Interpretatie uitslag DNA-diagnostiek naar HCM

Beoordeeld: 24-09-2021

Uitgangsvraag

Hoe is een correcte diagnostische interpretatie van moleculaire testresultaten het best geborgd?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

Wie interpreteert een DNA uitslag
Aan welke (opleidings)criteria moet een interpretator voldoen
Aan welke criteria moet een interpretatie voldoen (minimale componenten)
Voor wie wordt een interpretatie gemaakt

Aanbeveling

Zorg dat genetische laboratorium diagnostiek wordt uitgevoerd in een vergunninghoudend laboratorium dat geaccrediteerd is volgens Iso norm 15189.

Zorg dat de interpretatie en rapportage van genetische patiëntendata in de context van de klinische vraag wordt verricht door een hiervoor opgeleide en geaccrediteerde Klinisch Genetisch Laboratoriumspecialist.

Zorg dat een genetische laboratoriumuitslag voldoet aan internationale richtlijnen.

Onderbouw in de uitslag de classificatie van een variant in klasse 3, 4 of 5. Neem hiervoor, indien bekend, de volgende aspecten op in de rapportage van laboratorium resultaten:

Frequentie van variant in controle populaties (bijvoorbeeld gnomAD database).
Classificatie voor zover bekend door andere diagnostische laboratoria (bijvoorbeeld ClinVar database).
Evolutionaire conservering van het betrokken aminozuur residu.
Voorspeld effect van aminozuur substituties volgens veelgebruikte predictie algoritmen en eventuele effecten van nucleotideveranderingen zoals voorspeld door splice site predictie algoritmen.
Resultaten met betrekking tot de variant zoals gepubliceerd in relevante literatuur, met verwijzingen.

Overwegingen

In Nederland is het uitvoeren van DNA-diagnostiek in het kader van erfelijkheidsadvisering vergunningsplichtig en valt onder artikel 2 van de Wet op bijzondere medische verrichtingen (WBMV). Kwaliteit en toegankelijkheid van genetische diagnostiek, de interpretatie van de testresultaten in het kader van de klinische vraag en rapportage hiervan naar de aanvragend arts is hiermee geborgd. Uitsluitend laboratoria verbonden aan UMC afdelingen (klinische) genetica beschikken over een vergunning. Binnen deze laboratoria, alle conform ISO 15189 geaccrediteerd bij de Raad voor Accreditatie (RvA), zijn Laboratoriumspecialisten Klinische Genetica (LSKG) verantwoordelijk voor het uitvoeren en interpreteren van resultaten van DNA-diagnostiek. Zij vertalen de vraag van een medisch specialist in een doelmatige genetische test, voeren deze test uit, interpreteren de testresultaten en vertalen deze naar de context van de oorspronkelijke klinische vraag. De kwaliteit van interpretatie en de componenten die betrokken worden bij de interpretatie is geborgd door de opleiding (en 5-jaarlijkse herregistratie tot) LSKG en de accreditatie van het betrokken laboratorium volgens ISO 15189. De kwaliteit van interpretaties wordt conform deze norm geborgd door deelname aan diverse interlaboratorium vergelijkingen (VKGL, 2019).

Verslaglegging van de conclusie van DNA-diagnostiek geschiedt door middel van een uitslag brief naar de aanvrager waarin de oorspronkelijke klinische vraag helder wordt beantwoord. Hierbij wordt ervan uitgegaan dat een uitslag tekst helder en eenduidig moet zijn voor elke behandelaar die betrokken is bij patiënt. Terugkoppeling van laboratoriumresultaten naar de patiënt gebeurt door de aanvragend behandelaar.

Classificatie van geïdentificeerde DNA varianten geschiedt conform internationale consensus volgens een 5 klassen systeem (Richards, 2015). Klasse 1 (benigne) en klasse 2 (waarschijnlijk benigne) varianten worden als (waarschijnlijk) niet klinisch relevant beschouwd en niet in laboratorium uitslagen opgenomen. Klasse 3 (Variant of Uncertain clinical Significance/VUS), klasse 4 (waarschijnlijk pathogeen) en klasse 5 (pathogeen) varianten worden standaard gerapporteerd in laboratorium uitslagen. Bij rapportage van een (waarschijnlijk) ziekte veroorzakende DNA-variant (klasse 4 of 5 variant) of een variant waarvan de klinische betekenis (nog) niet duidelijk is (klasse 3 variant) wordt standaard in elke uitslag een advies tot nadere klinische evaluatie binnen een multidisciplinair overleg (MDO) of verwijzing naar een klinisch genetisch centrum opgenomen voor erfelijkheidsadvisering van patiënt en relevante familieleden.

Rapportage van laboratorium resultaten en de inhoud van een goede diagnostische uitslag vindt plaats conform internationale gepubliceerde richtlijnen (Claustres, 2014; Plon, 2008; Rehm, 2013; Weiss, 2013). De onderbouwing van classificatie van gevonden DNA varianten maakt deel uit van de laboratoriumuitslag. Een aantal aspecten die tot variant classificatie leiden en die opgenomen kunnen worden in de uitslag omvatten; frequentie van DNA varianten in controle populaties en patiënten populaties, (voorspelde) effecten van nucleotide/aminozuur substituties volgens predictie algoritmen, evolutionaire conservering van het betrokken aminozuur residu, literatuur referenties van eerdere beschrijvingen van (functionele effecten van) de betrokken variant.

Onderbouwing

Achtergrond

Historisch werd DNA-diagnostiek vaak als een laatste test in een diagnostisch traject ingezet. Dit werd voornamelijk ingegeven door de relatieve kostbaarheid en lange duur van DNA-diagnostiek (vaak een gen-voor-gen benadering met uitslagtermijnen van meerdere maanden per analyse). Door de opkomst van (met name) NGS analyse methoden is de afgelopen jaren een reductie in kosten en uitslagtermijnen gerealiseerd in combinatie met een veel grotere opbrengst van DNA-diagnostiek. Hierdoor is er een verschuiving gaande naar DNA-diagnostiek als eerstelijns diagnosticum (‘genetics first’).

Daarnaast vindt een verschuiving plaats in type aanvragers van DNA-diagnostiek. Historisch werd dergelijke diagnostiek vrijwel uitsluitend aangevraagd door klinisch genetici. De afgelopen jaren is er echter een ontwikkeling gaande waarbij ook andere medisch specialisten vaker DNA-diagnostiek aanvragen (‘mainstreaming’).

Naar verwachting zullen deze ontwikkelingen zich de komende jaren voortzetten. Als gevolg zal een groter deel van de medisch specialisten geconfronteerd worden met de resultaten van DNA-diagnostiek. Aangezien niet iedere medisch specialist beschikt over specialistische genetische kennis ontstaat er mogelijk een knelpunt bij de interpretatie van resultaten van DNA-diagnostiek door medisch specialisten en de communicatie van deze resultaten naar de patiënt.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er geen systematische literatuuranalyse verricht. De uitgangsvraag leent zich niet voor beantwoording door middel van een systematische literatuuranalyse.

Referenties

Claustres, M., Kožich, V., Dequeker, E., Fowler, B., Hehir-Kwa, J. Y., Miller, K., Oosterwijk, C., Peterlin, B., van Ravenswaaij-Arts, C., Zimmermann, U., Zuffardi, O., Hastings, R. J., Barton, D. E., & European Society of Human Genetics (2014). Recommendations for reporting results of diagnostic genetic testing (biochemical, cytogenetic and molecular genetic). European journal of human genetics: EJHG, 22(2), 160–170.
Plon, S. E., Eccles, D. M., Easton, D., Foulkes, W. D., Genuardi, M., Greenblatt, M. S., Hogervorst, F. B., Hoogerbrugge, N., Spurdle, A. B., Tavtigian, S. V., & IARC Unclassified Genetic Variants Working Group (2008). Sequence variant classification and reporting: recommendations for improving the interpretation of cancer susceptibility genetic test results. Human mutation, 29(11), 1282–1291.
Rehm, H. L., Bale, S. J., Bayrak-Toydemir, P., Berg, J. S., Brown, K. K., Deignan, J. L., Friez, M. J., Funke, B. H., Hegde, M. R., Lyon, E., & Working Group of the American College of Medical Genetics and Genomics Laboratory Quality Assurance Commitee (2013). ACMG clinical laboratory standards for next-generation sequencing. Genetics in medicine: official journal of the American College of Medical Genetics, 15(9), 733–747.
Richards, S., Aziz, N., Bale, S., Bick, D., Das, S., Gastier-Foster, J., Grody, W. W., Hegde, M., Lyon, E., Spector, E., Voelkerding, K., Rehm, H. L., & ACMG Laboratory Quality Assurance Committee (2015). Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genetics in medicine: official journal of the American College of Medical Genetics, 17(5), 405–424.
Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek (VKGL). (2019). Professionele standaard. Geraadpleegd van https://www.vkgl.nl/attachments/article/162/20190830_VKGL_Prof_Standaard.pdf
Weiss, M. M., Van der Zwaag, B., Jongbloed, J. D., Vogel, M. J., Brüggenwirth, H. T., Lekanne Deprez, R. H., Mook, O., Ruivenkamp, C. A., van Slegtenhorst, M. A., van den Wijngaard, A., Waisfisz, Q., Nelen, M. R., & van der Stoep, N. (2013). Best practice guidelines for the use of next-generation sequencing applications in genome diagnostics: a national collaborative study of Dutch genome diagnostic laboratories. Human mutation, 34(10), 1313–1321.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 24-09-2021

Laatst geautoriseerd : 24-09-2021

Geplande herbeoordeling : 01-01-2027

Belangrijkste wijzigingen ten opzichte van vorige versie: Belangrijkste wijzigingen zijn de omvang van het DNA-onderzoek en adviezen over de voorwaarden om genetisch onderzoek aan te kunnen vragen.

Module^[1]	Regiehouder(s)^[2]	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn^[3]	Frequentie van beoordeling op actualiteit^[4]	Wie houdt er toezicht op actualiteit^[5]	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling^[6]
Interpretatie uitslag DNA-diagnostiek naar HCM	VKGN & NVVC	2021	2026	5 jaar	VKGN & NVVC

[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Vereniging Klinische Genetica Nederland

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Vereniging Klinische Genetica Nederland
Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
Patiëntenfederatie Nederland
Harteraad

Algemene gegevens

De ontwikkeling van deze richtlijnmodules werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd medegefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ. De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Doel en doelgroep

Doel

De gereviseerde multidisciplinaire richtlijn genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij Hypertrofische Cardiomyopathie (HCM) beoogt de gewenste uitvoering van genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij HCM in Nederland te beschrijven.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met HCM. Primair is de richtlijn bedoeld voor HCM-patiënten en hun verwanten en voor klinisch genetici, genetisch consulenten, verpleegkundig specialisten, physician assistants, cardiologen en kindercardiologen, laboratoriumspecialisten en psychosociaal medewerkers klinische genetica en hen die in opleiding zijn tot een van deze functies. Ook huisartsen, kinderartsen, neurologen en andere medisch specialisten kunnen kennis nemen van deze richtlijn wanneer zij patiënten met (een aanleg voor) HCM onder behandeling hebben.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante die betrokken zijn bij genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij HCM.

Met betrekking tot het onderwerp Prenatale diagnostiek (PND) en Preïmplantatie genetische test (PGT) heeft de werkgroep dr. Y.H.J.M. Arens (klinisch geneticus) geconsulteerd.

Werkgroep

Dr. P.A. van der Zwaag, klinisch geneticus, UMCG (Groningen), VKGN (voorzitter)
Dr. R.A. Oldenburg, klinisch geneticus, Erasmus MC (Rotterdam), VKGN
Dr. A.F. Baas, klinisch geneticus, UMCU (Utrecht) VKGN
C.L.M. Marcelis, klinisch geneticus, Radboudumc (Nijmegen), VKGN
Dr. R.F. Veldkamp, cardioloog, Haaglanden Medisch Centrum (Den Haag), NVVC (tot juli 2019)
Dr. T. Germans, cardioloog, Noordwest Ziekenhuisgroep (Alkmaar), NVVC (vanaf oktober 2019)
Dr. M. Michels, cardioloog, Erasmus MC (Rotterdam), NVVC
Dr. J.A.E. Kammeraad, kinderarts-kindercardioloog, Erasmus MC-Sophia Kinderziekenhuis (Rotterdam), NVK
Dr. D. Dooijes, lab. specialist klinische genetica, UMCU (Utrecht), VKGL
Dr. R.H. Lekanne Deprez, lab. specialist klinische genetica, Amsterdam UMC, locatie Meibergdreef (Amsterdam), VKGL
P.J. Gundlach, verpleegkundig specialist, Erasmus MC (Rotterdam), VKGN, namens de werkgroep PVG
M. van Sinttruije, Harteraad

Met ondersteuning van

K. Venhorst, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
N.L. van der Zwaluw, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Met uitzondering van de vertegenwoordiger van het patiëntenperspectief zijn alle werkgroepleden werkzaam bij een afdeling (klinische) genetica of (kinder)cardiologie van een universitair medisch centrum en in die hoedanigheid zijn zij betrokken bij de uitwerking van deze richtlijn in de praktijk.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Lekanne Deprez	Laboratorium Specialist Klinische Genetica (en opleider) Afdeling Klinische Genetica, Amsterdam UMC, locatie AMC	Geen		Geen
Veldkamp	Cardioloog, Haaglanden Medisch Centrum	Geen		Geen
Zwaag van der (voorzitter)	Klinisch Geneticus, Afdeling Genetica, UMCG	Onbezoldigd penningmeester van de VKGN (vacatiegelden, uitbetaald aan werkgever)		Geen
Gundlach	Verpleegkundig specialist, Erasmus MC, cardio- en oncogenetica	-Lid beroepenveldcommissie Master Advanced Nursing Practice, Hogeschool Rotterdam -Assessor Master Advanced Nursing Practice, Hogeschool Rotterdam - VKGN werkgroep verpleegkundig specialist / physician assistant / genetic counselor klinische genetica Onbetaald	Geen	Geen
Oldenburg	Klinisch Geneticus, Afdeling Klinische Genetica, Erasmus MC	Geen		Geen
Marcelis	Klinisch geneticus, Radboudumc Nijmegen	Geen		Geen
Baas	Klinisch geneticus Afdeling Klinische Genetica, UMCU	Secretaris bestuur werkgroep Erfelijke hartziekte VKGN (onbetaald) Associate editer Netherlands Heart Journal (onbetaald)	sept. 2019: deelname Adviesraad Optimalisatie van diagnostiek en doorverwijzing bij HCM Sanofi genzyme. Gencor. 20k. Sanofi genzyme.	Geen
Michels	Cardioloog ErasmusMC	Bestuurslid NVVC met portefeuille kwaliteit en opleiding (vacatiegelden uitbetaald aan afdeling)		Geen
Sinttruije	Geen	Vrijwilliger Harteraad (onbetaald) Penningmeester Stichting Cardiomyopathie Onderzoek Nederland		Geen
Kammeraad	Kindercardioloog, Erasmus MC- Sophia Kinderziekenhuis	Geen	PI van SET-ICD studie	Geen
Dooijes	Laboratorium Specialist Klinische Genetica, UMCU	Geen		Geen
Germans	Cardioloog 0,8 FTE Medisch Specialisten Noordwest te Noordwest Ziekenhuisgroep Alkmaar, Cardioloog 0,2 FTE Amsterdam UMC, locatie VUmc te Amsterdam	Geen	2019 presentatie op Noord-Hollands hartfalen symposium, financieel ondersteund door Novartis	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van Harteraad en Patiëntenfederatie Nederland (PFN) voor de Invitational conference. Daarnaast is Harteraad uitgenodigd om zitting te nemen in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen en bij het opstellen van de overwegingen. Tevens is bij het uitvoeren van de systematische literatuuranalyses rekening gehouden met patiëntrelevante uitkomsten, zoals de (psycho)sociale gevolgen van genetische diagnostiek bij HCM. Ten slotte is de conceptrichtlijn voor commentaar voorgelegd aan Harteraad en Patiëntenfederatie Nederland (PFN).

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg met betrekking tot genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij HCM. Diverse partijen werden uitgenodigd om hierover mee te denken in de vorm van een Invitational conference. Vanwege het beperkte aantal aanmeldingen heeft de werkgroep besloten om de Invitational conference te annuleren en de geïnteresseerden schriftelijk om input te vragen. Hierop werd geen reactie ontvangen.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van een zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn wordt aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en Harteraad voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Richtlijnendatabase

Genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij Hypertrofische Cardiomyopathie (HCM)