaly improves quality of life, measured by AcroQol. Clin Endocrinol (Oxf). 2007;67:358-62.
  9. Postma MR, Netea-Maier RT, van den Berg G, et al. Quality of life is impaired in association with the need for prolonged postoperative therapy by somatostatin analogs in patients with acromegaly. Eur J Endocrinol 2012;166:585-92.
  10. Rowles SV, Prieto L, Badia X, et al. Quality of life (QOL) in patients with acromegaly is severely impaired: use of a novel measure of QOL: acromegaly quality of life questionnaire. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3337-41.
  11. Santos A, Resmini E, Martínez MA, et al. Quality of life in patients with pituitary tumors. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2009;16: 299–303.
  12. Tiemensma J, Kaptein AA, Pereira AM, et al. Negative illness perceptions are associated with impaired quality of life in patients after long-term remission of Cushing's syndrome. Eur J Endocrinol. 2011;165:527-35.
  13. Van Aken MO, Pereira AM, Biermasz NR, et al. Quality of life in patients after long-term biochemical cure of Cushing's disease. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3279-86.
  14. Van Beek AP, van den Bergh AC, van den Berg LM, et al. Radiotherapy is not associated with reduced quality of life and cognitive function in patients treated for nonfunctioning pituitary adenoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;68:986-91.

Evidence tabellen

Postoperatieve radiotherapie en kwaliteit van leven bij acromegalie

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Postma et al., 2012

Type of study: Cross-sectional follow-up study

 

Setting: 2 tertiary referral Hospitals in Groningen and Nijmegen (UMCG and UMCN)

 

Country: The Netherlands

 

Source of funding: not funded

Inclusion criteria:

-  Patients in UMCG or UMCN diagnosed with acromegaly

-  Aged between 20-75 years

-  Still actively followed at endocrine outpatient clinics

-  Last treatment and QoL assessment at least 12 months

-  Participation in UMCG in 2005 and UMCN in 2008 and 2009

-  Surgery between 1975 and 2008

 

N total at baseline: 164, 108 returned questionnaires

Intervention: SST+ 41

Control: SST- 67, of which 38 were cured after surgery

 

Important prognostic factors:

Age at diagnosis ± SD:

I= SST+: 40.6 ± 11.3

C=SST-:42.2 ±10.6

Age at study ± SD:

I= SST+: 54.8 ± 11.6

C=SST-:53.6 ±11.2

 

Sex:

I: M/F=24/15

C: M/F=23/44

 

RT I:17/41 and C: 29/43

 

 

Groups comparable at baseline? Gender significantly differed (0,014)

Trend toward more thyroid hormone substitution in the SST+ group

SST

 

 

 

 

 

No SST

 

 

Length of follow-up:

-          Last treatment and QoL assessment at least 12 months

RR: 66%

 

 

 

 

Outcome measures:

QoL- questionnaires RAND-36, MFI-20, HADS, AcroQoL scores

 

SST+ reported poorer scores on five out of eight subscales of the RAND-36 and on all subscales of MFI-20. Scores of the ACROQoL were worse in SST+ patients

 

Subgroup analysis in patients with an IGF-1 SDS between +1,5 and -1: SST+ n=26 and SST- N=44

 

SST+ subgroup analysis worse scores on physical functioning, physical fatigue,  reduces activity, vitality and general health perception across all HR-QoL questionnaires

 

Multivariate analysis: SST+ and female gender highly significantly associated with worse scores on the Acro-QoL

RT not associated with worse scores on Acro-QoL

 

Level of evidence C (effect of radiotherapy was not aim of the study)

Paisley et al, 2007

Type of study:

Longitudinal Follow-up study

 

Setting: re-evaluation of original study in UK

 

Country: UK

 

Source of funding: none declared

Inclusion criteria:

Patients treated for acromegaly that participated in previous study.

 

Exclusion criteria:

-

 

N total at baseline:

Baseline: n= 56, of which surgery + RT N=29

Re-evaluation: n = 56, of which surgery +RT N=30

 

Important prognostic factors:

Age:

baseline: 55.4 ±  4.8

re-evaluation: 53.8 ± 14.5

 

Sex:

M=33/F23

 

Groups comparable at baseline? Yes, except for IGF-I level

 

 

n.a.

 

 

 

n.a.

 

 

Length of follow-up: median time 608 days

 

Loss-to-follow-up:

Intervention: 56

N (%) 56/80

Reasons (describe) unknown

 

 

 

 

Outcome measures

AcroQOL, PGWB, SSS and EQ-5D at baseline and after median time interval of 608 days

 

difference in QOL between baseline and follow-up

 

Subgroup analysis: Prior RT did not influence the change in QOL associated with change in IGF-levels

 

95%CI and p-value for the effect of RT on QoL is lacking

 

Level of evidence C (effect of radiotherapy was not aim of the study)

 

Kauppinen-Makelin et al., 2006

 

Type of study:

Follow-up study

 

Setting: all 5 university hospitals in Finland

 

Country: Finland

 

Source of funding: none declared

 

Inclusion criteria:

Patients:

-  Patients with acromegaly    diagnosed from Jan         1980-dec 1999

-  Over 15 years of age

-  In live 2000-2001

 

Controls:

Representative sample (age, gender) of the general population in the Finnish national Health Survey (1995/1996)

 

Exclusion criteria:

-  Died before 2002

 

N total at baseline:

Patients: 333 patients

Of participating 231 patients 31,6% RT

Controls: 3759 patients

 

Important prognostic factors:

age: 57.3 ± 11,9

Years after initial treatment: 11.4 ± 5.7 years

Age at diagnosis: 45.8 ± 11,9 years

 

Sex:

Patients:  M 103/ F 128

Hypopit 24,2% (n=231)

More common among patients treated with RT (47.4 vs 12.6%, P<0.001)

 

Groups comparable at baseline? yes

 

n.a.

 

 

 

 

n.a.

 

 

Length of follow-up: 20 years

 

Loss-to-follow-up:

42/333 patients died before the end of 2000 and 14 in 2001 and 2002

- 46/277 patients did not participate.

 

 

 

Outcome measure:

HR-QoL by 15 D instrument

 

Clinically important difference in overall score 0,03 or greater

 

Total 15 HR-QoL score of participants was lower than in the age and gender matched general population (0,858 vs. 0,929, P<0,001 and clinically important.

 

Multivariate analysis, better HRQoL predicted by not having had RT (P<0.004, 95% CI 1,49-8,44; OR 0,44)

 

 

Conventional RT 2D

 

Level of evidence C (effect of radiotherapy was not aim of the study)

Biermasz et al., 2005

Type of study: cohort study

 

Setting: tertiary referral center (LUMC, Leiden)

 

Country: the Netherlands

 

Source of funding: none declared

Inclusion criteria:

-  All acromegaly patients    treated and currently    followed in the centre

-  In long term-remission or    strictly controlled

 

N total at baseline: N=118

 

Important prognostic factors:

age ± SD: 58,6 ± 12,9

Sex:

I: M/F= 61M/57F

 

Primary therapy:

TSS n=108

RT: n=2

Octreotide: n=7

Pituitary apoplexy: n=1

 

All 118 patients were considered in remission based on glucose-suppressed serum GH, random GH and IGF-1

Mean duration 12.0 ± 7.4 years

 

Pituitary insufficiency in 40% of  patients.

Irradiated patients had a higher frequency of hypopituitarism than irradiated patients: 76 vs. 23, P<0.001

n.a.

 

 

 

n.a.

 

 

Length of follow-up:

 

 

RR=90% 118/131

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N (%) 7 refused participation, 6 no response

 

Overall RR 95%

 

 

 

 

Outcome measures:

Quality of life assessment including 4 general health questionnaires (HADS, SF-36, MFI-20and NHP as well as  the Acro-QoL questionnaire

 

Univariate linear regression analysis: RT was a significant independent factor for some quality of life parameters: reduced physical function (SF-36) p=0,045) general fatigue and  reduced motivation (MVI-20) P= respectively  0.025 and 0.007, as well as reduced anxiety (HADS) P=0.04

Only univariate regression analysis

 

Level of evidence C (non-comparative  study)

Biermasz, et al., 2004

Type of study:

Cohort study

Setting: tertiary referral center (LUMC, Leiden)

 

Country: the Netherlands

 

Source of funding: none declared

Inclusion criteria:

-  All patients with cured    acromegaly based on    recent biochemical    evaluation and currently    followed in LUMC

-  Primarily treated with    SSA and additionally    occasionally with RT or    SST-analogues

 

Exclusion criteria:

 

N total at baseline:

Intervention: 131 (RR 90%)à118

Control: provided by patients extended with literature ref data on healthy controls (RR53%)à N=83

 

Important prognostic factors:

age ± SD:

patients:58.6 ± 12.9 (29-89) years

controls:56.8 ± 13.5 years

 

Sex:

pts: 61M/57F

ctrls: 36M/47F

 

Primary therapy:

TSS n=108

RT: n=2

Octreotide: n=7

Pituitary apoplexy: n=1

 

All 118 patients were considered in remission based on glucose-suppressed serum GH, random GH and IGF-1

Mean duration 12.0 +/- 7,4 years.

 

Pituitary insufficiency in 40% of  patients.

Irradiated patients had a higher frequency of hypopituitarism than irradiated patients: 76 vs. 23, P<0.001

 

Groups comparable at baseline?

Age  and sex not different

n.a.

 

 

 

n.a.

Length of follow-up:

 

 

RR=95%--> n=118

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N (%) 7

Reasons (describe) refused to participate

 

Control:

N (%) RR 53%

Reasons (describe) none described

 

 

 

 

Outcome measures: Quality of life assessment including 4 general health

questionnaires (HADS, SF-36, MFI-20and NHP as well as  the Acro-QoL questionnaire

 

rradiated patients performed significantly worse than non-irradiated patients on general fatigue and reduced motivation scales (P=0.043 and P=0.011 respectively).

 

Linear regression analysis: irradiated patients had a worse score on the  SF-36 the general fatigue and reduced motivation scale (MFI-20) and energy and physical mobility scales of the NHP.

RT is associated with a reduced quality of life: RT affects quality of life , especially in general fatigue and performance scales

 

Conventional 2D RT

 

Level of evidence C (effect of radiotherapy was not aim of the study)

Rowles et al., 2005

Type of study:

Cohort study

 

Setting: Christie hospital

 

Country: UK

 

Source of funding: none declared

Inclusion criteria

English speaking patients

Attending for routine care at Christie hospital

 

Exclusion criteria:

?

 

N total at baseline:

Patients: N=80

Controls; population based normative data

 

 Important prognostic factors:

Age: 54.2 (range 20-84)

 

Sex:  M 43/F 37

Years from diagnosis mean 9.5 (range 20-84)

 

Previous  treatment of acromegaly:

Surgery n=10 (12,5%)

RT n=11 (13,8%)

Surgery +RT n 46 (53,8%)

Neither n=16 (20%)

n.a.

 

 

n.a.

 

 

 

 

Outcome measures:

Quality of life assessment including 4 questionnaires (PGWB, SSS, EoroQoL and Acro-QoL questionnaire)

 

Comparison with population based normative data patients with acromegaly score significantly worse on general health, vitality and total QoL (p=0.05)

 

Stepwise linear regression identified a history of prior RT to be associated with worse QoL (P<0.05)

 

RR unknown

 

Level of evidence C

 

Tabel 2 Postoperatieve radiotherapie en kwaliteit van leven bij Cushing’s disease

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Van Aken et al., 2005

Type of study: Cohort study

 

Setting:  tertiary referral Hospital in Leiden (LUMC)

 

Country: The Netherlands

 

Source of funding: not funded

Inclusion criteria:

-  Living patients diagnosed with Cushing disease between 1978 and 2002

-  Treated in LUMC by TSS and occasionally additional therapy

-  Considered cured

 

N total at baseline:

Patients: n= 81 of whom 63 were considered cured

Controls: same sex and age distribution and from same geographical area recruited by participating patients (n=98)

As well as age-adjusted mean reference values collected from the literature for the used questionnaires.

 

Important prognostic factors:

Age ± SD:

I= 51.7 ± 15.2years

C=52.5 ± 13.3 years

 

Sex:

I : M/F=10/48

C: M/F=23/75

 

All participating patients underwent TSS (N=58)

Additional RT N=11 (19%)

Bilateral adrenelectomy N=3

Hypopit N=30 (52%)

 

Mean duration of remission 13.4 ± 6.7 years

 

Groups comparable at baseline?

Age and  sex were not different between patients and controls

n.a.

 

 

 

n.a.

RR: 95% (n=59)

 

 

Length of follow-up: 13.4 +/-6.7 years

 

Loss-to-follow-up: one patient refused to participate in the study

Intervention:

 

Patients n=58/ Controls n=98

 

 

 

 

 

Outcome measures:

QoL- questionnaires: SF-36, MFI-20, NHP and HADS.

 

 

 

All Cushing patients had a reduced QoL judged by all questionnaires and all assessed items compared to reference values from the literature

 

Patients who underwent RT did not report worse QoL than patients that were not irradiated.

 

Univariate Linear regression analysis: RT was not a significant independent predictor in any of the items of the QoL questionnaires.

Conventional RT unspecified

 

Level of evidence C

Tiemensma et al., 2011

Type of study:

Cross-sectional study

 

Setting:  tertiary referral Hospital in Leiden (LUMC)

 

Country: The Netherlands

 

Source of funding: no specific funding received

Inclusion criteria:

-  Patients with Cushing disease

-  > 18 years

-  remission defined by strict biochemical criteria for at least 1 year

 

Exclusion criteria:

-

 

N total at baseline:

Patients: n= 52

 

Control: reference population of other studies: N=349

 

Important prognostic factors:

All in remission for at least one year

age ± SD:

P: 55.4 ± 4.8;

Sex:

P: 7M 45F;

 

Groups comparable at baseline?

Yes, except for IGF-I level

n.a.

 

 

 

n.a.

RR= 68%

 

Length of follow-up:

 

 

Loss-to-follow-up:

Intervention: N=25 (32%)

Reasons (describe) refused participation

 

 

 

 

RT=27%

 

Outcome measures:

IPQ-R, QoL-questionnaires; physical symptom checklist, EuroQoL-5D, Cushing QoL

 

no differences between patients treated by different modalities including RT

 

Level of evidence C (effect of radiotherapy was not aim of the study)

 

Tabel 3 Postoperatieve radiotherapie en kwaliteit van leven bij niet-functionerende hypofysetumoren

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Nielsen et al., 2007

Type of study: cohort study

 

Setting:

 

Country: Denmark

 

Source of funding: supported by grants from the Aarhus University hospital research initiative and the Obel family Foundation, Aalborg, Denmark.

Inclusion criteria:

-  Pituitary surgery for clinically non-functioning pituitary adenoma from 1 January 1985 to December 31, 1996.

-  Radiologically present suprasellar tumor

 

Exclusion criteria:

-  Pituitary surgery or radiotherapy before 1985

-  Cushing disease, Acromegaly and prolactinoma.

 

N total at baseline: 192

 

Important prognostic factors:

Sex and age:

M: n= 116 (mean age 55.8, range 16,3-83,4)

F: n= 76 (mean age 52.4, range 17.8-81.1)

 

Transsphenoidal approach: n=160 (83,3%)

Craniotomy: n=31 (17%)

RT: N=42 (22%)

146 (76%) underwent one operation

 

Controls: Danisch reference population

 

Groups comparable at baseline? NA

n.a.

n.a.

 

Length of follow-up:

-  Median for surviving patients 13,1 years (range 8-20 years)

-  Median follow-up for patients who had died 4,6 years (range 0-18,6 years)

 

Loss-to-follow-up:

53 patients had died (34 men, 19 women)

4 patients refused to participate

 

RR 81% (N=109)

2 patients only completed the SF-36

 

 

 

Outcome measures:

QoL- questionnaires SF-36, MDI-10

 

Patients who had undergone craniotomy scored significantly worse on metal health (P=0,007) and mental component score (P=0,02) as well as had a significantly higher MDI-score than patients who had been operated transsphenoidally

 

Multivariate regression analysis: Radiotherapy was not an independent risk factor for reduced physical function

Conventional RT (45Gy) in 42 patients (22%) of which two for cancer unrelated to the pituitary adenoma

 

Level of evidence C (effect of radiotherapy was not aim of the study)

Van Beek et al, 2007

Type of study:

Cohort-study

 

Setting: large tertiary referral centre (UMCG, Groningen)

 

Country: the Netherlands

 

Source of funding: none declared

Inclusion criteria:

-  Histologically proven NFA

-  Between 20 and 70 years of age

-  Interval between last treatment and the quality of life assessment was at least 12 months

-  Still actively followed at the endocrine outpatient clinic

-  Patients who received primary surgical treatment in UMCG between Jan 1963 and Jan 2005

 

N total at baseline:

Intervention: 90, RR90%--> 81

 

Important prognostic factors2:

age ± SD: 55 ± 10 years

 

Intervention RT+:

Age:  58 (32-70) years

Age at prim treatment: 43 (13-67) years

 

Control RT-:

Age: 56 (34-70) years

Age at prim treatment: 50 (16-17) years

 

Sex:

M=49/F=23;

 

Transsphenoidally: n=62

Craniotomy: n=19

Second surgical intervention: n=14

46/81 received RT

Average time between surgery and RT was 8 months

 

Groups comparable at baseline? Patients who underwent RT more frequently had a craniotomy (n=16 vs. 3), were younger at the time of surgery (p=0.000) and their duration of follow-up was younger (p=0,008). They also used more hormonal substitution, significantly more in the case of thyroid hormone (P 0,049).

Current age, social status, level of education, type of employment (part-time or fulltime), social security benefit and comorbidity were similar.

 

RT+ group

 

 

 

 

RT- group

 

Length of follow-up:

RT+= 12 (1-43) years

RT-=  4 (1-30) years

 

RR: 90%

 

 

Loss-to-follow-up:

10% not responded

 

 

 

 

Outcome measure

RAND-36, MFI-20, HADS, Cognitive failure questionnaire

 

Most HR-QoL domains showed a similar score in the RT= and RT- groups.

 

Physical functioning (ES 0,44, vitality ( ES 0,47), mood (HADS-depression) (ES 0.56) and physical and mental fatigue (MFI-20) (both ES 0,54) were reported to be significantly worse in RT- patients.

 

No differences in cognitive function were observed.

 

In Rt- group

-  social functioning, vitality and general health perception (domains from RAND 36) significantly lower than in reference population.

 

In RT+ group

- general health perception was worse than in the  age-matched control population

- physical functioning and pain (RAND 36) and anxiety (HADS) were better

No differences in QoL were observed related to age (at primary treatment), prim surgical operation route, or second surgical intervention. Hormonal substitution had also no effect on HR-QoL

 

Multivariate analysis:

RT, sex, cortisol substitution, IGF-1 z-score <-2 and a second pituitary operation were independent determinants of quality of live (RAND 36).

Improved RAND-scores were seen in patients that received RT (physical functioning and vitality) ES 0,4-06

+

Conventional RT Mode of RT unspecified

 

Level of evidence B

Dekkers et al., 2006

Type of study:

Case-control-study

 

Setting: University hospital, Leiden, LUMC

 

Country: the Netherlands

 

Source of funding: none declared

Inclusion criteria P:

-  Patients with NFMA diagnosed between Jan 1985 and 2004

 

Inclusion criteria C:

-  Controls provided by patients from the same geographical area of comparable age, sex and socioeconomic status

 

N total at baseline:

I: 116/128

C: 66 provided patients, extended by controls to total of 125 patients

 

Important prognostic factors:

age ± SD:

I: 61.9, range 24-86 years

Age at diagnosis 50,7 ± 11.7

C: 61.5, range 26-86 years

Sex:

I:  M/F= 54/ 45

C:  M/F= 66/59

 

Groups comparable at baseline? Yes, for age and gender

n.a.

 

 

 

n.a.

 

RR= 91%

 

Loss-to-follow-up:

17 patients refused to participate

12 patients did not respond

 

 

 

 

 

Outcome measures:

HADS, MFI-20, NHP, SF-36

 

RT, visual field defects and GH deficiency were not found to be independent predictors for reduced QoL in any of the questionnaires.

Small subgroup analysis by means of linear regression

 

Conventional RT, Mode of RT unspecified

 

Level of evidence C (effect of radiotherapy was not aim of the study)

Overwegingen

Bij bovenstaande conclusies dienen een aantal zaken overwogen te worden. Het (eventuele) gunstige effect van de radiotherapie op lokale controle en op overmatige hormoonproductie dient afgezet te worden tegen bijwerkingen op korte en lange termijn van radiotherapie en tegen de gevolgen van het uitstellen van of afzien van radiotherapie.

Hypopituïtarisme, al dan niet ontstaan na radiotherapie, beïnvloedt de kwaliteit van leven.

De gerapporteerde literatuur betreft patiënten die niet behandeld zijn met de huidig gangbare bestralingsmogelijkheden, te weten stereotactische en intensiteit­gemoduleerde radiotherapie, welke vandaag de dag meer en meer toegepast worden. Hierdoor is het te bestralen doelvolume kleiner geworden en kan de bestralingsdosis nog beter gefocust worden. De werkgroep verwacht dat de invloed van de moderne  bestralingstechnieken op kwaliteit van leven daardoor eerder kleiner dan groter zal zijn. Studies naar kwaliteit van leven bij patiënten die behandeld zijn met genoemde hedendaagse bestralingstechnieken ontbreken echter nog. Tevens is de kwaliteit van de geïncludeerde studies niet hoog en ontbreken vooralsnog gerandomiseerde studies om de invloed van radiotherapie op de kwaliteit van leven goed te kunnen onderzoeken.

 

De keuze voor wel of geen radiotherapie wordt gemaakt door een multidisciplinair team in overleg met de patiënt, waarbij de patiënt goed geïnformeerd wordt over de voor- en nadelen van radiotherapie. In deze overweging moeten naar de mening van de werkgroep leeftijd en hormonale status, en doel van de bestraling expliciet meegenomen worden, evenals alternatieven voor radiotherapie met gevolgen voor bijwerkingen en invloed op kwaliteit van leven.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-01-2015

Laatst geautoriseerd : 01-01-2015

Uiterlijk in 2019 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie (NVvN) of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De NVvN is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie

Geautoriseerd door:
  • Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

Initiatief

Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie

 

In samenwerking met

Nederlands Oogheelkundig Gezelschap

Nederlandse Internisten Vereniging

Nederlandse Vereniging voor Keel-, Neus- & Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied

Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Vereniging Klinische Genetica Nederland

 

Met ondersteuning van

Kennisinstituut van Medisch Specialisten

 

Financiering

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS)

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van de richtlijn is meer uniformering rondom de geboden operatieve zorg voor hypofysetumoren. De richtlijn geeft aanbevelingen met betrekking tot operatietechnieken, timing van operatie, perioperatieve medicamenteuze behandeling, oogheelkundige aspecten, postoperatieve adjuvante behandeling en genetische counseling.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een aandoening uitgaande van de hypofyse en bij wie een neurochirurgische interventie geïndiceerd is. Daarnaast zijn bij de ontwikkeling van deze richtlijn steeds de voor de patiënt relevante uitkomstmaten betrokken. Deze richtlijn kan ook gebruikt worden als informatiebron voor patiënten met een hypofysetumor en direct geïnteresseerden.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2011 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij  de zorg voor patiënten die een indicatie hebben voor hypofysechirurgie.

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

  • Drs. M.J.T. Verstegen, neurochirurg, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
  • Dr. G. van den Berg, internist-endocrinoloog, Universitair Medisch Centrum Groningen
  • Dr. A.C.M. van den Bergh, radiotherapeut, Universitair Medisch Centrum Groningen
  • Dr. P. Depauw, neurochirurg, St. Elisabeth Ziekenhuis, Tilburg
  • Prof. dr. J.A. Grotenhuis, neurochirurg, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen (vanaf augustus 2012)
  • Dr. A. Kropveld,KNO-arts, St. Elisabeth Ziekenhuis, Tilburg
  • Dr. J.M.A. Kuijlen, neurochirurg, Universitair Medisch Centrum Groningen
  • Dr. E.J. van Lindert, neurochirurg, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen (tot juni 2012)
  • Drs. B.P.M. van Nesselrooij, klinisch geneticus, Universitair Medisch Centrum Utrecht
  • Dr. J.W.R. Pott, oogarts, Universitair Medisch Centrum Groningen

 

Met ondersteuning van

  • Dr. M.A. Pols, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Een overzicht hiervan vindt u hieronder:

 

Werkgroeplid

Belangen afgelopen vijf jaar en/of gedurende looptijd van het project?

ja /nee

Zo ja, welke

Berg, G. van den

Nee

 

Bergh, A.C.M. van den

Nee

 

Depauw, P.R.A.M.

Nee

 

Grotenhuis, J.A.

Nee

 

Kropveld, A.

Nee

 

Kuijlen, J.M.A.

Nee

 

Lindert, E.J. van

Nee

 

Nesselrooij, B.P.M. van

Nee

 

Verstegen, M.J.T.

Nee

 

 

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het betrekken van de patiëntenvereniging in de knelpuntenanalyse, door een literatuursearch in de oriënterende fase, en door voor specifieke uitgangsvragen het patiëntenperspectief expliciet mee te nemen in de literatuursearch. Verder is bij het benoemen van relevante uitkomstmaten rekening gehouden met voor de patiënt belangrijke uitkomsten zoals kwaliteit van leven, en algemeen welbevinden. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Nederlandse Hypofysestichting.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.

 

De richtlijn is digitaal verspreid onder alle relevante beroepsgroepen. Ook is de richtlijn te vinden via de website van de Kwaliteitskoepel: www.kwaliteitskoepel.nl.

Werkwijze

AGREE

Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (www.agreecollaboration.org), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Deze zijn besproken en aangevuld tijdens de eerste werkgroepvergadering. Tevens is een enquête uitgezet onder de leden van de Nederlandse Hypofysestichting.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep  de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen in Medline (OVID) en in de richtlijnendatabase van het  Guideline International Network, en naar systematische reviews, ook in Medline. Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in Medline, Embase en/of in de Cochrane Library. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden beoordeeld op onderzoeksopzet/design. Naar aanleiding van deze beoordeling werd het bewijsniveau van studies bepaald volgens de classificatie in tabel 2.1 en tabel 2.2.

 

Tabel 2.1. EBRO indeling van de kwaliteit van individuele studies

Bewijs niveau

Interventie onderzoek

Diagnostisch accuratesse onderzoek

Schade of bijwerkingen, etiologie, prognose

A1

Systematische review / meta-analyse van tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek tov een referentietest (‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van resultaten, met voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (ook patiënt-controle onderzoek, cohort-onderzoek)

Onderzoek tov een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiënt-controle onderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

 

Tabel 2.2: Niveau van bewijs van de conclusie

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

2

Eén onderzoek van niveau A2 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

Eén onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

Samenvatten van de literatuur

Een samenvatting van de literatuur en het bewijsniveau van de relevante studies zijn in de richtlijntekst terug te vinden onder de kopjes ‘samenvatting van de literatuur’ en ‘conclusie’.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

Beoordeling van literatuur werd gedaan aan de hand van de EBRO-methodiek.

 

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover niet wetenschappelijk onderzocht, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen.

 

Indicatorontwikkeling

Er bestaat een neurochirurgische kwaliteitsregistratie (Quality Registry Neuro Surgery) waarin ook indicatoren over hypofysechirurgie zijn opgenomen. De werkgroep is van mening dat deze indicatoren relevant zijn en dat stimuleren van deelname aan de QRNS belangrijker is dan het ontwikkelen van nieuwe indicatoren.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek staat in de aanverwant Kennislacunes.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.