Ketonurie

Beoordeeld: 09-01-2025

Uitgangsvraag

Wat is de waarde van een ketonurie bepaling voor het beleid bij zwangeren met misselijkheid en braken of hyperemesis gravidarum?

Aanbeveling

Bepaal ketonurie niet bij vrouwen met hyperemesis gravidarum voor het nemen van behandelbeslissingen.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Ketonurie verwijst naar de aanwezigheid van ketonen in de urine. Ketonurie is een teken dat het lichaam is overgegaan op vetverbranding en dat er geen of weinig koolhydraten worden verbrand. Ketonurie is geen maat voor dehydratie.

De werkgroep heeft een literatuurstudie verricht naar de voorspellende waarde van ketonurie voor de classificatie van de ernst van hyperemesis gravidarum bij zwangere vrouwen met misselijkheid en/of braken. De systematische literatuuranalyse heeft geen literatuur opgeleverd die aan de PICO voldeed.

In de literatuur zijn vier studies beschikbaar (geen van allen voldeed aan de PICO) die de relatie tussen ketonurie en hyperemesis gravidarum onderzochten (Tan, 2006; Tan, 2006; Tan, 2009; Koot, 2020). Geen van deze studies vond een associatie tussen de mate van ketonurie en ernst van de klachten van hyperemesis gravidarum. Een studie (Koot 2020) vond dat de mate van ketonurie positief geassocieerd was met duur van de ziekenhuisopname. Het is niet uitgesloten dat, gezien het historisch gebruik van ketonurie als diagnosticum voor hyperemesis gravidarum, zorgverleners de opname duur lieten afhangen van de mate van ketonurie.

In een meta-analyse in 2014, waarin de studies van Tan et al zijn meegenomen, werd geen associatie gevonden tussen aanwezigheid van ketonurie danwel de mate van ketonurie en de ernst van hyperemesis gravidarum, afgemeten aan de duur van ziekenhuisopname of frequentie van heropname (Niemeijer, 2014).

Bovenstaande overwegingen maken duidelijk dat ketonurie niet gebruikt dient te worden voor de diagnose van hyperemesis gravidarum, of om de ernst hiervan te bepalen. Het al dan niet aanwezig zijn van ketonen in de urine dient dus ook niet gebruikt te worden voor de beslissing om wel of niet behandeling in te zetten.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Op basis van informatie vanuit de patiëntenvereniging voor hyperemesis gravidarum blijkt dat patiënten de voorkeur geven aan het stellen van de diagnose hyperemesis gravidarum op basis van hun klachten en niet op basis van ketonurie.

Kosten (middelenbeslag)

Met het meten van ketonurie zijn geen grote kosten gemoeid. Echter door het weglaten van deze overbodige diagnostiek worden deze kosten hoe dan ook bespaard.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De nieuwe richtlijn om ketonurie niet als diagnosticum te gebruiken, moet onder de aandacht gebracht worden bij gynaecologen en verloskundigen. Zij dienen zorg te dragen voor aanpassing van lokale (verpleegkundige)protocollen er werkwijzen. De aanbeveling is al verwerkt in de NHG-standaard. Daarnaast wordt tekst op thuisarts.nl aangepast te worden. Mits zorgverleners en patiënten goed op de hoogte zijn, lijkt de-implementatie van ketonurie zeker haalbaar.

Rationale van aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen het gebruik van bepaling van ketonurie

Er is geen literatuur die het gebruik van ketonurie ondersteunt in het maken van behandelbeslissingen. Ketonurie is niet geassocieerd met de ernst of de prognose van hyperemesis gravidarum.

Onderbouwing

Achtergrond

In de diagnostische work-up voor vrouwen met verdenking op hyperemesis gravidarum wordt in veel klinieken gebruik gemaakt van het bepalen van de aanwezigheid van ketonurie. Ketonurie verwijst naar de aanwezigheid van ketonen in de urine en is een maat voor vetverbranding, niet voor dehydratie. Het is onduidelijk in hoeverre (de mate van) ketonurie voorspellend is voor de ernst van de hyperemesis gravidarum of de prognose.

Samenvatting literatuur

A systematic literature search was conducted but did not yield any hits that met the selection criteria. No studies compared ketonuria determination with no determination of ketonuria levels for the classification of the severity of hyperemesis gravidarum.

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What is the predictive value of ketonuria for the severity of hyperemesis gravidarum in pregnant women with nausea and/or vomiting?

P: patients	Pregnant women with nausea and/or vomiting
I: index test	Ketonuria determination for making a treatment decision
C: comparator test	None (only history taking to determine the treatment decision)
O: outcome measure	Duration of admission, readmission, degree of nausea and vomiting, quality of life, (additional) antiemetics, intravenous rehydration, electrolyte imbalances, (in)ability to eat or drink, (in)ability to perform daily activities

Relevant outcome measures

The guideline development group considered duration of admission and readmission as critical outcome measures for decision making; and degree of nausea and vomiting, quality of life, (additional) antiemetics, intravenous rehydration, electrolyte imbalances, (in)ability to eat or drink, and (in)ability to perform daily activities as important outcome measures for decision making.

A priori, the guideline development group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

The GRADE-standard limit of 25% difference for dichotomous outcomes (RR < 0.8 or > 1.25) and 0.5 SD for continuous outcomes was taken as minimal clinically (patient) important difference.

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from 2000 until 14 October 2021. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 104 hits. Studies were selected based on the following criteria:

The study population had to meet the criteria as defined in the PICO
The intervention had to meet the criteria as defined in the PICO
Research type: systematic review, randomized-controlled trial, or other comparative research
Articles written in English or Dutch

Five studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, all five studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods).

Results

None of the studies resulting from the literature search were included in the literature analysis and hence no evidence tables or risk of bias tables were constructed.

Referenties

Koot MH, Grooten IJ, Post JAMV, Bais JMJ, Ris-Stalpers C, Naaktgeboren CA, Niemeijer MN, Bremer HA, van der Ham DP, Heidema WM, Huisjes A, Kleiverda G, Kuppens SM, van Laar JOEH, Langenveld J, van der Made F, Papatsonis D, Pelinck MJ, Pernet PJ, van Rheenen-Flach L, Rijnders RJ, Scheepers HCJ, Vogelvang TE, Mol BW, Roseboom TJ, Painter RC. Ketonuria is not associated with hyperemesis gravidarum disease severity. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2020 Nov;254:315-320. doi: 10.1016/j.ejogrb.2020.08.014. Epub 2020 Aug 26. PMID: 33045502.
Tan PC, Jacob R, Quek KF, Omar SZ. Indicators of prolonged hospital stay in hyperemesis gravidarum. Int J Gynaecol Obstet. 2006 Jun;93(3):246-7. doi: 10.1016/j.ijgo.2006.03.012. Epub 2006 May 6. PMID: 16682037.
Tan PC, Jacob R, Quek KF, Omar SZ. Readmission risk and metabolic, biochemical, haematological and clinical indicators of severity in hyperemesis gravidarum. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2006 Oct;46(5):446-50. doi: 10.1111/j.1479-828X.2006.00632.x. PMID: 16953861.
Tan PC, Tan NC, Omar SZ. Effect of high levels of human chorionic gonadotropin and estradiol on the severity of hyperemesis gravidarum. Clin Chem Lab Med. 2009;47(2):165-71. doi: 10.1515/CCLM.2009.041. PMID: 19191722.
Niemeijer MN, Grooten IJ, Vos N, Bais JMJ, van der Post JA, Mol BW, Roseboom TJ, Leeflang MMG, Painter RC. Diagnostic markers for hyperemesis gravidarum: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2014 Aug;211(2):150.e1-15. doi: 10.1016/j.ajog.2014.02.012. Epub 2014 Feb 13.

Evidence tabellen

No studies were included in the analysis of the literature.

Table of excluded studies

Reference	Reason for exclusion
Kabir, 2017	Wrong comparison: no comparison ketonuria determination versus no ketonuria determination (only history taking)
Tan, 2006	Wrong comparison: comparison female fetal sex and hyperemesis gravidarum
Koot, 2020	Wrong comparison: no comparison ketonuria determination versus no ketonuria determination (only history taking)
Niemeijer, 2014	Wrong comparison: no comparison ketonuria determination versus no ketonuria determination (only history taking)
Tan, 2006	Wrong comparison: no comparison ketonuria determination versus no ketonuria determination (only history taking)

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 09-01-2025

Laatst geautoriseerd : 09-01-2025

Geplande herbeoordeling : 09-01-2030

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen
Vereniging Verloskunde Artsen Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten 2 (SKMS 2).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met Hyperemesis gravidarum.

Werkgroep

van Dunné F.M. (Frédérique), (voorzitter), Gynaecoloog, Haaglanden Medisch Centrum te Den Haag, NVOG
Painter R.C. (Rebecca), Gynaecoloog-perinatoloog, Amsterdam UMC te Amsterdam, NVOG
Lemmers M. (Marike), Gynaecoloog, Canisius Wilhelmina Ziekenhuis te Nijmegen, NVOG
Meijer S. (Saskia), Gynaecoloog, Gelre Ziekenhuizen te Apeldoorn, NVOG
Wijnberger D.E. (Lia), Gynaecoloog- perinatoloog, Ziekenhuis Rijnstate te Arnhem, NVOG
Lashley E.E.L.O. (Lisa), Gynaecoloog, subspecialist voortplantingsgeneeskunde, Leids Universitair Medisch Centrum te Leiden, NVOG
Grooten I.J. (Iris), Gynaecoloog in opleiding, Amsterdam UMC te Amsterdam, NVOG
De Weerd S. (Sabina), Gynaecoloog, Albert Schweitzer ziekenhuis te Dordrecht, NVOG
Niemeijer M.N. (Marieke), Verloskundearts, Haaglanden Medisch Centrum te Den Haag, VVAN
Jurrius- van Meegen M. (Marieke), Verloskundige eerstelijn, Verloskundigenpraktijk Buik Baby Borst te Zetten, KNOV
Houben M. (Marjolein), trainer & coach hyperemesis gravidarum, KNOV
Baptist E. (Esther), Psychiater, Haaglanden Medisch Centrum te Den Haag, NVvP
Rodenburg J. (Jessica), Huisarts, Medisch Centrum Czaar Peter te Amsterdam, NHG
Gauw N.E. (Norah) Gauw, Voorzitter Stichting Zwangerschapsmisselijkheid en Hyperemesis Gravidarum te Dussen, ZEHG

Klankbordgroep

Mertens V.C (Vera-Christina), Epidemioloog- wetenschappelijk medewerker, NHG
Schram L. (Laura), diëtist, Tergooi MC te Hilversum, NVD
Ee I. (Ilse), Adviseur patiëntenbelang, PFN
Rozemeijer E.M. (Liesbeth), gespecialiseerd obstetrie verpleegkundige, V&VN
Van der Mijle A. (Annerose), Apotheker – wetenschappelijk medewerker Moeder van Morgen Lareb te s’-Hertogenbosch
Cuppers B. (Benedikte), Apotheker - Wetenschappelijk medewerker Moeders van Morgen Lareb te s’-Hertogenbosch
Kool L. (Laura), diëtist, Eigenaar diëtistenpraktijk Novita te Utrecht, bijdrage op persoonlijke titel

Met ondersteuning van

Mostovaya I.M. (Irina), senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Schultink J.M (Janneke), adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Abdollahi M. (Mohammadreza), adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Middelhuis D. (Danique), junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Viester L. (Laura), adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Niesink-Boerboom L.H.M. (Linda), literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

*Achternaam werkgroeplid*	*Hoofdfunctie*	*Nevenwerkzamheden*	*Persoonlijke financiele belangen*	*Persoonlijke relaties*	*Extern gefinancierd onderzoek*	*Intellectuele belangen en reputatie*	*Overige belangen*	*Ondernomen actie*
*Van Dunné*	Medisch specialist: Gynaecoloog Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen restricties
*Painter*	Gynaecoloog-perinatoloog en verloskundige Erasmus MC	Richtlijn Schildklier en Zwangerschap NVOG Werkgroep richtlin schildklier en zwangerschap Alle nevenfuncties zijn onbetaald: RIchtlijn werkgroep hyperemesis gravidarum NVOG Richtlijn leverziekten en zwangerschap EASL Wetenschapscommissie vice voorzitter Pijler FMG NVOG Koepel wetenschap lid namens Pijler FMG NVOG Projectleider Regionetwerk geboortezorg NoordWest Nederland Stadsbrede Coalitie Kansrijke Start Commissielid namens ziekenhuizen Amsterdam.	Geen	Geen	Leading the Change: ZonMW, TANGO DM: RCT, Afkapwaarden voor diabetes gravidarum. Afkapwaarden voor diabetes projectleider. ZonMw: SugarDip: behandeling GDM met orale antidiabetica , projectleider. * ZonMw: Inclusieversneller TANGO DM. *Bikkja Trust; Developing a core outcome measures set for hyperemesis gravidarum, projectleider	Geen	Ik heb een tweetal papers geschreven over de rol van de schildklierfunctie bij hyperemesis gravidarum.	Geen restricties
*Niemeijer*	Verloskundearts in Haaglanden Medisch Centrum in Den Haag	Lid regionale perinatale audit team - onderdeel van hoofdtaak Voorzitter perinatale audit regio Leiden	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen restricties
*Lemmers*	Gynaecoloog in Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen restricties
*Meijer*	Gynaecoloog Gelre Ziekenhuizen Apeldoorn	Voorzitter werkgroep WPOG – niet betaald	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen restricties
*Gauw*	Directeur IMK Levensvatbaar bv (& kleinaandeelhouder) (onderdeel Instituut voor het Midden- en Kleinbedrijf, audits en advies aan kleine en middelgrote ondernemingen)	Voorzitter Stichting ZEHG (Stichting ZEHG behartigt de belangen van vrouwen met HG, onbezoldigd. Stichting ZEHG ontvangt uitsluitend donaties van particulieren en neemt geen donaties aan van farmaceuten of andere organisaties die belang bij de richtlijn zouden kunnen hebben	Geen enkele vorm van financieel belang bij de richtlijn, of de medische sector in z’n algemeenheid. Mijn contacten en relaties liggen voornamelijk buiten de sector.	Geen	Geen	Geen	Mijn belang ligt bij een goede inhoudelijke wetenschappelijk onderbouwde richtlijn waardoor de zorg aan vrouwen met HG verbeterd wordt. Geen andere belangen in het kader van de richtlijn dan deze.	Geen restricties
*Wijnberger*	Gynaecoloog Rijnstate Ziekenhuis Arnhem	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen restricties
*Jurrius- van Meegen*	1st lijns verloskundige praktijkhouder van verloskundigenpraktijk Buik Baby Borst te Zetten Lactatiekundige IBCLC, zelfstandig praktiserend	Lid van de accreditatie KNOV t.b.v. het kwaliteitsregister, beoordelen van accreditatie aanvragen scholingen, dit is een betaalde functie gastdocent aan de verloskunde Academie Rotterdam, het verzorgen van de lessen lactatiekunde aan de 3e jaars verloskunde studenten, dit is een betaalde functie Versiekundige, het verrichten van uitwendige versies in de 1ste lijn, vanuit het verloskundige Centrum Nijmegen, dit is een betaalde functie Echoscopist (basis), in de 1ste lijn, werkzaamheden verweven in de verloskundigenpraktijk	Er is voor mij geen enkel financieel belang bij het verrichten van mijn werkzaamheden in de werkgroep HG	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen restricties
*Lashley*	Gynaecoloog, subspecialist voortplantingsgeneeskunde LUMC	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen restricties
*Grooten*	Gynaecoloog in WKZ UMC Utrecht	Co-promotor, onbetaald	Geen	Er zijn geen personen in de directe omgeving op dit moment die baat hebben bij een bepaalde uitkomst van het advies.		Als onderzoeker ben ik onder ander nauw betrokken geweest bij de MOTHER trial, een nationale multicenter studie waarmee de aandacht voor de behandeling van hyperemesis gravidarum is toegenomen. Daarnaast ben ik betrokken bij de ontwikkeling van een internationale consensusdefinitie en core outcome set voor hyperemesis gravidarum interventiestudies. Expertise op het gebied van hyperemesis wordt mogelijk meer zichtbaar door deze richtlijn.	Voor zover mij bekend heb ik geen belangen die tot verlegenheid zouden kunnen leiden	Geen restricties
*Rodenburg*	Huisarts eigenaar te Medisch Centrum Czaar Peter. Docent HA geneeskunde aan de UVA	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen restricties
*Baptist*	Psychiater, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag	Consulent Psychiatrie Middin Den Haag, betaald. gedetacheerd vanuit HMC Lid afdelingsbestuur Afdeling Consultatieve en Ziekenhuispsychiatrie NVvP. Lid beroepsbelangencommissie NVvP, onbetaald Lid werkgroep VBI richtlijn V&VN, vacatiegelden Lid clusterstuurgroep Neuro-oncologie, vacatiegelden	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen restricties
*Houben (deelname gepauzeerd juni 2023)*	Verloskundige 1e lijn, coach EMDR	Geen	Nee, geef wel trainingen aan verloskundigen (en sporadisch aan aanverwante beroepsgroepen in de geboortezorg) en deze zullen wellicht inhoudelijk aangepast worden nav de richtlijn, maar dat levert mij geen voordeel op financieel gezien	Geen	Geen	Nee, omdat ik traingen geef over het onderwerp Hyperemesis Gravidarum krijg ik door deel te nemen aan deze werkgroep wellicht nog meer inzicht in de materie en kan dit (wanneer de richtlijn er is) deze richtlijn gebruiken voor mijn trainingen inhoudelijk nog beter maken. Dit is echter niet het doel. het gaat erom dat de zorg rondom vrouwen met HG zo optimaal mogelijk is.	Geen	Geen restricties
*De Weerd (gestopt met deelname december 2022, maart 2024 weer opgepakt)*	Gynaecoloog, aandachtsgebied verloskunde en prenatale diagnostiek	Geen	Geen	Nee, alleen (toekomstige) patienten	Geen	Geen	Geen	Geen restricties

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het afvaardigen van een patiëntvertegenwoordiger van Stichting Zwangerschapsmisselijkheid en Hyperemesis Gravidarum in de werkgroep (zie Samenstelling van de werkgroep). Zij heeft deelgenomen aan diverse werkgroepvergaderingen waarin inbreng van de patiëntvertegenwoordiger is gevraagd. De input die zij heeft geleverd op de overwegingen (patiëntenperspectief) is verwerkt door de betreffende auteurs van de module. Ook is het betreffende werkgroeplid nauw betrokken geweest bij de ontwikkeling van de modules aangaande Preconceptioneel advies en Organisatie van zorg. De richtlijn is ter commentaar voorgelegd aan Stichting Zwangerschapsmisselijkheid en Hyperemesis Gravidarum en de aangeleverde commentaren zijn verwerkt.

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase). Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Ketonurie	Geen financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen zal hebben voor de collectieve uitgaven.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de wetenschappelijke vereniging bij de beroepsgroep knelpunten in de zorg voor patiënten met Hyperemesis gravidarum. Tevens zijn er knelpunten aangedragen vanuit de NVOG, KNOV, VVAN, V&VN en patiëntenorganisatie ZEHG via een invitational conference. Een verslag kan opgevraagd worden bij secretariaat@kennisinstituut.nl.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Het programma Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.