Uitgangsvraag

Wat zijn indicaties voor verwijzing naar een klinisch geneticus?

Aanbeveling

Verwijs patiënten met een hypofysetumor naar de klinisch geneticus bij:

  1. Een positieve familieanamnese voor hypofysetumoren

  2. Een positieve familieanamnese voor endocriene tumoren en/of pigmentafwijkingen op de huid of mucosae

  3. Endocriene tumoren in de voorgeschiedenis, met name adenomen van de bijschildklier of (neuro-endocriene) in de pancreas.

  4. Andere goedaardige (myxomateuze) tumoren in de voorgeschiedenis en/of pigment-afwijkingen op de huid of mucosae

  5. Een hypofysetumor (macro-adenoom) op jonge leeftijd (<30 jaar)

  6. Histologische kenmerken van de tumor als grootte, invasieve groei, ongebruikelijke combinaties van tumorsecretie, zeker wanneer gecombineerd met criterium 5.

Inleiding

Meestal zijn hypofysetumoren sporadisch optredend, dat wil zeggen van clonale herkomst, voortkomend uit moleculaire genetische veranderingen in een enkele cel. Er zijn echter ook genetisch bepaalde of familiaire vormen beschreven, naar schatting 5% van alle hypofysetumoren (Tichomirowa, 2009; Vandeva, 2010). In algemene zin worden daarbij zowel niet-producerende (33%), als hormoonproducerende adenomen gezien. Meestal betreft dan het een prolactinoom (40-45%), maar ook groeihormoon- (20%), ACTH-  of TSH-producerend (beiden zeldzaam) is mogelijk. Hoewel de percentages niet goed bekend zijn (zeldzame aandoeningen), zijn alle genoemde vormen beschreven bij erfelijke of familiaire vormen van hypofysetumoren.

Conclusies

Geen beoordeling

Hypofyseadenomen bij MEN1-patiënten zijn vaak groter en meer invasief groeiend dan bij niet-MEN1-patiënten. Ook komen grote tumoren op jongere leeftijd voor. Er worden meer multipele adenomen gevonden en de hormoonsecretie is vaak afwijkend en moeilijker te normaliseren.

Bronnen: Trouillas, 2008; Vergès, 2002

 

Geen beoordeling

Bij Familial Isolated Pituitary Adenomas (FIPA) wordt bij 15%-30% een mutatie aangetoond in het AIP gen. Bij somatotropinoma’s is de kans 50% dat er een AIP mutatie wordt aangetoond. De penetrantie lijkt echter laag, zo’n 30%.

Bronnen: Igreja, 2010; Daly, 2007

 

Geen beoordeling

Bij sporadisch optredende hypofyse tumoren wordt een groot aantal moleculaire, monoclonale defecten beschreven, die met uitzondering van de syndromale vormen of de FIPA’s niet in de kiembaan worden teruggevonden

Bronnen: Vandeva, 2010

Samenvatting literatuur

Syndromaal

Hypofysetumoren kunnen onderdeel uitmaken van het autosomaal dominant overervende MEN (Multipele Endocriene Neoplasie) type 1 syndroom. De kans op een hypofysetumor bij MEN1 syndroom is ongeveer 38% en het betreft meestal een prolactinoom. MEN1 syndroom wordt veroorzaakt door mutaties in het MEN1-gen, de mutatiedetectiekans is 85%, mozaïcisme is beschreven (Klein, 2005).

 

Trouillas (2008) vergeleek in een case-control studie de eigenschappen van hypofyse-adenomen van 77 patiënten met MEN1 met die van 2509 patiënten zonder MEN1 (en met een subgroep van 296 patiënten gematcht voor immunoprofiel om specifieke histologische tumorkenmerken te vergelijken). Bevindingen waren:

  • MEN1 gerelateerde hypofysetumoren zijn significant groter en vaker invasief groeiend.
  • MEN1-patiënten met grote hypofysetumoren zijn jonger (gemiddelde leeftijd van manifestatie 38 jaar) dan niet-MEN1-patiënten;
  • Multipele adenomen komen significant vaker voor bij MEN1, en er worden ongebruikelijke combinaties gezien zoals afscheiding van prolactine en adrenocorticotrope hormoon.
  • Genotype-fenotype correlatie is niet duidelijk.

Vergès (2002) deed een vergelijkbaar onderzoek waarin 324 MEN1-patiënten (waarvan 136 (42%) een hypofyseadenoom hadden) werden vergeleken met 110 patiënten met hypofyseadenomen zonder MEN1. Bij de MEN1-patiënten werden meer macroadenomen gezien  en de hormonale hypersecretie was minder vaak te normaliseren.

 

Bij een (familiair) MEN fenotype zonder mutatie in het MEN1 gen moet MEN4 worden uitgesloten, dat wordt veroorzaakt door mutaties in het CDKN1b gen. Hoe groot de kans op een hypofysetumor is bij deze patiëntengroep is nog niet bekend (Vandeva, 2010). Het spectrum aan afwijkingen lijkt vooralsnog niet heel verschillend ten opzichte van MEN1.

 

Pieterman (2009) analyseerde de gegevens van alle MEN1-patiënten behandeld in het UMCU tussen 1978 en 2007. Van de 74 patiënten had 78-90% een parathyroid-adenoom, en 46% een pancreas-adenoom (Pieterman 2009). In eerdere studies werd een life time risico van 90% op een parathyroid adenoom genoemd (Machens, 2007)

 

Een zeldzame erfelijke aandoening is het Carney Complex (CC). Het CC is een eveneens autosomaal dominant overervend, multipele-neoplasiesyndroom, met cardiale, endocriene, cutane en neurale myxomateuze tumoren, en daarbij een brede variatie van pigmentlaesies op de huid en mucosae (lentigenes). De endocriene manifestaties hebben een grote overlap met MEN1 syndroom.

CC wordt veroorzaakt door mutaties in het PRKAR1A-gen op chromosoom 17, maar is genetisch heterogeen, omdat ook bij een aantal families linkage is vastgesteld voor een regio op chromosoom 2 (geen gen geïdentificeerd vooralsnog) (Stratakis, 1996; Kirschner, 2000).

 

Familiair

Met de term Familiaire Hypofysetumoren (Familial Isolated Pituitary Adenomas, FIPA) wordt aangegeven dat er binnen een familie twee of meer verwanten zijn met hypofysetumoren (meestal in de eerste of tweede graad). Binnen een familie kan het dan gaan om heterogene endocriene manifestaties (adenomen met secretie van prolactine, groeihormoon, ACTH of geen secretie), maar ook om homogene families wat betreft het tumortype.

In een aantal families is een  mutatie aangetoond in het AIP gen. De mutatiedetectiekans bij FIPA bedraagt 15% (Daly 2007) tot 30% (Igreja, 2010). De kans op het vinden van een mutatie is groter bij somatotropinoma’s (50%; Daly, 2007). Het is tot nu toe echter onduidelijk wat de life time penetrantie is van AIP-mutaties, waarschijnlijk laag, 30% (Daly, 2007).

 

Somatische mutaties

Activerend somatische mutaties in het GNAS1-gen kunnen leiden tot sporadische groeihormoon­producerende tumoren.

Wat betreft de clonale afwijkingen is een groot aantal genetische veranderingen beschreven, die met uitzondering van de bovengenoemde familiaire of syndromale genen niet in de kiembaan worden teruggevonden. Als een mutatie in een van de familiaire of syndromale genen wordt aangetoond in de tumor worden die tot nu toe altijd in de kiembaan teruggevonden (Vandeva, 2010).

Zoeken en selecteren

Voor deze vraag is geen systematische literatuursearch gedaan, maar is gebruik gemaakt van bij de werkgroep bekende artikelen en expertise van de werkgroepleden. De literatuur is daarom ook niet systematisch beoordeeld.

Referenties

  1. Daly AF, Vanbellinghen JF, Khoo SK, et al. Aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene mutations in familial isolated pituitary adenomas: analysis in 73 families. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1891–1896.
  2. Horvath A, Stratakis CA. Clinical and molecular genetics of acromegaly: MEN1, Carney complex, McCune-Albright syndrome, familial acromegaly and genetic defects in sporadic tumors. Rev Endocr Metab Disord 2008;9:1-11.
  3. Igreja S, Chahal HS, King P, et al. International FIPA Consortium. Characterization of aryl hydrocarbon receptor interacting protein (AIP) mutations in familial isolated pituitary adenoma families. Hum Mutat 2010;31: 950-960.
  4. Kirschner LS, Sandrini F, Monbo J, et al. Genetic heterogeneity and spectrum of mutations of the PRKAR1A gene in patients with the Carney complex. Hum Molec Genet 2000;9:3037-3046.
  5. Klein RD, Salih S, Bessoni J, et al. Clinical testing for multiple endocrine neoplasia type 1 in a DNA diagnostic laboratory. Genet Med 2005;7(2):131-8.
  6. Machens A, Schaaf L, Karges W, et al. Age-related penetrance of endocrine tumours in multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): a multicentre study of 258 gene carriers. Clin Endocrinol 2007;67:613–622.
  7. Pieterman CR, Schreinemakers JM, Koppeschaar HP, et al. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): its manifestations and effect of genetic screening on clinical outcome. Clin Endocrinol (Oxf). 2009;70(4):575-81. Epub 2008 Jun 25.
  8. Stratakis CA, Carney JA, Lin J-P, et al. Carney complex, a familial multiple neoplasia and lentiginosis syndrome: analysis of 11 kindreds and linkage to the short arm of chromosome 2. J Clin Invest. 1996;97:699-705.
  9. Tichomirowa M, Daly A, Beckers A. Familial Pituitary Adenomas. J Intern Med. Epub. Doi: 10.1111/j.1365-2796.2009.02109.x
  10. Trouillas J, Labat-Moleur F, Sturm N, et al. Pituitary tumors and hyperplasia in multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome (MEN1): a case-control study in a series of 77 patients versus 2509 non-MEN1 patients. Am J Surg Pathol 2008;32:534–43.
  11. Vandeva S, Jaffrain-Rea M-L, Daly A, et al. The genetics of pituitary adenomas. Best Practice & Research Clin Endocrinology & Metabolism 2010;24:461-476.
  12. Vergès B, Boureille F, Goudet P, et al. Pituitary disease in MEN type 1 (MEN1): data from the France-Belgium MEN1 multicenter study. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:457–65.

Overwegingen

Concluderend zijn er diverse genetische mechanismen beschreven bij het ontstaan van hypofyse­tumoren. Naast aanvullende karakterisering van de tumor en eventuele hormoonproductie, is het nodig de familiegeschiedenis uit te vragen.

Indien een erfelijke of familiaire vorm wordt aangetoond, is familieonderzoek mogelijk en zijn er preventieve opties of wordt een advies gegeven voor periodiek onderzoek van familieleden at risk.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-01-2015

Laatst geautoriseerd : 01-01-2015

Uiterlijk in 2019 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie (NVvN) of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De NVvN is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie

Geautoriseerd door:
  • Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

Initiatief

Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie

 

In samenwerking met

Nederlands Oogheelkundig Gezelschap

Nederlandse Internisten Vereniging

Nederlandse Vereniging voor Keel-, Neus- & Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied

Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Vereniging Klinische Genetica Nederland

 

Met ondersteuning van

Kennisinstituut van Medisch Specialisten

 

Financiering

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS)

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van de richtlijn is meer uniformering rondom de geboden operatieve zorg voor hypofysetumoren. De richtlijn geeft aanbevelingen met betrekking tot operatietechnieken, timing van operatie, perioperatieve medicamenteuze behandeling, oogheelkundige aspecten, postoperatieve adjuvante behandeling en genetische counseling.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een aandoening uitgaande van de hypofyse en bij wie een neurochirurgische interventie geïndiceerd is. Daarnaast zijn bij de ontwikkeling van deze richtlijn steeds de voor de patiënt relevante uitkomstmaten betrokken. Deze richtlijn kan ook gebruikt worden als informatiebron voor patiënten met een hypofysetumor en direct geïnteresseerden.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2011 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij  de zorg voor patiënten die een indicatie hebben voor hypofysechirurgie.

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

  • Drs. M.J.T. Verstegen, neurochirurg, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
  • Dr. G. van den Berg, internist-endocrinoloog, Universitair Medisch Centrum Groningen
  • Dr. A.C.M. van den Bergh, radiotherapeut, Universitair Medisch Centrum Groningen
  • Dr. P. Depauw, neurochirurg, St. Elisabeth Ziekenhuis, Tilburg
  • Prof. dr. J.A. Grotenhuis, neurochirurg, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen (vanaf augustus 2012)
  • Dr. A. Kropveld,KNO-arts, St. Elisabeth Ziekenhuis, Tilburg
  • Dr. J.M.A. Kuijlen, neurochirurg, Universitair Medisch Centrum Groningen
  • Dr. E.J. van Lindert, neurochirurg, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen (tot juni 2012)
  • Drs. B.P.M. van Nesselrooij, klinisch geneticus, Universitair Medisch Centrum Utrecht
  • Dr. J.W.R. Pott, oogarts, Universitair Medisch Centrum Groningen

 

Met ondersteuning van

  • Dr. M.A. Pols, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Een overzicht hiervan vindt u hieronder:

 

Werkgroeplid

Belangen afgelopen vijf jaar en/of gedurende looptijd van het project?

ja /nee

Zo ja, welke

Berg, G. van den

Nee

 

Bergh, A.C.M. van den

Nee

 

Depauw, P.R.A.M.

Nee

 

Grotenhuis, J.A.

Nee

 

Kropveld, A.

Nee

 

Kuijlen, J.M.A.

Nee

 

Lindert, E.J. van

Nee

 

Nesselrooij, B.P.M. van

Nee

 

Verstegen, M.J.T.

Nee

 

 

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het betrekken van de patiëntenvereniging in de knelpuntenanalyse, door een literatuursearch in de oriënterende fase, en door voor specifieke uitgangsvragen het patiëntenperspectief expliciet mee te nemen in de literatuursearch. Verder is bij het benoemen van relevante uitkomstmaten rekening gehouden met voor de patiënt belangrijke uitkomsten zoals kwaliteit van leven, en algemeen welbevinden. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Nederlandse Hypofysestichting.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.

 

De richtlijn is digitaal verspreid onder alle relevante beroepsgroepen. Ook is de richtlijn te vinden via de website van de Kwaliteitskoepel: www.kwaliteitskoepel.nl.

Werkwijze

AGREE

Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (www.agreecollaboration.org), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Deze zijn besproken en aangevuld tijdens de eerste werkgroepvergadering. Tevens is een enquête uitgezet onder de leden van de Nederlandse Hypofysestichting.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep  de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen in Medline (OVID) en in de richtlijnendatabase van het  Guideline International Network, en naar systematische reviews, ook in Medline. Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in Medline, Embase en/of in de Cochrane Library. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden beoordeeld op onderzoeksopzet/design. Naar aanleiding van deze beoordeling werd het bewijsniveau van studies bepaald volgens de classificatie in tabel 2.1 en tabel 2.2.

 

Tabel 2.1. EBRO indeling van de kwaliteit van individuele studies

Bewijs niveau

Interventie onderzoek

Diagnostisch accuratesse onderzoek

Schade of bijwerkingen, etiologie, prognose

A1

Systematische review / meta-analyse van tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek tov een referentietest (‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van resultaten, met voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (ook patiënt-controle onderzoek, cohort-onderzoek)

Onderzoek tov een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiënt-controle onderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

 

Tabel 2.2: Niveau van bewijs van de conclusie

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

2

Eén onderzoek van niveau A2 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

Eén onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

Samenvatten van de literatuur

Een samenvatting van de literatuur en het bewijsniveau van de relevante studies zijn in de richtlijntekst terug te vinden onder de kopjes ‘samenvatting van de literatuur’ en ‘conclusie’.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

Beoordeling van literatuur werd gedaan aan de hand van de EBRO-methodiek.

 

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover niet wetenschappelijk onderzocht, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen.

 

Indicatorontwikkeling

Er bestaat een neurochirurgische kwaliteitsregistratie (Quality Registry Neuro Surgery) waarin ook indicatoren over hypofysechirurgie zijn opgenomen. De werkgroep is van mening dat deze indicatoren relevant zijn en dat stimuleren van deelname aan de QRNS belangrijker is dan het ontwikkelen van nieuwe indicatoren.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek staat in de aanverwant Kennislacunes.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.