Neuro-ontwikkeling hyperbilirubinemie

Beoordeeld: 01-01-2008

Uitgangsvraag

What is the relationship between peak bilirubin levels and/or duration of hyperbilirubinemia and neurodevelopmental outcome?

Aanbeveling

Onderken dat kinderen die geboren worden na een zwangerschapsduur van < 38 weken, in het bijzonder de kinderen die borstvoeding krijgen, een hoger risico hebben om hyperbilirubinemie te ontwikkelen en dus nauwkeuriger geobserveerd en vervolgd dienen te worden.

Bij elk kind met icterus waarvoor behandeling noodzakelijk is en/of waarbij de TSB snel stijgt, is diagnostiek naar de oorzaak aangewezen (niveau van bewijs C).

Zie samenvatting literatuur ‘diagnostiek bij hyperbilirubinemie’.

Overweeg bij icterische kinderen bij wie in de familie G6PD of sferocytose voorkomt, of bij icterische kinderen die afkomstig zijn uit de regio’s waar G6PD frequent voorkomt het bepalen van G6PD activiteit of het spectrine gehalte van de erytrocyten, vooral als er sprake is van een matige reactie op fototherapie (niveau van bewijs C).

G6PD is een enzymstoornis die icterus kan veroorzaken en komt vooral voor bij individuen uit Afrika, het Midden-Oosten en Zuid-Amerika (Bunn et al, 2005), en droeg in 30% van de gevallen met kernicterus bij aan het ontstaan hiervan (Johnson et al, 2002). Sferocytose is een afwijking aan het membraan van de erytrocyt, komt vooral voor bij personen, afkomstig uit Noord-Europa (Bunn et al, 2005). Sferocytose kan eveneens kernicterus veroorzaken (Ebbesen, 2000).

Kinderen met een hyperbilirubinemie rond de wisseltransfusiegrens lopen een hoog risico op bilirubineschade en dienen dus zo snel mogelijk te worden doorverwezen naar en opgenomen op een kinderafdeling, om zonder vertraging intensieve fototherapie te ontvangen (niveau van bewijs C).

Wanneer een wisseltransfusie wordt overwogen dient het serumalbumine te worden bepaald en, naast het TSB en risicofactoren, de bilirubine/albumine (B/A) ratio betrokken te worden in de overwegingen (zie samenvatting literatuur ‘Wisseltransfusie-drempels voor bilirubine: albumine ratio naar risicogroep’). Bij een ernstige hyperbilirubinemie en een serumalbumine van lager dan 20 g/l kan overwogen worden om, voorafgaande aan de wisseltransfusie, albumine: 1 g/kg in 1 uur i.v. te geven (niveau van bewijs C).

Toediening van albumine voorafgaande aan een wisseltransfusie vergroot de efficiëntie van de wisseltransfusie, doordat meer bilirubine uit de weefsels wordt gemobiliseerd en met het wisselbloed wordt verwijderd. Er zijn echter geen klinische studies die aantonen dat albumine-infusie de langere termijn uitkomst van kinderen met hyperbilirubinemie verbetert. De actieve fase van vaatlekkage geldt als relatieve contra-indicatie voor albumine toediening.

Onderbouwing

Conclusies

De aanvullende literatuurstudie op het AHRQ-rapport dat de grondslag is voor de AAP-richtlijn, resulteert niet in andere antwoorden op de gestelde vragen. Het dilemma blijft dat de prospectief vergelijkende cohortstudies (vergelijking kinderen met en zonder hyperbilirubinimie) veelal geen, kortdurend, of weinig effect laat zien van hoge piekbilirubinemiewaarden op de neurologische ontwikkeling, terwijl uit de retrospectieve kernicterus registraties en patiënt -controle studies die relatie wel aantoonbaar is. Kernicterus is weliswaar zeldzaam, maar kent een significante mortaliteit en morbiditeit. De gevallen van kernicterus traden veelal op bij piekbilirubinewaarden boven de 340 μmol/l. Daarentegen vinden m.n. Newman et al. (2006) geen nadelige gevolgen van piekbilirubinewaarden tot ruim 500 μmol/l voor de neurologische ontwikkeling.

Samenvatting literatuur

Wisseltransfusiedrempels voor bilirubine/albumine (B:A) ratio naar risicogroep

Risicogroep	Overweeg WT wanneer B:A ratio groter dan:
1. laag	13.7 µmol/g
2. midden	12.3 µmol/g
3. hoog	11.6 µmol/g

B:A ratio’s zijn weergegeven in µmol/g te berekenen door TSB (in µmol/l) te delen door serum albumine (in g/l). De weergegeven waarden zijn afgeleid van de molaire B:A ratio’s, gebaseerd op TSB wisseltransfusiegrenzen gedeeld door serum albumine (Ahlfors, 1994). B:A ratio’s kunnen, samen met TSB, gebruikt worden in de overweging een wisseltransfusie te verrichten.

Diagnostiek bij hyperbilirubinemie

· totaal serumbilirubine en geconjugeerde fractie; bij seriële metingen enkel totaal serumbilirubine indien geconjugeerde fractie normaal was.

· bloedgroep (AB0), resusfactor, DAGT, irregulaire antistoffen

· volledig bloedbeeld (hemoglobine, hematocriet, leukocyten en trombocyten), reticulocyten. Herhaal zo nodig aan het einde van eerste levensweek

· overweeg urinesediment en urinekweek

· serum albumine bij oedeem, sepsis en bij naderen grens voor wisseltransfusie

· zo nodig sepsis work-up

· overweeg G6PD en PK in erytrocyten bij onvoldoende daling TSB onder intensieve fototherapie en afhankelijk van etniciteit.

· overweeg urine reductie of suikerprofiel in urine bij verdenking galactosemie

· Spectrine bij verdenking of sferocytose (op leeftijd van 3 maanden).

Zoeken en selecteren

De hiervoor genoemde AAP-richtlijn is beoordeeld met het AGREE-instrument; deze beoordeling wordt elders uitgebreid toegelicht. Uit deze beoordeling komt duidelijk naar voren dat de richtlijn van de AAP slechts gedeeltelijk een evidence-based richtlijn is: voor een belangrijk deel van de aanbevelingen is namelijk geen systematisch literatuuronderzoek verricht. Alleen voor de aanbevelingen die verband houden met de uitgangsvragen behandeld in de modules is systematisch literatuuronderzoek gedaan.

Voor de uitgangsvragen is ten behoeve van deze richtlijn een literatuurupdate verricht. Daartoe zochten voorzitter en CBO-adviseurs literatuur en beoordeelden de kwaliteit hiervan met behulp van literatuurbeoordelingsformulieren. De werkgroep heeft ook een nieuwe uitgangsvraag opgesteld, namelijk: kunnen bij gezonde a terme pasgeborenen zonlicht, ‘speciale voeding’ of ‘snel afnavelen’ een ziekenhuisopname voor fototherapie helpen voorkomen?

Tijdens drie vergaderingen becommentarieerde de gehele werkgroep de literatuurbeoordeling, die terug kan worden gevonden in de appendix. Details over de zoekstrategie kunnen worden opgevraagd bij het secretariaat van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO.

In de AAP-richtlijn wordt voor iedere aanbeveling aangegeven op welke niveau van bewijs (uit de literatuur verkregen) deze is gebaseerd. Daartoe is in de AAP-richtlijn de onderstaande indeling gebruikt; deze indeling verschilt op een aantal punten van de door het CBO gehanteerde indeling:

Well-designed, randomized, controlled trials or diagnostic studies on relevant populations
Randomized, controlled trials or diagnostic studies with minor limitations; overwhelming, consistent evidence from observational studies
Observational studies (case-control and cohort design)
Expert opinion, case reports, reasoning from first principles

In de onderhavige richtlijn wordt bij iedere aanbeveling het niveau van bewijs aangegeven, zoals in de AAP-richtlijn vermeld, tenzij de met de literatuurupdate verkregen evidentie een ander niveau van bewijs aannemelijk maakte. De in de AAP-richtlijn gebruikte classificatie van bewijs is niet geconverteerd naar de door het CBO gebruikte indeling. De reden is dat de bewijskracht van de individuele studies voor de meeste AAP-aanbevelingen niet wordt weergegeven in de AAP-richtlijn, waardoor conversie niet mogelijk is.

De subgroepen zijn voor alle aanbevelingen in de AAP-richtlijn nagegaan of specifieke Nederlandse omstandigheden, zoals bijvoorbeeld de organisatie van zorg of beschikbare voorzieningen, dan wel nieuwe evidentie uit de literatuur adaptatie van de oorspronkelijke aanbevelingen noodzakelijk maakte.

Referenties

Almeida MFB de, Draque CM. Neonatal Jaundice and Breastfeeding. NeoReviews 2007;8;e282-e288.
Ahlfors CE. Criteria for exchange transfusions in jaundiced newborns. Pediatrics 1994;93:488-94.
Boo NY, Lee HT. Randomized controlled trial of oral versus intravenous fluid supplementation on serum bilirubin level during phototherapy of term infants with severe hyperbilirubinaemia. J Paediatr Child Health. 2002 Apr;38(2):151-5. Erratum in: J Paediatr Child Health 2002 Dec; 38 (6): 625.
Agarwal R, Kaushal M, Aggarwal R, Paul VK, Deorari AK (2002). Early Neonatal Hyperbilirubinemia Using First Day Serum Bilirubin Level. Indian Pediatrics 39:724-730.
Bernaldo AJN, de Mattos Segre CA (2004). Bilirubin dosage in cord blood: could it predict neonatal hyperbilirubinemia? Sao Paulo Med J 122(3):99-103.
Bunn HF, Rosse W. Hemolytic anemias and acute blood loss. In: Kasper DL, Braunwald E, Longo DL et al. Eds. Harrisons principles of internal medicine. 16th ed. McGraw Hill, London 2005:607-611.
Chen WX, Wong V (2006). Visual Evoked Potentials in Neonatal Hyperbilirubinemia. J Cild Neurol 21: 58-62.
Duman N, Ozkan H, Serbetçioglu B, Ogun B, Kumral A and Avci M (2004). Long-term follow-up of otherwise healthy term infants with marked hyperbilirubinaemia: should the limits of exchange transfusion be changed in Turkey? Acta Paediatr 93: 361-367.
Ebbesen F (2000). Recurrence of kernicterus in term and near-term infants in Denmark. Acta Paediatr 89:1213-1217.
Ebbesen F, Rasmussen LM, Wimberley PD (2002). A new transcutaneous bilirubinometer, BiliCheck, used in the neonatal intensive care unit and the maternity ward. Acta Paediatr. 91(2):203-11.
Engle WD, Jackson GL, Stehel EK, Sendelbach DM, Manning MD (2005). Evaluation of a transcutaneous jaundice meter following hospital discharge in term and near-term neonates. J Perinatol. 25(7):486-90.
Evans D (searchdate 2006). Neonatal jaundice. BMJ Clin Evid 2007;12:319
Ho C (2002). Using a spectral reflectance technique to measure transcutaneous bilirubin in neonates: a new device.Issues Emerg Health Technol. 33:1-4.
Gourley,GR; Kreamer,B; Cohnen,M; Kosorok,MR. Neonatal jaundice and diet. Arch-Pediatr-Adolesc-Med. 1999 Feb; 153(2): 184-8.
Grohmann K, Roser M, Rolinski B, Kadow I, Müller C, Goerlach-Graw A, Nauck M, Küster H (2006). Bilirubin measurement for neonates: comparison of 9 frequently used methods. Pediatrics 117(4):1174-83.
Hutton EK, Hassan ES (2007). Late vs Early Clamping of the Umbilical Cord in Full-term Neonates Systematic Review and Meta-analysis of Controlled Trials. JAMA 297:1241-1252.
Isoorani-lunsing I, Woltil HA, Hadders-Algra M (2001). Are Moderate Degrees of Hyperbilirubinemia in Healthy Term Neonates Really Safe for the Brain? Pediatric Research Vol. 50, No. 6: 701-705.
Johnson LH, Bhutani VK, Brown AK. System-based approach to management of neonatal jaundice and prevention of kernicterus. J Pediatr 2002;140:396-403.
Keren R, Bhutani VK, Luan X, Nihtianova X, Cnaan A, Schwartz JS (2005). Identifying newborns at risk of significant hyperbilirubinaemia: a comparison of two recommended approaches. Arch Dis Child 90:415421.
Mohammadzadeh A, Farhat AS, Iranpour R (2005). Effect of clofibrate in jaundiced term newborns. Indian J of Pediatrics 72, 2: 123-126.
Mehta S, Kumar P, Narang A. A randomized controlled trial of fluid supplementation in term neonates with severe hyperbilirubinemia. J Pediatr. 2005 Dec;147(6):781-5.
Miqdad AM, Abdelbasit OB, Shaheed MM, Seidahmed MZ, Abomelha AM, Arcala OP (2004). Intravenous immunoglobulin G (IVIG) therapy for significant hyperbilirubinemia in ABO haemolytic disease of the newborn The Journal of MaternalFetal and Neonatal Medicine 16:163166.
Newman TB, Liljestrand P, Escobar GJ (2005). Combining Clinical Risk Factors With Serum Bilirubin Levels to Predict Hyperbilirubinemia in Newborns Arch Pediatr Adolesc Med. 159:113-119.
Newman TB, Liljestrand P, Jeremy RJ, Ferriero DM, Wu YW, Hudes ES, Escobar GJ (2006). Outcomes among Newborns with Total Serum Bilirubin Levels of 25 mg per Deciliter or More. N Engl J Med 354:1889-900.
Samanta S, Tan M, Kissack C, Nayak S, Chittick R, Yoxall CW (2004). The value of Bilicheck as a screening tool for neonatal jaundice in term and near-term babies. Acta Paediatr. 93(11):1486-90.
Sarici SU, Yurdakök M, Serdar MA, Oran O, Erdem G, Tekinalp G, Yigit S (2002). An Early (Sixth-Hour) Serum Bilirubin Measurement Is Useful in Predicting the Development of Significant Hyperbilirubinemia and Severe ABO Hemolytic Disease in a Selective High-Risk Population of Newborns With ABO Incompatibility. Pediatrics. 109(4):e53.
Sarici SU, Serdar MA, Korkmaz A, Erdem G, Oran O, Tekinalp G, Yurdakök M, Yigit S (2004). Incidence, course, and prediction of hyperbilirubinemia in near-term and term newborns. Pediatrics. 113(4):775-80.
Semmekrot BA, de Vries MC, Gerrits GP, van Wieringen PM. Optimal breastfeeding to prevent hyperbilirubinaemia in healthy, term newborns. Ned Tijdschr. Geneesk. 2004 ,148 (41) 2016-19.
Tan KL. Decreased response to phototherapy for neonatal jaundice in breast-fed infants. Arch Pediatr Adolesc Med. 1998 Dec;152(12):1187-90.
Wong CM, van Dijk PJE, Laing IA (2002). A comparison of transcutaneous bilirubinometers: SpectRx BiliCheck versus Minolta AirShields. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 87:F137F140.
Wong V, Chen WX, Wong KY (2006). Short- and Long-Term Outcome of Severe Neonatal Nonhemolytic Hyperbilirubinemia. J Cild Neurol 21: 309-315.

Evidence tabellen

Gehanteerde selectiecriteria (overgenomen uit de AAP-richtlijn):

Population: infants greater than or equal to 34 weeks’ EGA or birth weight greater than or equal to 2500 g.
Sample size: more than 5 subjects per arm
Predictors: jaundice or hyperbilirubinemia
Outcomes: at least 1 behavioral/neurodevelopmental outcome reported in the article
Study design: prospective cohorts (≥2 arms), prospective cross-sectional study, prospective longitudinal study, prospective
single-arm study, or retrospective cohorts (≥2 arms)
Duidelijke beschrijving van rekrutering & samenstelling studie- of controlegroep.
Relevant onderzoeksdoel.

Auteurs (jaar)	Onderzoeksopzet	Eligibility criteria	Setting	Patientkarak-teristieken en groepsvergelijkbaarheid	Sample size	Studieduur	Interventies	Uitkomstvariabelen en uitkomstmaat	Level of evidence	Commentaar
Chen 2006	Prospectief, vergelijkend onderzoek	Inclusie A terme neonaten met normale BAEP in de 1e week van de studie. Alle neonaten hadden fototherapie gehad volgens de richtlijnen van Maisels. Exclusie Premature kinderen (zwangerschapsduur < 37 weken) en neonaten met asfyxie, intracraniële bloedingen, of andere hersenafwijkingen.	Hong Kong, Queen Mary Hospital	Groep 1 serumbilirubine 225 – 341 μmol/l Groep 2 serumbilirubine ≥ 341 μmol/l. Groep 1 en groep 2; verschillen niet significant qua zwangerschapsduur, geboortegewicht, maximum serumbilirubine (sic!) maar wel qua etiologie: groep 2 nauwelijks idiopathisch (relatief meer ABO incompatibiliteit en ‘borstvoedingsgeelzucht’.	N1=16 N2=8	Circa 3 jaar	Evaluatie van neurologische ontwikkeling	-Visuele EP; latenties (normaal / abnormaal) -Visual EP; amplitudes (normaal / abnormaal) -Neurologische ontwikkelingsstatus (normaal / abnormaal) abnormale visuele EP: P100 > 2 SD from the mean for age Latentie: Groep 1 vs groep 2: Abnormaal 1/16 vs 1/8 Amplitude: Groep 1 vs Groep 2: Abnormaal: 1/16 vs 1/8 Neurologische ontwikkelingsstatus: Groep 1 vs Groep 2: Abnormaal: 0/16 vs 1/8 Geen van de verschillen was statistisch significant.	C	M.n. van belang voor vraag 2. -kleine aantallen! -geen statistische toets vermeld -niet duidelijk hoe patiënten zijn gerekruteerd -niet duidelijk of uitkomsten geblindeerd zijn vastgesteld
Duman 2004	Follow-up studie	Inclusie Zwangerschapsduur > 37 weken Geboortegewicht > 2500 gram Onderzoeksgroep: uitgesproken hyperbilirubinemie=340-410 μmol/l in de eerste 2 weken na de geboorte bij wie intensieve fototherapie het serumbilirubinegehalte onder de 340 μmol/l bracht. Exclusie -risicofactoren zoals bloedgroep incompatibiliteit, -positieve DAGT, - G6PD deficiëntie - haemolytische ziekte (anemie, reticulocytosis) - perinatale factoren geassocieerd met een hoger risico op hyperbilirubinemie (maternale diabetes mellitus, polycytemie, cefalohaematoom, asfyxie, hypothermie, intracraniële haemorrhage, perinatale infection of dehydratie (> 10% gewichtsverlies en/of hypernatriëmie). - kinderen met metabole of belangrijke congentiale afwijkingen.	Turkse universiteitskliniek	Onderzoeksgroep: uitgesproken hyperbilirubinemie=340-410 μmol/l in de eerste 2 weken na de geboorte bij wie intensieve fototherapie het serumbilirubinegehalte onder de 20 mg/ml bracht. Controlegroep: Geselecteerd uit 30 opeenvolgende kinderen die het consultatiebureau bezoeken, leeftijd 2–6 jaar, en a term geboren in het ziekenhuis, > 2500 gram, en gevolgd door het consultatiebureau. Geen significante verschillen qua sekse, wijze van bevallen, geboortegewicht, leeftijd bij bevalling, leeftijd bij aanvang studie, borstvoeding / flesvoeding 1^e maand, lengte en gewicht naar leeftijd, sociaaleconomische achtergrond. Maar er lijken wel verschillen (aantal keizersneden, opleidingsniveau moeder, controlegroep ouder) te zijn, die vanwege kleine aantallen niet significant zijn..	N1=N2=30. Onderzoeksgroep oorspronkelijk N1=38; loss-to-follow-up 8.		Evaluatie van bilirubine toxiciteit bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 6 jaar.	- BAEP latentie - ontwikkelingsscore - gehoor - neurologische bevindingen Geen significante verschillen gevonden.	C	- Selectiebias?: Onduidelijk hoe onderzoeksgroep en controlegroep zijn samengesteld. Betreft de studiegroep ALLE hyperbili’s met de beschreven kenmerken of een selectie? - Wanneer is de controlegroep gerekruteerd? - gehooronderzoek en psychologische testen gebeuren geblindeerd. Onduidelijk of neurologisch onderzoek geblindeerd is gedaan. - meer dan 20% loss-to-follow-up. - veel exclusiecriteria hetgeen de toepasbaarheid van de onderzoeksresultaten beperkt. - In 60 kinderen geen enkel kind met afwijkende ontwikkeling gevonden, hetgeen onwaarschijnlijk is omdat per definitie ca. 16% van de ‘normale’ populatie een uitkomst onder de – 1 SD van het gemiddelde heeft.
Newman 2006	Prospectief vergelijkende cohort studie	Inclusie -geboortegewicht > 2000 gram -zwangerschaps-duur tenminste 34-36 weken -TSB tenminste 427 340-410 μmol/l <30 dagen na geboorte (onderzoeksgroep) Exclusie -overlijden -kinderen met genetische of congenitale afwijkingen	Kaiser Permanente Hospitals Northern California	Significante verschillen qua zwangerschapsduur, leeftijd moeder, % volledige borstvoeding, etnische achtergrond tussen hyperbili- en controlegroep in de groep die niet formeel is geëvalueerd. Significante verschillen qua zwangerschapsduur, % volledige borstvoeding, etnische achtergrond en gezinsinkomen tussen hyperbili- en controlegroep in de groep die formeel is geëvalueerd. Hyperbili-groep: 63-66% heeft TSBmax van 428-460 μmol/l 26-30% een TSBmax van 461-510 μmol/l 6-9% een TSBmax >510 μmol/l Controlegroep: Allen <428 μmol/l op de leeftijd van 30 dagen	N1=140 (hyperbiligroep) N2=419 (controles)		-verzamelen perinatale data uit dossiers en interviews met moeder, en informatie over potentiële confounders via zorgverleners. Informatie over gezinsinkomen via US census data verkregen. -geblindeerde formele evaluatie van neurologische ontwikkeling of informatie van ouders via questionnaire m.b.t status ontwikkeling (10-item strument) en gedrag (checklist met 120 gedragsproblemen gegroepeerd in syndroomschalen). -meten cognitieve en motorische vaardigheden	Cognitieve tests (WPPSI-R & Beery-Bultenica Developmental Test of Visual-Motor Integration), neurologische bevindingen gecodeerd op een 5-punts schaal. Motorische vaardigheden vastgesteld met een 12-item gevalideerd screeningsinstrument, lichamelijk onderzoek. Hyperbili vs Contrôle ; Adjusted Differences: Verbal IQ. 2,5 (95% CI: -1,1 – 6,1) Performance IQ. 0,5 (95% CI : -2,9 – 4,0) Full-scale IQ. 1,4 (95% CI: -2,1 -5,0) Visual-motor integration: 0,6 (95% CI: -2,8 – 3,9) Visual perception: 1,2 (95% CI: -3,5 – 6,0) Motor coordination : -1,3 (95% CI : -5,6 – 2,9). Geen van de verschillen is significant. Bij neurologisch onderzoek alleen significant verschil in categorie ‘normaal of dubieus of erger’ ofwel verdacht (OR_adj=0,47; 95% CI: 0,23 – 0,98) De uitkomsten van de questionnaires gaven geen significante verschillen te zien.	C	-statistische analyse wordt goed beschreven. -adequate controle van potentiële confounders -geblindeerd neurologisch onderzoek -onderzoekgroep: 59% formeel geëvalueerd; 14% questionnaire ingevuld; 22% outpatient follow-up; 6% < 2 jaar follow-up -controlegroep: 40% formeel geëvalueerd;20% questionnaire ingevuld; 29% outpatient follow-up; 11% < 2 jaar follow-up. Minder verdachte kinderen in hyperbiligroep. Meer exclusief BV, meer aziatisch, minder hispanics is cf risicofactoren. Goede studie! De resultaten hebben volgens de auteurs belangrijke implicaties voor het management van geelzucht bij kinderen met een negatieve direct antiglobulinetests: “ Ofschoon deze gegevens niet kunnen worden gebruikt om een serumbilirubine-gehalte te bepalen waarbij de voordelen van een wisseltransfusie de risico’s overtreffen, suggereren ze dat dit niveau in het algemeen meer dan 428 μmol/l bedraagt, aangezien de meeste kinderen in onze studie die een totaal serumbilirubinegehalte tussen 428 en 510 μmol/l hadden en alleen fototherapie gekregen, daar geen aantoonbare nadelen van hadden.
Soorani 2001	Patiënt controle onderzoek	Inclusie -Gezonde baby’s (etnische groep Kaukasisch) met hoogste maximum serumbilirubine > 220 μmol/l van de studiegroep kreeg de helft fototherapie) en idem zonder hyperbilirubinemie. -Zwangerschapsduur > 36 weken -Geboortegewicht > P10 -Apgar-score bij 5 min 9 of meer	Martini Ziekenhuis Groningen	-aantal keizersneden verschilde tussen cases and controls; -opleiding moeder lijkt ook te verschillen tussen beide groepen -geen verschillen qua zwangerschapsduur, geboortegewicht, aantal borstgevoede baby’s aantoonbaar	N1=20 N2=20			Evaluatie neurologische status bij leeftijd 3-8 dagen vlgs Prechtl en bij leeftijd van 12 maanden. Evaluatie neurologische status op leeftijd van 3 maanden d.m.v. analyse video’s in termen van kwaliteit algemene motoriek. Studiegroep vs controlegroep: -minor neurologic dysfunction 3-8 dagen: 14/20 vs 5/20; p<0,05) -minor neurologic dysfunction 3 maanden: 11/20 vs 5/20; p<0,05) -minor neurologic dysfunction 12 maanden: 10/20 vs 2/20; p<0,05) Geen (definitief) abnormale neurologische condities vastgesteld in controle – of studiegroep op enig tijdstip.	C	-onduidelijk of het opeenvolgende patiënten betreft en hoe studie- en controlegroep zijn geselecteerd. -betrekkelijk kleine aantallen waardoor zeer wijde betrouwbaarheidsintervallen. -Plasma bilirubin niet bepaald in controle groep om ethische redenen. Plasma bilirubin or hyperbilirubinemia derhalve niet als variable in logistische regressie model opgenomen. .uitkomsten niet steeds geblindeerd gemeten
Wong 2006	Vergelijkend cohortonderzoek	Inclusie -Chinese neonaten met geboortegewicht ≥ 2500 gram en zwangerschapsduur ≥ 37 weken. -Negatieve DAGT en niet-hemolytische hyperbilirubinemie. -Afwezigheid van aangeboren of metabole afwijkingen, of syndromale ziektebeelden -Afwezigheid van asfyxie, meningitis, intracraniële bloedingen, of andere hersenafwijkingen	Queen Mary Hospital Hong Kong	Groep 1 matige hyperbilirubinemie: TSBmax: 300-341 μmol/l Groep 2 ernstige hyperbilirubinemie: TSBmax: 342-428 μmol/l Groep 3 zeer ernstige hyperbilirubinemie TSBmax: > 428 μmol/l In groep 2 en groep 3: 2 resp 1 wisseltransfusie Geen significante verschillen naar geslacht, zwangerschapsduur, geboortegewicht,	N1=30 N2=63 N3=6			BAEP na ontslag (range 1 – 9 maanden)	C	-bij patiëntkarakteris-tieken ontbreken gegevens over de moeder -uitkomsten waarschijnlijk niet geblindeerd gemeten.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-01-2008

Laatst geautoriseerd : 01-01-2008

Geplande herbeoordeling : 01-01-2013

Uiterlijk in 2012 wordt bepaald of deze richtlijn nog actueel is. De verantwoordelijkheid hiervoor ligt primair bij de initiatiefnemer voor deze richtlijn, namelijk de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde. Uiteraard kunnen de (leden van) wetenschappelijke en beroepsverenigingen die deelnamen aan de ontwikkeling van deze richtlijn en ook andere zorgverleners aan de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde kenbaar maken dat de richtlijn niet (meer) adequaat of actueel is.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

Deze richtlijn is tot stand gekomen met financiële steun van de ZonMW in het kader van het programma ‘Evidence-Based Richtlijn Ontwikkeling (EBRO).'

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar bevatten expliciete, zo veel mogelijk op evidence gebaseerde aanbevelingen en inzichten waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief optimale zorg te verlenen. Aangezien deze aanbevelingen hoofdzakelijk gericht zijn op de ‘gemiddelde patiënt’, kunnen zorgverleners op basis van individuele patiëntkenmerken zonodig afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de individuele patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn kan worden gezien als een papieren weergave van een best practice. Als van de richtlijn wordt afgeweken, is het raadzaam dit gedocumenteerd en beargumenteerd te doen.

De in deze richtlijn opgenomen supplementen hebben een ander karakter dan de aanbevelingen, dat wil zeggen ze zijn adviserend van aard, dit in tegenstelling tot de aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief optimale zorg te verlenen.

Kostenimplicaties

Er is geen kosteneffectiviteitanalyse of budgetimpactanalyse uitgevoerd.

Doel en doelgroep

Doelstelling

Tijdig herkennen en erkennen van ernstige hyperbilirubinemie.
Eerder herkennen en diagnosticeren van kinderen met een obstructieve hepatobiliaire aandoening.
Het opstellen van duidelijke interventiegrenzen voor het starten van fototherapie of wisseltransfusie.
De richtlijn geeft aanbevelingen voor preventie, diagnose en behandeling van hyperbilirubinemie bij pasgeborenen geboren na een zwangerschapsduur van minimaal 35 weken, met als doel het voorkómen van ernstige hyperbilirubinemie en de gevolgen ervan, zoals kernicterus en bilirubine encefalopathie.
Het algemene doel van deze richtlijn is het bevorderen van een aanpak die het optreden van ernstige neonatale hyperbilirubinemie en bilirubine encefalopathie reduceert, en tegelijkertijd het risico op onbedoelde neveneffecten beperkt, zoals angst bij (aanstaande) ouders, geven van minder borstvoeding, of onnodige diagnostiek en behandeling van de algemene zuigelingenpopulatie.

Doelgroep

De richtlijn is primair ontwikkeld voor zorgverleners in de eerste en tweede lijn zoals (verloskundig actieve) huisartsen, verloskundigen, kraamverzorgenden, consultatiebureau-artsen, gynaecologen en kinderartsen.

Samenstelling werkgroep

Om de uitgangsvragen te beantwoorden is in juli 2006 een multidisciplinaire werkgroep samengesteld. In deze werkgroep participeerden verloskundigen, een kraamverzorgende, kinderartsen, huisartsen, een consultatiebureauarts, een gynaecoloog en een klinisch chemicus. Er werden contacten gelegd met de vereniging Kind en Ziekenhuis en met onderzoekers gelieerd aan het Nederlands Signaleringscentrum Kindergeneeskunde.

Bij het samenstellen van de werkgroep is rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden en achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging.

Mw. drs. E.S.A. van den Akker, gynaecoloog, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam
Dr.ir. J.J.A. de Beer, voedingsepidemioloog, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Utrecht, secretaris
Dr. P.H. Dijk, kinderarts-neonatoloog, UMCG, Groningen, voorzitter
Prof.dr. W.P.F. Fetter, neonatoloog, VUMC, Amsterdam
Drs. S. Flikweert, huisarts, Nederlands Huisartsen Genootschap, Utrecht †
Drs. P. Govaert, neonatoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Dr. A.G. Ketel, kinderarts, Spaarneziekenhuis, Hoofddorp
Mw. B.M. Klaphake, verpleegkundige, Kraam & Co., Abcoude
Drs. W. Koch, huisarts, Huisartsenpraktijk Heelkom Achterveld
Mw. drs. C.H.E.M. Lodewikus, verloskundige, Verloskundigen Maatschap Vita, Breda
Mw drs. N.J.J. Postma-Broshuis, consultatiebureauarts
Prof.dr. H.J. Verkade, kinderarts-gastroenteroloog, UMCG, Groningen
Drs. T.W. de Vries, kinderarts, Medisch Centrum, Leeuwarden
Mw. drs. P.M. Offerhaus, hoofd richtlijnontwikkeling, KNOV, Bilthoven
Mw. drs. C.J.G.M. Rosenbrand, arts, Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO, Utrecht, senior adviseur
Prof.dr.ir. H.L. Vader, klinisch-chemicus, Máxima Medisch Centrum, Veldhoven

Belangenverklaringen

Een map met verklaringen van werkgroepleden over mogelijke financiële belangenverstrengeling ligt ter inzage bij het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO te Utrecht. Er zijn geen bijzondere vormen van belangenverstrengeling gemeld.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

De werkgroep rekent het niet tot haar taak exact weer te geven hoe deze richtlijn geïmplementeerd zal moeten worden. Wel wil zij in deze beknopte bijdrage een aantal voorstellen ter bevordering van de implementatie doen.

De volgende activiteiten zijn reeds ondernomen of in gang gezet ter bevordering van de implementatie van de richtlijn hyperbilirubinemie:

Het gebruik van de richtlijn wordt vergemakkelijkt door stroomdiagrammen voor diagnostiek en behandeling en een samenvatting van de richtlijn op te nemen.
De richtlijn zal zo intensief mogelijk worden verspreid onder de leden van de verschillende beroepsverenigingen.
Informatie over de richtlijn zal worden verstrekt in publicaties in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde en zo mogelijk in andere tijdschriften.
De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde zal jaarlijks de inhoud van de richtlijn toetsen en beoordelen of gehele of gedeeltelijke bijstelling noodzakelijk is.
De richtlijn komt integraal op het internet op de website van het CBO (www.cbo.nl). Daar waar mogelijk wordt de richtlijn gepubliceerd op de websites van de betrokken Wetenschappelijke Verenigingen.

De werkgroep stelt de volgende activiteiten voor ter bevordering van de implementatie van de richtlijn hyperbilirubinemie.

Presentatie van de aanbevelingen van de richtlijn op wetenschappelijke bijeenkomsten van betrokken beroepsorganisaties.
Op eerstkomende wetenschappelijke jaarvergaderingen van de deelnemende verenigingen de bespreking van de richtlijn agenderen om ‘startproblemen’ met de richtlijn te inventariseren en bijstelling mogelijk te maken.
Ontwikkeling en gebruik van hulpmiddelen voor de implementatie van de richtlijn in de dagelijkse praktijk, zoals bijvoorbeeld een PDA-versie van de richtlijn.
Ontwikkeling van patiëntenvoorlichtingsmateriaal ter ondersteuning van de richtlijn.
De werkgroep adviseert –waar relevant– delen van de richtlijn om te zetten in protocollen, rekening houdend met locale omstandigheden.
De locale implementatie van de richtlijn in de locale protocollen zal tijdens visitaties voor kwaliteit van zorg en opleiding worden geëvalueerd.
Regelmatige evaluatie van de voortgang in implementatie en navolging van de richtlijn; dit kan met de door een andere werkgroep geformuleerde indicatoren (zie volgende paragraaf).
Formuleren van resterende onderzoeksthema’s en vragen die voor verdere onderbouwing van de richtlijn noodzakelijk zijn en doorspelen daarvan aan de verschillende subsidiegevers en beleidsmakers.
Gerichte uitleg van de richtlijn in de media, zodat patiënten via eenvoudige en frequent geraadpleegde bronnen (tijdschriften, kranten) op de hoogte zijn van verandering in beleid.

Werkwijze

De werkgroep werkte gedurende anderhalf jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. Er werd in twee subgroepen gewerkt, ruwweg de eerste en tweede lijn vertegenwoordigend.

Op initiatief van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde zijn als uitgangspunt genomen voor de totstandkoming van de onderhavige richtlijn: de richtlijn ‘Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation’ van de American Academy of Pediatrics gepubliceerd in PEDIATRICS Vol. 114 No. 1 July 2004, en het hierbij horende Evidence Report/Technology Assessment Number 65 ‘Management of Neonatal Hyperbilirubinemia’ vervaardigd door de Agency for Healthcare Research and Quality.

De uiteindelijke tekst is d.d. 14 november 2007 aangeboden aan de participerende verenigingen ter becommentariëring. Op basis van de commentaren is de definitieve richtlijn opgesteld.

Met betrekking tot de adaptatie van de aanbevelingen uit de AAP-richtlijn is de volgende werkwijze gevolgd:

- Voor een aantal uitgangsvragen (zie hieronder) is een update van de literatuur verricht met het doel wetenschappelijk bewijs te vergaren dat eventueel aanpassing van de aanbeveling nodig zou maken.

- Vervolgens is van iedere aanbeveling nagegaan of deze in de Nederlandse context van de organisatie van zorg, met inbegrip van juridische en ethische aspecten, in het algemeen en het fenomeen van thuis- en poliklinische bevallingen in het bijzonder, toepasbaar is. In de appendix ‘Beoordeling van oorspronkelijke aanbevelingen’ is per aanbeveling welke overwegingen hebben geleid tot adaptatie van een aanbeveling.

De werkgroep heeft voor vijf uitgangsvragen – de enige vragen waarvoor ten behoeve van de AAP-richtlijn een systematisch literatuuronderzoek is verricht – een update van de literatuur uitgevoerd. Deze luiden als volgt:

What is the relationship between peak bilirubin levels and/or duration of hyperbilirubinemia and neurodevelopmental outcome?
What is the evidence for effect modification of the results of question 1 by gestational age, hemolysis, serum albumin and other factors?
What are the quantitative estimates of efficacy of treatment for a) reducing peak bilirubin levels (eg, number needed to treat [NNT] at 340 μmol/l to keep TSB from rising); b) reducing the duration of hyperbilirubinemia (eg, average number of hours by which time TSB is higher than 340 μmol/l may be shortened by treatment); and c) improving neurodevelopmental outcomes?
What is the efficacy of various strategies for predicting hyperbilirubinemia, including hour-specific bilirubin percentiles?
What is the accuracy of transcutaneous bilirubin (TcB) measurements?

A. Well-designed, randomized, controlled trials or diagnostic studies on relevant populations

B. Randomized, controlled trials or diagnostic studies with minor limitations; overwhelming, consistent evidence from observational studies

C. Observational studies (case-control and cohort design)

D. Expert opinion, case reports, reasoning from first principles

In de onderhavige richtlijn wordt bij iedere aanbeveling het niveau van bewijs aangegeven, zoals in de AAP-richtlijn vermeld, tenzij de met de literatuurupdate verkregen evidentie een ander niveau van bewijs aannemelijk maakte. De in de AAP-richtlijn gebruikte classificatie

van bewijs is niet geconverteerd naar de door het CBO gebruikte indeling. De reden is dat de bewijskracht van de individuele studies voor de meeste AAP-aanbevelingen niet wordt weergegeven in de AAP-richtlijn, waardoor conversie niet mogelijk is.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Hyperbilirubinemie in de eerste twee levensweken bij de pasgeborene, geboren na een zwangerschapsduur ≥ 35 weken