Intraveneuze immunoglobulines bij geelzien

Beoordeeld: 29-06-2022

Uitgangsvraag

Welke rol heeft het geven van intraveneuze immunoglobulines bij de behandeling van geelzien?

Aanbeveling

Behandel kinderen met hyperbilirubinemie, veroorzaakt door bloedgroep alloimmunisatie, niet routinematig met intraveneuze gammaglobuline. Het effect is discutabel en er is mogelijk verhoogde kans op bijwerkingen.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

In de literatuur werd geen verschil gevonden voor de cruciale uitkomstmaten wisseltransfusies en maximum bilirubineconcentraties tussen behandeling met IVIg in combinatie met fototherapie en fototherapie alleen. De overall bewijskracht hiervoor was laag. Er is een beperkt aantal studies uitgevoerd van redelijke kwaliteit met een klein aantal patiënten. Daarnaast is het onduidelijk of er bij IVIg gebruik aanwijzingen bestaan voor een verhoogde kans op necrotische enterocolitis. Dit is een ernstig ziektebeeld.

De effectiviteit voor de routinematige toediening van IVIg bij hemolyse op basis van bloedgroep alloimmunisatie staat ter discussie. Er zijn twee methodologisch goed opgezette RCTs (Smits-Wintjens, 2011; Santos, 2013) die laten zien dat IVIg geen effect heeft wanneer IVIg gegeven wordt aan pasgeborenen met Rhesus antagonisme. Uit de meest recente Cochrane systematische review (Zwiers, 2018) blijkt dat IVIg werkzaam kan zijn, wanneer alle studies samen geanalyseerd worden, maar ook dat er studies zijn met een high-risk of bias. In de twee bovengenoemde RCTs is deze bias er niet. In deze RCTs zijn geen voordelen ontdekt van de toediening van IVIg aan pasgeborenen met een hyperbilirubinemie op basis van Rhesus bloedgroep alloimmunisatie (Louis, 2014). Een verklaring kan zijn dat in de twee RCTs reeds preventief fototherapie gegeven werd, dubbelzijdig (Smits, 2011) dan wel enkelzijdig intensief (Santos, 2013). Intensieve fototherapie blijft een goede eerste keus voor de behandeling van ongeconjugeerde hyperbilirubinemie, ook wanneer dit is op basis van (Rhesus) bloedgroep alloimmunisatie. Er bestaat wel wat commentaar op de conclusie van de Cochrane analyse (Zwiers, 2018). Dit houdt in dat twee internationale ‘bilirubinologen’ (experts) de RCTs “underpowered” vinden om het effect van IVIg vast te stellen, omdat alle kinderen een hemolyse op basis van Rhesus bloedgroepimmunisatie (met positieve Directe Antiglobuline Test) geïncludeerd werden ongeacht de ernst van de hyperbilirubinemie, terwijl hun idee is dat veel kinderen met Rhesus allo-immunisatie goed behandeld kunnen worden met alleen intensieve fototherapie en geen een wisseltransfusie nodig hebben. Ook wordt het effect van de intra-uteriene transfusies besproken; de foetus krijgt zo volwassen niet gesensibiliseerde RBC’s. Doordat IVIg mogelijk werkt via interferentie met de antigeen-antilichaam respons (de expressie en functie van Fc receptoren verandert, waardoor geen lysis van de met antilichaam-bedekte RBCs) zou het ontbreken van een effect hierdoor verklaard kunnen worden. Desalniettemin is er in Nederland twijfel over de effectiviteit van IVIg bij adequaat gegeven fototherapie. De RCTs zijn klein van omvang, maar van goede methodologische kwaliteit. Bovendien toonde subgroep analyse van de kinderen zonder intra-uteriene transfusies (34% in de Nederlandse en 89% in de Braziliaanse studie) identieke resultaten. Ook bestaan er nog andere hypotheses over het werkingsmechanisme van IVIg (verhogen IgG katabolisme, neutraliseren anti-Rh antilichamen) waardoor IVG nog wel effect zou kunnen hebben na intra-uteriene transfusies.

De werkgroep meent dat de twijfelachtige effectiviteit van IVIg bij intensieve fototherapie niet alleen voor allo-imuun hemolytische ziekte op basis van Rh-immunisatie geldt, maar ook voor allo-imuun hemolytische ziekte op basis van AB0-bloedgroepen. Er is wel een belangrijk verschil tussen deze aandoeningen. De kinderen met allo-imuun hemolytische ziekte op basis van Rh-antagonisme worden vrijwel altijd al antenataal ontdekt en er kan dus heel vroeg met intensieve fototherapie begonnen worden, terwijl hemolyse ten gevolge van reguliere anti-A en anti-B antistoffen vaak pas later - bij erg geelzien bekend wordt. Er zal hierdoor wel een effect van IVIg zijn. De hieromtrent verrichte studies laten weliswaar een positief effect van IVIg zien met betrekking tot TSB reductie, maar gezien de frequent verrichte wisseltransfusies in de controlegroepen van deze studies is er een sterke verdenking op suboptimale fototherapie. Ook zijn deze studies vanwege de bias niet leidend in het advies omtrent IVIg. Er is tot nu toe geen enkele “low-bias risk” studie betreffende allo-imuun hemolytische ziekte op basis van AB0-antagonisme.

Naast de twijfelachtige effectiviteit (bij intensieve fototherapie) zijn in de literatuur bijwerkingen gemeld, in het bijzonder een verhoogd risico op NEC bij à terme kinderen, die behandeld zijn met IVIg (Yang, 2016). Hoewel een causale relatie niet onomstotelijk bewezen is (NEC zou behalve door IVIg ook door een wisseltransfusie of door een anemie veroorzaakt kunnen worden), er onduidelijkheid is over de incidentie en NEC niet beschreven is in de recente Cochrane analyse (Zwiers, 2018), bestaat er wel zorg over de veiligheid van IVIg bij pasgeborenen met hyperbilirubinemie op basis van bloedgroep alloimmunisatie. Deze data hebben ertoe geleid dat het standpunt uit de richtlijn van 2008 rondom IVIg naar “ontraden, tenzij” veranderd is in 2017 (zie bijlage).

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Ouders willen een effectieve en veilige behandeling. Omdat zowel de effectiviteit als veiligheid van het geven van IVIg beperkt zijn (het is een behandeling met mogelijke risico’s en twijfelachtige effectiviteit wanneer zeer intensieve LED fototherapie gegeven wordt) lijkt het waarschijnlijk dat ouders deze behandeling niet willen.

Kosten (middelenbeslag)

Het geven van IVIg is een dure behandeling en is gerechtvaardigd als het effectief is. Omdat daaraan wordt getwijfeld is het beter er van af te zien wanneer de mogelijk bestaat om intensieve fototherapie te geven.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Intensieve fototherapie is een behandeling die op elke kinderafdeling in Nederland veilig gegeven moet kunnen worden wanneer het TSB snel stijgt, of op - of boven de grens voor een wisseltransfusie zit. Als intensive fototherapie door welke oorzaak dan ook niet gegeven kan worden bij een kind met een hyperbilirubinemie op basis van hemolyse bij bloedgroepimmunisatie, moet een wisseltransfusie verricht worden. Als dat niet direct kan, is IVIg een optie.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Het effect van intraveneus immunoglobuline (IVIg) bij adequaat gedoseerde intensieve fototherapie als behandeling van hyperbilirubinemie veroorzaakt door bloedgroep alloimmunisatie staat ter discussie, terwijl bijwerkingen van IVIg (in het bijzonder NEC bij à terme kinderen) ook gerapporteerd worden. Het advies van de werkgroep is overeenkomstig de in 2017 gedane en door de sectie Neonatologie geaccordeerde aanbeveling: “De kinderarts behandelt de pasgeborene met een hyperbilirubinemie op basis van bloedgroep alloimmunisatie waarbij het serum bilirubine stijgt met zeer intensieve fototherapie (Belangrijk: dubbelzijdig en een lichtintensiteit ≥ 50 µW/cm²/nm). Het routinematig gebruik van intraveneus gammaglobuline wordt ontraden. In uitzonderingsgevallen (onmogelijk om intensieve fototherapie te geven of onmogelijk om direct een wisseltransfusie te verrichten) kan overwogen worden IVIg te geven (zie supplement intraveneus immunoglobuline voor dosering en toedieningswijze).

Onderbouwing

Achtergrond

Tijdens de zwangerschap kunnen door de moeder gevormde erytrocytenantistoffen van de IgG klasse de placenta passeren en aan de erytrocyten van de foetus binden. Dit kan leiden tot bloedcelafbraak (hemolyse) bij de foetus of bij de pasgeborene.

Pathofysiologie/mechanisme

De regulaire antistoffen anti-A en anti-B zijn voor de geboorte nog niet van belang omdat ze grotendeels van de IgM klasse zijn. IgM passeert de placenta niet en deze antistoffen dus ook niet. De geringe hoeveelheid antistoffen anti-A en anti-B van de IgG klasse, die de placenta wel passeren, resulteert niet in een klinisch relevante binding aan de foetale erytrocyt omdat de antigeenexpressie op de foetale cellen nog zwak is. Ze kunnen in de neonatale fase wel voor hemolyse zorgen.

De irregulaire antistoffen tegen Rh-D, Kell, Rhc en in veel mindere mate ook tegen Rh-E en Fy(a) antigenen of bloedgroepen ontstaan door allo-immunisatie van het maternale immuunsysteem. Sensibilisatie van de zwangere door contact met foetale antigenen, betekent dat de zwangere antistoffen vormt tegen allo-antigenen van onbekende erytrocyten danwel bloedgroepen. Herhaald contact met de betreffende erytrocytenantigenen in een volgende zwangerschap leidt tot productie van voornamelijk IgG antistoffen. Derhalve spreken we van erytrocyten- of bloedgroepalloimmunisatie in de zwangerschap. De veel gebruikte terminologie van bloedgroepantagonisme of –incompatibiliteit volstaat hierbij niet, omdat in deze termen het immunologisch proces niet is opgenomen. We zullen in dan ook in dit document verder de term bloedgroep alloimmunisatie gebruiken wanneer dat van toepassing is.

In Nederland wordt bij iedere zwangere een screening op IEA (Irregulaire Erytrocyten Antistoffen) verricht (zie https://www.nvog.nl/wp-content/uploads/2018/03/Erytrocytenimmunisatie-Figuur-1-Beslisschema-diagnostiekcorrmvp-juli-2011.pdf ). Bij een positieve IEA-screening kan een diagnostisch algoritme het risico op neonatale hyperbilirubinemie min of meer voorspellen. Bij een bloedgroep alloimmunisatie en de daarmee gepaard gaande hemolyse kan het gehalte aan bilirubine snel tot hoge waarden leiden zodat een wisseltransfusie noodzakelijk wordt. Bij kinderen met een ernstige hyperbilirubinemie als gevolg van bloedgroep alloimmunisatie zouden intraveneuze immunoglobulines (IVIg) gegeven kunnen worden om wisseltransfusies te voorkomen. Bij deze vorm van hemolyse speelt namelijk een antigeen-antistof interactie een rol en immuunglobulines kunnen dergelijke interacties beïnvloeden. Er zijn echter twijfels over de meerwaarde van IVIg met betrekking tot het verlagen van de totaal serum bilirubine (TSB) concentratie ten opzichte van moderne fototherapie. De moderne LED lampen geven door een veel hogere intensiteit in vergelijking met klassieke lampen een snellere TSB reductie. Daarnaast kent het gebruik van IVIg nadelen: het geeft een vochtbelasting, het is duur en er is een intraveneuze toegangsweg noodzakelijk. Daarnaast zijn in de afgelopen jaren vraagtekens gezet bij de veiligheid in verband met het optreden van necrotiserende enterocolitis (NEC) of andere zeldzame, maar ernstige bijwerkingen zoals transfusiereacties, anafylaxie, trombose, longembolie en nierfalen of toename van hemolyse.

Een door de sectie Neonatologie geaccordeerd voorstel tot wijziging van het standpunt over IVIg gebruik dateert uit 2017 (zie bijlage). Omdat het besluit een wijziging betreft in de behandeling van geelzien bij pasgeborenen werd door de werkgroep besloten een formele PICO te definiëren en een up to date systematische literatuuranalyse te verrichten. Aan de hand hiervan beoordelen we de voor- en nadelen van IVIg bij de behandeling van kinderen met hyperbilirubinemie als gevolg van bloedgroepimmunisatie opnieuw. Op grond van de te verwachten informatie zal een advies gegeven worden IVIg wel of niet te gebruiken.

Conclusies

Laag

GRADE

Er is mogelijk geen verschil in de noodzaak tot wisseltransfusies bij behandeling met IVIg in combinatie met preventief gestarte dubbelzijdige of enkelzijdige intensieve fototherapie in vergelijking met behandeling met fototherapie alleen bij pasgeborenen met ernstige hyperbilirubinemie op basis van bloedgroep alloimmunisatie.

Bronnen: (Zwiers, 2018)

Laag

GRADE

Er is mogelijk geen verschil in het aantal wisseltransfusies per pasgeborene bij behandeling met IVIg in combinatie met preventief gestarte dubbelzijdige of enkelzijdige intensieve fototherapie in vergelijking met behandeling met fototherapie alleen bij pasgeborenen met ernstige hyperbilirubinemie op basis van bloedgroep alloimmunisatie.

Bronnen: (Zwiers, 2018)

Laag

GRADE

Er is mogelijk geen verschil in de maximale bilirubineconcentratie tussen behandeling met IVIg in combinatie met preventief gestarte dubbelzijdige of enkelzijdige intensieve fototherapie in vergelijking met behandeling met fototherapie alleen bij pasgeborenen met ernstige hyperbilirubinemie op basis van bloedgroep alloimmunisatie.

Bronnen: (Zwiers, 2018)

Laag

GRADE

Er is mogelijk geen verschil in de duur van fototherapie tussen behandeling met IVIg in combinatie met preventief gestarte dubbelzijdige of enkelzijdige intensieve fototherapie in vergelijking met behandeling met fototherapie alleen bij pasgeborenen met ernstige hyperbilirubinemie op basis van bloedgroep alloimmunisatie.

Bronnen: (Zwiers, 2018)

Zeer laag GRADE

Het is onduidelijk of er een toegenomen risico voor het optreden van necrotiserende enterocolitis bestaat na gebruik van IVIg.

Bronnen: (Figueras-Aloy, 2010)

Zeer laag GRADE

Het is onduidelijk of er een verschil is in lange termijn uitkomstmaten (neurologische beperkingen) tussen behandeling met IVIg in combinatie met preventief gestarte dubbelzijdige of enkelzijdige intensieve fototherapie in vergelijking met behandeling met intensieve fototherapie alleen bij pasgeborenen met ernstige hyperbilirubinemie op basis van bloedgroep alloimmunisatie.

Bronnen: (Van Klink, 2016)

GRADE

Er zijn geen studies gevonden die kosteneffectiviteit van de interventies rapporteerden.

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies naar effectiviteit van IVIg

Zwiers (2018) is een systematische Cochrane review waarin studies werden beschreven die de effectiviteit van IVIg in pasgeborenen met allo-imuun hemolytische ziekte vergeleken met fototherapie. De review includeerde de studiedesigns RCT en quasi-RCT.[1] Primaire uitkomstmaat van deze review was het aantal wisseltransfusies.

Er werden 9 studies geïncludeerd (Rübo, 1992; Dagoglu, 1995; Alpay, 1999; Tanyer, 2001; Miqdad, 2004; Nasseri, 2006; Elalfy, 2011; Smits-Wintjens, 2011; Santos, 2013). Deze studies zijn verder beschreven in de evidencetabellen.

In een eerder verrichte meta-analyse (Louis, 2014) werden 12 studies geïncludeerd, 10 studies (n=463) betreffende Rh-bloedgroep alloimmunisatie en 5 (n=350) betreffende AB0 bloedgroep alloimmunisatie (drie studies hadden beide populaties). Hier bleek een grote variatie in het risico op bias te bestaan, waarbij slechts een deel van de studies (Smits-Wintjens, 2011; Santos, 2013) dit risico laag was. Er is tot nu toe geen enkele “low-bias risk” studie betreffende allo-imuun hemolytische ziekte op basis van AB0-antagonisme.

Van Klink (2016) rapporteerde de lange termijn uitkomsten (neurologische beperkingen) van de RCT van Smits-Wintjens (2011). In totaal werden 66 van de 80 kinderen (IVIg group, n = 41 en placebogroep, n = 39) opgevolgd. De mediane leeftijd op het moment van opvolgen was voor de IVIg groep 4,0 jaar (range 2 tot 7) en in de placebogroep 4,1 jaar (range 2 tot 7).

Beschrijving studies naar NEC na IVIg

Figueras-Aloy (2010) verrichtten een retrospectief, observationeel onderzoek in een groep van 492 kinderen, allen ouder dan 34 weken zwangerschapsduur die waren opgenomen in verband met icterus als gevolg van isoimuun hemolyse. Van deze groep hadden 167 IVIG gekregen. In deze groep werd bij 10 (6%) de diagnose necrotiserende enterocolitis vastgesteld en in de groep zonder IVIG bij 1 (0,3%); OR 32 (95% CI 3,3 tot 309).

Yan (2016) rapporteerde resultaten van een meta-analyse naar het voorkomen van NEC na IVIg. Er werden vijf studies (die van Figueras-Aloy en vier Chinese) geselecteerd. NEC data werden gerapporteerd in een IVIg en controle groep van 521 en 834 à terme pasgeborenen (zwangerschapsduur 39 weken). Er was geen verschil in geslacht, zwangerschapsduur, type voeding of aantal small for gestational age kinderen. IVIg werd gebruikt voor hyperbilirubinemie op basis van hemolyse. De dosering IVIg varieerde tussen de 0.5 en 1 g/kg per keer (max 3dd).

Resultaten

1.1 Wisseltransfusies

Alle geïncludeerde studies rapporteerden de uitkomstmaat noodzaak tot wisseltransfusies. Op basis van de gepoolde data van alle geïncludeerde studies (Rübo, 1992; Dagoglu, 1995; Alpay, 1999; Tanyer, 2001; Miqdad, 2004; Nasseri, 2006; Elalfy, 2011; Smits-Wintjens, 2011; Santos, 2013) werd er een lager risico op wisseltransfusies gerapporteerd in de groep behandeld met IVIg in combinatie met fototherapie ten opzichte van de groep behandeld met fototherapie alleen (gepoolde RR 0,35; 95% CI 0,25 tot 0,49).

Studies met een lage risk of bias, waarbij ook profylactisch fototherapie werd gegeven (dubbelzijdig dan wel intensief enkelzijdig) (Santos, 2013; Smits-Wintjens, 2011, n=172) lieten echter geen verschil zien tussen de interventie en de controlegroep (RR 0,98; 95% CI 0,48 tot 1,98).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat wisseltransfusies is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en de brede betrouwbaarheidsintervallen (imprecisie) naar laag.

1.2 Aantal wisseltransfusies per pasgeborene

Alle geïncludeerde studies rapporteerden de uitkomstmaat aantal wisseltransfusies. Op basis van de gepoolde data van alle geïncludeerde studies (Rübo, 1992; Dagoglu, 1995; Alpay, 1999; Tanyer, 2001; Miqdad, 2004; Nasseri, 2006; Elalfy, 2011; Smits-Wintjens, 2011; Santos, 2013) werd er een lager aantal wisseltransfusies gerapporteerd in de groep behandeld met IVIg in combinatie met fototherapie ten opzichte van de groep behandeld met fototherapie alleen (gepoolde RR -0,34; 95% CI -0,50 tot -0,17) .

Studies met een lage risk of bias, waarbij ook profylactisch fototherapie werd gegeven (dubbelzijdig dan wel intensief enkelzijdig) (Smits-Wintjens, 2011; Santos, 2013, n=172) lieten echter geen verschil zien tussen de interventie en de controlegroep (RR -0,04; 95% CI -0,18 tot 0,10).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat wisseltransfusies is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en de brede betrouwbaarheidsintervallen (imprecisie) naar laag.

2. Maximale TSB concentratie

In de review van Zwiers (2018) werd de maximale TSB concentratie gerapporteerd. Op basis van 6 studies (Rübo, 1992; Dagoglu, 1995; Alpay, 1999; Elalfy, 2011; Smits-Wintjens, 2011; Santos, 2013) was het gepoolde gemiddelde van de maximale TSB concentratie lager na IVIg: -25,39 μmol/L (95% CI -34,07 tot -16,70). Dit verschil is echter kleiner dan de TSB verschillen tussen de patiënten in de controlegroepen van deze studies.

Studies met een lage risk of bias, waarbij ook profylactisch fototherapie werd gegeven (dubbelzijdig dan wel intensief enkelzijdig) rapporteerden een gemiddeld verschil in de maximale TSB concentratie van 0,93 μmol/L (95% CI -23,94 tot 25,79).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat maximale TSB concentraties is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en de brede betrouwbaarheidsintervallen (imprecisie) naar laag.

3. Duur van fototherapie (in dagen)

In de review van Zwiers (2018) rapporteerden 7 studies de uitkomstmaat duur van de fototherapie (Alpay, 1999; Tanyer, 2001; Miqdad, 2004; Nasseri, 2006; Elalfy, 2011; Smits-Wintjens, 2011; Santos, 2013). Op basis van de gepoolde data van werd er een gemiddeld verschil van 0,98 dagen (95% CI -1,31 tot -0,66) gevonden in het voordeel van de groep behandeld met IVIg in combinatie met fototherapie ten opzichte van de groep behandeld met fototherapie alleen.

Studies met een lage risk of bias, waarbij ook profylactisch fototherapie werd gegeven (dubbelzijdig dan wel intensief enkelzijdig) (Santos, 2013; Smits-Wintjens, 2011, n=172) lieten echter geen significant verschil zien tussen de interventie en de controlegroep (gemiddeld verschil -0,50; 95% CI -1,24 tot 0,24).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat fototherapieduur is met 2 niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en de brede betrouwbaarheidsintervallen (imprecisie) naar laag.

4. Complicaties/Adverse events (onder andere NEC)

In de review van Zwiers (2018) werd beschreven dat in geen van de negen in deze review geïncludeerde studies complicaties of bijwerkingen mogelijk gerelateerd aan het gebruik van IVIg of wisseltransfusies werden gerapporteerd. Dat was dus ook zo voor de twee studies naar het gebruik van IVIg met een lage risk of bias (Smits-Wintjes, 2011; Santos, 2013). Een separate meta-analyse naar de relatie tussen het gebruik van IVIg voor deze indicatie toonde dat kinderen die een NEC ontwikkelden iets zwaarder waren (33 g.; 95% CI 21 tot 46 g.). Na IVIg was er een verhoogde kans op het optreden van necrotiserende enterocolitis (OR 4,53; 95% CI 2,34 tot 8,79) zonder dat er een toename in mortaliteit werd gevonden (OR 0,86; 95% CI 0,15 tot 5,13) (Yang, 2016). Deze getallen passen naar de mening van de werkgroep veel meer bij de biologische werkelijkheid dan de OR van 31,66 (95% CI 3,25-308,57) uit de retrospectieve studie van Figueras-Aloy (2010).

Bewijskracht van de literatuur

De werkgroep heeft besloten om de meta-analyse van Yang (2016) hier wel te benoemen, maar niet mee te wegen in de methodologische beoordeling. Weliswaar is het in een peer reviewed Europees blad verschenen en hebben ze ook van de door ons niet te beoordelen studies een risk of bias beoordeling gedaan, maar het is niet duidelijk hoe ze dat hebben gedaan. Ook geven de auteurs aan dat er een aantal studies gerandomiseerd waren, terwijl de studie van Figueras-Aloy een retrospectieve observationele studie betrof. De meta-analyse is wel verwerkt in de overwegingen.

5. Neonatale mortaliteit

In geen enkele studie werd neonatale mortaliteit gerapporteerd.

6. Lange termijn uitkomstmaten- neurologische beperkingen

Van Klink (2016) rapporteerde de lange termijn uitkomstmaat neurologische beperkingen ‘neurodevelopmental impairment’. Dit is een samengestelde uitkomstmaat van aanwezigheid van tenminste één van de volgende uitkomstmaten: cerebrale parese, ernstige cognitieve achterstand (testscore < -2 SD), ernstige motorische achterstand (testscore < -2 SD), bilaterale doof- of blindheid. Er werd geen verschil gerapporteerd tussen de IVIg groep met 3% (1/34) en de placebogroep met 3% (1/32).

In de review van Zwiers (2018) hadden twee studies Santos (2013) en Miqdad (2004) een relatief lange follow-up duur van één en respectievelijk twee jaar. Beide studies rapporteerden geen cases van kernicterus, cognitieve of motorische achterstand, blindheid, doofheid of cerebrale parese.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat neurologische beperkingen is met drie niveaus verlaagd gezien de beperkingen in studieopzet (risk of bias, loss to follow-up) en het zeer geringe aantal patiënten (imprecisie, n=66) naar zeer laag.

7. Kosten(effectiviteit)

Geen van de studies rapporteerde data betreffende de kosteneffectiviteit van de interventie.

[1] Bij een quasi-gerandomiseerde studie worden de deelnemers ingedeeld in de verschillende armen van de studie door een methode die niet op louter toeval berust. Een indeling kan bijvoorbeeld gebaseerd zijn op geboortedatum of de volgorde waarin mensen worden gerekruteerd. Bij quasi-randomisatie is het risico op selectiebias groter, omdat de onderzoeker weet welke deelnemer in welke groep is ingedeeld.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat is de effectiviteit en veiligheid van intraveneuze immunoglobulines ten opzichte van (intensieve) fototherapie bij de behandeling van pasgeborenen > 35 wk met een klinisch relevante hyperbilirubinemie?

P (Patiënten): Pasgeborenen > 35wk AD bij geboorte met ernstige hyperbilirubinemie op basis van bloedgroep alloimmunisatie;

I: (Interventie): (Intensieve) fototherapie en intraveneuze immunoglobulines;

C (Controle): (Intensieve) fototherapie;

O (Outcome): Noodzaak tot en aantal wisseltransfusies, afname in serum bilirubine, duur van fototherapie, complicaties/bijwerkingen (specifiek NEC), kosten.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte wisseltransfusies, maximale TSB concentratie, duur van fototherapie en complicaties (met name NEC) voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde vooraf voor geen van de uitkomstmaten klinische (patiënt) relevante verschillen. We hanteerden daarom, indien van toepassing, de onderstaande grenzen voor klinische relevantie voor continue uitkomstmaten en vergeleken de resultaten met deze grenzen: RR < 0,80 of > 1,25 (GRADE recommendation) of standardized mean difference (SMD=0,2 (klein); SMD=0,5 (matig); SMD=0,8 (groot)).

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) is op 11 juni 2019 met relevante zoektermen gezocht naar studies naar intraveneuze immunoglobulines bij pasgeborenen geboren na een zwangerschapsduur van ten minste 35 weken met ernstige hyperbilirubinemie op basis van bloedgroepimmunisatie. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 57 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

Voldoet aan de PICO.
Gepubliceerd na 2008.
Rapportage in het Engels.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 20 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 18 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 2 studies definitief geselecteerd. Een tweetal studies betreffende het optreden van NEC na IVIg staan ook in de ‘Resultaten’ paragraaf.

Resultaten

Er zijn tien studies opgenomen in de literatuuranalyse: een review van 9 studies (Zwiers 2018) en een oorspronkelijke studie (Van Klink 2016). De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

Referenties

Nowak-Wegrzyn A1, Lederman HM. Supply, use, and abuse of intravenous immunoglobulin. Curr Opin Pediatr. 1999 Dec;11(6):533-9.
Walsh S, Molloy EJ. Toward evidence based medicine for paediatricians: is intravenous immunoglobulin superior to exchange transfusion in the management of hyperbilirubinaemia in term neonates? Arch Dis Child. 2009;94(9):739 –741.
Kumar A, Teuber SS, Gershwin ME. Intravenous immunoglobulin: striving for appropriate use. Int Arch Allergy Immunol. 2006; 140(3):185–198.
Navarro M, Negre S, Matoses ML, Golombek SG, Vento M. Necrotizing enterocolitis following the use of intravenous immunoglobulin for haemolytic disease of the newborn. Acta Paediatr 2009; 98: 1214-1217.
Figueras-Aloy J, Rodriguez-Miguelez JM, Iriondo-Sanz M, Salvia-Roiges MD, Botet-Mussons F, Carbonell-Estrany X. Intravenous immunoglobulin and necrotizing enterocolitis in newborns with hemolytic disease. Pediatrics. 2010;125(1):139 –144.
Krishnan L, Pathare A. Necrotizing enterocolitis in a term neonate following intravenous immunoglobulin therapy. Indian J Pediatr 2011; 78: 743-744.
Smits-Wintjens VE, Walther FJ, Rath ME, Lindenburg IT, te Pas AB, Kramer CM, Oepkes D, Brand A, Lopriore E. Intravenous immunoglobulin in neonates with rhesus hemolytic disease: a randomized controlled trial. Pediatrics. 2011;127(4):680-6.
Christensen RD, Ilstrup SJ, Baer VL, Lambert DK. Increased hemolysis after administering intravenous immunoglobulin to a neonate with erythroblastosis fetalis due to Rh hemolytic disease. Transfusion. 2015 Jun;55(6).
van Klink JM, van Veen SJ, Smits-Wintjens VE, Lindenburg IT, Rijken M, Oepkes D, Lopriore E. Immunoglobulins in Neonates with Rhesus Hemolytic Disease of the Fetus and Newborn: Long-Term Outcome in a Randomized Trial. Fetal Diagn Ther. 2016;39(3):209-13.
Yang Y, Pan JJ, Zhou XG, Zhou XY, Cheng R, Hu YH. The effect of immunoglobulin treatment for hemolysis on the incidence of necrotizing enterocolitis - a meta-analysis. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2016 Sep;20(18):3902-3910.
Zwiers C, Scheffer-Rath ME, Lopriore E, de Haas M, Liley HG. Immunoglobulin for alloimmune hemolytic disease in neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Mar 18;3:CD003313

Evidence tabellen

Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Zwiers, 2018

PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

SR and meta-analysis of (RCTs / quasi-RCTs)

Literature search up to may / 2017

A: Alpay,1999

B: Dagolglu, 1995

C: Elalfy, 2011

D: Miqdad, 2004

E: Nasseri, 2006

F: Rubo, 1992

G: Santos, 2013

H: Smits-Wintjens, 2011

I:Tanyer, 2001

Study design: RCT (

A: RCT

B: RCT

C: RCT (non-random cross over after randomisation)

D: RCT

E: RCT (prospective case control study)

F: RCT, double blind, placebo controlled

G: RCT, double blind, placebo controlled

H: RCT

I:Quasi-RCT

Setting and Country:

Not described

Source of funding and conflicts of interest:

(commercial / non-commercial / industrial co-authorship)

Not reported

Inclusion criteria SR:

-study type: RCTs and quasi-RCTs

-participants: Neonates with alloimmune HDN due to either Rh (or other red cell antigens) or ABO blood group antibodies with or without any other blood group antibodies

-Interventions:

IVIg given for treatment of alloimmune HDN versus control

(placebo or ’standard care’). Phototherapy, which is widely regarded

as a safe and effective standard treatment may have been

used in both IVIG and control groups. Early and late IVIg administration

were defined (for this review) as IVIg started within

(early) or after (late) the first 12 hours of life. Studies must have

included predefined criteria for both IVIg and ET therapy.

Exclusion criteria SR:

9 studies included

Important patient characteristics at baseline:

A: 116 newborn term infants. ABO or Rh (or both) incompatibility. TSB > 204 μmol/L

(12 mg/dL), positive direct Coombs test and reticulocyte count ≥ 10%

B: 45 term and preterm infants with Rh incompatibility randomized. 4 infants withdrawn

postrandomization because parental consent not provided.

Rh-positive infant, Rh-negative mother and positive direct Coombs test

C: 90 term neonates (> 38 weeks of gestation) born to D-negative mothers who had notreceived anti-D after previous deliveries with: isoimmune HDN “proven by:” D-incompatibility

between blood group of the mother and baby, a positive direct antiglobulin

test and a high reticulocyte count; and significant hyperbilirubinemia requiring phototherapy

in the first 12 hours of life or rising by 8.6 μmol/L/hour (0.5 mg/dL/hour) (or both) while TSB still below ET criteria on admission according to the AAP management

guidelines for hyperbilirubinemia (AAP 2004).

D: 112 neonates with “significant hyperbilirubinemia due to ABO HDN confirmed by a

positive Coombs’ test.”

E: 34 neonates with: gestational age of ≥ 37 weeks; positive direct Coombs test due to D or ABO incompatibility; significant hyperbilirubinemia as defined by bilirubin rising

by ≥ 0.5 mg/dL/hour (8.5 μmol/L/hour); bilirubin below ET criterion on admission;

and “no other risk factors such as sepsis, G6PD (glucose-6-phosphate dehydrogenase)

deficiency.”

F: 34 newborn infants. Rh (and Kell and Fy) incompatibility. Antigen-positive infant, antigen-negative mother and positive direct Coombs test

G: 92 neonates: born to D-negative woman with anti-D antibodies; gestational age ≥ 32 weeks; with D-positive blood type; and with positive direct Coombs test

H: 80 neonates ≥ 35 weeks of gestation. HDN caused by anti-D or anti-c antibodies of

D-negative or c-negative mother with positive direct Coombs test. Maternal antibodydependent cellular cytotoxicity test > 50% (comparable with Indirect Antiglobulin Test

titer 1:64)

I: 61 neonates with positive direct Coombs test; ABO or Rh or subgroup incompatibility,

without “contributing risk factors (such as sepsis, drug use by mothers) that could raise

bilirubin levels,” not prematurely born and with bilirubin levels below ET criterion on admission

Groups comparable at baseline?

Not reported

Describe intervention:

A: single dose IVIg 1g/kg + phototherapy

B: single dose IVIg 0.5g/kg + phototherapy

C: group 1: single dose IVIg 1g/kg + phototherapy, group 2: single dose IVIg 0.5g/kg + phototherapy

D: single dose IVIg 0.5g/kg + phototherapy

E: 3 doses IVIg 0.5g/kg + phototherapy

F: single dose IVIg 0.5g/kg + phototherapy

G: single dose IVIg 0.5g/kg + phototherapy

H: single dose IVIg 0.75g/kg + phototherapy

I: group 1: single dose IVIg 0.5g/kg + phototherapy, group 2: IVIg 0.5g/kg/day for 3 days + phototherapy

Describe control:

A: phototherapy (intensity not clear)

B: phototherapy (intensity not clear)

C: phototherapy (intensive)

D: phototherapy (no phototherapy blanket)

E: phototherapy (intensity not clear)

F: phototherapy (intensity not clear)

G: phototherapy (intensive) + placebo

H: phototherapy (intensive) + placebo

I: phototherapy (3 overhead lights from a single angle)

End-point of follow-up:

Not described

For how many participants were no complete outcome data available?

Not reported for intervention/control

A: Complete data for all predefined outcomes

B: Complete data for all predefined outcomes

C: substantial amount of missing data on bilirubin levels after 48 hours

D: Complete data for all predefined outcomes

E: Complete data for all predefined outcomes

F: Not stated but probably data complete for all 32 infants who could be analysed; amount of and reasons for missing data were similar between groups.

G:Complete data for all predefined outcomes

H: Complete data for all predefined outcomes

I: Complete data for all predefined outcomes

Outcome measure-1

Exchange transfusions -use of ET

Risk Ratio (M-H, Fixed, 95% CI) 0.35 (0.25, 0.49)

1.1 Studies without a placebo

group

Risk Ratio (M-H, Fixed, 95% CI) 0.26 (0.18, 0.39)

1.2 Placebo-controlled studies Risk Ratio (M-H, Fixed, 95% CI) 0.98 (0.48, 1.98)

Outcome measure-2

Exchange transfusions per infant

Mean Difference (IV, Random, 95% CI) -0.34 (-0.50, -0.17)

2.1 Studies without a placebo

group

Mean Difference (IV, Random, 95% CI) -0.44 (-0.64, -0.25)

2.2 Placebo-controlled studies Mean Difference (IV, Random, 95% CI) -0.04 (-0.18, 0.10)

Outcome measure-3

Maximum total serum bilirubin

Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) -25.39 (-34.07, -16.70)

7.1 Studies without a placebo

group

Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) -29.05 (-38.32, -19.78)

7.2 Placebo-controlled studies Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) 0.93 (-23.94, 25.79)

Outcome measure-4

Duration of fototherapy (days)

Mean Difference (IV, Random, 95% CI) -0.98 (-1.31, -0.66)

8.1 Studies without a placebo

group

Mean Difference (IV, Random, 95% CI) -1.06 (-1.41, -0.72)

8.2 Placebo-controlled studies Mean Difference (IV, Random, 95% CI) -0.50 (-1.24, 0.24)

Outcome measure-5

Adverse events

Outcome measure-6

Neonatal mortality

None of the studies reported neonatal mortality data

Facultative:

Sensitivity analyses excluding low quality studies

Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies

Based on AMSTAR checklist (Shea, 2007; BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher, 2009; PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

Study

First author, year

Appropriate and clearly focused question?¹

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?²

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?³

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?⁴

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?⁵

Yes/no/unclear/notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?⁶

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?⁷

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?⁸

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?⁹

Yes/no/unclear

Zwiers, 2018

Yes

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question:

Study reference

(first author, publication year)

Describe method of randomisation¹

Bias due to inadequate concealment of allocation?²

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?⁴

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?⁵

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?⁶

(unlikely/likely/unclear)

Van Klink, 2016

Computer generated; sequence code kept by

chief pharmacist.

unlikely

Unlikely, placebo controlled

unlikely

unclear

unlikely

Exclusietabel

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
Louis, 2014	Voor SR Zwiers
Erlandsen, 2010	Narrative
Walsh, 2008	Voor SR Zwiers
Kulkarni, 2017	Niet beschikbaar
Lieberman, 2016	Voldoet niet aan PICO, niet vergelijkend onderzoek
Santos, 2013	opgenomen in SR Zwiers
Thurkal, 2012	Letter
Smits-Wintjens, 2011	Opgenomen in SR Zwiers
Elalfy, 2011	Opgenomen in SR Zwiers
Walsh, 2009	Voldoet niet aan PICO, niet juiste vergelijking
Girish, 2008	Voldoet niet aan PICO, niet juiste vergelijking (RCT compared 2 doses of IVIg and had no placebo or ’standard care’ control group)
Khriesat, 2017	Voldoet niet aan PICO, policy change
Beken, 2014	Voldoet niet aan PICO, niet juiste populatie
Al-Alaiyan, 2014	Voldoet niet aan PICO
Freyne, 2012	Letter
Corvaglia, 212	Voldoet niet aan PICO, niet juiste vergelijking
Al-Awaysheh, 2010	Voldoet niet aan PICO, geen vergelijkende studie

Conclusies

Laag

GRADE

Bronnen: (Zwiers, 2018)

Laag

GRADE

Bronnen: (Zwiers, 2018)

Laag

GRADE

Bronnen: (Zwiers, 2018)

Laag

GRADE

Bronnen: (Zwiers, 2018)

Zeer laag GRADE

Het is onduidelijk of er een toegenomen risico voor het optreden van necrotiserende enterocolitis bestaat na gebruik van IVIg.

Bronnen: (Figueras-Aloy, 2010)

Zeer laag GRADE

Bronnen: (Van Klink, 2016)

GRADE

Er zijn geen studies gevonden die kosteneffectiviteit van de interventies rapporteerden.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 29-06-2022

Laatst geautoriseerd : 29-06-2022

Geplande herbeoordeling : 05-08-2027

Module[1]	Regiehouder(s)[2]	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3]	Frequentie van beoordeling op actualiteit[4]	Wie houdt er toezicht op actualiteit[5]	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6]
Intraveneuze immunoglobulines bij geelzien	NVK	2022	2027	5 jaar	NVK

[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging voor Klinische Fysica
Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
Artsen Jeugdgezondheidszorg Nederland
Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen
Stichting Kind en Ziekenhuis
Kenniscentrum Kraamzorg

Algemene gegevens

De herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor pasgeborenen ≥ 35 weken zwangerschap met hyperbilirubinemie.

Werkgroep

Dr. C.V. Hulzebos, Kinderarts-neonatoloog, NVK (voorzitter)
H. Burggraaff, Huisarts, NHG
Ir. A.J. Dam-Vervloet, Klinisch fysicus, NVKF
Dr. P.H. Dijk, Neonatoloog, NVK
G. Fokkens (†2021), Zorgdeskundige, Kraamzorg Het Groene Kruis, B. de Vries beleidsmedewerker KCKZ
M.C. Hootsen MSc, Verloskundige, KNOV
Dr. A.R. Hulsmann, Neonatoloog, NVK
Dr. F.C.J.M Klumper, Gynaecoloog-perinatoloog, NVOG
Drs. E.A. van der Linden, Arts Maatschappij en Gezondheid, AJN Jeugdartsen Nederland
R. Mevius, Verpleegkundige, V&VN Vrouw & Kind
Dr. C.H.H. Schoenmakers, Laboratoriumspecialist klinische chemie/ medisch manager, NVKC
Dr. T.W. de Vries, Kinderarts, NVK

Meelezers

Ir. M.S. Toll, Klinisch fysicus audioloog, NVKF
Stichting Kind en Ziekenhuis

Met ondersteuning van

Dr. L. Viester, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. J.H. van der Lee, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

*Achternaam werkgroeplid*	*Hoofdfunctie*	*Nevenwerkzaamheden*	*Persoonlijke financiële belangen*	*Persoonlijke relaties*	*Extern gefinancierd onderzoek*	*Intellectuele belangen en reputatie*	*Overige belangen*	*Getekend op*	*Actie*
*Mevius*	O&G/OHC verpleegkundige UMCG	Bestuurslid/penningmeester beroepsvereniging V&VN VOG	Geen persoonlijke en/of financiële belangen	Nee	Nee	Geen intellectuele belangen	Nee	27-8-2018	Geen actie
*Van der Linden*	Jeugdarts, fulltime verband, Jeugdgezondheidszorg Zuid-Holland West	Taskforce Rookvrije start Alliantie Nederland Rookvrij deelnemer namens AJN onbetaald, beide	Geen	Geen, normaal professioneel niet persoonlijk	Nee	Geen	Nee	10-10-2018	Geen actie
*Schoenmakers*	klinisch chemicus Elkerliek	Stafvoorzitter Elkerliek betaald	Geen	Geen	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	24-9-2018	Geen actie
*Burggraaff*	Praktijkhouder verloskundige huisartspraktijk De Stethoscoop te Weesp	Huisartsopleider Vumc 0.10 Jeugdarts voor zuigelingen eigen praktijk 0.10	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	6-11-2018	Geen actie
*Klumper*	LUMC: gynaecoloog-perinatoloog (100 %)	Stichting Perined: bestuurslid (onbetaald) Cie toetsing LZA/LP: commissielid (onbetaald)	Geen (financieel) belang bij te formuleren advies, anders dan betere patiëntenzorg.	Geen	Geen	Vanuit betrokkenheid bij foetale therapie, specifiek foetale problematiek tgv erytrocyten-immunisaties (met mogelijk gevolg neonatale bilirubinemie) heeft de afdeling Obstetrie en Foetale Therapie bijzondere expertise opgebouwd. Van directe belangenverstrengeling of van bescherming reputatie/erkenning lijkt me geen sprake.	Geen	1-11-2018	Geen actie
*Hootsen*	1e lijns verloskundige, werkzaam als zelfstandig verloskundig waarneemster bij twee verloskundige praktijken in regio Utrecht en Gelderland.	Lid van communicatie werkgroep binnen VSV (verloskundig samenwerkingsverband), onbetaald	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	28-11-2018	Geen actie
*de Vries (TW)*	Kinderarts, Medisch Centrum Leeuwarden.	onbetaald: redactielid Praktische Pediatrie; lid Wetenschappelijke Advies Raad Geneesmiddelenbulletin, bestuurslid NKFK.	Geen	Geen	Op dit moment participeer ik in onderzoek, een wordt gefinancierd door Zon Mw, de ander door het Longfonds. Beide onderzoeken richten zich niet op het onderwerp van deze richtlijn.	Geen	Geen	24-11-2018	Geen actie
Hulzebos*	Kinderarts-neonatoloog UMC Groningen	NLS en NALS instructeur (onbetaald)	Geen	Neen	Geen deelname aan voor dit onderwerp relevante onderzoeken.	Neonatale icterus heeft al enkele jaren mijn aandacht, zoals ook blijkt uit een aantal publicaties in de afgelopen jaren. Ik werk voor het "bilirubine onderzoek" samen met diverse (inter)nationale collega's. Het is mogelijk dat deze publicaties meer aandacht krijgen door het werk van de commissie.	Neen	4-12-2018	Geen actie
*Fokkens*	Zorgdeskundige 24 uur per week Praktijkopleider 8 uur per week Werkgever is Kraamzorg Het Groene Kruis B.V.	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	6-12-2018	Geen actie
*De Vries (B)*	Beleidsmedewerker 24 uur per week bij KCKZ	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	6-9-2021	Geen actie
*Dijk*	Kinderarts-neonatoloog, Beatrix Kinderziekenhuis, UMCGroningen. 0.9 FTE, betaald.	Neonatologie Netwerk Nederland (N3): lid Nederlands Neonatologie Research Netwerk (NNRN) en lid werkgroep benchmarking namens UMC Groningen en lid Raad van Advies N3. onbetaald. Voor aantal multicenterstudies van het NNRN principle investigator in UMCG. onbetaald. Lid Zonmw Cie programma Zwangerschap en Geboorte waarvoor vacatiegelden en reiskostenvergoeding. Lid werkgroep Netwerk Algemene Kindergeneeskunde (Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde). onbetaald. Lid Nederlands Kennisnet Farmacotherapie voor kinderen (NKFK) en Kinderformulatium. onbetaald. Lid PEDMED-NL- netwerk voor geneesmiddelen onderzoek met kinderen in Nederland. onbetaald.	Geen dienstverbanden met bedrijven. Geen betaald adviseurschap. Geen directe financiële belangen. Geen eigendom van patent of product	Er zijn geen mensen in mijn directe omgeving die baat kunnen hebben bij mijn deelname aan deze richtlijn werkgroep.	Geen deelname aan onderzoek dat gefinancierd wordt door overheid, fondsen of industrie waarbij de financier belang kan hebben mij de uitkomsten van deze richtlijn ontwikkeling. In 2007-2011 Zonmw doelmatigheidssubsidie en VIMP voor multicenter studie naar de Bilirubine-Albumine Ratio in prematuren (BARTrial) nr: 94507407.	Als voorzitter van de werkgroep huidige CBO Richtlijn Hyperbilirubinemie heb ik wel een duidelijke relatie met de huidige richtlijn, na het implementatieproces, op praktische wijze weergegeven wordt. De website wordt door mij beheerd en betaald, en kan gezien worden als intellectueel eigendom. ik wordt landelijk en internationaal gezien als expert op gebied van de inhoud van die richtlijn.	Wij doen in het UMCGroningen, als lever-transplantatie-centrum, uitgebreid onderzoek naar verschillende aspecten van hyperbilirubinemie en leverfalen, zowel bij pasgeborenen, kinderen en volwassenen. Bij pasgeborenen ben ik betrokken bij onderzoek naar hyperbilirunemie zowel qua diagnostiek als behandeling. Via de perinatale audit Nederland hebben wij het thema 'ernstige hyperbilirubinemie' ingebracht, met als doel de oorzaken van ernstige hyperbilirubinemie en de suboptimale zorgaspecten te vinden. Ik maak ook deel uit van de werkgroep.	16-1-2019	Geen actie
*Hulsmann*	Kinderarts-neonatoloog , Amphia Ziekenhuis te Breda	Geen	Ik verricht wetenschappelijk onderzoek naar fotometrtische bepaling (huidskleur) bij hyperbilirubinemie. Er is een externa partij betrokken maar ik ontvang hievoor geen vergoeding. De methode/techniek zal mogelijk op enig moment (jaren) tot de ontwikkeling van het commercieel verkrijgbaar instrumentarium (transcutane bepaling bilirubinegehalte) leiden. Mijns inziens geen invloed op de richtlijn en geen financieel voordeel voor mij te verwachten.	Neen	zie boven	De literatuursearch en de bijeenkomsten van de commissie helpen mij bij mijn onderzoek: “Skin colour measurements of jaundiced neonates over 30 weeks as an indication of development of hyperbilirubinemia”; een onderzoek naar fotometrische bepaling van hyperbilirubinemia bij zuigelingen”.	Neen	23-1-2019	Geen actie
*Dam-Vervloet*	klinisch fysicus Isala (Zwolle) vanuit Isala gedetacheerd als: stralingsbeschermingsdeskundige Treant (0,1fte) tijdelijke vervanging van mijn collega stralingsbeschermingsdeskundige St Jansdal (0,1fte)	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	11-7-2019	Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van patiëntorganisaties voor de Invitational conference. Het verslag hiervan (zie aanverwante producten) is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Patiëntenfederatie Nederland en Stichting Kind en Ziekenhuis en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de werkgroep de knelpunten in de zorg voor pasgeborenen met hyperbilirubinemie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen via een Invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. De module 1 van de richtlijn hyperbilirubinemie is niet officieel gautoriseerd door de KNOV.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Hyperbilirubinemie in de eerste twee levensweken bij de pasgeborene, geboren na een zwangerschapsduur ≥ 35 weken

Hyperbilirubinemie in de eerste twee levensweken bij de pasgeborene, geboren na een zwangerschapsduur ≥ 35 weken

Intraveneuze immunoglobulines bij geelzien

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen