Genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij Hypertrofische Cardiomyopathie (HCM)

Initiatief: VKGN Aantal modules: 7

Omvang DNA-diagnostiek naar HCM

Uitgangsvraag

Welke genen moeten geanalyseerd worden bij de DNA-diagnostiek naar HCM om de causale variant op te sporen?

 

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

  1. Welke genen moeten minimaal geanalyseerd worden bij (verdenking op) HCM?
  2. Welke DNA-diagnostiek is geïndiceerd bij HCM met bijkomende verschijnselen ?

Aanbeveling

Welke genen moeten geanalyseerd worden bij de DNA-diagnostiek naar HCM om de causale variant op te sporen?

  • Analyseer bij een geïsoleerde (klinisch bewezen) HCM ten minste de 21 HCM core genen.
  • Overweeg bij kinderen met HCM, met name onder de 10 jaar, ook metabole, mitochondriële of syndromale oorzaken.
  • Overweeg bij verdenking op metabole, mitochondriële of syndromale oorzaken en indien geen verklaring is gevonden, een whole exoom analyse (trio WES).

Overwegingen

De keuze hoe de DNA-diagnostiek wordt ingezet is afhankelijk van de leeftijd waarop HCM ontstaat en of er andere fenotypische kenmerken aanwezig zijn, zoals bijvoorbeeld een myopathie of gehoorverlies.

 

Niet syndromale HCM

Wanneer de HCM niet duidelijk syndromaal is, is het aan te raden om het (H)CM core panel te analyseren. Dit panel bestaat uit de 36 genen (tabel 1). Bij een duidelijke (klinisch bewezen) HCM kan ook alleen de HCM core van 21 genen gedaan worden. Er zijn volgens Ingles (2019) drie soorten HCM genen te onderscheiden die geclassificeerd zijn als “definitive” of “strong” (Ingles, 2019). Ten eerste de 8 typische HCM genen, die meestal alleen een geïsoleerde HCM geven (ACTC1, MYBPC3, MYH7, MYL2, MYL3, TNNI3, TNNT2, TPM1). Deze genen coderen voor eiwitten van het sarcomeer. Ten tweede de 8 genen die betrokken zijn bij syndromen maar ook een geïsoleerde LVH (linker ventrikel hypertrofie) kunnen geven (ALPK3, DES, FHL1, FLNC, GLA, LAMP2, PRKAG2, TTR). Ten derde zijn er ook genen die een classificatie “moderate” hebben gekregen voor HCM (ACTN2, CSRP3, JPH2, TNNC1) of “definitive” in een fenotypisch spectrum (PLN). Tot slot een gen dat wanneer gemuteerd tot LVH kan leiden, maar altijd samen met Myofibrillaire Myopathie (BAG3). Omdat dit gen geen geïsoleerde LVH geeft, zit hij niet in de HCM core, maar wel in de (D)CM core.

 

Er zijn dus in totaal 21 genen in de core aanwezig die LVH of HCM kunnen veroorzaken. Varianten in deze genen kunnen soms ook een andere cardiomyopathie veroorzaken. De andere 15 genen uit het core panel kunnen een andere cardiomyopathie veroorzaken maar er zijn geen duidelijke aanwijzingen dat dit HCM betreft. Deze 15 genen zijn in het (H)CM core panel terecht gekomen omdat er voor gekozen is om één panel te maken voor cardiomyopathie. Wanneer er geen (waarschijnlijk) pathogene varianten worden gevonden met de huidige analyse technieken kan dit het gevolg zijn van een niet erfelijke (of niet monogene) cardiomyopathie bij patiënt of dat de variant aanwezig is in een nog onbekend HCM-gen of in gebieden van het gen die we momenteel niet beoordelen omdat we daar onvoldoende kennis van hebben (bijvoorbeeld regulatoire domeinen) of dat we te maken hebben met een syndromale, metabole of mitochondriële HCM waar meer gericht onderzoek naar moet gebeuren (zie hieronder). Het is ook mogelijk dat de variant gemist is omdat we te maken hebben met een CNV (copy number variation) van een van de bekende cardiogenen. Deze CNV analyse wordt door de meeste labs al toegepast op de gegenereerde NGS-data.

 

In een klein deel van de patiënten met HCM worden meerdere (waarschijnlijk) pathogene DNA-varianten in CM genen (die coderen voor eiwitten van het sarcomeer) gevonden. Bij deze patiënten is er in het algemeen sprake van een sneller progressief ziektebeeld, waarbij ontwikkelen van hartfalen en plotse hartdood vaker voorkomen (Lekanne Deprez, 2006; Wessels, 2015).

 

Syndromale, metabole of mitochondriële HCM of HCM op jonge leeftijd

Er is gekozen om de genen die een duidelijk syndroom kunnen geven zoals Noonan syndroom niet aan het panel toe te voegen. Wanneer hierop verdenking bestaat moeten deze genen gericht onderzocht worden. HCM kan ook het gevolg zijn van een mitochondriële ziekte (zie tabel 2 in de algemene inleiding). Hier kan in een gespecialiseerd centrum DNA-diagnostiek naar gebeuren. Bovendien kan HCM het gevolg zijn van een aangeboren metabole ziekte.

 

In de volgende gevallen is het verstandig om een trio WES analyse te overwegen:

  • wanneer bekend is dat de patiënt HCM heeft vanaf de kinderleeftijd of al voor de geboorte (leeftijd tot 10 jaar).
  • Wanneer de patiënt behalve HCM ook andere fenotypische kenmerken heeft, zoals bijvoorbeeld een myopathie of gehoorverlies aan beide oren (zie onder andere tabel 4 in Ingles, 2019).
  • wanneer de patiënt verdacht wordt van een aangeboren metabole ziekte. Hierbij dient ook metabool onderzoek plaats te vinden.

Omdat bij deze patiënten en bij beide ouders gespecialiseerde fenotypering vereist is, is verwijzing naar een klinisch genetisch centrum geïndiceerd. Dit wordt ook aanbevolen door de ACMG professional Practice and Guidelines Committee (Hershberger, 2018). Met trio WES kunnen de novo varianten worden opgepikt maar ook recessieve aandoeningen en dominante aandoeningen die syndromale vormen van cardiomyopathie kunnen geven en waarvan de genen niet in het CM panel zitten. Syndromale genen waar LVH bij beschreven is en die niet in het CM core panel zitten zijn onder andere: ABCC9, CAV3, COX15, CRYAB, FXN, GAA, LDB3, MYO6, PTPN11, SOS1, RAF1, RIT1, SLC25A4 (uit tabel 3 van Ingles, 2019). Andere voorbeelden van genen die recessieve (gedilateerde) cardiomyopathie op jonge leeftijd kunnen geven zijn bijvoorbeeld homozygote of compound heterozygote varianten in PPA2 Vasilescu, 2018; D'Argenio, 2014; Kennedy, 2016) en JPH2 (Jones, 2019; Vasilescu, 2018).

Onderbouwing

Om een variant in de kiembaan te vinden, die de (H)CM zou kunnen verklaren, werden in de Nederlandse laboratoria met NGS lange tijd minimaal 45 genen geanalyseerd bij patiënten met (een verdenking op) een cardiomyopathie, namelijk 1. ACTC1, 2. ACTN2, 3. ANKRD1, 4. BAG3, 5. CALR3, 6. CAV3, 7. CRYAB, 8. CSRP3, 9. CTNNA3, 10. DES, 11. DSC2, 12. DSG2, 13. DSP, 14. EMD (STA), 15. FHL1, 16. GLA, 17. JPH2, 18. JUP, 19. LAMA4, 20. LAMP2, 21. LDB3, 22. LMNA, 23. MIB1, 24. MYBPC3, 25. MYH6, 26. MYH7, 27. MYL2, 28. MYL3, 29. MYOZ2, 30. MYPN, 31. NEXN, 32. PKP2, 33. PLN, 34. PRKAG2, 35. RBM20, 36. SCN5A, 37. TAZ, 38. TCAP, 39. TMEM43, 40. TNNC1, 41. TNNI3, 42. TNNT2, 43. TPM1, 44. TTR, 45. VCL. Dit is het core cardiomyopathie (CM) panel dat in 2014 landelijk is vastgesteld door de Nederlandse labspecialisten cardiogenetica op initiatief van de VKGL werkgroep NextGen beleid. Een core disease gen is een gen dat gedacht wordt essentieel te zijn voor het stellen van een moleculaire diagnose en liefst een significante variant frequentie heeft (Weiss, 2013). Een core gen moet zeer goed geanalyseerd worden (horizontale coverage van > 99%). Dit betekent dat gebieden met een te lage (verticale) coverage met een andere techniek moeten worden geanalyseerd (bijvoorbeeld met Sanger sequence analyse). Destijds kwam een gen in het CM panel wanneer het gen door de meeste andere labs (nationaal en internationaal) werd geanalyseerd. Er werd geen onderscheid gemaakt tussen de verschillende vormen van cardiomyopathie (zoals HCM, DCM, ACM). Bovendien was in die tijd nog weinig bekend over de causale rol van sommige van deze genen voor cardiomyopathie. Inmiddels is veel ervaring opgedaan met het analyseren van deze panels en is bekend dat dit veel klasse 3 varianten oplevert. De counseling van dit soort uitslagen is lastig en kan met onvoldoende kennis leiden tot misinterpretatie. Op dit moment kan een klasse 3 variant ook aanwezig zijn in een gen waarvan de causale relatie met (hypertrofische) cardiomyopathie onduidelijk is. Dit wordt een VUS (Variant of Unknown Significance) in een GUS (Gene of unknown significance) genoemd. Deze zou je niet in de uitslag willen hebben. Het is dus van belang om goed te weten welke genen wanneer gemuteerd echt relevant zijn voor het ontstaan van een HCM.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er geen systematische literatuuranalyse verricht. Gen-ziekte klinische validaties worden momenteel uitgevoerd door het “National Institutes of Health-funded Clinical Genome Resource (ClinGen) framework”. De HCM gen curatie is recent afgerond en gepubliceerd (Ingles, 2019). Verdere literatuur analyse lijkt hiermee overbodig. Omdat het HCM panel onderdeel is van het CM panel komen in dit panel ook genen voor die geassocieerd zijn met DCM (gedilateerde cardiomyopathie), ACM of ARVD (aritmogene cardiomyopathie), RCM (restrictieve cardiomyopathie) en NCCM (non-compactie cardiomyopathie). De ACM en DCM gencuraties zijn recent afgerond maar moeten nog gepubliceerd worden (James, 2021; Jordan, 2021). Aan de hand van de informatie van de Nederlandse diagnostische laboratoria (voorkomen van klasse 4 en 5 varianten in CM genen), de HCM gencuratie (Ingles, 2019), de ACM gencuratie (James, 2021) en de DCM gencuratie (Jordan, 2021) is bepaald welke genen in het CM panel moeten komen. Met de gencuratie worden de genen geclassificeerd in mate van bewijs dat een variant in een gen de aandoening kan veroorzaken. Een gen kan hierbij ingedeeld worden in 5 klassen lopend van veel bewijs naar geen bewijs: definitieve, strong, moderate, limited and no reported evidence (zie voor meer details het “Gene Clinical Validity Curation Process operating procedure” in het supplement van Ingle, 2019). Er is voor gekozen om ook de “moderate” genen toe te voegen aan deze lijst omdat in deze genen door de Nederlandse laboratoria klasse 4 (waarschijnlijk pathogene) varianten beschreven zijn. In totaal bevat de lijst 36 cardiomyopathie genen (tabel 1).

 

Tabel 1 Core lijst voor cardiomyopathie en vet gedrukt core voor HCM

nummer

Gen

HCM curatie1

ACM curatie2

DCM curatie3

1

ACTC1

Definitive

 

Moderate

2

ACTN2

Moderate&

 

Moderate

3

ALPK3

Strong#

   

4

BAG3

Definitive$

 

Definitive

5

CSRP3

Moderate

   

6

DES

Definitive#

moderate

Definitive

7

DSC2

 

Definitive

 

8

DSG2

 

Definitive

 

9

DSP

 

Definitive

Strong

10

FHL1

Definitive#

   

11

FLNC

Definitive#

 

Definitive

12

GLA

Definitive#

 

 

13

HCN4@

 

 

 

14

JPH2

Moderate

 

Moderate

15

JUP

 

Definitive

 

16

LAMP2

Definitive#

 

 

17

LMNA

 

 

Definitive

18

MYBPC3

Definitive

 

 

19

MYH7

Definitive

 

Definitive

20

MYL2

Definitive

 

 

21

MYL3

Definitive

 

 

22

NEXN

 

 

Moderate

23

PKP2

 

Definitive

 

24

PLN

Definitive*

moderate

Definitive

25

PRKAG2

Definitive#

 

 

26

RBM20

 

 

Definitive

27

SCN5A

 

 

Definitive

28

TAZ@

 

 

 

29

TMEM43

 

Definitive

 

30

TNNC1

Moderate

 

Definitive

31

TNNI3

Definitive

 

Moderate

32

TNNT2

Definitive

 

Definitive

33

TPM1

Definitive

 

Moderate

34

TTN

 

 

Definitive

35

TTR

Definitive#

 

 

36

VCL

 

 

Moderate

1Ingles J, 2019; 2James, 2021; 3Jordan, 2021; in vet zijn de genen aangegeven die behoren tot de HCM core (wanneer de HCM niet syndromaal lijkt te zijn); @toegevoegd na evaluatie van patiënten in de Nederlandse diagnostische labs, pathogene varianten in HCN4 geven sick sinus syndroom en/of noncompactie cardiomyopathie en pathogene varianten in TAZ geven meestal Barth syndroom en soms noncompactie/ gedilateerde cardiomyopathie; &ACTN2 behaalt de classificatie moderate in het fenotypische spectrum: HCM, NCCM, atriale aritmie en ventrikel fibrilleren; *PLN behaalt een definitieve classificatie in het fenotypische spectrum (HCM, ACM en DCM); #syndromale genen waar geïsoleerde linker ventrikel hypertrofie bij kan voorkomen; $Myofibrillaire Myopathie waarbij LVH kan optreden (geen geïsoleerde LVH). Daarom niet in de HCM core

  1. D'Argenio, V., Frisso, G., Precone, V., Boccia, A., Fienga, A., Pacileo, G., Limongelli, G., Paolella, G., Calabro', R., & Salvatore, F. (2014). DNA sequence capture and next-generation sequencing for the molecular diagnosis of genetic cardiomyopathies. The Journal of molecular diagnostics: JMD, 16 1, 32-44.
  2. Hershberger, R. E., Givertz, M. M., Ho, C. Y., Judge, D. P., Kantor, P. F., McBride, K. L., Morales, A., Taylor, M., Vatta, M., Ware, S. M., & ACMG Professional Practice and Guidelines Committee (2018). Genetic evaluation of cardiomyopathy: a clinical practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genetics in medicine: official journal of the American College of Medical Genetics, 20(9), 899–909.
  3. Ingles, J., Goldstein, J., Thaxton, C., Caleshu, C., Corty, E. W., Crowley, S. B., Dougherty, K., Harrison, S. M., McGlaughon, J., Milko, L. V., Morales, A., Seifert, B. A., Strande, N., Thomson, K., Peter van Tintelen, J., Wallace, K., Walsh, R., Wells, Q., Whiffin, N., Witkowski, L., … Funke, B. (2019). Evaluating the Clinical Validity of Hypertrophic Cardiomyopathy Genes. Circulation. Genomic and precision medicine, 12(2), e002460.
  4. James C.A., Jongbloed J.D.H., Hershberger R.E., et al (2021), An International Evidence Based Reappraisal of Genes Associated with Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy (ARVC) using the ClinGen Framework. Circulation: Genomic and Precision Medicine. doi.org/10.1161/CIRCGEN.120.003273
  5. Jones, E.G., Mazaheri, N., Maroofian, R. et al. Analysis of enriched rare variants in JPH2-encoded junctophilin-2 among Greater Middle Eastern individuals reveals a novel homozygous variant associated with neonatal dilated cardiomyopathy. Sci Rep 9, 9038 (2019).
  6. Jordan E., Peterson L., Tomohiko Ai, et al (2021). An Evidence-Based Assessment of Genes in Dilated Cardiomyopathy. Circulation. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.053033
  7. Kennedy, H., Haack, T. B., Hartill, V., Mataković, L., Baumgartner, E. R., Potter, H., Mackay, R., Alston, C. L., O'Sullivan, S., McFarland, R., Connolly, G., Gannon, C., King, R., Mead, S., Crozier, I., Chan, W., Florkowski, C. M., Sage, M., Höfken, T., Alhaddad, B., … Mayr, J. A. (2016). Sudden Cardiac Death Due to Deficiency of the Mitochondrial Inorganic Pyrophosphatase PPA2. American journal of human genetics, 99(3), 674–682.
  8. Lekanne Deprez, R. H., Muurling-Vlietman, J. J., Hruda, J., Baars, M. J., Wijnaendts, L. C., Stolte-Dijkstra, I., Alders, M., & van Hagen, J. M. (2006). Two cases of severe neonatal hypertrophic cardiomyopathy caused by compound heterozygous mutations in the MYBPC3 gene. Journal of medical genetics, 43(10), 829–832.
  9. Vasilescu C, et al. Genetic basis of severe childhood-onset cardiomyopathies.J Am Coll Cardiol. 2018;72(19):2324–38.
  10. Weiss, M. M., Van der Zwaag, B., Jongbloed, J. D., Vogel, M. J., Brüggenwirth, H. T., Lekanne Deprez, R. H., Mook, O., Ruivenkamp, C. A., van Slegtenhorst, M. A., van den Wijngaard, A., Waisfisz, Q., Nelen, M. R., & van der Stoep, N. (2013). Best practice guidelines for the use of next-generation sequencing applications in genome diagnostics: a national collaborative study of Dutch genome diagnostic laboratories. Human mutation, 34(10), 1313–1321.
  11. Wessels, M. W., Herkert, J. C., Frohn-Mulder, I. M., Dalinghaus, M., van den Wijngaard, A., de Krijger, R. R., Michels, M., de Coo, I. F., Hoedemaekers, Y. M., & Dooijes, D. (2015). Compound heterozygous or homozygous truncating MYBPC3 mutations cause lethal cardiomyopathy with features of noncompaction and septal defects. European journal of human genetics: EJHG, 23(7), 922–928.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 24-09-2021

Laatst geautoriseerd  : 24-09-2021

Belangrijkste wijzigingen ten opzichte van vorige versie: Belangrijkste wijzigingen zijn de omvang van het DNA-onderzoek en adviezen over de voorwaarden om genetisch onderzoek aan te kunnen vragen.

 

Module[1]

Regiehouder(s)[2]

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3]

Frequentie van beoordeling op actualiteit[4]

Wie houdt er toezicht op actualiteit[5]

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6]

Omvang DNA-diagnostiek naar HCM

VKGN & NVVC

2021

2026

5 jaar

VKGN & NVVC

Grote/belangrijke veranderingen in panels


[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
  • Patiëntenfederatie Nederland
  • Harteraad

Algemene gegevens

De ontwikkeling van deze richtlijnmodules werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd medegefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ. De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Doel en doelgroep

Doel

De gereviseerde multidisciplinaire richtlijn genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij Hypertrofische Cardiomyopathie (HCM) beoogt de gewenste uitvoering van genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij HCM in Nederland te beschrijven.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met HCM. Primair is de richtlijn bedoeld voor HCM-patiënten en hun verwanten en voor klinisch genetici, genetisch consulenten, verpleegkundig specialisten, physician assistants, cardiologen en kindercardiologen, laboratoriumspecialisten en psychosociaal medewerkers klinische genetica en hen die in opleiding zijn tot een van deze functies. Ook huisartsen, kinderartsen, neurologen en andere medisch specialisten kunnen kennis nemen van deze richtlijn wanneer zij patiënten met (een aanleg voor) HCM onder behandeling hebben.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante die betrokken zijn bij genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij HCM.

 

Met betrekking tot het onderwerp Prenatale diagnostiek (PND) en Preïmplantatie genetische test (PGT) heeft de werkgroep dr. Y.H.J.M. Arens (klinisch geneticus) geconsulteerd.

 

Werkgroep

  • Dr. P.A. van der Zwaag, klinisch geneticus, UMCG (Groningen), VKGN (voorzitter)
  • Dr. R.A. Oldenburg, klinisch geneticus, Erasmus MC (Rotterdam), VKGN
  • Dr. A.F. Baas, klinisch geneticus, UMCU (Utrecht) VKGN
  • C.L.M. Marcelis, klinisch geneticus, Radboudumc (Nijmegen), VKGN
  • Dr. R.F. Veldkamp, cardioloog, Haaglanden Medisch Centrum (Den Haag), NVVC (tot juli 2019)
  • Dr. T. Germans, cardioloog, Noordwest Ziekenhuisgroep (Alkmaar), NVVC (vanaf oktober 2019)
  • Dr. M. Michels, cardioloog, Erasmus MC (Rotterdam), NVVC
  • Dr. J.A.E. Kammeraad, kinderarts-kindercardioloog, Erasmus MC-Sophia Kinderziekenhuis (Rotterdam), NVK
  • Dr. D. Dooijes, lab. specialist klinische genetica, UMCU (Utrecht), VKGL
  • Dr. R.H. Lekanne Deprez, lab. specialist klinische genetica, Amsterdam UMC, locatie Meibergdreef (Amsterdam), VKGL
  • P.J. Gundlach, verpleegkundig specialist, Erasmus MC (Rotterdam), VKGN, namens de werkgroep PVG
  • M. van Sinttruije, Harteraad

 

Met ondersteuning van

  • K. Venhorst, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • N.L. van der Zwaluw, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

 

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Met uitzondering van de vertegenwoordiger van het patiëntenperspectief zijn alle werkgroepleden werkzaam bij een afdeling (klinische) genetica of (kinder)cardiologie van een universitair medisch centrum en in die hoedanigheid zijn zij betrokken bij de uitwerking van deze richtlijn in de praktijk.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Lekanne Deprez

Laboratorium Specialist Klinische Genetica (en opleider)
Afdeling Klinische Genetica, Amsterdam UMC, locatie AMC

Geen

 

Geen

Veldkamp

Cardioloog, Haaglanden Medisch Centrum

Geen

 

Geen

Zwaag van der (voorzitter)

Klinisch Geneticus, Afdeling Genetica, UMCG

Onbezoldigd penningmeester van de VKGN (vacatiegelden, uitbetaald aan werkgever)

 

Geen

Gundlach

Verpleegkundig specialist, Erasmus MC, cardio- en oncogenetica

-Lid beroepenveldcommissie Master Advanced Nursing Practice, Hogeschool Rotterdam

-Assessor Master Advanced Nursing Practice, Hogeschool Rotterdam

- VKGN werkgroep verpleegkundig specialist / physician assistant / genetic counselor klinische genetica

Onbetaald

Geen

Geen

Oldenburg

Klinisch Geneticus, Afdeling Klinische Genetica, Erasmus MC

Geen

 

Geen

Marcelis

Klinisch geneticus, Radboudumc Nijmegen

Geen

 

Geen

Baas

Klinisch geneticus Afdeling Klinische Genetica, UMCU

Secretaris bestuur werkgroep Erfelijke hartziekte VKGN (onbetaald)

Associate editer Netherlands Heart Journal (onbetaald)

sept. 2019:

deelname Adviesraad Optimalisatie van diagnostiek en doorverwijzing bij HCM Sanofi genzyme.

 

Gencor. 20k.

Sanofi genzyme.

Geen

Michels

Cardioloog ErasmusMC

Bestuurslid NVVC met portefeuille kwaliteit en opleiding (vacatiegelden uitbetaald aan afdeling)

 

Geen

Sinttruije

Geen

Vrijwilliger Harteraad (onbetaald)

 

Penningmeester Stichting Cardiomyopathie Onderzoek Nederland

 

Geen

Kammeraad

Kindercardioloog, Erasmus MC- Sophia Kinderziekenhuis

Geen

PI van SET-ICD studie

 

Geen

Dooijes

Laboratorium Specialist Klinische Genetica, UMCU

Geen

 

Geen

Germans

Cardioloog 0,8 FTE Medisch Specialisten Noordwest te Noordwest Ziekenhuisgroep Alkmaar,

Cardioloog 0,2 FTE Amsterdam UMC, locatie VUmc te Amsterdam

Geen

2019 presentatie op Noord-Hollands hartfalen symposium, financieel ondersteund door Novartis

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van Harteraad en Patiëntenfederatie Nederland (PFN) voor de Invitational conference. Daarnaast is Harteraad uitgenodigd om zitting te nemen in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen en bij het opstellen van de overwegingen. Tevens is bij het uitvoeren van de systematische literatuuranalyses rekening gehouden met patiëntrelevante uitkomsten, zoals de (psycho)sociale gevolgen van genetische diagnostiek bij HCM. Ten slotte is de conceptrichtlijn voor commentaar voorgelegd aan Harteraad en Patiëntenfederatie Nederland (PFN).

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg met betrekking tot genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij HCM. Diverse partijen werden uitgenodigd om hierover mee te denken in de vorm van een Invitational conference. Vanwege het beperkte aantal aanmeldingen heeft de werkgroep besloten om de Invitational conference te annuleren en de geïnteresseerden schriftelijk om input te vragen. Hierop werd geen reactie ontvangen.

 

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van een zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

 

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn wordt aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en Harteraad voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Volgende:
Interpretatie uitslag DNA-diagnostiek naar HCM