Screening klinisch relevante hyperbilirubinemie

Beoordeeld: 29-06-2022

Uitgangsvraag

Welke screeningsmethode dient gebruikt te worden om kinderen met een klinisch relevante hyperbilirubinemie tijdig te signaleren?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

Wat is de plaats van vroege/universele screening (screening op basis van totaalserumbilirubine (TSB) of transcutane bilirubine (TcB) meting)?
Wat is de plaats van screenen met behulp van de voorafkans?

Aanbeveling

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Elke zorgprofessional in de geboortezorg probeert momenteel naar beste kunnen te voorkomen dat kinderen onnodig risico lopen op een ernstige en klinisch relevante hyperbilirubinemie. Maar het kan en moet veiliger en beter, zo bleek ook uit de veldraadpleging voorafgaand aan de revisie van de Nederlandse hyperbilirubinemie richtlijn uit 2008. Het gebruik van een TcB meter zal hierbij helpen.

Op basis van de literatuuranalyses van PICO 1 en 2, en het aanvullend literatuuroverzicht in combinatie met de resultaten van de Perinatale Audit was de werkgroep initieel van mening dat de aanbevelingen uit 2006 tot 2008 ten aanzien van de screening op hyperbilirubinemie aangepast moesten worden van geen universele bilirubine screening (maar alleen voorafkans bepaling) naar wel universeel screenen in combinatie met voorafkansbepaling. Die combinatie geeft de beste voorspellende waarde en kan ernstige hyperbilirubinemie voorkomen. Universele bilirubine screening hoeft tegenwoordig minder invasief te zijn dan in 2006 tot 2008 omdat de ontwikkeling van de transcutane bilirubine metingen in die tijd sterk is toegenomen en er veel meer literatuur beschikbaar is die een betrouwbare toepassing van transcutane bilirubinemetingen onderbouwt, en daarbij het aantal bloed prikken reduceert. De werkgroep heeft bemerkt dat er meer draagvlak is voor selectieve screening cq. vroegopsporing dan voor universele screening, omdat de werkwijze duidelijker is en de implicaties voor alle zorgprofessionals minder groot, maar nog steeds zeer groot voor de verloskundigen.

De aanbevolen werkwijze zal unifom zijn: bij elk kind wordt de voorafkans bepaald. Er hoeft geen TcB meting als het kind niet geel ziet. Er wordt een TcB bepaald als de pasgeborene geelzucht heeft, nadat dit gesignaleerd wordt door de ouders of een zorgprofessional.

De TcB meting bij iedere (gezonde) pasgeborene wanneer de baby zichtbaar geel is, kan ‘gewoon’ in de reeds bekende TSB behandelcurve gezet worden, waarbij een TSB bepaald dient te worden als de TcB < 50 onder de TSB waarde voor fototherapie (FT) ligt of als de TcB op of boven de behandelgrens ligt (dus TSB indien TcB < 50 onder de FT grens of op of boven de FT grens). Dit is hetzelfde als de toepassing die in de Nederlandse hyperbilirubinemie richtlijn uit 2008 wordt aanbevolen: TcB+50 in de bilicurve (gebaseerd op TSB) plotten en indien dan de fototherapiegrens overschreden wordt, is aanvullend bloedonderzoek (TSB) aangewezen. Omdat dit al ingeburgerd is, besluiten we om deze werkwijze in de aanbeveling op te nemen.

NB: Bij geelzien binnen 24 uur na de geboorte is de kans sterk verhoogd op een pathologische hyperbilirubinemie waarvoor diagnostiek en behandeling door een kinderarts geindiceerd is. Dus blijft de aanbeveling om kinderen die binnen 24 uur geelzien direct door te verwijzen naar een kinderarts. Een transcutane bilirubinemeting voldoet dan niet, maar een TSB en aanvullend bloedonderzoek naar de oorzaak van vroege hyperbilirubinemie is nodig.

Aanbevelingen in de eerste 24 levensuren

De zorgverlener (parteur) bepaalt en documenteert bij de pasgeborene de voorafkans op hyperbilirubinemie met behulp van de voorafkanstabel.

De zorgverlener (parteur) communiceert de risicoclassificatie op hyperbilirubinemie met andere ketenpartners en ouders.

Bepaal bij iedere pasgeborene met een zwangerschapsduur ≥ 35+0 weken of er sprake is van een verhoogde voorafkans op het ontwikkelen van klinisch relevante hyperbilirubinemie aan de hand van de volgende voorafkansfactoren (indien bekend):

Bloedgroepantagonismen (AB0, rhesus of andere bloedgroep).
Andere hemolytische aandoeningen (zoals G6PD deficiëntie, sferocytose).
Geboren na zwangerschapsduur minder dan 38 weken.
Bloeduitstortingen, cefaalhematoom.
Uitsluitend borstvoeding, indien moeizaam.
Broer of zus heeft fototherapie gehad.
Macrosomie bij maternale diabetes.
Oost-Aziatische afkomst: China, Taiwan, Korea, Japan, Mongolië en Vietnam.

Verricht bij pasgeborenen in de eerste 24 levensuren geen transcutane bilirubine meting.

Verwijs pasgeborenen die binnen de eerste 24 geel zien door naar een kinderarts voor aanvullend bloedonderzoek en behandeling.

Aanbevelingen na de eerste 24 uur

Verricht geen transcutane bilirubine meting als het kind niet geel ziet.

Verricht bij elk kind met elke mate van geelzucht een transcutane bilirubine meting en zet deze in de op TSB gebaseerde behandelcurven.

Bepaal of/welke risicofactoren aanwezig zijn en bepaal een interventie grens passend bij de risicofactoren (zie NB2).

Verricht een TSB als de uitkomst van (TcB + 50 µmol/L) boven de passende interventiegrens ligt.

Verricht laagdrempelig een invasieve TSB meting op basis van de voorafkans, visuele inspectie of klinische inschatting, indien een non-invasieve transcutane bilirubine meting niet haalbaar of niet beschikbaar is.

Bedenk dat visuele inschatting van de mate van geelzucht onbetrouwbaar is.

NB 1: Een TcB waarde en voorafkansfactoren vervangen niet de dagelijkse observatie en signalering van geelzien bij de pasgeborene, noch een diagnostische TSB meting.

NB 2: Een risicofactor is iets anders dan een voorafkansfactor: een verhoogde voorafkans vergroot de kans op het ontwikkelen van een klinisch relevante hyperbilirubinemie, terwijl een risicofactor de neurotoxiciteit van bilirubine vergroot.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

De optimale uitkomstmaat voor de universele screening op hyperbilirubinemie zou de preventie van bilirubine encefalopathie/ kernicterus zijn. Echter, de incidentie hiervan is dusdanig laag, dat het vrijwel onmogelijk is om studies te verrichten die voldoende van power zijn om robuuste verschillen hierin te kunnen aantonen. Uit historisch cohort onderzoek en vanuit pathofysiologische redeneren is het zeer aannemelijk dat indien ernstige hyperbilirubinemie tijdig en beter voorkomen kan worden, ook bilirubine encefalopathie en kernicterus voorkomen zullen worden. Ernstige hyperbilirubinemie wordt hier dan ook als evalueerbare surrogaatparameter toegepast.

Conclusies PICO 1

Universele screening ten opzichte van visuele beoordeling van geelzien resulteert mogelijk in een reductie van ernstige hyperbilirubinemie. De bewijskracht hiervoor is echter laag; vooral vanwege imprecisie (1 RCT) is de GRADE-beoordeling afgewaardeerd.

Voor een juiste waardering van de bewijskracht is het van belang te realiseren dat de werkgroep studies vanaf 2008 heeft geanalyseerd. Dit leidt automatisch tot een veel lager aantal studies dan er verricht zijn. De data van de studies die nu niet geïncludeerd zijn, maar uitgevoerd voor 2008, wijzen dezelfde richting op als de conclusies op basis van de studies vanaf 2008 (Richtlijn Hyperbilirubinemie NL, 2008).

Conclusie PICO 2

Er zijn aanwijzingen dat een combinatie van het bepalen van vroege serumbilirubinewaarden of transcutane bilirubinebepalingen in combinatie met klinische risicofactoren mogelijk een betere voorspeller is voor klinisch relevante hyperbilirubinemie dan het screenen op basis van serumbilirubinewaarden, transcutane bilirubinebepalingen of klinische risicofactoren afzonderlijk.

Accuratesse vroege bilirubinemetingen

Bovenstaande zoekvragen geven geen antwoord op de vraag wat de accuratesse is van de voorspellende waarde van vroeg gemeten serumbilirubinewaarden en transcutane bilirubinebepalingen op specifieke tijdstippen na de geboorte. Hiervoor heeft de werkgroep op basis van de gevonden literatuur uit de brede literatuurselectie voor deze module hieronder een aantal relevante studies beschreven.

In de “rapid review” van Bardwaj (2017) wordt geanalyseerd of bilirubine screening ernstige hyperbilirubinemie en bilirubine encefalopathie kan voorkomen. Eén van de vragen evalueert of er direct bewijs is dat bilirubinescreening ernstige hyperbilirubinemie of bilirubine encefalopathie kan voorkomen. Zij concluderen dat dat bewijs er niet is, en gezien de lage incidentie van bilirubine encefalopathie het vrijwel onmogelijk zal zijn om voldoende gepowerde studies te verrichten om dat bewijs te verkrijgen. Een andere vraag onderzoekt of vroege bilirubine metingen ernstige hyperbilirubinemie accuraat kan voorspellen en voorkómen. Zij includeerden 7 studies (Wainer, 2012; Darling, 2014; Peterson, 2005; Eggert, 2006; Kusniewicz, 2009; Mah, 2010 en Wickremasinghe, 2012) die allen min of meer een voor versus na design toepasten, waarbij een programma van vroege bilirubinescreening wordt geïntroduceerd en vergeleken met een historisch cohort of met ziekenhuizen die de screening nog niet geïntroduceerd hebben. Zij vinden allen een goede voorspellende waarde van vroege bilirubinescreening en een afname in de incidentie van ernstige hyperbilirubinemie. Bardwaj (2017) concludeert dat er goed bewijs (“good evidence”) is dat vroege bilirubine screening ernstige hyperbilirubinemie accuraat kan voorspellen en voorkómen.

TcB versus TSB

Er zijn ook studies uitgevoerd die de voorspellende waarde van TcB vergeleken met TSB screening. De review van Yu uit 2014 evalueert 7 cohort studies naar de ontwikkeling en validatie van TSB nomogrammen (Bhutani, 1999; Sarici, 2004; Newman, 2005; Keren, 2005 en 2008; Romagnoli, 2012; Pathak, 2013) en 7 studies naar TcB nomogrammen en includeerde in totaal 20475 pasgeborenen. Vijf studies ontwikkelden TSB nomogrammen (Dalal, 2009; Bental, 2009; Mishra, 2010; Yu, 2011; Kaur, 2012) en 2 studies valideerden eerder ontwikkelde TcB nomogrammen (Maisels, 2009; Romagnoli, 2012). Zij vonden geen verschillen in de voorspellende waarden van TcB ten opzichte van TSB met voor de 40e, 75e en 95e percentielen gepoolde AUC waarden van respectievelijk 0,817 (range 0,72 tot 0,971) voor TcB nomogrammen en 0,819 (range 0,731 tot 0,931) voor TSB nomogrammen. Yu (2014) concludeert dat beide meetmethoden gebruikt kunnen worden om significante hyperbilirubinemie te voorspellen. De auteur is zelf voorzichtig met het trekken van conclusies vanwege enkele methodologische beperkingen van de geïncludeerde studies.

Welk transcutane bilirubine nomogram toepassen?

De Luca (2009) vergelijkt in een review verschillende transcutane bilirubine nomogrammen uit cohortstudies in verschillende populaties - (Maisels and Kring, 2006; De Luca, 2008;Engle, 2009 en Sanpavat, 2005) en beschrijven het normale beloop in de tijd van de gemiddelde transcutane bilirubine waarden en de toename ervan in de tijd (rate of rise).

Kaplan en Bromiker (2019) geven in een recente review een overzicht van 19 studies die uurspecifieke TcB nomogrammen ontwikkelden in diverse landen van populaties met verschillende etnische achtergronden. Zij voegden de verschillende TcB nomogrammen samen en vergeleken de 75^e en 95^e percentielen van de individuele nomogrammen en vonden daar aanzienlijke verschillen in. Zij concluderen dat TcB nomogrammen bruikbaar zijn, mits goed aangepast aan de etnische karakteristieken van de populatie waarin ze toegepast worden.

Is er een plaats voor TSB bepalingen in navelstrengbloed?

Voor de subvraag of TSB bepaling in navelstrengbloed, umbilical cord blood bilirubin (UCBB), neonaten identificeert die een klinisch relevante hyperbilirubinemie zullen ontwikkelen, bestaat sinds 1950 al veel literatuur waarin onduidelijk blijft of deze bepaling voldoende voorspellende waarde heeft. De NICE guideline uit 2010 bevat een meta-analyse van UCBB met betrekking tot de kans op een klinisch relevante hyperbilirubinemie en adviseert om geen UCBB te bepalen. Uit de recente search van de werkgroep zijn 5 recentere studies gevonden over de diagnostische accuratesse van UCBB met betrekking tot het voorspellen van de kans op een klinisch relevante hyperbilirubinemie (Calkins, 2015; Peeters, 2016; Jones, 2017; Castillo, 2018; Aktas, 2019).

Calkins (2015) beschrijft een single center retrospectieve case-control studie van 54 pasgeborenen ≥ 35 week die FT kregen (de ‘cases’) en 142 pasgeborenen in de controlegroep. De gemiddelde (±SD) UCBB was hoger in de cases dan in de controles: 43 ± 9 µmol/L versus 31 ± 7 µmol/L (p<0.001). De AUC (±SEM) van UCBB voor fototherapie was 0,87±0,03 (95% CI 0,82 tot 0,93; p<0.001).

Het artikel van Peeters (2016) betreft een Belgische retrospectieve studie op basis van laboratoriumdata waarin uitslagen van (veneus) UCBB, DAT, AB0-typering moeder en neonaat en de aanwezigheid van irregulaire erytrocyten antistoffen (IEA). De studie beoogt juist vóór het ook in België gebruikelijke snelle postnatale ontslag van moeder en neonaat de risicokinderen te identificeren.

De gemiddelde UCBB concentratie was hoger in geval van AB0-incompatibiliteit, een positieve DAT, aanwezigheid van IEA, verdenking op icterus of significante hyperbilirubinemie. Echter, wegens de lage prevalentie van hyperbilirubinemie in de Kaukasische populatie was de diagnostische waarde van de separate bepalingen beperkt. Hogere testkarakteristieken ontstonden door combineren van bovengenoemde risicofactoren.

Geconcludeerd werd dat met name voor DAT+ en AB0-incompatibiliteit een goede en exponentiele relatie wordt gevonden tussen de UCBB-waarde en de post-test waarschijnlijkheid op het ontstaan van hyperbilirubinemie.

Ook Jones (2017) onderzocht in een retrospectieve studie (n=1411) in de regio Londen de voorspellende waarde van de arteriële UCCB (aUCBB) met betrekking tot het ontstaan van een te behandelen hyperbilirubinemie. Zowel de amenorroeduur (AD) als aUCBB waren significant geassocieerd. Van de klinisch relevante hyperbilirubinemie was bij ruim ¼ sprake van een positieve DAT, vooral ten gevolge van AB0-incompatibiliteit. Deze icterus werd zeer goed voorspeld door de aUCBB-bepaling, met AUC van 0,996. Bij de maternale bloedgroep 0 (dus risico op A/B/AB-0 incompatibiliteit) was de AUC 0,88; als de moederlijke bloedgroep wel A of B bevatte dan verdween de voorspellende waarde volledig (AUC: 0,46). De conclusie was de aUCBB-waarde het ontstaan van neonatale icterus alleen bij moeders met bloedgroep 0 voorspelt. Het kan daarmee onderdeel uitmaken van een strategie om direct na de baring klinisch relevante hyperbilirubinemie tijdig op te sporen.

Castillo (2018) onderzocht prospectief in een etnisch gemengde Amerikaanse populatie van moeders met risico op icterus neonatorum (Hemolytic Disease of the Fetus and Neonate, HDFN) (n = 503) een predictiemodel met daarin UCBB, AD en etniciteit. De UCBB-bepaling heeft in de risicopopulatie een goede voorspellende waarde voor fototherapie met een AUC van 0.89 en ook voor hoge TSB-concentraties > p75. De conclusie is dat in een populatie at risk voor HDFN betekent een hogere UCBB-waarde, al dan niet in combinatie met AD en etniciteit een goede vroege voorspelling voor het ontstaan van klinisch relevante hyperbilirubinemie.

Aktas (2019) onderzocht prospectief de voorspellende waarde van aUCBB voor het ontstaan van significante hyperbilirubinemie (waarvoor fototherapie nodig) was in 418 pasgeborenen ≥ 37 weken zonder risicofactoren voor hyperbilirubinemie. De gemiddelde UCBB van de 17 kinderen (4.1%) die FT kregen was 41 ± 15 µmol/L. Dat was significant hoger dan de UCCB van 29 ± 9 µmol/L (p 0,001) van de andere kinderen. Voor een UCBB van 29 µmol/L was de sensitiviteit 82%, de specificiteit 53%, de positief voorspellende waarde (PPV) 7%, en de negatief voorspellende waarde (NPV) 99%. De AUC van UCBB was 0,76 ± 0,06 (0,64 tot 0,88); p 0,001.

Samengevat, voor universele screening op basis van bilirubine in navelstrengbloed is nog maar weinig onderbouwing:

Vijf recentere studies naar gebruik van bilirubinebepaling in navelstrengbloed laten vooral een goede voorspellende waarde zien met betrekking tot de noodzaak van fototherapie in een populatie met risico op hyperbilirubinemie op basis van AB0-incompatibiliteit of aanwezigheid van IEA (al dan niet in combinatie met amenorroeduur en etniciteit). Deze factoren zijn slechts bij een deel van de zwangeren aanwezig; universele screening op basis van navelstrengbloed is dan niet logisch.
- Bij de pasgeboren kinderen in de perinatale audit (2017 tot 2019) is er bij ongeveer de helft van de kinderen met een TSB > WT grens een andere oorzaak dan AB0 antagonisme. Het is mogelijk dat deze niet opgespoord worden door een vroege bilirubinebepaling in navelstrengbloed, omdat dit vooral bij AB0-incompatibiliteit of aanwezigheid van IEA toegevoegde waarde kan hebben.
- Niet elke vrouw bevalt in een ziekenhuisomgeving (waar bilirubine in navelstrengbloed direct kan worden onderzocht).
- Het laat afnavelen van de pasgeborene kan een bloedafname uit de navelstreng beperken. Een bloedafname uit de placenta zou een optie zijn, maar de werkgroep heeft daar geen data over.
- Hoog risicopatiënten bevallen vrijwel altijd in de 2^e lijn waardoor toegang tot TcB en TSB -bepaling (en indien nodig fototherapie) verzekerd is.

Algemene conclusie TSB/ TcB

Vroeg gemeten serumbilirubinewaarden en uurspecifieke percentielen kunnen goed een klinisch relevante hyperbilirubinemie voorspellen (Yu, 2014). De voorspelling wordt beter naarmate het TSB later gemeten wordt (Lavanya, 2012).

De meeste TSB studies zijn verricht met het bekende Bhutani uurspecifieke TSB nomogram.

Ook vroeg gemeten transcutane bilirubine bepalingen kunnen goed een klinisch relevante hyperbilirubinemie voorspellen (Yu, 2014). Er zijn veel verschillende uurspecifieke nomogrammen ontwikkeld en gevalideerd; echter deze tonen aanzienlijke verschillen in 75 en 95^e percentielen, die afhankelijk zijn van onder andere de etniciteit van de populatie (Kaplan en Bromiker). Maar mogelijk ook van het soort en versie van de gebruikte transcutane bilirubinemeter, het algoritme ervan, en de gebruikersinstellingen (1 meting, of meerdere, en of dan de gemiddelde waarde of hoogste wordt gebruikt, et cetera). Bij het ontwikkelen van een uurspecifiek TcB nomogram is het daarom van belang om populatie karakteristieken mee te laten wegen.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

De patiënt en ouders hebben belang bij een tijdige detectie van geelzien ter preventie van ernstige hyperbilirubinemie. Intensieve behandeling in het ziekenhuis en risico op blijvende schade worden dan beperkt. Een vroegtijdige en betrouwbare risico inschatting is waardevol.

De huidige voorafkansbepaling is niet ingewikkeld. Van elke zwangere vrouw is met uitslagen van de huidige screening in de zwangerschap direct vóór de baring een risicoprofiel met betrekking tot het ontstaan van hyperbilirubinemie te creëren op basis van bloedgroep, aanwezigheid IEA, amenorroeduur en etniciteit en een eerder kind met fototherapie. Ná de baring is bekend of bloeduitstortingen (cefaalhematoom), macrosomie en/of de wens om uitsluitend borstvoeding te gaan geven het risico verhogen. Toch wordt de huidige voorafkansbepaling vaak niet uitgevoerd of niet overgedragen aan de eerste lijn, zo is uit de analyse van de perinatale hyperbilirubinemie audit gebleken (van der Geest, 2022).

Verbetering in het uitvoeren en overdragen van de huidige voorafkansbepaling is derhalve wenselijk, maar of dit lukt is onvoorspelbaar. In plaats van de huidige voorafkansbepaling zou een universele bilirubine screening en bepalen van risicofactoren wenselijk zijn. De werkgroep denkt dat een universele TcB screening de voorkeur heeft boven een TSB uit het kind of een selectieve screening uit navelstrengbloed, indien kans op bloedgroepincompatibiliteit.

Voor een TcB bepaling hoeft de pasgeborene hoeft niet geprikt worden, wat pijn, ongemak en ouderlijke stress zal verminderen. De methode kan in tegenstelling tot de bepaling uit navelstrengbloed (wat vooral in bepaalde risicogroepen een toegevoegde waarde heeft) laagdrempelig zowel thuis als in het ziekenhuis gebruikt worden, maar vereist wel de beschikbaarheid van een TcB meter.

Het gebruik van een vroege TcB meting resulteert niet in een verhoogde kans op bloedprikken voor een TSB meting (9% vs 7.5% in de TcB en visuele inspectie groep, respectievelijk; RR 1,24; 95% CI 0,91-1,68; p=0,156); wel in een hogere kans op een vroege behandeling met fototherapie (RR 2,66; 95% CI 1,56 tot 4,54; p=0,0002). De mediane (IQR) opnameduur in het ziekenhuis voor fototherapie is niet langer als TcB gebruikt wordt: 3 (2 tot 3) dagen in de TcB groep versus 3 (2 tot 4) dagen in de visuele inspectie groep (p=0,216). De werkgroep acht dit zeer acceptabel in het licht van preventie van ernstige hyperbilirubinemie. Ook is de verwachting dat fototherapie over een aantal jaren steeds vaker thuis kan worden gegeven. Fototherapie thuis tijdens de kraamweek zal mogelijk de door de ouders ervaren stress van een (her) opname in het ziekenhuis reduceren.

Uit een aantal commentaren van diverse beroepsverenigingen is gebleken dat het draagvlak voor uitbreiding van de huidige voorafkans met een universele transcutane (TcB) screening gering is. De werkgroep realiseert zich dat voor een formele screening dit beleid ook getoetst moet worden aan voorwaarden voor bevolkingsonderzoek zoals de gezondheidsraad dat ook gedaan heeft voor uitbreiding van de hielprik. Ook dient universele screening te voldoen aan de aspecten zoals die benoemd worden in beleidskader pre- en neonatale screening Beleidskader Pre- en Neonatale Screeningen | RIVM. Hierin staat onder meer ‘hoe partijen samenwerken die betrokken zijn bij de voorbereiding van, besluitvorming over en uitvoering van de pre- en neonatale screeningen. Voor een goede kwaliteit van de screening is het immers van belang dat alle logistieke en inhoudelijke processen goed op elkaar aansluiten.’ De evidence van een universele bilirubine screening staat uitvoerig in deze module. Die evidence is niet nieuw. In de Nederlandse hyperbilirubinemie richtlijn (uit 2008), die gebaseerd is op de richtlijn van de American Academy of Pediatrics (AAP) uit 2004, staat dit ook al beschreven. In de Nederlandse hyperbilirubinemie richtlijn uit 2008 staat daarover “dat vroeg (voor ontslag) gemeten serumbilirubinewaarden en uurspecifiek percentielen in redelijke mate een klinisch relevante hyperbilirubinemie kunnen voorspellen. De voorspelling wordt beter naarmate het TSB later gemeten wordt.” Er staat ook: “Een combinatie van vroege serumbilirubinewaarden en klinische risicofactoren (eigenlijjk voorafkansfactoren) zoals gestatieduur, geboortegewicht, vacuüm extractie, hematomen, exclusief borstvoeding, Aziatisch origine) lijkt beter in staat een klinisch relevante hyperbilirubinemie te voorspellen dan elk apart.” Bij de Nederlandse richtlijn ontwikkeling van 2006 tot 2008 is bewust gekozen om niet de door de AAP aanbevolen universele bilirubine screening (en het zogenaamde Bhutani nomogram uit 1999) te adopteren, maar te kiezen voor een risicoclassificatie door middel van de voorafkans. Redenen hiervoor waren:

1. De afzonderlijke methoden toonden vergelijkbare voorspellende waarde betreffende de kans op een klinisch relevante hyperbilirubinemie.

2. De beperkte beschikbaarheid van transcutane bilirubinemeters. In 2008 werd gesteld dat “Transcutane bilirubinemeters bruikbaar kunnen zijn als screeningsmethode om klinisch relevante hyperbilirubinemie te detecteren en daarbij het aantal serumbilirubinebepalingen te verminderen”. Maar de beperkte beschikbaarheid zou betekenen dat bij universele screening alle pasgeborenen geprikt zouden moeten worden voor een serumbilirubine bepaling.

3. De goede infrastructuur van de geboortezorgketen in Nederland tov USA, waarbij vroeg signalering en follow-up van pasgeboren kinderen met neonatale icterus, ook in de thuissituatie, gewaarborgd is.

Uit de recente Perinatale Audit data (2017-2019) blijkt echter dat in Nederland ernstige hyperbilirubinemie nog geregeld voorkomt en de voorafkans bepaling slecht wordt gebruikt: namelijk bij 6 van de 109 pasgeboren kinderen met een bilirubinewaarde boven de wisseltransfusiegrens (van der Geest, 2022). De werkgroep meent hieruit te concluderen dat de Nederlandse hyperbilirubinemie richtlijn uit 2008 onvoldoende aan de doelstelling voldoet en de voorafkans zeker niet universeel bij alle pasgeborene wordt toegepast. Hierdoor en doordat de huidige methode van vroege opsporing, namelijk visuele inspectie, een slechte screeningsmethode is, worden in Nederland kinderen met een klinisch relevante hyperbilirubinemie gemist. En de kinderen die met een ernstige hyperbilirubinemie worden heropgenomen hebben een risico op hersenschade en op complicaties door de behandeling.

Hoewel de werkgroep van mening is dat de huidige aanbevelingen ten aanzien van de screening op hyperbilirubinemie aangepast moeten worden, ziet zij ook de hindernissen van het invoeren van universele bilirubine screening in combinatie met voorafkansbepaling. De werkgroep stelt daarom voor om selectieve TcB screening in combinatie met voorafkansbepaling in te voeren. Dat houdt in om bij elk kind dat geel ziet een TcB te meten en de voorafkanstabel met omstandigheden die de kans op hyperbilirubinemie te vergroten te blijven gebruiken (of eigenlijk: méér gaan gebruiken).

Voor de Nederlandse setting is evidence voor selectieve TcB screening (of: vroegopsporing) bij kinderen met geelzucht, geboren na een zwangerschapsduur ≥ 32 weken en opgenomen in het ziekenhuis (Van den Esker-Jonker, 2016). De pasgeborenen in de TcB groep (n=213, waarvan 127 kinderen op de kraamafdeling) werden veel minder vaak geprikt dan de pasgeborenen waarbij met visuele inspectie bepaald werd of er een bilirubine geprikt moest worden. Het aantal bloedprikken werd gereduceerd met 38.5% (0.9 ± 1.1 vs 1.3 ± 1.0, verschil -0.5, 95% CI -0.7 tot -0.3; p<0.001). Deze percentages weten we (nog) niet voor baby’s in de thuissituatie; de reductie van bloedprikken na gebruik van de TcB meter is misschien lager. Uit actueel Nederlands onderzoek (de BEAT Jaundice @ Home studie; Westenberg, 2022) blijkt dat ongeveer 10% van de kinderen geprikt wordt als de TcB wordt gebruikt bij pasgeborenen thuis (mondelinge communicatie met onderzoekers). Het is ook van belang te bedenken dat de TcB ook zo laag kan zijn, dat het kind niet geprikt hoeft. Dus niet iedere TcB meting wordt door een TSB meting in het bloed gevolgd.

En als de pasgeborene niet geel ziet, hoeft er geen TcB meting. Ondersteuning hiervoor wordt o.a. gevonden in het onderzoek van Keren (2009). Pasgeboren kinderen zonder geelzucht ontwikkelden bijna nooit een klinisch relevante hyperbilirubinemie. De afwezigheid van geelzucht had een hoge sensitiviteit (95%) en hoge negatieve voorspellende waarde (99%) voor het uitsluiten van de kans op een klinisch relevante hyperbilirubinemie. Een Nederlandse review ondersteunt dit (Luitse, 2015).

Kosten (middelenbeslag)

Aanschaffen van een TcB meter kost geld. De kosten variëren per type meter, maar bedragen tenminste €5000,-. Dat is niet veel voor een afdeling in het ziekenhuis, maar wel veel voor een verloskundige praktijk. De kosten ervan wegen ruimschoots op tegen die van een ziekenhuis opname en de levenslange zorgkosten van kinderen met kernicterus, zodat financiering mogelijk gezocht kan worden bij instanties die hier financieel belang bij hebben (zoals ziektekostenverzekeraars). De verwachting is dat hierdoor ook de implementatie wordt verbeterd.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De momenteel gehanteerde risicoclassificatie voor het ontwikkelen van een klinisch relevante hyperbilirubinemie door het bepalen van de voorafkans voldoet niet. Uit data van de perinatale audit weten alle bij de geboortezorg betrokken professionals dat het niet gebeurt of wel gebeurt, maar niet wordt gecommuniceerd. En in de thuissituatie is visuele inspectie de gehanteerde methode om ernstige hyperbilirubinemie op te sporen, terwijl bekend is dat dit onbetrouwbaar is. De werkgroep heeft gemerkt dat de zorgprofessionals welwillend zijn om de huidige risico-inschating op basis van voorafkansfacoren te verbeteren en dat er wel draagvlak is voor een selectieve TcB meting bij het kind met geelzucht. Er zijn nog wel onduidelijkheden omtrent het aantal fout-positieve kinderen (die vervolgens onnodig geprikt worden) en vragen over de Numbers Needed to Treat, waarbij dat afhankelijk is van de gedefinieerde uitkomst (bijvoorbeeld aantal wisseltransfusies of hersenschade). Deze cijfers zijn voor selectieve TcB meting in de Nederlandse thuissituatie niet voorhanden. Dat geldt ook voor het perentage kinderen dat thuis geprikt zal worden. Mogelijk is dat vergelijkbaar met universele screening, waarbij ongeveer 10% van de pasgeboren kinderen geprikt wordt (Okwundu, 2020). Het is ook onbekend of de kans op een vroege behandeling met fototherapie groter is bij het gebruik van selectieve TcB metingen, zoals bij de toepassing van universele TcB metingen (RR 2,66; 95% CI 1,56 tot 4,54; p=0,0002), waarbij de duur van fototherapie niet langer is).

De werkgroep weet bij monde van verloskundigen die de TcB meter thuis gebruiken, dat het ook dikwijls voorkomt dat het kind niet geprikt hoeft te worden, terwijl de visuele inschatting anders was.

Ten aanzien van de risicofactoren op het ontwikkelen van een ernstige hyperbilirubinemie heeft de werkgroep besloten de huidige voorafkanstabel te handhaven. Sommige items zijn lastig te definiëren en kunnen veranderen in de tijd. Daarom is aan de voorafkansfactoren de opmerking ‘indien bekend’ toegevoegd zodat de risicoclassificatie eenvoudiger is. Of een vereenvoudigende en kortere lijst met beter te objectiveren risicofactoren beter toepast zal gaan worden dan de huidige voorafkanstabel (zoals in de NICE guideline) is niet bekend, daarom wordt vooralsnog de huidige tabel gehanteerd.

Voor de nieuwe manier van werken zijn een aantal voorwaarden. Uitgaande van een selectieve TcB meting met risicofactoren moet er apparatuur aangeschaft worden en de toepassing van van en selectieve TcB meting moet worden aangeleerd; er is scholing nodig. De scholing vereist niet alleen kennis van de TcB meter, maar ook van de achterliggende reden en pathofysiologie.

Daarnaast zal de uiteindelijke risico-inschatting, wel of geen verhoogde kans op een klinisch relevante hyperbilirubinemie, in het patiëntendossier gedocumenteerd dienen te worden en gecommuniceerd moeten worden door zorgprofessionals onderling en met ouders, zodat een adequate follow-up gegeven kan worden aan alle pasgeboren kinderen. Het signaleren en registreren van de voorafkans en de overdracht ervan verbeteren is ieders verantwoordelijkheid; digitale mogelijkheden kunnen hierbij helpen. Bijvoorbeeld door het opnemen van de voorafkanstabel op de zwangerschapskaart en in het (maternaal) elektronisch dossier.

De werkgroep is zich er ter dege van bewust dat implementatie van de selectieve TcB meting tijd kost. In de eerste fase na het verschijnen van deze aanbeveling kan praktijkvariatie bestaan. In zogenaamde de ‘early adopter’ regio’s zullen de kinderen met geelzucht eerder een TcB meting krijgen. De werkgroep adviseert om met de voorafkans te blijven werken als er geen TcB beschikbaar is. Niet elk kind waarbij een TcB meting gedaan zou worden, hoeft te worden geprikt. Indien er sprake is van een verhoogde voorafkans adviseert de werkgroep om laagdrempelig een bloedprik voor het meten van de TSB te verrichten, want visuele inschatting is helaas niet betrouwbaar.

De werkgroep is zich er terdege van bewust dat de uiteindelijke uitvoering door zorgverleners gesteund en gedaan moet worden en dat financiering van deze kwaliteitsverbetering veel meer kans maakt indien alle deelnemende beroepsverenigingen zich achter dit beleid scharen. De KNOV heeft vooralsnog deze module niet geautoriseerd.

Onderbouwing

Achtergrond

Het is moeilijk om een klinisch relevante hyperbilirubinemie op tijd te herkennen, zodat tijdig behandeling gestart kan worden. Indien dit te laat of niet gebeurt, is een intensieve behandeling nodig in het ziekenhuis en kan het kind ernstig neurologisch beschadigd raken (kernicterus) voor de rest van het leven. Er zijn verschillende methoden om deze kinderen tijdig te herkennen. In Nederland gebruiken we nu de voorafkansbepaling - alhoewel die niet goed wordt toegepast. Deze wordt niet altijd bepaald en vaak niet gecommuniceerd. In Nederland komt het tientallen keren per jaar voor dat een kind met een gevaarlijk hoge bilirubinewaarde wordt gemist, waarbij geen voorafkans is bepaald of gecommuniceerd bij overdracht van zorg in de perinatale keten. Er bestaan wel alternatieve methoden - namelijk screenen van pasgeborenen met een TSB (uit navelstrengbloed of door het kind op een later moment te prikken) of een TcB meting, maar het is niet goed bekend welke methode voor Nederland het meest geschikt is.

Conclusies

Laag

GRADE

Universele screening (TcB/TSB) verlaagt mogelijk het risico op ernstige hyperbilirubinemie vergeleken met klassieke visuele beoordeling van geelzien bij pasgeborenen (≥ 35 weken zwangerschap).

Bronnen: (Okwundu, 2020; Wainer, 2012; Mah, 2010; Kusniewicz, 2009)

Redelijk GRADE

Universele screening (TcB/TSB) verlaagt waarschijnlijk het aantal heropnames in het ziekenhuis vanwege klinisch relevante hyperbilirubinemie vergeleken met visuele inspectie op geelzien bij pasgeborenen (≥ 35 weken zwangerschap).

Bronnen: (Okwundu, 2020; Alkalay, 2010, Kusniewicz, 2009)

Redelijk GRADE

Er is waarschijnlijk een toename in het aantal pasgeborenen dat wordt behandeld met fototherapie bij universele screening vergeleken met visuele inspectie op geelzien bij pasgeborenen.

Bronnen: (Okwundu, 2020; Wainer, 2012; Mah, 2010; Kusniewicz, 2009)

PICO 2 Voorafkansbepaling en universele screening

Voor deze onderzoeksvraag werden vijf observationele studies geïncludeerd die de voorspellende waarde van TSB en TcB en de voorspellende waarde van risicofactoren op het ontwikkelen van ernstige of klinisch relevante hyperbilirubinemie rapporteerden (Han, 2015; Bhutani, 2013; Chawla, 2012; Lavanya, 2012; Keren, 2008).

Beschrijving studies

Han (2015) is een Chinese prospectieve cohortstudie (n= 8.215) waarin transcutane bilirubine (TcB) waarden (JM-103) en klinische factoren worden gecombineerd om significante hyperbilirubinemie te voorspellen (na ontslag) bij gezonde neonaten (> 35 weken gestatieduur). Klinische risicofactoren waren gestatieduur, gewicht gecorrigeerd voor gestatieduur, modus partus, geslacht, voeding, eerder kind met fototherapie, bloeduitstortingen of cefaal hematoom, gewichtsverlies en vroeg ontslag.

De uitkomstmaat significante hyperbilirubinemie was gedefinieerd als bilirubinewaarden na ontslag boven de uurspecifieke behandelgrens voor fototherapie, zoals gedefinieerd in de AAP richtlijnen van 2004. Data van 13.157 andere pasgeborenen werden gebruikt als validatieset.

Resultaten

Uit de multivariate analyse bleken significante risicofactoren: gestatieduur, man, exclusief borstvoeding, broer of zus met fototherapie, blauwe plekken/ cefaalhematoom, gewichtsverlies > 10% en vroeg (< 72 uur) ontslag. De combinatie van screenen met een uurspecifiek TcB nomogram met klinische risicoscore resulteerde in een voorspellende waarde van ernstige hyperbilirubinemie (na ontslag) met een Area Under the Receiver Operator Curve (AUC) van 0,945 (95% CI 0,937 tot 0,952). Deze AUC-waarde was significant hoger dan de AUC-waarde op basis van klinische risicofactoren alleen (AUC: 0,846; 95% CI 0,831 tot 0,860; P <0,001) of op basis van het TcB nomogram alleen (AUC: 0,870; 95% CI 0,860 tot 0,881; P <0,001). Er werd geen directe vergelijking tussen de klinische risicofactoren en het TcB nomogram gerapporteerd.

Bhutani (2013) is een prospectief observationele studie (n=982) waarin de combinatie van vroege (voor ontslag: 24 tot 48 u pp) TSB bepalingen en klinische risicofactoren als voorspeller voor kinderen die fototherapie krijgen, wordt vergeleken met de afzonderlijke methoden (alleen risicofactoren of alleen TSB bepaling).

In de studie werden gezonde pasgeborenen met een gestatieduur van tenminste 35 weken geïncludeerd in ziekenhuizen die universele TSB screening voor ontslag toepasten.

Klinische risicofactoren die werden meegenomen in de studie: gestatieduur, bloeduitstortingen, positieve directe antiglobuline test, Aziatische origine, exclusief borstvoeding, bloedgroep incompatibiliteit, mate van geelzien.

TcB werd gemeten na 24 uur, met een TSB bepaling na 24 tot 60 uur en bij de follow-up op 3 tot 5 en 7 tot 14-dagen.

Resultaten

TSB bepalingen voor ontslag identificeerden 75 pasgeborenen die fototherapie kregen, waarvan 41 (4.2%) tijdens opname in het ziekenhuis en 34 (3.5%) na ontslag.

Er werd geen verschil gerapporteerd in voorspellende waarde van klinische risicofactoren of uurspecifieke vroege TSB of TcB bepaling voor fototherapie na ontslag (AUC: 0,86 versus 0,87). De voorspellende waarde van een gecombineerde screening bestaande uit klinische risicofactoren én uurspecifieke vroege TcB of TSB (AUC: 0,95; 95% CI 0,92 tot 0,98) was hoger dan op basis van uurspecifieke vroege TcB of TSB bepalingen alleen (AUC: 0,84; 95% CI 0,79 tot 0,90) en uurspecifieke TcB of TSB (AUC: 0,87; 95% CI 0,82 tot 0,93). Uurspecifieke TcB of TSB in combinatie met de risicofactor “gestatieduur” alleen bleek vergelijkbaar goed (AUC: 0,95; 95% CI 0,93 tot 0,97).

Lavanya (2012) evalueerde in een prospectief cohort van 216 late pretermen (34 tot 37 weken) in India klinische risicofactoren en de voorspellende waarde van TcB bepalingen, die tweemaal daags werd gemeten. Bij klinisch geelzien of TcB > 204 µmol/L werd een TSB verricht. Behandeling volgde conform AAP interventiegrenzen uit 2004.

Resultaten

Klinische risicofactoren die een relevante hyperbilirubinemie voorspelden waren: gestatieduur, AB0 incompatibiliteit, broer of zus met fototherapie, macrosomie en geboortetrauma. Vroege TcB metingen met waarden > 100 µmol/L gemeten tussen 25 en 36 uur bleken de beste voorspeller te zijn met een AUC van 0,75, een PPV van 66% en een NPV van 83% (zie data in evidence tabel). Lavanya (2012) rapporteerde bij deze uitkomstmaten verder geen betrouwbaarheidsintervallen of statistische toetsen om de verschillende voorspellers te vergelijken.

Chawla (2012) is een prospectief observationele studie (n=462) waarin de voorspellende waarde van een vroege TcB screening en klinische risicofactoren, en een combinatie daarvan wordt vergeleken. De studie includeerde gezonde pasgeborenen > 35 weken. Een vroege TcB (30 +/-12 uur na geboorte) werd gevolgd door TcB metingen bij de poliklinische follow up, gevolgd door TSB conform de richtlijnen van de AAP uit 2004. Vroege TcB waarde en klinische risicofactoren werden univariaat en multivariaat getest en gerelateerd aan klinisch relevante hyperbilirubinemie, waarbij fototherapie geïndiceerd was.

Resultaten

In totaal ontwikkelden 65 (17%) van de 392 pasgeborenen (met volledige follow up) een klinisch relevante hyperbilirubinemie. De voorspellende waarde van de vroege TcB voor fototherapie (c-statistic*: 0,77) was vergelijkbaar met die van de klinische risicofactoren gestatieduur en pariteit (c-statistic: 0,74). De combinatie van vroege TcB én klinische risicofactoren bleek een sterkere voorspeller met een c-statistic van 0,86. De c-statistics werden niet onderling statistisch vergeleken.

* c-statistic staat voor concordantie-statistiek en komt sterk overeen met de AUC van ROC-curves.

Keren (2008) is een prospectief observationele studie (n=823) waarin de voorspellende waarde van drie verschillende strategieën voor het screenen op ernstige hyperbilirubinemie werden vergeleken.

De studie includeerde gezonde pasgeborenen > 35weken, opgenomen op de verpleegafdeling en vergeleek drie strategieën: 1) vroege TcB bepaling voor ontslag; 2) bepalen klinische risicofactoren: gestatieduur, voeding, afkomst (ras), mate van geelzien en geslacht; 3) een combinatie van: 1) vroege bilirubinebepaling en 2) klinische risicofactoren.

TcB waarden werden in het ziekenhuis dagelijks bepaald tot ontslag en nog eenmaal na ontslag op de leeftijd van 3 tot 8 dagen. Als de TcB boven de 75^e percentiel van het uurspecifieke bilirubine nomogram was, of > 204 µmol/L dan volgde een TSB bepaling. Significante hyperbilirubinemie was gedefinieerd als een TSB van 17 µmol/L onder de FT grens (van de AAP richtlijn uit 2004) of hoger. Vroege TcB of TSB waarden werden geplot in het uurspecifieke bilirubine nomogram van Bhutani met 4 risicozone ’s op basis van de percentielen: 0 tot 40, 41 tot 75, 76 tot 95 en > 95^e percentiel.

Resultaten

In de onderzoeksperiode ontwikkelden 48 kinderen (6%) een klinisch relevante hyperbilirubinemie. Keren (2008) rapporteert een betere voorspellende waarde voor het combinatiemodel van vroege bilirubine bepaling én klinische risicofactoren (c-statistic: 0,96; 95% CI 0,93 tot 0,98) dan op basis van bilirubinebepaling alleen (c-statistic: 0,88; 95% CI 0,85 tot 0,91; p<0.001) óf risicofactoren alleen (c-statistic: 0.91; 95% CI 0,86 tot 0,97). Echter op basis van multivariate analyse blijkt dat van de klinische risicofactoren alleen de gestatieduur de accuraatheid van de voorspellende waarde van een vroege bilirubinewaarde vergroot (c-statistic: 0.952 versus 0.954 voor alle significante klinische risicofactoren). Zij concluderen dat de combinatie van een vroege bilirubinebepaling én gestatieduur goed in staat is klinisch relevante hyperbilirubinemie te voorspellen.

AUC of c-statistic van studies naar voorspellende waarde van vroege TSB/TcB of klinische risicofactoren of een combinatie daarvan

	Han 2015	Bhutani 2013	Lavanya 2012	Chawla 2012	Keren 2008
Vroege TSB/TcB	0.870	0.87	0.75	0.77	0.88
Klinische risicofactoren	0.846	0.86	-	0.74	0.91
Combinatie vroege TSB/TcB en risicofactoren	0.945	0.95	-	0.86	0.96

Bewijskracht van de literatuur

Klinisch relevante hyperbilirubinemie

De geïncludeerde studies betreffen observationeel onderzoek, de GRADE bewijskracht start hoog bij een prognostische vraagstelling. Er is afgewaardeerd voor risico op bias (geen statistische analyses of het niet rapporteren daarvan) en imprecisie (laag aantal events).

Conclusies

Laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat universele screening doormiddel van het bepalen van vroege serumbilirubinewaarden of transcutane bilirubinemetingen een even goede voorspeller is voor klinisch relevante hyperbilirubinemie als klinische risicofactoren (zoals gestatieduur, geboortegewicht, mate van geelzien, sekse, geven van exclusief borstvoeding, broer of zus met fototherapie, Aziatische origine).

Bronnen: (Han, 2015; Bhutani, 2013; Lavanya, 2012; Chawla, 2012; Keren, 2008)

Laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat een combinatie van het bepalen van vroege serumbilirubinewaarden of transcutane screening én klinische risicofactoren mogelijk een betere voorspeller is voor klinisch relevante hyperbilirubinemie (op basis van AUC waarden) dan het screenen op basis van vroege bilirubinewaarden of klinische risicofactoren alleen.

Bronnen: (Han, 2015; Bhutani, 2013; Chawla, 2012; Keren, 2008)

Samenvatting literatuur

PICO 1 Universele screening TcB/TSB

Voor deze zoekvraag werden één randomised controlled trial (Okwundu, 2020) en vier observationele studies geïncludeerd die neonatale uitkomsten vergelijken voor en na het invoeren van universele screening (Alkalay, 2010; Kuzniewicz, 2009; Mah, 2010; Wainer, 2012).

Beschrijving studies

Okwundu (2020) is een randomised controlled trial bij 1.858 gezonde pasgeborenen (> 35 wkn) in Zuid-Afrika. Deze studie onderzocht of universele vroege transcutane bilirubine (TcB) screening (voor ontslag uit het ziekenhuis, in deze studie < 72 uur na de geboorte)) en daarop aangepaste follow-up, ernstige hyperbilirubinemie kan voorkomen in vergelijking met de klassieke visuele beoordeling van geelzien. Pasgeborenen werden op basis van toeval toegewezen aan de groep TcB (n=929) of de groep visuele beoordeling (n=929).

Wainer (2012) is een prospectief cohort onderzoek in Canada bij 14.796 pasgeborenen (> 35 wkn) na de introductie van een universele transcutane bilirubinemeting (gebruikmakend van eigen ontwikkelde TcB nomogrammen (Wainer, 2009)). Deze studie vergeleek deze met een historisch cohort van 14.112 pasgeborenen (waarbij alleen visuele inschatting van geelzien werd toepast) en evalueerde als uitkomstmaten: klinisch relevante hyperbilirubinemie (> 340 µmol/L), aantal bloedafnames en het aandeel pasgeborenen dat fototherapie krijgt, het tijdstip van starten van fototherapie en de duur van de fototherapie.

Alkalay (2010) is een retrospectief observationele studie in de VS naar de invoering van universele transcutane screening (BiliCheck) bij pasgeborenen (n=6.949) in combinatie met het toepassen van een hyperbilirubinemie richtlijn in vergelijking met een cohort pasgeborenen (n=6.981) zonder TcB screening en gebruik van een richtlijn. Primaire uitkomstmaat voor deze studie was het aantal heropnames van pasgeborenen met een klinisch relevante hyperbilirubinemie.

Mah (2010) is een prospectief observationeel onderzoek in de VS bij pasgeborenen (≤ 28 dagen) met een TSB van 340 µmol/L. De studie rapporteerde en vergeleek de uitkomsten in een periode voor (n=129.345) en na de invoering (n=899.472) van universele bilirubine screening (voor ontslag) bij pasgeborenen. Universele screening voor ontslag hield in: uur-specifieke bilirubine bepaling in serum of transcutaan en neonatale follow-up volgens het nomogram van Bhutani (1999).

De primaire uitkomstmaat van de studie was piek serum bilirubine tussen 428 en 513 µmol/L en boven de 510 µmol/L. Daarnaast werd het percentage pasgeborenen dat fototherapie kreeg gerapporteerd.

Kuzniewicz 2009 is een retrospectieve cohort multicenter studie bij 38.182 gezonde pasgeborenen in de VS in negen ziekenhuizen na de introductie van universele bilirubine screening, waaronder vier die transcutane bilirubine screening introduceerden en vergeleek deze met 319.904 pasgeborenen van voor de introductie en in de twee ziekenhuizen die de screening niet geïntroduceerd hadden, met betrekking tot bilirubinewaarden die boven de wisselgrens uitkwamen. Voor de screening werd gebruik gemaakt van de Bhutani-curves óf werd een TSB verricht als de TcB > 255 µmol/L was óf als TcB + 50 µmol/L boven de fototherapiegrens was.

Resultaten

Uitkomst 1 - Ernstige hyperbilirubinemie en klinisch relevante hyperbilirubinemie

Okwundu (2020) beschreef een afname van de incidentie van ernstige hyperbilirubinemie gedefinieerd als > 340 µmol/L. In totaal werden er 14 (0,75%) pasgeborenen gerapporteerd met ernstige hyperbilirubinemie op het moment van heropname: 3 van de 929 (0,3%) in de TcB groep en 11 van de 929 (1,2%) in de visuele inspectie groep (RR 0,27; 95% CI 0,08 tot 0,970; p=0,05).

Wainer (2012) rapporteerde een afname van kinderen met een ernstige hyperbilirubinemie > 340 µmol/L van 54.9% (p<0,001).

Mah (2010) rapporteerde een afname van 38% in de incidentie van pasgeborenen met ernstige hyperbilirubinemie met bilirubinewaarden tussen de 425 en 510 µmol/L van 43 per 100.000 tot 27 per 100.000 (OR 0,62; 95% CI 0,46 tot 0,83; p<0,0019).

De incidentie van pasgeborenen met zeer ernstige bilirubinewaarden van meer dan 510 µmol/L nam af met 65% van 9 per 100.000 tot 3 per 100.000 (OR 0,35; 95% CI 0,18 tot 0,71; p<0,005).

Klinisch relevante hyperbilirubinemie tussen de 340 en 425 µmol/L daalde van 556 per 100.00 in het jaar voor de invoering van de universele screening tot 482 per 100.000 (p=0.0027) in het jaar nadien, om in de daaropvolgende 3 jaren verder te dalen tot ongeveer 320 per 100.000 pasgeborenen.

Kusniewicz (2009) rapporteerde na introductie van de universele screening een afname van ernstige hyperbilirubinemie gedefinieerd als TSB waarde boven de wisseltransfusiegrens voor zowel de TcB screening (adjusted OR 0,28; 95% CI 0,20 tot 0,42) en de TSB screening (adjusted OR 0,28; 95% CI 0,20 tot 0,40).

Uitkomst 2 – Heropnames vanwege klinisch relevante hyperbilirubinemie

Okwundu (2020) rapporteerde als primaire uitkomst heropnames voor geelzien waarvoor fototherapie of wisseltransfusies geïndiceerd waren. In de groep met universele vroege TcB screening (predischarge) en daarop aangepaste follow-up waren 13 heropnames van de 929 pasgeborenen (1.4%) vergeleken met 52 heropnames van de 929 (5.6%) pasgeborenen in de groep met klassieke visuele beoordeling van geelzien (RR 0,25; 95% CI 0,14 tot 0,46; p<0,0001; NNT 24 (17-40)).

De duur van de ziekenhuisopname was niet verschillend tussen de groepen. De mediane (IQR) opnameduur in de visuele inspectie groep was 3 (2 tot 4) dagen vergeleken met 3 (2 tot 3) dagen in de TcB groep (p=0,216).

Alkalay (2010) rapporteerde het aantal heropnames vanwege hyperbilirubinemie op de verpleegafdeling en NICU. Het totale aantal heropnames na invoering van de universele TcB screening in 2007 was 3,7 per 1.000 (26/6.949) vergeleken met 9,4 per 1.000 (66/6.981) in 2002 vóór de universele screening: een afname van 61% (p<0,001).

Kusniewicz (2009) rapporteerde na introductie van de universele screening een toename van het aantal heropnames voor fototherapie voor TSB screening (adjusted OR 1,30; 95% CI 1,17 tot 1,45) en voor TcB screening 2,12 (95% CI 1,93 tot 2,34).

Uitkomst 3 - Aantal kinderen met fototherapie

Okwundu (2020) rapporteerde fototherapie voor het eerste ontslag en als opname reden na eventuele heropname. Voor ontslag kregen in de TcB groep 48 (5.2%) pasgeborenen fototherapie vergeleken met 18 (1.9%) in de visuele inspectie groep (RR 2,66; 95% CI 1,56 tot 4,54; p=0,0002). Na ontslag werden vanuit de TcB groep 12 (1.3%) pasgeborenen heropgenomen voor fototherapie en in de visuele inspectiegroep waren dat er 48 (5,2%); RR 0,25; 95% CI 0,14 tot 0,46 (p<0,0001).

Wainer (2012) rapporteerde een toename van het aantal kinderen dat fototherapie kreeg van 4,3% voor de introductie van universele screening tot 5,3% na het invoeren van universele screening. Fototherapie startte gemiddeld 15 uur eerder (89 versus 104 uur) en duurde iets korter 23,2 versus 24,8 uur).

Mah (2010) rapporteerde een kleine maar significante toename van het percentage pasgeborene dat fototherapie kreeg van 4,4% voor de introductie van de universele TSB of TcB screening tot gemiddeld 4,9% in de 4 jaren nadien (p<0.001).

Kusniewicz (2009) rapporteerde een toename van fototherapie van 4,2% naar 9,1% na het invoeren van universele screening (TSB screening adjusted OR 3,03; 95% CI 2,84 tot 3,24; TcB screening adjusted OR 2,43; 95% CI 2,24 tot 2,64).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaten ernstige en klinisch relevante hyperbilirubinemie is met 2 niveaus verlaagd vanwege imprecisie (beperkt aantal cases, slechts 1 RCT, het betrouwbaarheidsinterval overschrijdt de grens van klinische relevantie) (-2).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat heropnames vanwege klinisch relevante hyperbilirubinemie is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en imprecisie (slechts 1 RCT) (-1).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat fototherapie is met 1 niveau verlaagd gezien vanwege imprecisie (slechts 1 RCT) (-1).

precisie (slechts 1 RCT) (-1).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

PICO 1: Wat is de effectiviteit van het bepalen van vroege, universele TSB/TcB bij pasgeborenen < 10 dagen oud om een klinisch relevante hyperbilirubinemie (die behandeling vergt) te voorspellen?

P (Patiënten): Pasgeborenen ≥ 35 weken bij geboorte, met een postnatale leeftijd van maximaal 10 dagen;

I (Interventie): Vroege universele screening (serumbilirubine of transcutane bilirubinemetingen en uurspecifieke percentielen bij verschillende afkapwaarden);

C (Controle): Geen universele screening, maar eerst een visuele beoordeling, die eventueel gevolgd wordt door een selectieve TSB bepaling;

O (Outcome): Klinisch relevante hyperbilirubinemie, gedefinieerd als hyperbilirubinemie waarvoor behandeling (fototherapie) geïndiceerd is volgens de richtlijn hyperbilirubinemie (waarbij de Nederlandse richtlijn dezelfde interventiegrenzen heeft als die van de American Academy of Pediatrics (AAP) uit 2004), heropname, fototherapie, ernstige hyperbilirubinemie (TSB boven de wisselgrens).

PICO 2: Wat is de diagnostische accuratesse van het bepalen van de voorafkans (screening op basis van risicofactoren) vergeleken met serumbilirubine of transcutane bilirubinebepaling bij pasgeborenen < 10 dagen oud om een klinisch relevante hyperbilirubinemie (die behandeling vergt) te voorspellen?

P (Patiënten): Pasgeborenen ≥ 35 weken bij geboorte, < 10 dagen oud;

I (Interventie): Voorafkans/risico inschatting, serumbilirubine of transcutane bilirubinemetingen of een combinatie van voorafkans/risico inschatting en een bilirubine waarde (TSB of TcB);

C (Controle): Voorafkans/risico inschatting of serumbilirubine of transcutane bilirubinemetingen alleen;

O (Outcome): Kans op correcte diagnose: wel of geen klinisch relevante hyperbilirubinemie bevestigd door serumbilirubinebepaling.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte ernstige hyperbilirubinemie een voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaat en klinisch relevante hyperbilirubinemie, aantal heropnames en fototherapie, voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt: ernstige hyperbilirubinemie is gedefinieerd als een serumbilirubine waarde boven de wisselgrens. Klinisch relevante hyperbilirubinemie werd gedefinieerd als hyperbilirubinemie waarvoor behandeling geïndiceerd is volgens de richtlijn hyperbilirubinemie (waarbij de Nederlandse richtlijn dezelfde interventiegrenzen heeft als die van de American Academy of Pediatrics (AAP) uit 2004).

De werkgroep heeft besloten ernstige hyperbilirubinemie naast klinisch relevante hyperbilirubinemie als uitkomstmaat op te nemen; deze uitkomstmaat is weliswaar ook een klinisch relevante hyperbilirubinemie, maar heeft een hoger risico op acute bilirubine encefalopathie en ‘kernicterus spectrum disorders’. Bij het ontbreken van data van deze bilirubine geassocieerde hersenschade, kan ernstige hyperbilirubinemie worden opgevat als surrogaat parameter, die dit risico meer benaderd in vergelijking met een klinisch relevante hyperbilirubinemie met een TSB niet boven de wisseltransfusiegrens.

De werkgroep definieerde 10% in het voorkomen van klinische relevante hyperbilirubinemie als een klinisch (patiënt) relevant verschil. Voor de overige uitkomstmaten definieerde de werkgroep vooraf geen klinische (patiënt) relevante verschillen.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) is op 26 maart 2019 met relevante zoektermen gezocht naar verschillende strategieën om hyperbilirubinemie te voorspellen. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 527 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: vergelijkend onderzoek, voldoet aan de PICO. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 75 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 65 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en tien studies definitief geselecteerd.

Resultaten

Tien onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse, 5 studies werden geïncludeerd voor de beantwoording van de eerste zoekvraag en 5 studies werden geïncludeerd voor de tweede zoekvraag. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

Referenties

Alkalay, A. L., Bresee, C. J., & Simmons, C. F. (2010). Decreased neonatal jaundice readmission rate after implementing hyperbilirubinemia guidelines and universal screening for bilirubin. Clinical pediatrics, 49(9), 830-833.
Bahr TM, Henry E, Christensen RD, Minton SD, Bhutani VK. A New Hour-Specific Serum Bilirubin Nomogram for Neonates ≥35 Weeks of Gestation. J Pediatr. 2021 May 21:S0022-3476(21)00489-3.
Bhardwaj, K., Locke, T., Biringer, A., Booth, A., K Darling, E., Dougan, S., ... & Little, J. (2017). Newborn bilirubin screening for preventing severe hyperbilirubinemia and bilirubin encephalopathy: a rapid review. Current pediatric reviews, 13(1), 67-90.
Bhutani, V. K., Stark, A. R., Lazzeroni, L. C., Poland, R., Gourley, G. R., Kazmierczak, S., ... & Stevenson, D. K. (2013). Predischarge screening for severe neonatal hyperbilirubinemia identifies infants who need phototherapy. The Journal of pediatrics, 162(3), 477-482.
Chawla, D., Jain, S., Dhir, S., & Rani, S. (2012). Risk assessment strategy for prediction of pathological hyperbilirubinemia in neonates. The Indian Journal of Pediatrics, 79(2), 198-201.
Han, S., Yu, Z., Liu, L., Wang, J., Wei, Q., Jiang, C., ... & Chen, C. (2015). A model for predicting significant hyperbilirubinemia in neonates from China. Pediatrics, 136(4), e896-e905.
Keren, R., Tremont, K., Luan, X., & Cnaan, A. (2009). Visual assessment of jaundice in term and late preterm infants. Archives of disease in childhood. Fetal and neonatal edition, 94(5), F317–F322.
Keren R, Bhutani VK, Luan X, Nihtianova S, Cnaan A, Schwartz JS. Identifying newborns at risk of significant hyperbilirubinaemia: a comparison of two recommended approaches. Arch Dis Child. 2005;90(4):415– 421 14.
Kuzniewicz, M. W., Escobar, G. J., & Newman, T. B. (2009). Impact of universal bilirubin screening on severe hyperbilirubinemia and phototherapy use. Pediatrics, 124(4), 1031-1039.
Lavanya, K. R., Jaiswal, S., Reddy, P., & Murki, S. (2012). Predictors of significant jaundice in late preterm infants. Indian pediatrics, 49(9), 717-720.
Luitse G, Dijk P. Hoe (on)betrouwbaar is de visuele beoordeling van neonatale icterus? Praktische Pediatrie 2015;2:121-125.
Mah, M. P., Clark, S. L., Akhigbe, E., Englebright, J., Frye, D. K., Meyers, J. A., ... & Shepard, A. (2010). Reduction of severe hyperbilirubinemia after institution of predischarge bilirubin screening. Pediatrics, 125(5), e1143-e1148.
Newman TB, Liljestrand P, Escobar GJ. Combining clinical risk factors with serum bilirubin levels to predict hyperbilirubinemia in newborns. Arch Pediatr Adolesc Med. 2005;159(2):113–119.
Okwundu C, Bhutani VK, Smith J, Esterhuizen TM, Wiysonge C. Predischarge transcutaneous bilirubin screening reduces readmission rate for hyperbilirubinaemia in diverse South African newborns: A randomised controlled trial. S Afr Med J. 2020 Feb 26;110(3):249-254. doi: 10.7196/SAMJ.2020.v110i3.14186. PMID: 32657704.
Wainer, S., Parmar, S. M., Allegro, D., Rabi, Y., & Lyon, M. E. (2012). Impact of a transcutaneous bilirubinometry program on resource utilization and severe hyperbilirubinemia. Pediatrics, 129(1), 77-86.
van den Esker-Jonker B, den Boer L, Pepping RM, Bekhof J. Transcutaneous Bilirubinometry in Jaundiced Neonates: A Randomized Controlled Trial. Pediatrics. 2016 Dec;138(6):e20162414. doi: 10.1542/peds.2016-2414. Epub 2016 Nov 4. PMID: 27940715.
van der Geest BAM, Rosman AN, Bergman KA, Smit BJ, Dijk PH, Been JV, Hulzebos CV. Severe neonatal hyperbilirubinaemia: lessons learnt from a national perinatal audit. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2022 Sep;107(5):527-532. doi: 10.1136/archdischild-2021-322891. Epub 2022 Jan 28. PMID: 35091450.
Westenberg LEH, van der Geest BAM, Lingsma HF, Nieboer D, Groen H, Vis JY, Ista E, Poley MJ, Dijk PH, Steegers EAP, Reiss IKM, Hulzebos CV, Been JV. Better assessment of neonatal jaundice at home (BEAT Jaundice @home): protocol for a prospective, multicentre diagnostic study. BMJ Open. 2022 Nov 17;12(11):e061897. doi: 10.1136/bmjopen-2022-061897. PMID: 36396315; PMCID: PMC9677012.

Evidence tabellen

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])¹

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Okwundu, 2020

Type of study:

RCT

Setting and country:

South-Africa

Funding and conflicts of interest:

Inclusion criteria:

-≤72 hours of age;

-gestational age => 35 weeks;

-birthweight => 1800 g

Exclusion criteria:

N total at baseline:

Intervention: 929

Control: 929

Important prognostic factors²:

Gestational age (weeks) ± SD:

I:38.4 (1.60)

C:38.3 (1.60)

Sex:

I: % M 52.2

C: % M 51.7

Groups comparable at baseline?

Yes, except for

previous sibling with jaundice

TcB screening group

TcB levels were measured once using the JM-105 Jaundice Meter (Dräger

Medical, UK), a portable, handheld, noninvasive TcB measuring device, at the time of enrolment.

An average of 3 readings

was plotted on Bhutani’s hour-specific nomogram to determine the risk zone for

hyperbilirubinaemia.

Infants in this group

were classified into the following groups: high risk, high intermediate risk, low intermediate risk and low risk

For all newborns in the high-risk zone, TSB was obtained. The need for phototherapy was based on the TSB measurement. Infants who met the threshold for phototherapy remained in hospital for this treatment.

Visual inspection group

Babies in this group were managed routinely

according to the current standard of care.

The infants were visually assessed for jaundice; the presence of tissue yellowness was assessed by blanching the skin over

the glabella and sternum.

The infants were evaluated by the admitting physician at the time of enrolment.

Venous blood samples

for TSB measurement were only collected in infants who were clinically jaundiced

or in those of rhesus D-negative mothers,

according to the hospital protocol.

The need for phototherapy was determined based on

the TSB result. Babies whose TSB value met the threshold for phototherapy according

to the SA phototherapy guideline, were kept

for such therapy before discharge home.

Babies who did not meet the threshold for phototherapy and who were not visibly

jaundiced at the time of discharge, were managed routinely.

Length of follow-up:

TcB screening group:

Babies in the high-intermediate-risk, low intermediate-risk and low-risk groups were asked to attend follow-up at a primary healthcare centre closest to their home at 24,

48 and 72 hours, respectively, after discharge

home.

Visual inspection group:

The mothers were asked to return with their newborns for follow up assessments at the primary healthcare facility closest to their home within 2 days of hospital discharge.

Loss-to-follow-up:

Incomplete outcome data:

Hospital Readmission for jaundice

I: 13/929 (1.4%)

C: 52/929 (5.6%)

RR 0.25; 95% CI 0.14 to 0.46;

p<0.0001).

Number needed to treat (NNT) = 24; 95% CI 17 to 40.

Severe hyperbilirubinemia

I: 3/929 (0,3%)

C: 11/929 (1,2%)

RR 0.27; 95% CI 0.08 to 0.970.

p=0.05.

Phototherapy before discharge

I: 48 (5.2%)

C:18 (1.9%)

RR 2.66; 95% CI 1.56 to 4.54. p=0.0002.

Gestational age was determined byf antenatal

ultrasound scan, last menstrual period or postnatal foot length measured with a plastic Vernier’s caliper for infants whose mothers were unbooked and did not have any prenatal dating scan

Wainer 2012

Type of study: prospective observational study

Setting and country:

Canada

Funding and conflicts of interest:

The authors have indicated they have no financial relationships relevant to this article to disclose.

N= 14 796 prospectively enrolled healthy infants ≥35 weeks gestation

Infants who were <35 weeks gestation, >10 days of age at discharge, de- livered at home under midwife care, or whose home address was outside of geographic boundaries were excluded from the study.

Routine TcB measurements in both hospital and community settings by using locally validated nomograms

Historical cohort of 14 112 infants assessed by visual inspection alone.

Length of follow-up:

Not reported

Loss-to-follow-up:

Incomplete outcome data:

Severe total serum bilirubin values (≥342 µmol/L; ≥20 mg/dL)

Incidence per 100,000 live births

Pre= 91

Post = 43

OR 2.22 95% CI: 1.54 to 3.19

P< .0001

Overall phototherapy rate

Pre 4,30%

Post 5,27%

OR: 1.241 [95% CI: 1.122–1.374]; P< .0001)

Alkalay, 2010

Type of study:

Retrospective observational study

Setting and country:

Single center, USA

Funding and conflicts of interest:

The authors declared no potential conflicts of interest with

respect to the authorship and/or publication of the article.

Supported by the Ruth and Harry Roman Chair in Neonatology

Patients eligible for the study were newborns of gestational age of ≥34 weeks in the Well Baby Nursery at Cedars-Sinai Medical Center

In the academic year

2007 (July 1 2007 to June 30, 2008), universal neonatal hyperbilirubinemia screening was instituted in the Well Baby Nursery using transcutaneous bilirubin

analyzer (BiliCheck, Philips Respironics, Marietta,

GA).

All newborns underwent screening for bilirubin prior to their discharge. After screening hyperbilirubinemia guidelines were applied

Prior to the academic year of 2003, no hyperbilirubinemia

guidelines or universal screening of neonatal hyperbilirubinemia were used.

Length of follow-up:

Not reported

Loss-to-follow-up:

Incomplete outcome data:

Comparison of Readmission Rates Between 2002 and 2007

Ward readmissions

2002= 36/6981

2007= 18/6949

Difference: 50% decrease

P value =0.020

NICU readmissions (bilirubin levels >20 mg/dL)

2002=30/6981

2007= 8/6949

Difference: 73% decrease

P=0.001

Combined readmissions

per 1000 deliveries

2002=66 (9.4)

2007= 26 (3.7)

Difference: 61% decrease

P=0.001

Mah, 2010

Type of study:

Prospecitive observational study

Setting and country: Multicenter, USA

Funding and conflicts of interest:The authors have indicated they have no financial relationships relevant to this article to disclose.

All neonates who were evaluated at an HCA facility within 28 days of birth with total serum bilirubin levels of >=20.0 mg/dL between May 1, 2004, and December 31, 2008, were identified from a common laboratory computer system.

Universal predischarge neonatal bilirubin screening that included either serum or transcutaneous hour- specific bilirubin assessment, as well as provisions for neonatal follow-up guided by nomograms developed by Bhutani et al.

Pre initiation of universal predischarge neonatal bilirubin screening.

Length of follow-up:

Not reported

Loss-to-follow-up:

Incomplete outcome data:

Severe hyperbilirubinemia

425 - 510 µmol/L

Pre: 43 per 100.000

Post: 27 per 100.000

OR 0,62; 95% CI 0,46 to 0,83; p<0,0019.

Severe hyperbilirubinemia >510 µmol/L

Pre: 9 per 100.000

Post: 3 per 100.000

OR 0,35 95% CI 0,18 to 0,71; p<0,005).

Phototherapy

Pre: 4,4%

Post 4,9%

p<0.001

Kusniewicz 2009

Type of study:

Retrospective observational study

Setting and country:

Multicenter, USA

Funding and conflicts of interest: supported by grant RO1 HD047557 from the National Institute of Child Health and Human Development.

Conflicts of interest not reported

All live-born infants born in 11 hospitals between January 1, 1995, and June 30, 2007, if their gestational age was ≥35 weeks and their birth weight was ≥2000 g.

Implementation of the AAP guideline includes bilirubin screening before discharge, with either TcB or TSB measurements. TcB measurements must be confirmed with TSB measurements if the TcB level is ≥ 15 mg/dL or if the TcB level plus 3 mg/dL is above the 2004 AAP phototherapy treatment line.

Of the 11 hospitals in the, 4 adopted universal TcB screening policies, 5 adopted universal TSB screening policies.

Pre initiation of universal predischarge neonatal bilirubin screening.

Length of follow-up:

Not reported

Loss-to-follow-up:

Incomplete outcome data:

TSB levels above the exchange guideline

Pre 0.45%

Post 0.17%

P<0.001

Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies)

Study reference

(first author, year of publication)

Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?¹

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?²

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?⁴

(unlikely/likely/unclear)

Wainer, 2012

Unlikely

Unclear,

not reported

Unlikely

Likely

Alkalay, 2010

Unlikely

Unclear,

not reported

Unlikely

Likely

Mah, 2010

Unlikely

Unclear,

not reported

Unlikely

Likely

Kusniewicz, 2009

Unlikely

Unclear,

not reported

Unlikely

Likely

Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.
2 Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.
Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis.

Exclusietabel

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
Biesty, 2018	Voldoet niet aan de PICO, vergelijkt verschillende termijnen geplande bevalling
Crawford-Fauchner, 2010	Editorial
Castillo, 2018	Voldoet niet aan de PICO, navelstrengbloed
Singh, 2016	Voldoet niet aan de PICO, niet vergelijkend onderzoek
McGillavry, 2016	Voldoet niet aan de PICO
Chang, 2013	Voldoet niet aan de PICO
Bhutani, 2013	Voldoet niet aan de PICO
Mezzacappa, 2010	Voldoet niet aan de PICO
Maisels, 2009	Voldoet niet aan de PICO
Kuzniewicz, 2008	Voldoet niet aan de PICO
Hülya, 2008	Voldoet niet aan de PICO
Bentz, 2018	Voldoet niet aan de PICO
Singla, 2017	Voldoet niet aan de PICO
Ozdek, 2016	Voldoet niet aan de PICO
Lee, 2016	Voldoet niet aan de PICO
Norman, 2015	Voldoet niet aan de PICO
Calkins, 2015	Voldoet niet aan de PICO
Iskander, 2014	Voldoet niet aan de PICO
Bandi, 2016	Voldoet niet aan de PICO
Badejoko, 2014	Voldoet niet aan de PICO
Pathak, 2013	Voldoet niet aan de PICO
Bhutani,2010	Voldoet niet aan de PICO
Hulya, 2008	Voldoet niet aan de PICO
Spoorthi, 2019	Voldoet niet aan de PICO
Jones, 2017	Voldoet niet aan de PICO
Peeters, 2016	Voldoet niet aan de PICO
Huang, 2012	Voldoet niet aan de PICO
Flaherman, 2012	Voldoet niet aan de PICO
Bromiker, 2012	Voldoet niet aan de PICO
Randev, 2010	Voldoet niet aan de PICO, geen vergelijkende studie
Crawford-Fauchner, 2010	Comment
Slaughter, 2009	Voldoet niet aan de PICO

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 29-06-2022

Laatst geautoriseerd : 29-06-2022

Geplande herbeoordeling : 05-08-2027

De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneekunde (NVK) is regiehouder van deze richtlijn en eindverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijnmodules. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied. De geldigheid van richtlijnmodules zal bij herbeoordeling komen te vervallen wanneer nieuwe ontwikkelingen aanleiding geven om een herzieningstraject te starten.

Module^[1]	Regiehouder(s)^[2]	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn^[3]	Frequentie van beoordeling op actualiteit^[4]	Wie houdt er toezicht op actualiteit^[5]	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling^[6]
Screening klinisch relevante hyperbilirubinemie	NVK	2022	2027	5 jaar	NVK

[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging voor Klinische Fysica
Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
Artsen Jeugdgezondheidszorg Nederland
Stichting Kind en Ziekenhuis
Kenniscentrum Kraamzorg

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor pasgeborenen ≥ 35 weken zwangerschap met hyperbilirubinemie.

Werkgroep

Dr. C.V. Hulzebos, Kinderarts-neonatoloog, NVK (voorzitter)
H. Burggraaff, Huisarts, NHG
Ir. A.J. Dam-Vervloet, Klinisch fysicus, NVKF
Dr. P.H. Dijk, Neonatoloog, NVK
G. Fokkens (†2021), Zorgdeskundige, Kraamzorg Het Groene Kruis, B. de Vries beleidsmedewerker KCKZ
M.C. Hootsen MSc, Verloskundige, KNOV
Dr. A.R. Hulsmann, Neonatoloog, NVK
Dr. F.C.J.M Klumper, Gynaecoloog-perinatoloog, NVOG
Drs. E.A. van der Linden, Arts Maatschappij en Gezondheid, AJN Jeugdartsen Nederland
R. Mevius, Verpleegkundige, V&VN Vrouw & Kind
Dr. C.H.H. Schoenmakers, Laboratoriumspecialist klinische chemie/ medisch manager, NVKC
Dr. T.W. de Vries, Kinderarts, NVK

Meelezers

Ir. M.S. Toll, Klinisch fysicus audioloog, NVKF
Stichting Kind en Ziekenhuis

Met ondersteuning van

Dr. L. Viester, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. J.H. van der Lee, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

*Achternaam werkgroeplid*	*Hoofdfunctie*	*Nevenwerkzaamheden*	*Persoonlijke financiële belangen*	*Persoonlijke relaties*	*Extern gefinancierd onderzoek*	*Intellectuele belangen en reputatie*	*Overige belangen*	*Getekend op*	*Actie*
*Mevius*	O&G/OHC verpleegkundige UMCG	Bestuurslid/penningmeester beroepsvereniging V&VN VOG	Geen persoonlijke en/of financiële belangen	Nee	Nee	Geen intellectuele belangen	Nee	27-8-2018	Geen actie
*Van der Linden*	Jeugdarts, fulltime verband, Jeugdgezondheidszorg Zuid-Holland West	Taskforce Rookvrije start Alliantie Nederland Rookvrij deelnemer namens AJN onbetaald, beide	Geen	Geen, normaal professioneel niet persoonlijk	Nee	Geen	Nee	10-10-2018	Geen actie
*Schoenmakers*	klinisch chemicus Elkerliek	Stafvoorzitter Elkerliek betaald	Geen	Geen	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	24-9-2018	Geen actie
*Burggraaff*	Praktijkhouder verloskundige huisartspraktijk De Stethoscoop te Weesp	Huisartsopleider Vumc 0.10 Jeugdarts voor zuigelingen eigen praktijk 0.10	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	6-11-2018	Geen actie
*Klumper*	LUMC: gynaecoloog-perinatoloog (100 %)	Stichting Perined: bestuurslid (onbetaald) Cie toetsing LZA/LP: commissielid (onbetaald)	Geen (financieel) belang bij te formuleren advies, anders dan betere patiëntenzorg.	Geen	Geen	Vanuit betrokkenheid bij foetale therapie, specifiek foetale problematiek tgv erytrocyten-immunisaties (met mogelijk gevolg neonatale bilirubinemie) heeft de afdeling Obstetrie en Foetale Therapie bijzondere expertise opgebouwd. Van directe belangenverstrengeling of van bescherming reputatie/erkenning lijkt me geen sprake.	Geen	1-11-2018	Geen actie
*Hootsen*	1e lijns verloskundige, werkzaam als zelfstandig verloskundig waarneemster bij twee verloskundige praktijken in regio Utrecht en Gelderland.	Lid van communicatie werkgroep binnen VSV (verloskundig samenwerkingsverband), onbetaald	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	28-11-2018	Geen actie
*de Vries (TW)*	Kinderarts, Medisch Centrum Leeuwarden.	onbetaald: redactielid Praktische Pediatrie; lid Wetenschappelijke Advies Raad Geneesmiddelenbulletin, bestuurslid NKFK.	Geen	Geen	Op dit moment participeer ik in onderzoek, een wordt gefinancierd door Zon Mw, de ander door het Longfonds. Beide onderzoeken richten zich niet op het onderwerp van deze richtlijn.	Geen	Geen	24-11-2018	Geen actie
Hulzebos*	Kinderarts-neonatoloog UMC Groningen	NLS en NALS instructeur (onbetaald)	Geen	Neen	Geen deelname aan voor dit onderwerp relevante onderzoeken.	Neonatale icterus heeft al enkele jaren mijn aandacht, zoals ook blijkt uit een aantal publicaties in de afgelopen jaren. Ik werk voor het "bilirubine onderzoek" samen met diverse (inter)nationale collega's. Het is mogelijk dat deze publicaties meer aandacht krijgen door het werk van de commissie.	Neen	4-12-2018	Geen actie
*Fokkens*	Zorgdeskundige 24 uur per week Praktijkopleider 8 uur per week Werkgever is Kraamzorg Het Groene Kruis B.V.	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	6-12-2018	Geen actie
*De Vries (B)*	Beleidsmedewerker 24 uur per week bij KCKZ	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	6-9-2021	Geen actie
*Dijk*	Kinderarts-neonatoloog, Beatrix Kinderziekenhuis, UMCGroningen. 0.9 FTE, betaald.	Neonatologie Netwerk Nederland (N3): lid Nederlands Neonatologie Research Netwerk (NNRN) en lid werkgroep benchmarking namens UMC Groningen en lid Raad van Advies N3. onbetaald. Voor aantal multicenterstudies van het NNRN principle investigator in UMCG. onbetaald. Lid Zonmw Cie programma Zwangerschap en Geboorte waarvoor vacatiegelden en reiskostenvergoeding. Lid werkgroep Netwerk Algemene Kindergeneeskunde (Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde). onbetaald. Lid Nederlands Kennisnet Farmacotherapie voor kinderen (NKFK) en Kinderformulatium. onbetaald. Lid PEDMED-NL- netwerk voor geneesmiddelen onderzoek met kinderen in Nederland. onbetaald.	Geen dienstverbanden met bedrijven. Geen betaald adviseurschap. Geen directe financiële belangen. Geen eigendom van patent of product	Er zijn geen mensen in mijn directe omgeving die baat kunnen hebben bij mijn deelname aan deze richtlijn werkgroep.	Geen deelname aan onderzoek dat gefinancierd wordt door overheid, fondsen of industrie waarbij de financier belang kan hebben mij de uitkomsten van deze richtlijn ontwikkeling. In 2007-2011 Zonmw doelmatigheidssubsidie en VIMP voor multicenter studie naar de Bilirubine-Albumine Ratio in prematuren (BARTrial) nr: 94507407.	Als voorzitter van de werkgroep huidige CBO Richtlijn Hyperbilirubinemie heb ik wel een duidelijke relatie met de huidige richtlijn, na het implementatieproces, op praktische wijze weergegeven wordt. De website wordt door mij beheerd en betaald, en kan gezien worden als intellectueel eigendom. ik wordt landelijk en internationaal gezien als expert op gebied van de inhoud van die richtlijn.	Wij doen in het UMCGroningen, als lever-transplantatie-centrum, uitgebreid onderzoek naar verschillende aspecten van hyperbilirubinemie en leverfalen, zowel bij pasgeborenen, kinderen en volwassenen. Bij pasgeborenen ben ik betrokken bij onderzoek naar hyperbilirunemie zowel qua diagnostiek als behandeling. Via de perinatale audit Nederland hebben wij het thema 'ernstige hyperbilirubinemie' ingebracht, met als doel de oorzaken van ernstige hyperbilirubinemie en de suboptimale zorgaspecten te vinden. Ik maak ook deel uit van de werkgroep.	16-1-2019	Geen actie
*Hulsmann*	Kinderarts-neonatoloog , Amphia Ziekenhuis te Breda	Geen	Ik verricht wetenschappelijk onderzoek naar fotometrtische bepaling (huidskleur) bij hyperbilirubinemie. Er is een externa partij betrokken maar ik ontvang hievoor geen vergoeding. De methode/techniek zal mogelijk op enig moment (jaren) tot de ontwikkeling van het commercieel verkrijgbaar instrumentarium (transcutane bepaling bilirubinegehalte) leiden. Mijns inziens geen invloed op de richtlijn en geen financieel voordeel voor mij te verwachten.	Neen	zie boven	De literatuursearch en de bijeenkomsten van de commissie helpen mij bij mijn onderzoek: “Skin colour measurements of jaundiced neonates over 30 weeks as an indication of development of hyperbilirubinemia”; een onderzoek naar fotometrische bepaling van hyperbilirubinemia bij zuigelingen”.	Neen	23-1-2019	Geen actie
*Dam-Vervloet*	klinisch fysicus Isala (Zwolle) vanuit Isala gedetacheerd als: stralingsbeschermingsdeskundige Treant (0,1fte) tijdelijke vervanging van mijn collega stralingsbeschermingsdeskundige St Jansdal (0,1fte)	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	11-7-2019	Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van patiëntorganisaties voor de Invitational conference. Het verslag hiervan (zie aanverwante producten) is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Patiëntenfederatie Nederland en Stichting Kind en Ziekenhuis en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de werkgroep de knelpunten in de zorg voor pasgeborenen met hyperbilirubinemie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen via een Invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. De module 1 van de richtlijn hyperbilirubinemie is niet officieel gautoriseerd door de KNOV.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Hyperbilirubinemie in de eerste twee levensweken bij de pasgeborene, geboren na een zwangerschapsduur ≥ 35 weken

Hyperbilirubinemie in de eerste twee levensweken bij de pasgeborene, geboren na een zwangerschapsduur ≥ 35 weken

Screening klinisch relevante hyperbilirubinemie

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen