Bij welke kinderen die hyperbilirubinemie hebben (gehad) moet aanvullend onderzoek (neurologisch, beeldvormend (MRI), audiologisch ((a)ABR)) worden verricht om tijdig gehoorschade en ontwikkelingsstoornissen op te sporen?

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er is geen relevante literatuur gevonden die voldoet aan de PICO. De beschikbare publicaties betreffen vooral retrospectieve populatiestudies, waarbij kinderen die ernstige hyperbilirubinemie in de eerste levensweek doormaakten worden vergeleken met een al dan niet gematchte controlegroep zonder ernstige hyperbilirubinemie. De studies tonen heterogeniteit in de definitie van ernstige hyperbilirubinemie en de gebruikte onderzoekstechnieken. Er kan derhalve volgens de gehanteerde methodologie geen sluitende conclusie met betrekking tot de cruciale en belangrijke uitkomstmaten worden getrokken. Hier ligt een kennislacune. De literatuur die de aanbevelingen ondersteunt wordt hieronder besproken.

Uit een aantal studies blijkt dat kernicterus alleen optreedt als TSB > 600 µmol/L (Johnson, 2009; Ebbesen, 2012; Kuzniewicz, 2014). Uit ander onderzoek blijkt dat het risico op CP toeneemt bij kinderen met een TSB > 170 µmol/L boven de wisseltransfusiegrens en kernicterus alleen optreedt bij een TSB concentratie > 85 µmol/L boven de wisseltransfusiegrens in de aanwezigheid van twee of meer risicofactoren (prematuriteit, sepsis, asfyxie, G6PD deficiëntie, hemolyse, hypo-albuminemie en acidose, zoals gedefinieerd in de richtlijn van de American Academy of Paediatrics (AAP) uit 2004 (AAP, 2004; Wu, 2015). Dat kernicterus vooral optreedt in patiënten met hemolyse of sepsis wordt door meerdere studies bevestigd (Manning, 2007; Gamaleldin/ Iskander 2011; Ebbesen, 2012; Sgro, 2012). Er worden dus zeer waarschijnlijk geen kinderen met kernicterus gemist als men bovenstaande bevindingen volgt. Verder blijkt uit een Zweedse population-based studie dat indien er geen symptomen zijn van ABE er nauwelijks risico bestaat voor lange termijn schade (Vandborg, 2014). Dit komt overeen met eerdere data uit de USA. Bij 140 pasgeborenen met TSB concentraties tussen de 428 en 778 µmol/L (92% tussen 428 en 513 µmol/L) was geen associatie met een ongunstige neurologische uitkomst (Newman, 2006). De meerderheid (95%) van deze kinderen was behandeld met fototherapie. Het is ook beschreven dat uitkomsten van kinderen met ernstige hyperbilirubinemie die wel symptomen hebben van ABE toch gunstig kunnen zijn. ABE blijkt derhalve reversibel te kunnen zijn, mits maar een snelle en effectieve behandeling gegeven wordt (Hansen, 2009).

Afwijkingen op de MRI verricht in de eerste dagen of weken na ABE bestaan onder andere uit een bilaterale hyperintense globus pallidus en subthalame kernen op T1 gewogen opnames (Shapiro, 2010, Yan, 2018). Een MRI in de neonatale fase kan geïndiceerd zijn bij pasgeborenen met een hyperbilirubinemie en symptomen van intermediate of gevorderde ABE, een afwijkend neurologisch onderzoek of een gestoorde ABR, of bij een TSB > 425 µmol/L (Watchko, 2013; Wisnowksi, 2016). Een MRI in de neonatale fase kan - ook bij ABE -normaal zijn (Yuan, 2019), maar kan ook vals-positief zijn (hyperintense globus pallidus en subthalame nucleus op T1 gewogen opnames ten gevolge van de aanwezigheid van vetrijk myeline) (Wisnowski, 2014). Bij een pasgeborene met een afwijkend neurologisch onderzoek en/ of ABR is een normale MRI geruststellend, maar niet conclusief. Een langere follow-up is geïndiceerd. Als er cerebrale afwijkingen op de MRI gevonden worden in de neonatale fase bij een pasgeboren kind met een afwijkend neurologisch onderzoek en/ of ABR, is dat wel verontrustend (Wisnowski, 2014). De klassieke afwijkingen op een later verrichte MRI bestaan uit hyperintense globus pallidus en subthalame nucleus op T2 gewogen opnames.

Sensorineural hearing loss (SNHL) of perceptief gehoorverlies betekent dat het gehoorverlies zowel in het sensorische als het neurale deel kan zitten en kan veroorzaakt worden door ernstige hyperbilirubinemie (Shapiro, 2001; Smith, 2005; Saluja, 2010; Johnson, 2011). Een intermezzo over gehoorverlies en hyperbilirubinemie vindt u in de bijlage. De door bilirubine veroorzaakte beschadiging van de retrocochleaire (neurale) structuren kan worden gedetecteerd met een ABR (Gupta, 1990; Ip, 2004; Sharma, 2006; Shapiro, 2011; Amin, 2017). Met de gangbare neonatale gehoorscreening (otoakoestische emissie (OAE)) voor de reguliere populatie wordt het sensorische gedeelte getest en is retrocochleair gehoorverlies niet aantoonbaar en derhalve niet geschikt voor deze populatie. De NICU-populatie wordt (indien > 24 uur opgenomen op de NICU) met een automated ABR (aABR, merknaam van apparatuur die veel gebruikt wordt: ALGO) gescreend. Ook deze aABR volstaat voor deze populatie. De ALGO gebeurt overigens ook door de JGZ als een OAE tweemaal afwijkend is. Op indicatie zal er een formele ABR moeten worden verricht door een audiologisch centrum.

In de neonatale fase varieert de incidentie van SNHL bij kinderen met (overigens wisselende definities van) hyperbilirubinemie tussen de 13% tot 83%. Dit is veel lager, namelijk 7% tot 14% bij de follow-up op de leeftijd van 3 maanden (Akinpelu, 2013). De ABR normaliseert dus vaak als de TSB concentratie daalt (Ip, 2004; Sharma, 2006).

De incidentie van SNHL in populatie studies met een langere follow-up inclusief audiologisch onderzoek is veel lager: 2.2 % op 8-jarige leeftijd zonder dat er sprake was van een verhoogd risico bij TSB ≥ 340 µmol/L (RR 1; 95% CI 0,3 tot 3) (Newman, 1993). Ook in een ander cohort was er geen verhoogd risico op doofheid bij TSB ≥ 325 µmol/L (RR 1,3; 95% CI 0,8 tot 2,1) (Jangaard, 2008). Uit data van 110 kinderen met een ernstige hyperbilirubinemie (> 510 µmol/L) in Ierland en de UK bleek SNHL te bestaan in 3 van de 14 kinderen met een KSD. Zij hadden een TSB concentratie tussen de 547 µmol/L en 664 µmol/L en hadden extra risicofactoren (< 38 weken, hemolyse (G6PD deficiëntie, AB0 incompatibiliteit)) (Manning 2007). Deze data sluiten aan bij een recente studie uit de Verenigde Staten: piek TSB concentraties tot 600 µmol/L waren niet geassocieerd met een verhoogd risico op SN gehoorverlies (Wickremasinghe, 2015). Een verhoogd risico op SNHL bij gezonde à terme pasgeborenen bleek pas bij een TSB concentratie > 600 µmol/L of 170 µmol/L boven de wisseltransfusiegrens (grenzen conform de richtlijnen van de AAP uit 2004). De auteurs concluderen zelfs dat bij een TSB concentratie tot 85 µmol/L boven de wisseltransfusiegrens het risico van een wisseltransfusie niet opweegt tegen het risico op gehoorverlies. Immers, de morbiditeit van een wisseltransfusie bedraagt tot 5% en de mortaliteit tot 1.9% (Ip, 2004). Hierbij is het wel belangrijk op te merken dat de wisseltransfusie procedure niet om die reden uitgesteld moet worden. Het duurt immers een tijd voordat het wisselbloed gearriveerd is en de TSB concentratie kan nog doorstijgen.

Auditory neuropathy spectrum disorder (ANSD) of het auditieve neuropathie spectrum, een voor hyperbilirubinemie typerende gehoordisfunctie werd niet onderzocht in laatstgenoemde artikel. Kinderen met ANSD kunnen doof zijn, maar dat hoeft niet. Ze hebben een normale cochleaire functie (en normale OAE), maar disfunctie van de N. acusticus (N VIII) en een afwijkende ABR. ANSD kan leiden tot spraak- taalstoornissen en vroege opsporing en behandeling kan de gevolgen beperken. Omdat ANSD alleen met een (a)ABR op te sporen is en het kind na een neonatale hyperbilirubinemie op de leeftijd van 3 maanden een normaal neurologisch onderzoek kan hebben, is het advies om op de leeftijd van 3 maanden een ABR te verrichten, maar niet als er een aABR of een ABR is verricht die normaal is (zie schema en aanbevelingen).

Bilirubine-geïnduceerde gehoorschade kan volgens sommige onderzoekers wel optreden onder de wisseltransfusiegrens vooral indien er co-morbiditeit (infectie, hypoxie) bestaat. De TSB drempelwaarde waarboven dit optreedt wordt wisselend aangegeven in de literatuur.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

1. Ten aanzien van ontwikkelingsstoornissen inclusief kernicterus spectrum stoornissen: het is essentieel dat ontwikkelingsstoornissen vroegtijdig opgespoord worden. Ouders kunnen eerder worden ingelicht over de te verwachten restschade en er kan fysiotherapie en (hoor)revalidatie worden opgestart om de ouders en verzorgers vroegtijdig te ondersteunen bij de ontwikkeling van hun kind.
2. Ten aanzien van MRI: een MRI-hersenen kan restschade meestal (dus niet altijd) voorspellen, maar deze schade is vervolgens niet te voorkomen. Een MRI in de neonatale fase kan vals-positief zijn: het hoge vetgehalte van myeline in de basale kernen geeft een hoog T1 signaal hetgeen kan worden verward met hyperintensiteit door beschadiging (Wisnowski, 2014). Voor een MRI is procedurele sedatie of narcose noodzakelijk en het verrichten van een MRI is in de meeste algemeen ziekenhuizen niet eenvoudig te realiseren.
3. Ten aanzien van gehoorschade: vroegtijdige onderkenning van gehoorstoornissen maakt het mogelijk dat vroegtijdig gerichte behandeling wordt gegeven. Bijvoorbeeld plaatsing van hoortoestellen of een cochleair implantaat waardoor de spraak- taalontwikkeling bevorderd wordt. Een tijdige/spoedige interventie zorgt dat optimaal gebruik gemaakt wordt van de gevoelige periode. Het auditief functioneren van kinderen met CI’s die later zijn geplaatst, is minder goed en met name de complexere spraaktaal ontwikkeling blijft achter. De voor de normale /gezonde populatie gehoorscreeningsmethode OAE is echter niet geschikt voor het opsporen van bilirubine-geïnduceerde gehoorschade. Daarover moeten ouders geïnformeerd worden als er op indicatie een hersenstam audiometrie (Brainstem Evoked Response Audiometry (BERA) ook wel Auditory Brainstem Response (ABR) genoemd) moet worden verricht. Dit onderzoek is niet duur en niet erg belastend, maar de literatuur is niet eenduidig wanneer en met welk interval (bij welke patiënt en bij welke bilirubinewaarde) dit geïndiceerd is. Over de timing van de ABR adviseert de werkgroep om dit op de leeftijd van 3 maanden te verrichten. Gehoorstoornissen worden zo vroegtijdig opgespoord en de kans van slagen van een ABR is groter bij een jonge baby, die meer en dieper slaapt.

Er is nog wel een uitzondering, namelijk als er een aABR verricht is ten tijde van de ziekenhuisopname. Bij alle kinderen die > 24 uur op een IC Neonatologie afdeling hebben gelegen wordt een aABR (ALGO) screening verricht. De ALGO wordt hier ingezet als screenend instrument. Als de ALGO uitslag bij herhaling afwijkend is, dient een ABR verricht te worden (en een verwijzing naar een audiologisch centrum). Bij een normale eerste ALGO uitslag (‘beiderzijds pass’), hoeft dit niet en ook niet als de ALGO pas bij de tweede keer na de periode van (ernstige) hyperbilirubinemie normaal is.    

Kosten (middelenbeslag)

1. Follow-up door neurologisch onderzoek vereist gespecialiseerde zorgmedewerkers (kinderartsen, neonatologen, kinderneurologen, fysiotherapeuten) en is daardoor duur.
2. Een MRI onder procedurele sedatie of narcose vereist een gespecialiseerd team en speciale apparatuur (anti-magnetisch). De kosten van een MRI-onderzoek zullen enkele honderden euro’s bedragen.  
3. Een (a)ABR is niet kostbaar. Hoortoestellen zijn relatief goedkoop. Een cochleair implantaat en de ambulante vervolgbehandeling zijn duur, maar goedkoper dan kosten op de langere termijn van aangepast onderwijs en -werk (los van het persoonlijk leed bij ernstig gehoorverlies).

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De meeste kinderen met hyperbilirubinemie worden behandeld in een algemeen (perifeer) ziekenhuis. De behandeling (fototherapie en soms een wisseltransfusie) is relatief eenvoudig, goedkoop en effectief. Kernicterus is een zeldzame complicatie en aanvullend onderzoek hiernaar wordt zelden noodzakelijk geacht door de behandelend arts. Dientengevolge zijn er geen epidemiologische data van kernicterus in Nederland, behoudens casuïstische mededelingen. Daarom wil de werkgroep graag een advies geven over het te verrichten aanvullend onderzoek. We weten dat de meeste algemeen ziekenhuizen niet beschikken over de benodigde apparatuur noch over gespecialiseerde zorgverleners voor het verrichten van audiologisch onderzoek en een MRI-hersenen bij zuigelingen. Implementatie van deze onderzoekstechnieken vereist forse investeringen die voor de meeste ziekenhuizen niet haalbaar/realistisch zijn mede gezien het geringe aantal patiënten. Daarom is het logisch om op indicatie het aanvullend onderzoek in universitaire centra te laten verrichten. Dat zal dan een verwijzing van het betreffende kind inhouden.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Bij wie en wanneer wordt aanvullend onderzoek (neurologisch onderzoek, MRI, ABR) geadviseerd?

1.         Verricht een MRI-hersenen op de leeftijd van 3-6 maanden bij ernstige hyperbilirubinemie bij een kind met:

• symptomen van intermediate of gevorderde ABE (BIND(-M) score ≥ 4 ongeacht de hoogte van TSB)
• een TSB > 600 µmol/L;
• een TSB > 170 µmol/L boven de wisseltransfusiegrens;
• een TSB > 85 µmol/L boven de wisseltransfusiegrens met 2 of meer risicofactoren voor bilirubine neurotoxiciteit);
• als neurologisch follow-up onderzoek op de leeftijd van 3 maanden niet normaal is (verdacht/ licht afwijkend/ afwijkend).

2.         Verricht audiologisch onderzoek (aABR of ABR) op de leeftijd van 3 maanden ongeacht het neurologisch follow-up onderzoek op de leeftijd van 3 maanden (dus ook als het normaal is) bij een kind met:

• symptomen van intermediate of gevorderde ABE (BIND(-M) score ≥ 4 ongeacht de hoogte van TSB);
• een TSB > 600 µmol/L;
•  een TSB 170 µmol/L boven de wisseltransfusiegrens;
• een TSB > 85 µmol/L boven de wisseltransfusiegrens in aanwezigheid van 2 of meer risicofactoren

Indien tijdens de ziekenhuisopname een AABR (ALGO) is verricht na de periode van ernstige hyperbilirubinemie met een normale uitslag, hoeft geen ABR verricht te worden. Bij een afwijkende ALGO (=aABR) screening na een periode van ernstige hyperbilirubinemie is, indien bij herhaling afwijkend, een ABR wel geïndiceerd, ook op de leeftijd van 3 maanden.

Indien aanvullend onderzoek (MRI, ABR) geïndiceerd is, maar niet mogelijk is in een ziekenhuis, geldt aanbeveling 3.

Indien een ABR wel mogelijk is (bijvoorbeeld in een audiologisch centrum) en afwijkend is en een MRI niet verricht kan worden, geldt aanbeveling 3.

3.         Verwijs het kind met een status na ernstige hyperbilirubinemie (kind met symptomen van intermediaire of gevorderde ABE (BIND(-M) score ≥ 4) ongeacht de TSB concentratie ,TSB > 600 µmol/L of een TSB > 170 µmol/L boven de wisseltransfusiegrens of een TSB > 85 µmol/L boven de wisseltransfusiegrens met 2 of meer risicofactoren voor bilirubine neurotoxiciteit) op de leeftijd van 3 maanden naar een universitair centrum.

Voor het doorverwijzen naar een universitair centrum bestaan een aantal argumenten. Allereerst is dat de mogelijkheid van specifieke ontwikkelingstesten en aanvullend onderzoek (ook een audiologisch centrum is ‘in huis’) en ten tweede de mogelijkheid om met meer experts de diagnose kernicterus spectrum stoornissen te overwegen. Daarnaast kan - indien er afwijkingen zijn - gerichte begeleiding gegeven worden.

De werkgroep heeft overwogen om bij deze kinderen al in de neonatale fase aanvullend onderzoek (ABR en MRI) te adviseren. Als er cerebrale afwijkingen op de MRI gevonden worden in de neonatale fase bij een pasgeboren kind met een afwijkend neurologisch onderzoek (dus symptomen van (ABE) en/ of een afwijkende ABR, is dat wel verontrustend (Wisnowski, 2014). De uiteindelijke conclusie om een advies over aanvullend onderzoek in de neonatale fase achterwege te laten berust op de overweging dat dit een beperkte klinische meerwaarde heeft (ABR afwijkingen kunnen transient zijn) en in veel centra logistiek ingewikkeld is, danwel niet mogelijk (zoals een MRI). De werkgroep vindt het dan beter om deze kinderen op de leeftijd van 3 maanden te (laten) onderzoeken of eerder als een kind zich afwijkend ontwikkelt. Wel is er een rol voor de ALGO screening in de neonatale fase bij de kinderen opgenomen op de IC Neonatologie (zie Aanbeveling 2).

4.         Verricht audiologisch onderzoek (aABR of ABR) bij elk kind met een hyperbilirubinemie, die niet aan de definitie ernstig voldoet, maar waarbij de bilirubineconcentratie tot boven de wisseltransfusiegrens is gestegen. Indien dit normaal is, hoeft er geen verdere poliklinische controle. Poliklinische controle en een MRI is wel geïndiceerd als audiologisch onderzoek afwijkend is. Als er tijdens de ziekenhuisopname en na de episode van hyperbilirubinemie een ALGO screening verricht is die normaal is, dan vervalt de indicatie voor een ABR. Een afwijkende aABR dient, indien bij herhaling afwijkend, altijd gevolgd te worden door een ABR.  

De werkgroep doet de aanbeveling van een poliklinische revisie, omdat het betreffende kind een zeer hoge bilirubineconcentratie heeft gehad. Deze is zelfs zo hoog geweest dat er een zeer intensieve behandeling is uitgevoerd en er een indicatie heeft bestaan voor een wisseltransfusie of deze mogelijk zelfs uitgevoerd is. De werkgroep stelt voor om als termijn voor de revisie 3 maanden aan te houden.