Patiënten die chronisch geneesmiddelen moeten gebruiken hebben vaak bewust dan wel onbewust problemen om hun medicatie regelmatig in te nemen. Zeker als het medicatie betreft voor een aandoening waar de patiënt geen klachten van ondervindt, zoals bij hypertensie het geval is. Alhoewel inname van medicatie de verantwoordelijkheid is van patiënten, is de belangrijkste oorzaak voor het niet behalen van streefwaardes doorgaans het gebrek aan adherentie (Mar, 2001; O’Rorke, 2001). Geschat wordt dat ten minste 50% van de patiënten met hypertensie hun bloeddrukverlagende medicatie niet inneemt zoals afgesproken (WHO, 2003). Het verbeteren van adherentie is dan ook één van de belangrijkste manieren om hypertensie goed gecontroleerd te krijgen.

Veel patiënten bespreken niet of slechts ten dele dat medicatie niet ingenomen wordt zoals afgesproken. Het door de behandelend arts actief vragen naar medicatie inname levert ook niet altijd betrouwbare informatie op bijvoorbeeld omdat patiënten sterk geneigd zijn om sociaal wenselijke antwoorden te geven (Berra, 2016). Deze observaties maken het dat andere methoden nodig zijn om adherentie te beoordelen.

Methoden om adherentie vast te stellen

Op dit moment zijn verschillende methoden beschikbaar om adherentie vast te stellen. Deze methoden kunnen worden onderscheiden in directe en indirecte meetmethoden (zie tabel 1). Directly observed treatment (DOT), spiegelbepalingen van een geneesmiddel of de metabolieten hiervan, en bepaling van biologische markers zijn voorbeelden van directe methoden. Bij DOT vindt dagelijks medicijninname plaats onder directe observatie. Waar dit nuttig is gebleken, is onder andere bij een beperkte behandelduur, bijvoorbeeld bij tuberculose. De bepalingen van geneesmiddelen en metabolieten of biologische markers zijn vaak kostbaar en de uitslagen kunnen onderhevig zijn aan interindividuele variatie. Invullen van vragenlijsten, het bijhouden van een patiëntendagboek, het monitoren of de (herhaal)medicatie bij de apotheek op tijd wordt opgehaald of het tellen van het aantal tabletten zijn voorbeelden van indirecte meetmethoden (zie tabel 1). Deze methoden zijn eenvoudiger uit te voeren dan de directe methoden maar kennen ook hun beperkingen. Uitkomsten kunnen vrij gemakkelijk bewust dan wel onbewust door de patiënt worden beïnvloed en een overschatting van de adherentie geven.

Vaststellen van adherentie bij therapieresistente hypertensie

De ideale meetmethode, de “gouden standaard”, om adherentie te bepalen is niet voorhanden. In de literatuur worden spiegelbepalingen en het elektronisch monitoren soms wel zo beschouwd (Cramer, 1995). Het zijn echter methoden die bij uitstek in onderzoeksverband gebruikt worden maar die in de praktijk moeilijker te implementeren zijn vanwege benodigde infrastructuur en bijkomende kosten. De vraag is dan ook of er andere meetmethode(n) zijn die in de praktijk gebruikt kunnen worden om adherentie te analyseren bij patiënten met therapieresistente hypertensie.

Tabel 1 Overzicht van methoden om adherentie te beoordelen

Test 1: MMAS-8

Accuratesse

Kosten

Test 2: VAS

Accuratesse

Kosten

Beschrijving studies

Gallagher (2015) evalueerde in 2015 de validiteit van twee veelgebruikte meetinstrumenten ter beoordeling van adherentie in patiënten met ongecontroleerde hypertensie. Ongecontroleerde hypertensie was gedefinieerd als een systolische bloeddruk van ten minste 140 mmHg of een diastolische bloeddruk van ten minste 90 mmHg bij patiënten zonder diabetes of chronische nierziekte ondanks het gebruik van tenminste één antihypertensivum. Bij patiënten met diabetes of chronische nierziekte werd een afkappunt van 130 mmHg systolische bloeddruk of 80 mmHg diastolische bloeddruk gehanteerd. De studie was uitgevoerd in de Verenigde Staten. In totaal werden 200 patiënten geïncludeerd van wie 149 patiënten zowel data beschikbaar hadden uit de referentietest als uit de gegeven vragenlijsten. Als referentietest werd gebruik gemaakt van een elektronische medicatieverpakking met vier compartimenten. Met de gebruikte medicatieverpakking was het mogelijk om adherentie te meten van vier verschillende medicijnen tegelijk. Een inname van een pil werd gedefinieerd als het openen en sluiten van een deksel van een compartiment. Adherentie was berekend als het percentage van dagen waarop een correcte dosering was ingenomen. Het afkappunt was op 80% gezet. De Morisky Medication Adherence Scale (MMAS-8) en een Visual Analog Scale (VAS) waren de onderzochte vragenlijsten. De MMAS-8 bevat acht items ter bepaling van de uitgebreidheid van adherentie en redenen voor non-adherentie. Een score lager dan 6 is een indicatie voor lage adherentie, een score van 6 of 7 duidt op middelmatige adherentie en een score van 8 is een indicatie voor hoge adherentie. De VAS bestaat uit een genummerde lijn van 0% tot 100% met intervallen van 10%. Voor elk gebruikt medicijn markeert een patiënt met een X op de lijn zijn of haar schatting wat betreft adherentie. Auteurs hanteerden een afkappunt lager dan 80% als indicatie voor lage adherentie. Tijdens het eerste bezoek aan de kliniek werd de elektronische medicatieverpakking uitgereikt en ten tijde van het tweede bezoek werden de vragenlijsten afgenomen en de medicatieverpakking teruggegeven. Op basis van de referentie test werd 42% van 149 patiënten geclassificeerd als non-adherent bij een afkapwaarde van lager dan 80%.

Testaccuratesse werd onder andere met sensitiviteit en specificiteit en positieve en negatieve likelihood ratio gekwantificeerd. De likelihood ratio geeft een indicatie voor de toepasbaarheid van een diagnostische test. Een LR+ van 10 of meer of een LR- lager dan 0,1 worden als een afkappunt gehanteerd voor een diagnostische test die in de praktijk zou kunnen worden ingezet. De prevalentie van de ziekte of conditie speelt hierbij een rol. Voor de interpretatie van de LR werd aangenomen dat de prevalentie van non-adherentie onder patiënten met ongecontroleerde hypertensie 40% is.

Resultaten

Test 1: MMAS-8

In de studie van Gallagher (2015) worden resultaten van twee verschillende afkappunten berekend. De verschillende vergelijkingen betrof een score lager dan 6 versus een score van 6 of meer of een score lager dan 8 versus een score van 8.

I. Test accuratesse (zie tabel 2)

Uitslag: <6 versus 6-8

Op basis van deze uitslag had MMAS-8 een sensitiviteit van 32% (95%BI: 21 tot 44) en een specificiteit van 84% (95%BI: 76 tot 92). De positieve likelihood ratio was 2,00 (95%BI: 1,10 tot 3,65). Met de aangenomen prevalentie van 40% neemt de waarschijnlijkheid op non-adherentie toe naar 57%. Met andere woorden, de verkregen informatie uit de MMAS-8 draagt minimaal bij aan het vaststellen van de waarschijnlijkheid dat de patiënt non-adherent is bij een score lager dan 6. De negatieve likelihood ratio was 0,81 (95%BI: 0,66 tot 0,98). De waarschijnlijkheid dat een patiënt non-adherent is, neemt nauwelijks af bij een score van 6 tot 8; van 40% naar 35%.

Uitslag: <8 versus 8

Bij een score lager dan 8 versus een score van 8 was de sensitiviteit 71% (95%BI: 60% tot 82%) en de specificiteit 53% (95%BI: 42% tot 63%). De positieve likelihood ratio was 1,51 (95%BI: 1,15 tot 1,98). De waarschijnlijkheid van non-adherentie neemt toe van 40% naar 50%. De negatieve likelihood ratio was 0,55 (95%BI: 0,35 tot 0,85). De waarschijnlijkheid dat een patiënt non-adherent is, neemt af van 40% naar 27% bij een score van 8.

Tabel 2 Test accuratesse MMAS-8 met referentietest: elektronische medicatieverpakking

II. Kosten

Er waren geen data gerapporteerd over eventueel gemaakte kosten.

Test 2: VAS

In de studie van Gallagher, 2015 worden resultaten van met twee verschillende afkappunten berekend. Het gehanteerde afkappunten voor VAS waren een score lager dan 80% versus 80% tot 100% en lager dan 100% versus 100%.

I. Test accuratesse (zie tabel 3)

Uitslag: <80% versus 80-100%

Bij deze afkappunten had VAS een sensitiviteit van 18% (95%BI: 8% tot 27%) en een specificiteit van 98% (95%BI: 95% tot 100%). De positieve likelihood ratio was 7,72 (95%BI: 1,77 tot 33,6). Anders gezegd neemt de waarschijnlijkheid op non-adherentie matig toe bij een score van 80% of lager. De benoemde prevalentie neemt toe van 40% naar 83%. De negatieve likelihood ratio was 0,84 (95%BI: 0,75 tot 0,95). Ook bij deze test neemt de waarschijnlijkheid dat een patiënt non-adherent is nauwelijks af bij een score hoger dan 80%; van 40% naar 36%.

Uitslag: <100% versus 100%

VAS had een sensitiviteit van 48% (95%BI: 36% tot 62%) en een specificiteit van 68% (95%BI: 58% tot 78%) bij het hanteren van deze afkapwaarden. De positieve likelihood ratio was 1,50 (95%BI: 1,01 tot 2,24). De waarschijnlijkheid op non-adherentie bij een score lager dan 100% neemt minimaal toe van 40% naar 50%. De negatieve likelihood ratio was 0,76 (95%BI: 0,57 tot 1,01). Ook bij deze afkapwaarden neemt de waarschijnlijkheid dat een patiënt non-adherent is maar minimaal af bij een score van 100%; van 40% naar 34%.

Tabel 3 Test accuratesse VAS met referentietest: elektronische medicatieverpakking

II. Kosten

Er waren geen data gerapporteerd over eventueel gemaakte kosten.

Beide meetinstrumenten zijn maar beperkt toepasbaar in het vaststellen van adherentie. Zoals verwacht werd in deze studie, werd door deelnemers hun adherentie overschat. Op basis van de referentietest was 58% adherent vergeleken met 80% op basis van MMAS-8 en 91% op basis van VAS.

Bewijskracht van de literatuur

Test 1 & test 2: De bewijskracht voor de uitkomstmaat testaccuratesse is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). Vanwege het ontbreken van data is het niet mogelijk de bewijskracht te graderen voor de uitkomstmaat kosten.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Is een directe of indirect methode ter beoordeling van adherentie vergelijkbaar met een referentietest bestaande uit elektronisch monitoren of een spiegelbepaling van het geneesmiddel bij patiënten met hypertensie die hun streefwaarden niet halen?

P patiënten met therapieresistente hypertensie;

I directe of indirecte methode ter beoordeling van adherentie;

Referentietest elektronisch monitoring of spiegelbepaling van geneesmiddel in lichaamsvloeistoffen;

O test accuratesse (sensitiviteit, specificiteit, positief en negatief likelihood ratio) en kosten.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte test accuratesse een voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaat; en kosten een voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaat.

De werkgroep definieerde geen klinisch relevant verschillen voor de genoemde uitkomstmaten.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID), Embase en de Cochrane Library is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews van observationele studies of naar observationele studies. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 360 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische review (gezocht in tenminste twee databases met een objectieve en transparante zoekstrategie, data extractie en methodologische beoordeling) of observationele studies van een test ter beoordeling van adherentie van antihypertensiva met als referentietest een elektronische medicatieverpakking of de eerder gedefinieerde gouden standaard. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 47 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 46 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en één studie definitief geselecteerd.

Resultaten

Eén onderzoek is opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.