Indicaties voor DNA-diagnostiek naar HCM

Beoordeeld: 24-09-2021

Uitgangsvraag

Wat is een indicatie voor het inzetten van DNA-diagnostiek bij (een verdenking op) HCM?

Aanbeveling

Indicatie DNA-diagnostiek

Verricht DNA-diagnostiek naar HCM na juiste fenotypering, indien mogelijk inclusief cardiale MRI, conform het ESC-stroomschema (figuur 2 in Elliot, 2014).

Houdt bij fenotypering rekening met: familiair voorkomen, ernst (MWT), leeftijd onset, morfologie/asymmetrie hypertrofie, afwezigheid alternatieve verklaring LVH (HT, aortastenose).

Bespreek bij onzekerheid over het fenotype en de differentiaal diagnose de patiënt in een MDO, waarbij een radioloog/ (kinder)cardioloog met aandachtsgebied beeldvorming en klinisch geneticus aanwezig zijn.

Stel bij plots overlijden op jonge leeftijd (< 50 jaar) en/of waarbij vanuit obductie een (verdenking op) HCM is vastgesteld, DNA geïsoleerd uit bloed of vriesweefsel veilig ten behoeve van eventuele toekomstige DNA-diagnostiek in het belang van naaste familieleden.

Overwegingen

Om te bepalen wanneer er een indicatie is voor DNA-diagnostiek bij (verdenking op) HCM is er een systematische literatuuranalyse uitgevoerd naar prognostische factoren voor een positieve uitslag. Op basis van de literatuur zijn er aanwijzingen dat zowel het Mayo model, ontwikkeld door Bos (2014), als het Toronto model, ontwikkeld en intern gevalideerd door Gruner (2013), geschikt zijn om een inschatting te doen van de kans op een positieve genetische uitslag bij patiënten met HCM. Daarbij is het Toronto model minder goed onderzocht onder de volwassen populatie. Ook is het Toronto model gecompliceerder, wat het mogelijk minder bruikbaar maakt voor de praktijk. De bruikbaarheid van deze modellen bij patiënten met een verdenking op HCM is onduidelijk.

Er zijn een aantal positieve voorspellers voor het aantonen van een DNA-variant die de HCM veroorzaakt: asymmetrie/morfologie van de hypertrofie, een positieve familiegeschiedenis, ernst van de hypertrofie, vroege onset HCM en afwezigheid van een alternatieve verklaring voor LVH. Echter, ook bij een lage Mayo-score kunnen DNA-varianten aangetoond worden. Omdat het missen van een DNA-variant belangrijke gevolgen kan hebben voor familiescreening, kan het al dan niet inzetten van DNA-diagnostiek niet direct gekoppeld worden aan een bepaalde Mayo-score. Echter, te laagdrempelig DNA-diagnostiek inzetten is ook niet wenselijk vanuit kosten perspectief.

MRI-onderzoek geeft vaak meer richting, gezien de nauwkeuriger bepaling van de wanddiktes/morfologie en de aan-of afwezigheid en het patroon van delayed enhancement. Op deze manier kunnen ook fenokopieën als amyloïdose en ziekte van Fabry beter onderscheiden worden.

Het fenotype van de HCM, alsmede de differentiaal diagnose voor myocardiale hypertrofie zoals (hypertensie, sporthart) moet in ieder geval goed geëvalueerd zijn alvorens DNA-diagnostiek in het zetten.

Het wordt aanbevolen om bij twijfel over het fenotype de indicatiestelling voor DNA-diagnostiek te bespreken in een MDO, waarbij een radioloog/ (kinder)cardioloog met aandachtsgebied beeldvorming en klinisch geneticus aanwezig zijn.

De diagnose HCM kan ook bij obductie worden vastgesteld, bijvoorbeeld na plots overlijden. Bij obductie na plots overlijden op jonge leeftijd dient DNA geïsoleerd uit bloed of vriesweefsel veilig gesteld te worden ten behoeve van eventuele toekomstige DNA-diagnostiek in het belang van naaste familieleden. Op basis van het cardiale fenotype gevonden bij obductie, kan DNA-diagnostiek ingezet worden gericht op genen betrokken bij (hypertrofische) cardiomyopathie en/of erfelijke aritmiesyndromen. Voor DNA-diagnostiek dienen de nabestaanden verwezen te worden naar de afdeling klinische genetica.

Onderbouwing

Achtergrond

Het verrichten van DNA-diagnostiek bij (een verdenking op) HCM kan belangrijke consequenties hebben voor de patiënt en/of diens verwanten, maar gezien de consequenties en kosten van DNA-diagnostiek dient dit niet te laagdrempelig aangeboden te worden. Daarnaast is er een risico dat de uitslag onjuist wordt geïnterpreteerd: genetische diagnostiek kan bijvoorbeeld een aandoening vrijwel nooit uitsluiten. Deze module gaat daarom in op de vraag wanneer DNA-diagnostiek bij (een verdenking op) HCM is geïndiceerd.

Conclusies

Laag

GRADE

Het Mayo model lijkt richting te geven aan het classificeren van volwassenen met HCM voor de kans op een positieve genetische uitslag.

Bronnen: (Murphy, 2016; Bonaventura, 2019)

Zeer laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat het Toronto model en het Mayo model richting geven aan het classificeren van kinderen met HCM voor de kans op een positieve genetische uitslag.

Bronnen: (Newman, 2018)

Zeer laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat het Mayo model en het Toronto model gelijkwaardig zijn bij het classificeren van kinderen voor hun kans op een positieve genetische uitslag voor HCM.

Bronnen: (Newman, 2018)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

De drie geïncludeerde studies betreffen allen een externe validatie van een of meerdere prognostische model(len) voor de kans op een positieve uitslag van genetische diagnostiek naar HCM. Twee studies doen een externe validatie van de Mayo Score (Murphy, 2016 en Bonaventura, 2019) en een studie vergelijkt de Mayo Score en de Toronto score met elkaar (Newman, 2018). De modellen zijn weergegeven in tabellen 1.1 en 1.2. Bonaventura (2019) beperkt zich tot volwassen patiënten en Newman (2018) kijkt alleen naar kinderen. In alle studies is sprake van retrospectieve dataverzameling.

De studies van Murphy (2016) en Bonaventura (2019) includeren respectievelijk 198 en 336 patiënten met HCM, waarvan 51% (n=101) en 42% (n=142) met een positieve genetische uitslag, waarbij klasse 3 varianten als positieve uitslag is gerekend. In de studie van Bonaventura (2019) en Newman (2018) is het percentage patiënten met een positieve uitslag respectievelijk 21% (n=70) en 42% (n=32), waarbij klasse 3 varianten niet worden meegerekend. Alleen in Bonaventura (2019) wordt genetische diagnostiek verricht met next-generation sequencing (NGS). In Murphy (2016) en Newman (2018) wordt genetische diagnostiek uitbesteed aan verschillende commerciële en academische laboratoria.

Tabel 1 Toronto HCM Genotype Score en Mayo HCM Genotype Predictor Score - voorspelling van kans op het vinden van genetische diagnose

Toronto HCM genotype score		Mayo HCM Genotype Predictor Score
*Factoren*	*Score*	*Factoren*	*Score*
Lft bij diagnose < 20 jr	0	Lft bij diagnose < 45 jr	1
Lft bij diagnose 20 tot 29 jr	-1	MLVWT ≥ 20 mm	1
Lft bij diagnose 30 tot 39 jr	-2	Pos familiegeschiedenis voor HCM	1
Lft bij diagnose 40 tot 49 jr	-3	Pos familiegeschiedenis voor plotse hartdood	1
Lft bij diagnose 50 tot 59 jr	-4	Reverse-curve HCM	1
Lft bij diagnose 60 tot 69 jr	-5	Geschiedenis voor hypertensie	-1
Lft bij diagnose 70 tot 79 jr	-6
Lft bij diagnose ≥ 80 jr	-7
Vrouwelijk geslacht	4
Arteriële hypertensie	-4
Pos familiegeschiedenis voor HCM	6
Morfologie cat. 1	5
Ratio MWTH:PWTH < 1.46	0
Ratio MWTH:PWTH 1.47-1.70	1
Ratio MWTH:PWTH 1.71 tot 1.92	2
Ratio MWTH:PWTH 1.93-2.26	3
Ratio MWTH:PWTH ≥ 2.27	4

Resultaten

De studies van Bonaventura (2019) En Murphy (2016) rapporteren per score van het Mayo model het percentage positieve genetische uitslagen. De resultaten zijn weergegeven in tabel 2. Beide studies concluderen dat de percentages positieve uitslagen in lijn zijn met de verwachtingen volgens het Mayo model. De studies rapporteren geen data over de performance van het model.

Tabel 2 Positieve genetische uitslag per score volgens het Mayo model

Mayo score	Bonaventura (2019) exclusief VUS	Bonaventura (2019) inclusief VUS	Murphy (2016)
5	100% (1/1)	100% (1/1)	83% (5/6)
4	71% (5/7)	71% (5/7)	94% (17/18)
3	50% (14/28)	57% (16/28)	83% (24/29)
2	35% (18/52)	56% (29/52)	65% (24/37)
1	21% (16/77)	50% (39/77)	32% (15/47)
0	12% (12/100)	31% (31,100)	24% (10/41)
-1	6% (4/71)	30% (21/71)	30% (6/20)

In de studie van Newman (2018) zijn de percentages positieve uitslagen in lijn met de verwachtingen volgens zowel het Mayo als het Toronto model. Er wordt geen significant verschil tussen de modellen gevonden in discriminatie. Daarom wordt geconcludeerd dat beide modellen gelijkwaardig presteren. (Getallen van deze analyse worden niet gerapporteerd.)

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de conclusies voor de voorspellende waarde van de Mayo Score bij volwassenen wordt met een niveau verlaagd vanwege de fase van het onderzoek (er is geen bewijs voor klinische impact van het model) en wordt nog eens met een niveau verlaagd vanwege het ontbreken van uitkomsten over de performance van het model en het risico op bias (retrospectieve populatie).

De bewijskracht van de conclusies voor de voorspellende waarde van de Mayo Score en de Toronto score bij kinderen wordt met een niveau verlaagd vanwege de fase van het onderzoek (er is geen bewijs voor klinische impact van het model) en wordt nog eens met een tweede niveau verlaagd vanwege het geringe aantal patiënten (imprecisie), de retrospectieve populatie en onzekerheid van de uitkomstmaat door variatie in de procedure en niet gebruiken van NGS bij genetische diagnostiek (kans op bias).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Welke factoren voorspellen het beste een positieve uitslag van genetische diagnostiek bij (een verdenking op) HCM?

Idealiter wordt de klinische impact van een voorspellend model onderzocht:

P: patiënten met verdenking HCM;

I: screeningsmodel voor het voorspellen van positieve uitslag DNA-diagnostiek naar HCM;

C: ander screeningsmodel voor het voorspellen van positieve uitslag DNA-diagnostiek naar HCM of geen gebruik model (klinische expertise/ standaard zorg);

O: klinische uitkomsten.

Omdat dergelijk onderzoek in de praktijk niet/nauwelijks voor zal komen is ook gekozen voor een zoekvraag met een minder directe benadering.

P: patiënten met verdenking HCM;

I: screeningsmodel voor het voorspellen van positieve uitslag DNA-diagnostiek naar HCM;

C: ander screeningsmodel voor het voorspellen van positieve uitslag DNA-diagnostiek naar HCM of geen gebruik model (klinische expertise/ standaard zorg);

O: prestatie van model, onder andere positief voorspellende waarde en negatief voorspellende waarde van prognostisch model.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte positief voorspellende waarde en negatief voorspellende waarde voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de database Medline (via OVID) is op 25 juli 2019 met relevante zoektermen gezocht naar studies die de waarde van factoren/een screeningsmodel voor het voorspellen van een positieve uitslag van DNA-diagnostiek naar HCM onderzoeken. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 539 treffers op. Studies werden in eerste instantie geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: (systematische reviews van) primaire studies naar prognostische factoren/modellen voor genetische uitslag bij patiënten met (verdenking op) HCM. Vanwege het voorhanden zijn van validatiestudies voor prognostische modellen voor ons onderwerp, werd er besloten om studies van lagere kwaliteit, waaronder univariate analyses en multivariate analyses zonder externe validatie, te excluderen. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 111 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 108 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 3 studies definitief geselecteerd.

De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten van de geselecteerde studies zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

Bonaventura, J., Norambuena, P., Tomašov, P., Jindrová, D., Šedivá, H., Macek, M., Jr, & Veselka, J. (2019). The utility of the Mayo Score for predicting the yield of genetic testing in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Archives of medical science: AMS, 15(3), 641–649.
Bos, J. M., Will, M. L., Gersh, B. J., Kruisselbrink, T. M., Ommen, S. R., & Ackerman, M. J. (2014). Characterization of a phenotype-based genetic test prediction score for unrelated patients with hypertrophic cardiomyopathy. Mayo Clinic proceedings, 89(6), 727–737.
Elliot PM et al. on behalf of the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC) 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy. European Heart Journal (2014) 35, 2733–2779.
Gruner, C., Ivanov, J., Care, M., Williams, L., Moravsky, G., Yang, H., Laczay, B., Siminovitch, K., Woo, A., & Rakowski, H. (2013). Toronto hypertrophic cardiomyopathy genotype score for prediction of a positive genotype in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. Cardiovascular genetics, 6(1), 19–26.
Murphy, S. L., Anderson, J. H., Kapplinger, J. D., Kruisselbrink, T. M., Gersh, B. J., Ommen, S. R., Ackerman, M. J., & Bos, J. M. (2016). Evaluation of the Mayo Clinic Phenotype-Based Genotype Predictor Score in Patients with Clinically Diagnosed Hypertrophic Cardiomyopathy. Journal of cardiovascular translational research, 9(2), 153–161.
Newman, R., Jefferies, J. L., Chin, C., He, H., Shikany, A., Miller, E. M., & Parrott, A. (2018). Hypertrophic Cardiomyopathy Genotype Prediction Models in a Pediatric Population. Pediatric cardiology, 39(4), 709–717.

Evidence tabellen

Evidence table for prediction modelling studies (based on CHARMS checklist)

Research question: What are predictors for outcome of genetic testing for HCM?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Candidate predictors

Model development, performance and evaluation

Outcome measures and results

Comments

Interpretation of model

Murphy, 2016

Source of data¹ and date: retrospective cohort study from 2005 to July 2014

Setting/ number of centres and country:

Single academic center, USA

Funding and conflicts of interest:

supported by the Mayo Clinic Windland Smith Rice Comprehensive Sudden Cardiac Death Program (MJA) and the National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS).

Contents are solely the responsibility of the authors and do not necessarily represent the official views of the National Institute of Health (NIH).

The authors declare that they have no competing interests

Inclusion criteria:

all patients with a confirmed diagnosis of HCM using standard clinical, electrocardiographic, and echocardiographic criteria and seen by a genetic counselor in the Mayo Clinic HCM Clinic.

Exclusion criteria:

Participants:

N= 198 (only those who sought genetic tesing)

Mean age ± SD= 50 ± 20

Sex= 55% M /45% F

Candidate predictors³ and method and timing of measurement:

Predictor 1: Septal reverse curve morphology

Predictor 2: age at diagnosis

< 45 years

Predictor 3: maximum left ventricular wall thickness ≥ 20 mm

Predictor 4: family history (FH) of HCM

Predictor 5: FH of sudden cardiac death

Predictor 6: hypertension

After genetic testing, electronic medical records was retrospectively reviewed for predictors.

In this study, a family history of HCM includes a first or second degree relative who has been diagnosed with HCM. Family history of sudden cardiac death includes first or second degree relatives who died suddenly and unexpectedly before the age of 40.

Number of participants with any missing value⁴?

N (%): -

Development

Modelling method⁶:

Logistic regression

Performance

Calibration measures⁷ and 95%CI:

Not reported

Discrimination measures⁸ and 95%CI: Not reported

Classification measures⁹: Not reported

Evaluation

Method for testing model performance¹⁰: External

Type of outcome: single (positive or negative outcome of genomic testing for HCM)

Definition and method for measurement of outcome:

HCM gene panel testing was ordered through various commercial and academic

laboratories.

Variants classified as likely pathogenic, possible or probably pathogenic, or variant of uncertain significance (VUS) were considered genotype positive

Number of events/outcomes:

101/198 (51%)

RESULTS

Genetic yield per Mayo score

	% positive
5	83% (5/6)
4	94% (17/18)
3	83% (24/29)
2	65% (24/37)
1	32% (15/47)
0	24% (10/41)
-1	30% (6/20)

Cochran-Armitage trend analyses demonstrated a significant trend associating a higher phenotype-based genotype prediction score with likelihood of a positive genetic test result (p < 0.001)

Interpretation: External validation of Mayo Score. Yield of genetic testing was consistently predicted

with Mayo Score values.

Generalizability?

Only patients with confirmed diagnosis of HCM

Comments

11 variants previously reported as VUS, disease-associated or (likely) pathogenic, would by time of publication of the study be demoted to VUS-(likely) benign status, especially because of a minor allele frequency >0.01 % in population controls. As a result, the yield of genetic testing for patients with a genotype score −1, 0, 1, or 2 would have been decreased to 16, 20, 26, and 61 %, respectively (p < 0.001)

Bonaventura, 2019

Source of data¹ and date:

Retrospective cohort study from 2005 to 2017.

Setting/ number of centres and country:

Single tertiary cardiovascular center, Czech Republic

Funding and conflicts of interest:

Supported by the Ministry of Health of the Czech Republic.

Authors declare no conflict of interest.

Inclusion criteria:

Consecutive unrelated adult patients with a clinical diagnosis of HCM (established by experienced cardiologist)

Exclusion criteria:

Secondary hypertrophy attributable to aortic valve stenosis or amyloidosis

Participants:

N= 336

Mean age ± SD= 53 ± 15 years

Sex= 59% M / 41% F

Candidate predictors³ and method and timing of measurement:

Predictor 1: Septal reverse curve morphology

Predictor 2: age at diagnosis

< 45 years

Predictor 3: maximum left ventricular wall thickness ≥ 20 mm

Predictor 4: family history (FH) of HCM

Predictor 5: FH of sudden cardiac death

Predictor 6: hypertension

Demographic, clinical and echocardiographic data were collected in all patients. All HCM patients were regularly followed up every 3–12 months according to their current clinical state.

The echocardiographic septal contour was assessed and categorized according to published criteria.

Number of participants with any missing value⁴?

N (%): 0

How were missing data handled⁵?

Development

Modelling method⁶:

Logistic regression

Performance

Calibration measures⁷ and 95%CI:

Not reported

Discrimination measures⁸ and 95%CI: Not reported

Classification measures⁹: Not reported

Evaluation

Method for testing model performance¹⁰: External

Type of outcome: single (positive or negative outcome of genomic testing for HCM)

Definition and method for measurement of outcome:

NGS-based genomic testing with classification of identified variants according to American College of Medical Genetics and Genomics guidelines.

Number of events/outcomes:

70/336 (21%)

RESULTS

Genetic yield per Mayo score

	% pos	% pos or VUS
5	100% (1/1)	100% (1/1)
4	71% (5/7)	71% (5/7)
3	50% (14/28)	57% (16/28)
2	35% (18/52)	56% (29/52)
1	21% (16/77)	50% (39/77)
0	12% (12/100)	31% (31,100)
-1	6% (4/71)	30% (21/71)

Interpretation: External validation of Mayo Score. Yield of genetic testing was consistently predicted

with Mayo Score values.

Generalizability?

Only patients with confirmed HCM

Newman, 2018

Source of data¹ and date: Retrospective cohort study, September 2005

to June 2015

Setting/ number of centres and country:

Single University Children’s hospital

Funding and conflicts of interest:

Financial support not reported.

Erin M. Miller has served as a consultant for Ambry

Genetics, a clinical genetic testing laboratory. Amy Shikany and John L. Jefferies have employment responsibilities with the Heart Institute

Diagnostic Lab, a clinical genetic testing laboratory at Cincinnati Children’s Hospital Medical Center. The additional authors report no conflict of interest.

Inclusion criteria:

Patients < 18 yr with a clinical diagnosis of HCM and results

of clinical HCM gene panel testing. Genetic testing was routinely

offered to probands with HCM as part of their clinical

care.

Exclusion criteria:

if there was no cardiac

imaging accessible prior to a septal reduction therapy, if they had a genetic syndrome known to be associated with left ventricular hypertrophy (LVH), or if they had a congenital

heart defect causative of LVH. HCM gene panel testing with <5 genes tested.

Participants:

N= 77

Mean age ± SD= 9.39 ± 5.98

Sex= 74% M / 26% F

Candidate predictors³ and method and timing of measurement:

Predictors of Mayo Score

Predictor 1: Septal reverse curve morphology

Predictor 2: age at diagnosis

< 45 years

Predictor 3: maximum left ventricular wall thickness ≥ 20 mm

Predictor 4: family history (FH) of HCM

Predictor 5: FH of sudden cardiac death

Predictor 6: hypertension

Predictors of Toronto score (long model)

Predictor 1: Age (<20, 20-29, 30-39, 40-49, 50-59, 60-69, 70-79, >80)

Predictor 2: Sex

Predictor 3: Arterial hypertension

Predictor 4: Family history of HCM

Predictor 5: Reverse-curve or neutral septal morphology

Predictor 6: Ratio MWTH:PWTH

Relevant clinical information was collected from the medical

records to calculate predictive genotype scores for each

patient. For each parameter in both models, the respective

authors’ criteria were used.

Echocardiograms performed closest to the date of specimen

collection for genetic testing were used. If echocardiograms

were unavailable, cardiac magnetic resonance imaging (cMRI) closest to the date of specimen collection for genetic testing was used.

Morphological subtypes (e.g., sigmoid, reversecurve,apical, and neutral) have been previously defined and were interpreted jointly by two pediatric cardiologists. If a patient’s morphological subtype did not fall into one of the previously mentioned categories, it was defined as “other.”

Number of participants with any missing value⁴?

N (%):

Development

Modelling method⁶:

Logistic regression

Performance

Calibration measures⁷ and 95%CI:

Hosmer–Lemeshow goodness-of-fit

> Toronto: P=0.36

> Mayo: P=0.82

Discrimination measures⁸ and 95%CI: C-statistics

> Toronto: 0.72 (P < 0.001).

> Mayo: 0.67 (P = 0.004).

there was no significant difference in discrimination between Toronto or Mayo models.

Classification measures⁹:

Not reported

Evaluation

Method for testing model performance¹⁰: External

Type of outcome: single (positive or negative outcome of genomic testing for HCM)

Definition and method for measurement of outcome:

HCM gene panel testing was ordered through various commercial and academic

laboratories. The number of genes analyzed ranged from 5 to 36. Variability was attributed to the laboratory used and timing of testing. Classification was justified by review in ClinVar database.

Patients were considered to have a positive HCM genotype if their test result

was classified as pathogenic or likely pathogenic (i.e., disease-causing, likely disease-causing, and presumed pathogenic). A variant of uncertain significance (VUS) was not considered a positive test result. Benign, likely benign, or presumed benign variants were also considered negative.

Number of events/outcomes:

32/77 (42%)

RESULTS

Genetic yield per Mayo score

Genetic yield per Toronto score

Black dots is predicted, bars is observed

Interpretation: External validation of Mayo and Toronto Score. Yield of genetic testing was consistently predicted

with Mayo Score and Tronoto score values. All scores performed similarly.

Generalizability?

Only children with confirmed HCM

¹Cohort, case-control, randomised trial participants, registry data

² Consecutive participants?

³ Or describe number and type of candidate predictors, e.g. demographics, patient history, physical examination, additional testing, disease characteristics.

⁴Include predictors and outcome

⁵Complete-case analysis, imputation, other method

⁶Logistic, survival, neural networks, machine learning technique

⁷ Calibration plot, calibration slope, Hosmer-Lemeshow test

⁸ C-statistic, D-statistic, log-rank

⁹ Sensitivity, specificity, predictive values, net reclassification improvement and a priori cut points

¹⁰ Development dataset only (internal) or separate external validation

¹¹ Including predictor weights or regression coefficients, intercept, baseline survival, model performance measures

¹² E.g. sum score, nomogram, score chart, predictions of specific risk subgroups

Table of quality assessment - prediction modelling studies

(The criteria used in this checklist are based on PROBASTA version 15/05/2019)

Research question: What are predictors for outcome of genetic testing for HCM?

Study reference (first author, year of publication) Classification¹	Participant selection 1) Appropriate data sources?² 2) Appropriate in- and exclusion? Risk of bias: low/high/unclear	Predictors 1) Assessed similar for all participants? 2) Assessed without knowledge of outcome? 3) Available at time the model is intended to be used? Risk of bias: low/high/unclear	Outcome 1) Pre-specified or standard outcome definition? 2) Predictors excluded from definition? 3) Assessed similar for all participants? 4) Assessed without knowledge of predictors? 5) Time interval between predictor and outcome measurement appropriate? Risk of bias: low/high/unclear	Analysis 1) Reasonable number of participants with event/outcome? 2) All enrolled participants included in analysis? 3) Missing data handled appropriately? 4) No selection of predictors based on univariate analysis? 5) Relevant model performance measures evaluated appropriately?³ 6) Accounted for model overfitting⁴ and optimism? 7) Predictors and weights correspond to results from multivariate analysis? Risk of bias: low/high/unclear	Overall judgment High risk of bias: at least one domain judged to be at high risk of bias. Model development only: high risk of bias. Risk of bias: low/high/unclear
Murphy, 2016	Low	Low	Unclear (not NGS)	High	High (model performance measures seem not evaluated)
Bonaventura, 2019	Low	Low	Low	High	High (model performance measures seem not evaluated)
Newman, 2018	Low	Low	High (variability in measurement and not NGS)	Low	High

^A Wolff RF, Moons KGM, Riley RD, Whiting PF, Westwood M, Collins GS, Reitsma JB, Kleijnen J, Mallett S; PROBAST Group. PROBAST: A Tool to Assess the Risk of Bias and Applicability of Prediction Model Studies. Ann Intern Med. 20191;170(1):51-58. doi: 10.7326/M18-1376. PubMed PMID: 30596875.

¹ Development of model only / Development and external validation of model / External validation of model

²Cohort, RCT or nested case-control study

³ E.g. calibration (total O:E ratio; expected outcome probabilities versus observed outcome frequencies) and discrimination (range 0.5 (no discriminative ability) to 1.0 (perfect discriminative ability)

⁴Overfitting: for low ORs the predicted probability is too low, for high ORs the predicted probability is too high. Correcting is possible with shrinkage.

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
Marsiglia 2014	Exclusie. Multivariaat analyse, maar geen validatie
Bos 2014	Exclusie. Ontwikkeling predictiemodel zonder validatie
Ingles 2013	Exclusie. Multivariaat analyse, maar geen validatie
Gruner 2013	Exclusie. Ontwikkeling predictiemodel met alleen interne validatie
Rupp 2019	Exclusie. Andere vraagstelling: of % genetische diagnose onder kinderen kan worden verhoogd met next-generation sequencing op basis van multidisciplinaire samenwerking
Hudson 2019	Exclusie. Andere vraagstelling: probands' disclosure van een HCM diagnose naar at-risk family members
Cirino 2019	Exclusie. Op basis van beschikbare preview lijkt dit een niet systematische review (geen primaire studie) en lijkt ook niet op prognostische factoren voor genetische uitslag in te gaan.
Burns 2019	Exclusie: betreft een studieprotocol voor een RCT naar een andere vraagstelling
Young 2018	Exclusie. Lijkt een niet systematische review (geen primaire studie) en lijkt niet op prognostische factoren voor genetische uitslag in te gaan.
Van Velzen 2018	Exclusie. Andere vraagstelling: of langere anterior mitral valve leaflet vaker voorkomt bij pat met HCM en predictors of the development of HCM during follow-up in mutatiedragers (sluit aan bij zoekvraag UV5, daar ook meegenomen in analyse).
Sabater-Molina 2018	Exclusie. Betreft een niet systematische review, geen primaire studie
Ko 2018	Exclusie. Lijkt niet systematische review en over andere vraagstelling: gevolgen genetische diagnostiek voor familiescreening
Jain 2018	Exclusie. Betreft een niet systematische review over diagnostic criteria, risk factors, and management strategies for the perioperative hypertrophic cardiomyopathy patient.
Ingles 2018	Exclusie. Betreft een niet systematische review over uitkomsten van familiescreening
Ingles 2018	Exclusie. Lijkt een niet systematische review (geen primaire studie) en lijkt niet op prognostische factoren voor genetische uitslag in te gaan.
Dainis 2018	Exclusie. Niet systematische review
Cardim 2018	Exclusie. Beschrijvende studie. Kijkt niet naar relaties tussen factoren
Akhtar 2018	Exclusie. Lijkt niet systematische review en over andere vraagstelling: gevolgen genetische diagnostiek voor prognose/ziektestratificatie
Vermeer 2017	Exclusie. Andere vraagstelling. Kijkt naar prevalentie afwijking in transthyretin (TTR) gene onder G- HCM patiënten
Saraiva 2017	Exclusie. Geen primair onderzoek
Marian 2017	Exclusie. Niet systematische review
Limongelli 2017	Exclusie. Andere vraag. right atrial enlargement en relatie met verschillende factoren, waaronder verschillende typen DNA-varianten, maar niet G+/G-
Guo 2017	Exclusie. Andere vraag. Severe right ventricular hypertrophy (SRVH) en relatie met verschillende factoren, waaronder typen DNA-varianten
Anan 2017	Exclusie. Niet systematische review
Restrepo-Cordoba 2017	Exclusie. Gen status als prognostische factor, niet als uitkomst.
Adalsteinsdottir 2017	Exclusie. Case report. Klinische verschijnselen bij x-linked fabry disease. Andere vraag
Weissler-Snir. 2016	Exclusie. Lijkt niet systematische review en andere vraag: role of imaging
Seo 2016	Te specifiek. Kijkt alleen naar prognostische factoren voor Fabry disease
Ntusi 2016	Exclusie. Beschrijvende studie. Vraagstelling: to delineate the clinical and genetic features and outcome of HCM in African patients.
Kuusisto 2016	Exclusie. Niet systematische review
Canepa 2016	Exclusie. Niet systematische review
Bottillo 2016	Exclusie. Kijkt niet naar relatie factoren met gen status, maar met type DNA-variant of aantal gevonden DNA-varianten.
Semsarian 2015	Exclusie. Niet systematische review
Reichek 2015	Exclusie. Niet systematische review
Olivotto 2015	Exclusie. Niet systematische review
Maron 2015	Exclusie. Niet systematische review
Ho 2015	Exclusie. Niet systematische review
Batte 2015	Exclusie. Andere vraagstelling: to identify factors impacting communication to family members at risk for Hypertrophic Cardiomyopathy
Alfares 2015	Exclusie. Andere vraagstelling: yield of Expanded gene panels
Agarwal 2015	Exclusie. Univariaat analyse
Zhang 2014	Exclusie. Niet systematische review
Wang 2014	Exclusie. Te specifiek. Kijkt naar uitkomsten bij zeldzame DNA-varianten.
Lee 2014	Exclusie. Te specifiek: over specifieke DNA-variant in MYH7 gen.
Captur 2014	Exclusie. Myocardial crypts and other cardiovascular MR parameters als predictors. Geen validatie
Arad 2014	Exclusie. Andere vraagstelling: To analyze the impact of genetic diagnosis on the clinical management of HCM.
Valente 2013	Exclusie. Andere vraagstelling: systematically compared echo and CMR in G+/LVH- subjects.
Subasic 2013	Exclusie. Andere vraagstelling: to provide an insider's account of what it is like to live with hypertrophic cardiomyopathy (HCM)
Pastore 2013	Exclusie. Niet systematische review
Jensen 2013	Exclusie. Andere vraagstelling: Penetrance of HCM in child relatives. Meegenomen bij UV 5
Ingles 2013	Exclusie. Andere vraagstelling: health status in a number of cardiac genetic disease groups compared to the general Australian population
Hofman 2013	Exclusie. Andere vraagstelling: yield of molecular and clinical testing for arrhythmia syndromes
Moak 2012	Exclusie. Niet systematische review
Kindel 2012	Exclusie. Andere vraagstelling: prevalence of familial, syndromic, or metabolic causes in child HCM patients
Waldmuller 2011	Exclusie. Andere vraagstelling: Prevalentie van DNA-varianten en bijbehorend fenotype specifiek voor varianten versus andere varianten (niet G+ versus G-)
Nannenberg 2011	Exclusie. Andere vraagstelling: to assess the mortality of hypertrophic cardiomyopathy
Lakdawala 2011	Exclusie. Andere vraagstelling: ECG findings in mutation carriers with versus without LV hypertrophy (not G+ versus G-)
Wordsworth 2010	Exclusie. Andere vraagstelling: To explore the cost-effectiveness of alternative methods for family screening (meegenomen bij UV 1b)
Rubinshtein 2010	Exclusie. Relatie late gadolinium enhancement by contrast-enhanced magnetic resonance imaging en genetische status. univariaat analyse
Millat 2010	Exclusie. Andere vraagstelling: frequency of single and multiple gene mutations and the infuence of polymorphisms. Geen vergelijking G+ versus G-, alleen tussen verschillende DNA-varianten
Elger 2010	Exclusie. Niet systematische review
Deo 2010	Exclusie. Niet systematische review
Christiaans 2010	Exclusie. Andere vraagstelling: risk factors for sudden cardiac death (SCD) in mutation carriers
Michels 2009	Exclusie. Andere vraagstelling: risk factors for sudden cardiac death (SCD) in mutation carriers
Judge 2009	Exclusie. Niet systematische review
Ho 2009	Exclusie. Niet systematische review
Andersen 2009	Exclusie. Andere vraagstelling: outcome of family screening
van Spaendonck-Zwarts 2008	Exclusie. Niet systematische review
Olivotto 2008	Exclusie. Univariaat. Geen validatie
Marian 2008	Exclusie. Niet systematische review
Colombo 2008	Exclusie. Niet systematische review
Christiaans 2008	Exclusie. Andere vraagstelling: uptake of genetic counselling and predictive DNA testing in relatives
Michels 2007	Exclusie. Niet systematische review
Binder 2006	Exclusie. Univariaat. Geen validatie
Van Driest 2005	Exclusie. Multivariaat analyse, geen externe validatie
Van Driest 2004	Exclusie. Univariaat. Geen validatie
Richard 2003	Exclusie. Andere vraagstelling: distribution of disease genes and gene dose effect.
Hengstenberg 2003	Exclusie. Andere vraagstelling: Outcome of clinical versus genetic family screening in mutatiedragers
McKenna 2002	Exclusie. Univariaat. Geen validatie
Lopes 2019	Exclusie. Univariaat. Geen validatie
Limongelli 2019	Exclusie. Kijkt naar prevalentie red flags (factoren geassocieerd met systemic disease) in pat met HCM. Niet over relatie individuele factoren - genotype
Wynn 2018	Exclusie. Andere vraagstelling: to determine the psychosocial impact of genetic testing for cardiomyopathies
Wilcox 2018	Exclusie. Betreft een niet systematische review, geen primaire studie
van Velzen 2018	Exclusie: uitkomsten van familiescreening (sluit aan bij zoekvraag UV5, daar ook meegenomen in analyse).
Sedaghat -Hamedani 2018	Exclusie? Te specifiek: fenotype bij bepaalde specifieke DNA-varianten wordt bekeken.
Nakano 2018	Exclusie. Lijkt een niet systematische review (geen primaire studie)
Hershberger 2018	Exclusie. Guidance voor genetic evaluation bij HCM op basis van expert opinion en niet systematisch literatuuronderzoek
Christian 2018	Exclusie. Andere vraagstelling: hoe besluiten artsen wanneer zij genetische diagnostiek aanbieden bij kinderen met verhoogd risico op genetische arrythmia of cardiomiopathy
Christian 2018	Exclusie. Andere vraagstelling: to identify factors associated with uptake of genetic testing and cardiac evaluation for children at risk of diverse inherited heart diseases.
Calcagni 2018	Exclusie. Lijkt een niet systematische review (geen primaire studie) en lijkt niet op prognostische factoren voor genetische uitslag in te gaan.
Bonner 2018	Exclusie. Andere vraagstelling: Psychosocial Impact of a Positive Gene Result for Asymptomatic Relatives
Vermeer 2017	Exclusie. andere vraagstelling: Penetrance of Hypertrophic Cardiomyopathy in asymptomatic children. Valt onder UV5, daar meegenomen.
Ho 2017	Exclusie. Andere vraagstelling: invloed van wall thickness op fenotype bij mutatiedragers.
Cortez 2017	Exclusie. Univariaat. Geen validatie
van Velzen 2016	Exclusie. Univariaat. Geen validatie
Towe 2015	Exclusie. Univariaat. Geen validatie
Lopes 2015	Exclusie. Andere vraagstelling. Fenotype wordt vergeleken bij pt met variants in SP-genen en pt met variants in non-SP genes (niet gen+ versus gen-)
Kramer 2015	Exclusie. Gaat over rationale en design van een observationele studie naar risk stratification in HCM.
Khouzam 2015	Exclusie. Andere vraagstelling: to assess factors associated with underutilization of genetic services
Ormondroyd 2014	Exclusie. Andere vraagstelling: This study explores perceptions of the cascade process, impact of presymptomatic genetic screening and attitudes towards direct contact as an alternative to family-mediated dissemination for ICCs.
Olaussen 2014	Exclusie. Andere vraagstelling: to determine whether a specialised HCM clinic improves screening rates.
Geske 2014	Exclusie. Univariaat. Geen validatie
Miller 2013	Exclusie. Andere vraagstelling: the uptake of cardiac screening and genetic testing for relatives
Liu 2013	Exclusie. Univariaat. Geen validatie
Kassem 2013	Exclusie. Univariaat. Geen validatie
Olivotto 2011	Exclusie. Univariaat. Geen validatie
Christiaans 2011	Exclusie. Andere vraagstelling: studie onder asymptomatische mutatiedragers, kijkt naar relatie factoren en ontwikkelen HCM en risico op SCD.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 24-09-2021

Laatst geautoriseerd : 24-09-2021

Geplande herbeoordeling : 01-01-2027

Belangrijkste wijzigingen ten opzichte van vorige versie: Belangrijkste wijzigingen zijn de omvang van het DNA-onderzoek en adviezen over de voorwaarden om genetisch onderzoek aan te kunnen vragen.

Module^[1]	Regiehouder(s)^[2]	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn^[3]	Frequentie van beoordeling op actualiteit^[4]	Wie houdt er toezicht op actualiteit^[5]	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling^[6]
Indicaties voor DNA-diagnostiek naar HCM	VKGN & NVVC	2021	2026	5 jaar	VKGN & NVVC

[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Vereniging Klinische Genetica Nederland

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Vereniging Klinische Genetica Nederland
Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
Patiëntenfederatie Nederland
Harteraad

Algemene gegevens

De ontwikkeling van deze richtlijnmodules werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd medegefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ. De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Doel en doelgroep

Doel

De gereviseerde multidisciplinaire richtlijn genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij Hypertrofische Cardiomyopathie (HCM) beoogt de gewenste uitvoering van genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij HCM in Nederland te beschrijven.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met HCM. Primair is de richtlijn bedoeld voor HCM-patiënten en hun verwanten en voor klinisch genetici, genetisch consulenten, verpleegkundig specialisten, physician assistants, cardiologen en kindercardiologen, laboratoriumspecialisten en psychosociaal medewerkers klinische genetica en hen die in opleiding zijn tot een van deze functies. Ook huisartsen, kinderartsen, neurologen en andere medisch specialisten kunnen kennis nemen van deze richtlijn wanneer zij patiënten met (een aanleg voor) HCM onder behandeling hebben.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante die betrokken zijn bij genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij HCM.

Met betrekking tot het onderwerp Prenatale diagnostiek (PND) en Preïmplantatie genetische test (PGT) heeft de werkgroep dr. Y.H.J.M. Arens (klinisch geneticus) geconsulteerd.

Werkgroep

Dr. P.A. van der Zwaag, klinisch geneticus, UMCG (Groningen), VKGN (voorzitter)
Dr. R.A. Oldenburg, klinisch geneticus, Erasmus MC (Rotterdam), VKGN
Dr. A.F. Baas, klinisch geneticus, UMCU (Utrecht) VKGN
C.L.M. Marcelis, klinisch geneticus, Radboudumc (Nijmegen), VKGN
Dr. R.F. Veldkamp, cardioloog, Haaglanden Medisch Centrum (Den Haag), NVVC (tot juli 2019)
Dr. T. Germans, cardioloog, Noordwest Ziekenhuisgroep (Alkmaar), NVVC (vanaf oktober 2019)
Dr. M. Michels, cardioloog, Erasmus MC (Rotterdam), NVVC
Dr. J.A.E. Kammeraad, kinderarts-kindercardioloog, Erasmus MC-Sophia Kinderziekenhuis (Rotterdam), NVK
Dr. D. Dooijes, lab. specialist klinische genetica, UMCU (Utrecht), VKGL
Dr. R.H. Lekanne Deprez, lab. specialist klinische genetica, Amsterdam UMC, locatie Meibergdreef (Amsterdam), VKGL
P.J. Gundlach, verpleegkundig specialist, Erasmus MC (Rotterdam), VKGN, namens de werkgroep PVG
M. van Sinttruije, Harteraad

Met ondersteuning van

K. Venhorst, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
N.L. van der Zwaluw, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Met uitzondering van de vertegenwoordiger van het patiëntenperspectief zijn alle werkgroepleden werkzaam bij een afdeling (klinische) genetica of (kinder)cardiologie van een universitair medisch centrum en in die hoedanigheid zijn zij betrokken bij de uitwerking van deze richtlijn in de praktijk.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Lekanne Deprez	Laboratorium Specialist Klinische Genetica (en opleider) Afdeling Klinische Genetica, Amsterdam UMC, locatie AMC	Geen		Geen
Veldkamp	Cardioloog, Haaglanden Medisch Centrum	Geen		Geen
Zwaag van der (voorzitter)	Klinisch Geneticus, Afdeling Genetica, UMCG	Onbezoldigd penningmeester van de VKGN (vacatiegelden, uitbetaald aan werkgever)		Geen
Gundlach	Verpleegkundig specialist, Erasmus MC, cardio- en oncogenetica	-Lid beroepenveldcommissie Master Advanced Nursing Practice, Hogeschool Rotterdam -Assessor Master Advanced Nursing Practice, Hogeschool Rotterdam - VKGN werkgroep verpleegkundig specialist / physician assistant / genetic counselor klinische genetica Onbetaald	Geen	Geen
Oldenburg	Klinisch Geneticus, Afdeling Klinische Genetica, Erasmus MC	Geen		Geen
Marcelis	Klinisch geneticus, Radboudumc Nijmegen	Geen		Geen
Baas	Klinisch geneticus Afdeling Klinische Genetica, UMCU	Secretaris bestuur werkgroep Erfelijke hartziekte VKGN (onbetaald) Associate editer Netherlands Heart Journal (onbetaald)	sept. 2019: deelname Adviesraad Optimalisatie van diagnostiek en doorverwijzing bij HCM Sanofi genzyme. Gencor. 20k. Sanofi genzyme.	Geen
Michels	Cardioloog ErasmusMC	Bestuurslid NVVC met portefeuille kwaliteit en opleiding (vacatiegelden uitbetaald aan afdeling)		Geen
Sinttruije	Geen	Vrijwilliger Harteraad (onbetaald) Penningmeester Stichting Cardiomyopathie Onderzoek Nederland		Geen
Kammeraad	Kindercardioloog, Erasmus MC- Sophia Kinderziekenhuis	Geen	PI van SET-ICD studie	Geen
Dooijes	Laboratorium Specialist Klinische Genetica, UMCU	Geen		Geen
Germans	Cardioloog 0,8 FTE Medisch Specialisten Noordwest te Noordwest Ziekenhuisgroep Alkmaar, Cardioloog 0,2 FTE Amsterdam UMC, locatie VUmc te Amsterdam	Geen	2019 presentatie op Noord-Hollands hartfalen symposium, financieel ondersteund door Novartis	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van Harteraad en Patiëntenfederatie Nederland (PFN) voor de Invitational conference. Daarnaast is Harteraad uitgenodigd om zitting te nemen in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen en bij het opstellen van de overwegingen. Tevens is bij het uitvoeren van de systematische literatuuranalyses rekening gehouden met patiëntrelevante uitkomsten, zoals de (psycho)sociale gevolgen van genetische diagnostiek bij HCM. Ten slotte is de conceptrichtlijn voor commentaar voorgelegd aan Harteraad en Patiëntenfederatie Nederland (PFN).

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg met betrekking tot genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij HCM. Diverse partijen werden uitgenodigd om hierover mee te denken in de vorm van een Invitational conference. Vanwege het beperkte aantal aanmeldingen heeft de werkgroep besloten om de Invitational conference te annuleren en de geïnteresseerden schriftelijk om input te vragen. Hierop werd geen reactie ontvangen.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van een zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn wordt aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en Harteraad voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij Hypertrofische Cardiomyopathie (HCM)

Genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij Hypertrofische Cardiomyopathie (HCM)

Indicaties voor DNA-diagnostiek naar HCM

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen