Diagnostiek afstandsmetastasen

Uitgangsvraag

Wanneer is aanvullende diagnostiek naar afstandsmetastasen geïndiceerd en hoe moeten deze worden gediagnosticeerd?

De uitangsvraag omvat de volgende deelvragen:

Wat zijn de indicaties voor onderzoek naar afstandsmetastasen ten tijde van de initiële diagnostiek van patiënten met een hoofd-halstumor?
Met welke beeldvormende modaliteit(en) moet onderzoek naar afstandsmetastasen verricht worden?

Aanbeveling

Aanbeveling-1

Verricht diagnostiek naar afstandsmetastasen bij patiënten met ten minste één van de volgende kenmerken:

Aanwezigheid van drie of meer lymfekliermetastasen.
Aanwezigheid van bilaterale lymfekliermetastasen.
Aanwezigheid van een lymfekliermetastase groter of gelijk aan zes centimeter.
Aanwezigheid van een laag-jugulaire lymfkliermetastase.
Aanwezigheid van een regionaal recidief.
Aanwezigheid van een tweede primaire tumor.
Aanwezigheid van een T3-4 tumor.

Aanbeveling-2

Gebruik PET/CT voor de detectie van afstandsmetastasen, waarbij een CT-thorax als alternatief te overwegen is.

Aanbeveling-3

Besluit gezamenlijk met de patiënt over de inzet van diagnostiek naar afstandsmetastasen met in achtneming van de (behandel)prioriteiten van de patiënt en indien relevant:

De eventueel aanwezige co-morbiditeiten.
De uitgebreidheid van de eventuele chirurgische behandeling.
De levensverwachting.

Overwegingen

Specifieke overwegingen voor Deelvraag 1 - indicaties tijdens de initiële work-up

Er werd geen systematisch literatuuronderzoek verricht naar de deelvraag over de indicaties voor onderzoek ten tijde van de initiële diagnostiek van patiënten met een hoofd-hals tumor. In de door de werkgroepgeïdentificeerde literatuur werd de incidentie van afstandsmetastasen beschreven per subsite van de tumor (Pisani, 2020; Xu, 2017), per stadium (Pisani, 2020), of per indicatie (De Bree, 2000).

Pisani (2020) gaf in een congresrapport per tumor-subsite incidenties van afstandsmetastasen op basis van meerdere referenties. De gerapporteerde subsites waren de neusholte (1,90%), paranasale sinussen (3.50%), mondholte (4.50%), larynx (5,00%), orofarynx (5,90%), nasofarynx (11,00%) en hypofarynx (16,00%).

Xu (2017) includeerde vijf prospectieve diagnostische accuratesse studies die patiënten met nasofaryngeale carcinomen includeerden. De mediane incidentie van afstandsmetastasen in deze studies was 14,4%. Er werd door Pisani (2020) op basis van vier studies een figuur gepresenteerd over het risico per T- en N-stadium. Hierbij kan gezien worden dat het risico toeneemt naar mate de T- en N-stadia avanceren. De hier gerapporteerde risico’s werden uit het gepresenteerde figuur benaderd: T1 (1 tot 8%), T2 (7 tot 13%), T3 (12 tot 16%), T4 (15 tot 21%) en N0 (3 tot 5%), N1 (11 tot 20%), N2 (18 tot 22%), N3 (25 tot 30%). Twee studies (Garavello, 2006; Liu, 2018) van de vier studies, door Pisani (2020) beschreven in het figuur, rapporteerden gecorrigeerde relatieve maten ten opzichte van een referentiecategorie. Deze twee studies werden niet formeel beoordeeld op het risico op vertekening.

Garavello (2006) rapporteerde voor het T-stadium relatieve risico’s voor T2 (RR = 13,4; 95%BHI: 7,8 tot 24,7), T3 (RR = 15,9; 95%BHI: 8,1 tot 28,5) en T4 (RR = 21,3; 95%BHI: 10,8 tot 34,7) ten opzichte van het T1-stadium. Voor het N-stadium werden relatieve risico’s voor N1 (RR = 6,8; 95%BHI: 3,7 tot 13,6), N2 (RR = 7,2; 95%BHI: 4,9 tot 17,5) en N3 (RR = 10,7; 95%BHI: 6,5 tot 21,2) ten opzichte van het N0-stadium. Variabelen in het multivariabele model waren leeftijd, tumorlocatie, T-stadium, N-stadium, histologische differentiatie en locoregionale controle.

Liu (2018) rapporteerde odds ratio’s voor T2 (OR = 1,53; 95%BHI: 1,37 tot 1,71), T3 (OR = 2,14; 95%BHI: 1,92 tot 2,39) en T4 (OR = 4,08; 95%BHI: 3,68 tot 4,53) ten opzichte van het T1-stadium. De odds ratio’s werden ook per N-stadium gerapporteerd, waarbij N1 (OR = 3,11; 95%BHI: 2,77 tot 3,48), N2 (OR = 5,14; 95%BHI: 4,68 tot 5.64) en N3 (OR = 12,28; 95%BHI: 10,82 tot 13,94) werden vergeleken met het N0-stadium. Variabelen in het multivariabele model waren tumorlocatie, leeftijd, etniciteit, hoog-risico HPV-status, tumor differentiatie, T-stadium en N-stadium.

Pisani (2020) beschreef tevens de risico’s per tumor-stadium, gebaseerd op drie studies: stadium I (1%), stadium II (14%), stadium III (15%), stadium IVa (20%) en stadium IVb (24%).

De Bree (2000) beschreef de incidentie van afstandsmetastasen bij verschillende klinische indicaties voor het screenen op afstandsmetastasen. In de steekproef zaten patiënten met carcinomen in de mondholte, orofarynx, hypofarynx, cervicale oesofagus, neus en paranasale sinussen, en een patiënt met lymfeklier metastasen met een onbekende primaire tumor. De incidentie werd gerapporteerd voor de volgende indicaties: totale glossectomie (0% in n=11), lymfeklier metastasen van 6 centimeter of groter (10% in n=10), bilaterale lymfeklier metastasen (13% in n=30), locoregionale terugkeer (18% in n=33), 3 of meer lymfeklier metastasen (21% in n=19), tweede primaire tumor (23% in n=13), 4 of meer lymfe klier metastasen (33% in n=9), en laag-jugulaire lymfeklier metastasen (33% in n=12). In de steekproef (n=101) werden 17 patiënten (17%) gevonden met één of meerdere afstandsmetastasen. In de thorax werden 16 metastasen gevonden (12 in de longen, 4 in de mediastinale lymfeklieren). Daarnaast werden er 4 botmetastasen gevonden en 1 levermetastase.

Specifieke overwegingen voor Deelvraag 2 - impact en misclassificaties van strategieën/modaliteiten

Er werden voor de vraag over de impact van verschillende diagnostische strategieën op patiënten geen systematische reviews gevonden die voldeden aan de inclusiecriteria. In de literatuuranalyse kon daarom geen conclusies getrokken worden ten aanzien van de impact van verschillende modaliteiten op de overleving of de keuze van behandeling van patiënten met hoofd-hals tumoren. Echter, in een observationele studie van Rohde (2017) werd in Denemarken onderzocht of het type diagnostiek de keuze van de vervolgbehandeling veranderde bij het detecteren van afstandsmetastasen. In de studie werd FDG-PET/CT (4MBq/kg) vergeleken met een gecombineerde thorax röntgenbeelden en MRI bij 303 patiënten met hoofd-hals tumoren (mediane leeftijd: 54 (range: 22 tot 89), 75% mannelijke deelnemers). Alle patiënten ondergingen beide diagnostische strategieën. In een multidisciplinair overleg werden keuzes gemaakt over de behandeling die door de FDG-PET/CT óf door de gecombineerde thorax röntgen afbeelding en MRI werden geïnformeerd. Drie maanden later werd er in een nieuw multidisciplinair overleg de complementaire diagnostiek (dat wil zeggen FDG-PET/CT in het geval de röntgenbeelden en MRI eerst werden besproken, en vice versa). Er werd een verschil in behandelintentie gerapporteerd van 8% (95% BHI: 4.8-11.5%, p<0.01). Na diagnostiek met FDG-PET/CT werden er meer patiënten behandeld met een palliatieve intentie in plaats van een curatieve intentie ten opzichte van gecombineerde diagnostiek met röntgenbeelden en MRI. Rohde (2017) concludeerde dat beslissingen van een multidisciplinair team omtrent de behandelintentie veranderden door een strategie gebaseerd op PET/CT wanneer vergeleken met een standaard strategie met thorax röntgenbeelden en MRI.

Ten aanzien van de accuratesse van verschillende modaliteiten voor het detecteren van afstandsmetastasen zou FDG-PET/CT wellicht minder vals negatieve classificaties opleveren dan een conventionele work-up bij patiënten met een nasofarynxcarcinoom (Xu, 2017). De testprestatie van FDG-PET ten opzichte van een conventionele work-up werd afgezet in een hypothetisch cohort met een prevalentie van 14.3% (zie Tabel 2). FDG-PET lijkt per 1000 personen één persoon meer als vals positief classificeren dan een conventionele work-up. Echter, FDG-PET lijkt per 1000 personen 63 personen minder te classificeren als vals negatief. Bij de gerapporteerde sensitiviteit en specificiteit in patiënten met nasofarynxcarcinomen (Xu, 2017) bleek dat er voor een conventionele work-up 2,63 personen (afgerond: 3 personen) nodig zijn om bij één persoon de aandoening te detecteren, tegenover 1.22 personen (afgerond: 2 personen) voor één detectie van de aandoening door FDG-PET.

Tabel 2 Test prestaties op basis van de gerapporteerde diagnostische accuratesse in patiënten met een nasofarynxcarcinoom uit Xu (2017)

	Sensitiviteit (95%BHI)	Specificiteit (95%BHI)	Aantal vals positieven in een hypothetisch cohort van n=1000 bij een prevalentie van 14.3%	Aantal vals negatieven in een hypothetisch cohort van n=1000 bij een prevalentie van 14.3%	Aantal benodigd om één keer de ziekte te detecteren (NND)*
Conventioneel	0.40 (95%BHI: 0.32-0.48)	0.98 (95%BHI: 0.97-0.99)	19 (95%BHI: 11-28)	86 (95%BHI: 74-97)	2.63
FDG-PET	0.84 (95%BHI: 0.77-0.89)	0.98 (95%BHI: 0.96-0.99)	20 (95%BHI: 12-30)	23 (95%BHI: 15-33)	1.22
*NND: Number Needed to Detect a disease, uit Linn (2006)

Uit de literatuuranalyse blijkt dat er waarschijnlijk geen aanvullend risico bestaat op het onterecht detecteren van afstandsmetastasen (dat wil zeggen vals positief) door modaliteiten als röntgen en ultrasound in vergelijking met FDG-PET/CT bij patiënten met nasofarynxcarcinomen. Voor andere tumorlocaties in het hoofd-hals gebied werd er geen literatuur gevonden met betrekking tot de diagnostische accuratesse. Er werden tevens drie systematische reviews gevonden die niet aan de selectiecriteria voldeden (dat wil zeggen zij rapporteerden geen fout-positieven en -negatieven), maar wel (deels) relevant werden geacht (Blatt, 2016; Xu, 2012).

Blatt (2016) voerde een review uit waarin één studie (Fakhry, 2012) werd opgenomen die de diagnostische accuratesse van FDG-PET/PET-CT vergeleek met CT in 37 patiënten voor de detectie van afstandsmetastasen of secundaire tumoren. Tumorlocaties waren de mondholte (n=10), orofarynx (n=12, hypofarynx (n=5), larynx (n=8), nasofarynx (n=1) en de sinus maxillaris (n=1). De diagnostiek werd na een behandeling met (radio)chemotherapie ingezet tijdens de work-up vóór salvage chirurgie. Uitkomsten worden in Tabel 3 gerapporteerd. De auteurs concludeerden dat het gebruik van PET (FDG-PET/PET-CT) niet de eerste optie lijkt te zijn voor het detecteren van afstandsmetastasen of synchrone tumoren.

Tabel 3 Resultaten van Fakhry (2012) (uit Blatt (2016)) voor de detectie van afstandsmetastasen of secundaire tumoren

Type strategie	Sensitiviteit (95%CI)	Specificiteit (95%CI)	Positief voorspellende waarde (95%CI)	Negatief voorspellende waarde (95%CI)
FDG PET/PET-CT	0.92 (NR)	0.87 (NR)	0.74 (NR)	0.97 (NR)
CT	1.00 (NR)	0.94 (NR)	0.86 (NR)	1.00 (NR)
NR: Niet gerapporteerd

Xu (2012) voerde een meta-analyse uit van acht studies om het verschil in diagnostische accuratesse van ‘whole-body’ PET/PET-CT en conventionele beeldvorming (inclusief thorax CT, thorax radiologie, abdominale ultrageluid, botscan en abdominale CT) te onderzoeken in 1147 patiënten. De referentietest was histopathologie en/of een klinische of imaging follow-up (veelal na 6 maanden). Enkele steekproefkarakteristieken worden in Tabel 4 weergegeven. De gepoolde diagnostische accuratesse uitkomsten worden in Tabel 5 beschreven. Het aantal vals positieven en negatieven werden niet weergegeven en konden niet berekend worden omdat de prevalentie van afstandsmetastasen in de steekproeven niet werd gerapporteerd. De classificaties van de testen werden daarom in een hypothetisch cohort berekend aan de hand van de gerapporteerde sensitiviteit en specificiteit met 5%, 10%, en 15% prevalentie in het hypothetische cohort (Tabel 6). De auteurs concludeerden dat gebruik van een ‘whole-body’ PET/PET-CT ondersteund werd door de resultaten van de meta-analyse en dat conventionele beeldvorming een beperkte sensitiviteit had voor het evalueren van afstandsmetastasen.

Tabel 4 Studiekarakteristieken van de geïncludeerde studies in Xu (2012)

Author	Tumor location (n)	Participant age	Number of male/female	Conventional method	Follow-up
Theodoros 2001	Larynx (4) Other, unspecified (8)	53 to 78 years	100% male	Chest CT	24 months
Sigg 2003	Oropharynx (8) Hypopharynx (6) Larynx (5) Oral cavity (9) Other, unspecified (28)	24 to 84 years	66.1% male	Chest CT	Unclear
Chan 2006	Nasopharynx (131)	Unclear	70.2% male	Chest radiography, abdominal ultrasonography, bone scan	≥ 6 months
Liu 2007	Nasopharynx (n=300)	50.5 years	70.0% male	Chest radiography, abdominal ultrasonography, bone scan	≥ 6 months
Ng 2008	Oropharynx (74) Hypopharynx (86)	26 to 87 years	92.5% male	Chest and abdominal CT	≥ 12 months
Krabbe 2009	Oropharynx (40) Hypopharynx (12) Larynx (13) Oral cavity (84)	61 years	68.5% male	Chest CT	Unclear
Ng 2009	Nasopharynx (111)	24 to 83 years	76.7% male	Chest radiography, abdominal ultrasonography, bone scan	12 months
Chua 2009	Nasopharynx (78)	Unclear	83.3% male	Chest radiography, abdominal ultrasonography, bone scan	≥ 12 months

Tabel 5 Gepoolde resultaten uit Xu (2012)

Patients	Type of strategy	Sensitivity (95%CI)	Specificity (95%CI)	Positive likelihood ratio (95%CI)	Negative likelihood ratio (95%CI)
All patients, n=1147 (nasopharynx + non-nasopharynx)	Whole body PET/PET-CT	0.83 (0.76–0.88)	0.96 (0.94–0.97)	20.4 (14.5–28.5)	0.17 (0.12–0.25)
All patients, n=1147 (nasopharynx + non-nasopharynx)	Conventional anatomic imaging, including CT	0.44 (0.29–0.61)	0.96 (0.88–0.98)	9.9 (3.8–25.5)	0.59 (0.44–0.77)
Non-nasopharynx, n=377	Whole body PET/PET-CT	0.85 (0.73-0.93)	0.95 (0.91-0.97)	16.0 (9.8-26.1)	0.15 (0.08-0.30)
Non-nasopharynx, n=377	Conventional anatomic imaging, including CT	0.62 (0.43-0.78)	0.93 (0.69-0.99)	8.8 (2.0-40.1)	0.41 (0.27-0.62)

Tabel 6 Classificaties van testen uit Xu (2012) in een hypothetisch cohort met een prevalentie van 5%, 10% en 15%

Test	Test classificatie	Aantal patiënten (95%BHI) in een hypothetisch cohort van n=1000
Test	Test classificatie	Prevalentie: 5%	Prevalentie: 10%	Prevalentie: 15%
Whole body PET/PET-CT (alle patiënten)	Terecht Positief	42 (38 tot 44)	83 (76 tot 88)	124 (114 tot 132)
	Fout negatief	8 (6 tot 12)	17 (12 tot 24)	26 (18 tot 36)
	Terecht negatief	912 (893 tot 922)	864 (846 tot 873)	816 (799 tot 825)
	Fout positief	38 (28 tot 57)	36 (27 tot 54)	34 (25 tot 51)
Conventional anatomic imaging, including CT (alle patiënten)	Terecht Positief	22 (14 tot 31)	44 (29 tot 61)	66 (44 tot 92)
	Fout negatief	28 (19 tot 36)	56 (39 tot 71)	84 (58 tot 106)
	Terecht negatief	912 (836 tot 931)	864 (792 tot 882)	816 (748 tot 833)
	Fout positief	38 (19 tot 114)	36 (18 tot 108)	34 (17 tot 102)
Whole body PET/PET-CT (zonder nasofarynx)	Terecht Positief	43 (37 tot 47)	85 (73 tot 93)	128 (110 tot 140)
	Fout negatief	7 (3 tot 13)	15 (7 tot 27)	22 (10 tot 40)
	Terecht negatief	903 (864 tot 922)	855 (819 tot 873)	808 (774 tot 825)
	Fout positief	47 (28 tot 86)	45 (27 tot 81)	42 (25 tot 76)
Conventional anatomic imaging, including CT (zonder nasofarynx)	Terecht Positief	31 (22 tot 39)	62 (43 tot 78)	93 (65 tot 117)
	Fout negatief	19 (11 tot 28)	38 (22 tot 57)	57 (33 tot 85)
	Terecht negatief	884 (656 tot 941)	837 (621 tot 891)	791 (586 tot 842)
	Fout positief	66 (9 tot 294)	63 (9 tot 279)	59 (8 tot 264)

Overkoepelende overwegingen

In een kwalitatieve studie met focusgroepen bestaande uit patiënten met hoofd-halstumoren (n=21) en hun zorgverleners (n=19) werd geconcludeerd dat patiënten het belangrijk vinden om informatie te ontvangen over de levensverwachting (Hoesseini, 2020). In een andere cohortstudie (Windon, 2019) konden patiënten met hoofd-halstumoren (n=150) aangeven wat de hoogste behandelprioriteit voor hen had. Uit 12 onderwerpen werden genezing, overleving, en slikfunctie in deze volgorde als hoogste prioriteit gekozen. In deze studie observeerden de auteurs ook dat de prioriteit voor overleving wellicht af kan nemen bij een toenemende leeftijd van de patiënt (Windon, 2019). De levensverwachting is onder andere afhankelijk van de aanwezigheid van afstandsmetastasen. Het lijkt daarom aannemelijk dat patiënten over het algemeen aanvullend onderzoek naar de aanwezigheid van afstandsmetastasen wensen. Een nadeel van aanvullende onderzoeken is het ondergaan van zowel de emotionele belasting als tijdsbelasting voor de patiënt. Daarnaast kan er sprake zijn van fout-negatieve classificatie door de test, waardoor men onterecht wellicht geen passende interventies ontvangt. Ook kan er sprake zijn van een fout-positieve misclassificatie of de detectie van incidentalomen die geen behandeling behoeven, maar mogelijk wel een verdere emotionele belasting veroorzaken. Zorg waarin de patiënt centraal staat is in toenemende mate terrein aan het winnen binnen onze gezondheidszorg. Met de beschikbare prevalentiegetallen van afstandsmetastasen bij verschillende prognostische factoren en met wellicht een afnemende prioriteit van overleving bij patiënten met een toenemende leeftijd (zie Windon, 2019), zou gedeelde besluitvorming met de patiënt hier uitkomst bieden.

Het is te verwachten dat de wachttijden toe kunnen nemen wanneer er voor elke patiënt een FDG-PET/CT scan wordt aangevraagd. Er moet daarom rekening gehouden worden met de beperkte capaciteit en de hogere kosten van een FDG-PET/CT. Een PET-scan kost op dit moment ongeveer €1200,- tegenover ongeveer €200,- voor een CT-scan. Een echo van de hals kost rond de €86,- en een x-thorax ongeveer €45. Op dit moment worden PET/CT-scans routinematig gebruikt, waardoor er geen implementatieproblemen worden verwacht. Wel wordt opgemerkt dat er op dit moment landelijk nog wisselende indicatiestellen zijn voor het aanvragen van de PET/CT. De werkgroep ziet een CT-thorax als geschikt alternatief bij afweging van beschikbaarheid en kosten.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Aanbeveling-1

Patiënten met één of meer dan de volgende kenmerken hebben, ten tijde van de diagnose, een prevalentie van afstandsmetastase van 10% of meer: ≥ 3 lymfklieren, bilaterale lymfklieren, klier ≥ 6 cm, laag jugulaire lymfklieren, locoregionaal recidief, Tweede primaire tumor. Bij deze groepen patiënten acht de werkgroep het daarom aangewezen om diagnostiek te verrichten naar afstandsmetastasen.

Aanbeveling-2

Hoewel het aanvullende bewijs geen formele kwaliteitsbeoordeling onderging, lijkt PET/CT eventueel een hogere sensitiviteit te hebben dan conventionele diagnostiek in een indirecte vergelijking. Hierdoor zullen er mogelijk minder patiënten fout-negatief geclassificeerd worden. Gezien de indirecte vergelijking in een hypothetisch cohort lijkt de conventionele diagnostiek wellicht gelijkwaardig qua het classificeren van patiënten zonder afstandsmetastasen (dat wil zeggen terecht-negatieven en fout-positieven). De werkgroep is van mening dat een CT-thorax als een alternatief gezien kan worden indien de betere beschikbaarheid en lagere kosten mee worden gewogen.

Aanbeveling-3

Het is belangrijk om samen met de patiënt over de inzet van diagnostiek naar afstandsmetastasen te spreken en te beslissen. Afhankelijk van de (behandel)prioriteiten van de patiënt (bijvoorbeeld genezing, overleving, functiebehoud), de aanwezige co-morbiditeiten, de uitgebreidheid van de eventuele chirurgische behandeling en de eventuele levensverwachting kan er gezamenlijk besloten worden over de inzet van de diagnostiek naar afstandsmetastasen.

Onderbouwing

Achtergrond

Er is praktijkvariatie met betrekking tot het gebruik van diagnostische strategieën/ verschillende modaliteiten.

Conclusies

Clinical sub-question 1 - indications during the initial work-up

Literature conclusions could not be drawn for this clinical sub-question. Systematic searches were not performed and no studies were selected for the literature analyses.

Clinical sub-question 2 - impact and misclassifications of strategies/modalities

PICO 1 (impact)

GRADE

No conclusions could be drawn regarding the impact of different diagnostic strategies on the one-year survival and chosen treatment. None of the studies met the inclusion criteria.

PICO 2 (diagnostic misclassification)

LOW

GRADE

The evidence suggests with low certainty that FDG-PET/CT slightly reduces the number of false negative detections of distant metastasis in patients with nasopharyngeal carcinoma compared to conventional work-ups.

Sources: (Xu, 2017)

GRADE

No conclusions could be drawn regarding the number of false negative detections of distant metastasis in patients with head and neck carcinomas other than nasopharynx carcinomas.

MODERATE

GRADE

FDG-PET/CT probably does not reduce the number of false positive detections of distant metastasis in patients with nasopharyngeal carcinoma compared to conventional work-ups.

Data for other subsites in the head and neck region was not found.

Sources: (Xu, 2017)

GRADE

No conclusions could be drawn regarding the number of false positive detections of distant metastasis in patients with head and neck carcinomas other than nasopharynx carcinomas.

GRADE

No conclusions could be drawn regarding the effect of different diagnostic strategies on costs. None of the included studies reported costs.

GRADE

No conclusions could be drawn regarding the effect of different diagnostic strategies on radiation exposure. None of the included studies reported radiation exposure outcomes.

Samenvatting literatuur

Description of studies

Clinical sub-question 1 - indications during the initial work-up

Systematic searches were not performed. No studies were selected for the literature analyses concerning indications for diagnosis during the initial work-up.

Clinical sub-question 2 - impact and misclassifications of strategies/modalities

PICO 1 (impact)

No systematic reviews were included in the literature analysis of PICO 1.

PICO 2 (diagnostic accuracy)

Xu (2017) conducted a meta-analysis of four studies investigating difference in accuracy of F-FDG PET/CT and conventional work-ups (skeletal scintigraphy, chest X-ray examination and liver ultrasound) in a total of 1029 patients with primary nasopharyngeal carcinomas, from which results were compared with biopsy, imaging and clinical follow-up of at least six months. Brief characteristics are shown in Table 1. Xu (2017) searched MEDLINE, EMBASE, the Cochrane Library, and the Chinese database CBMDisc, which was last updated on the 3^rd of October 2016. Studies were included when: 18F-FDG PET/CT and conventional work-ups were used to detect whole-body distant in patients with nasopharyngeal carcinomas, per patient statistics were reported (including true positives and negatives, and false positives and negatives), and biopsy, imaging, and/or clinical follow-up were used as a reference standard. The largest study was selected when there were multiple cohorts with overlapping data. Studies were excluded when: patients had residual or recurrent nasopharyngeal carcinoma, the study sample contained a mixture of patients with untreated and residual or recurrent disease (if data of untreated patients could not be obtained), the study enrolled patients with no evidence of distant metastasis by conventional work-up, and when the study was a case report / conference abstract / review. Two authors independently assessed the study quality using the QUADAS-II tool.

Table 1 Charactistics of studies included by Xu (2017)

	Mean age	Number of male/female	Prevalence distant metastasis	Follow-up
Chua 2009	50.00	60/18	7.7%	≥ 6 months
Ng 2009	48.90	84/27	14.4%	≥ 12 months
Zhang 2011	45.00	201/56	15.2%	≥ 36 months
Tang 2013	46.00	474/109	14.8%	≥ 12 months

Results

Clinical sub-question 1 - indications during the initial work-up

Systematic searches were not performed. No studies were selected for the literature analyses concerning indications for diagnosis during the initial work-up.

Clinical sub-question 2 - impact and misclassifications of strategies/modalities

PICO 1 (impact)

No studies could be included for the literature analysis of PICO 1.

PICO 2 (diagnostic misclassification)

False negatives

Xu (2017) reported the false negatives, sensitivity, and prevalence per study. False negatives per 1000 patients were calculated from the pooled sensitivity for FDG-PET/CT (0.84, 95%CI: 0.77 to 0.89) and CWU (0.40, 95%CI: 0.32 to 0.48) reported by Xu (2017) at a pre-test probability of 14.3%. The number of false negatives for FDG-PET/CT was 63 per 1000 patients less than for CWU. FDG-PET/CT had 23 false negatives (95%CI: 15 to 33) compared to 86 false negatives (95%CI: 74 to 97) for CWU.

False positives

Xu (2017) reported the false positives, specificity, and prevalence per study. False positives per 1000 patients were calculated from the pooled specificity for FDG-PET/CT (0.98, 95%CI: 0.96 to 0.99) and CWU (0.98, 95%CI: 0.97 to 0.99) reported by Xu (2017) at a pre-test probability of 14.3%. The number of false positives for FDG-PET/CT was 1 per 1000 patients more than for CWU. FDG-PET/CT had 20 false positives (95%CI: 12 to 30) compared to 19 false positives (95%CI: 11 to 28) for CWU.

Costs

None of the included studies reported costs.

Radiation exposure

None of the included studies reported radiation exposure.

Level of evidence of the literature

Clinical sub-question 1 - indications during the initial work-up

Systematic searches were not performed. No studies were selected for the literature analyses concerning indications for diagnosis during the initial work-up.

Clinical sub-question 2 - impact and misclassifications of strategies/modalities

PICO 1 (impact)

No studies could be included for the literature analysis of PICO 1.

PICO 2 (diagnostic misclassification)

False negatives

Level of evidence for diagnostic studies starts at high level, but was downgraded to low because of risk of bias (one level, see Xu (2017) and risk of bias table: High or unclear risks regarding patient selection, unclear risks regarding reference standard and flow and timing) and imprecision (one level, due to wide confidence intervals of FDG-PET/CT sensitivity). Publication bias was not assessed.

False positives

Level of evidence for diagnostic studies starts at high level, but was downgraded to moderate because of risk of bias (one level, see Xu (2017) and risk of bias table: High or unclear risks regarding patient selection, unclear risks regarding reference standard and flow and timing). Publication bias was not assessed.

Costs

The level of evidence could not be determined as none of the included studies reported costs.

Radiation exposure

The level of evidence could not be determined as none of the included studies reported radiation exposure.

Zoeken en selecteren

Clinical sub-question 1 - indications during the initial work-up

Systematic searches were not performed for the clinical question concerning indications for diagnosis during the initial work-up.

Clinical sub-question 2 - impact and misclassifications of strategies/modalities

Systematic searches were performed for the second underlying clinical sub-question only, concerning the impact and accuracy of diagnostic tests. Two PICOs were used:

PICO 1 (impact)

What are the (un)beneficial effects of a diagnostic strategy (or modality) to detect distant metastases and secondary primary tumors in the initial work-up on the one-year survival and choice of treatment in patients with head and neck carcinomas?

P: patients with a head and neck carcinoma;

I: Diagnostic strategy or modality (PET-scan, CT-thorax (incl. LODO-CT) or X-thorax) to detect distance metastasis;

C: other diagnostic strategy (PET-scan, CT-thorax (incl. LODO-CT) or X-thorax) to detect distance metastasis;

O: one-year survival, chosen treatment (yes/no, type of treatment).

PICO 2 (diagnostic misclassification)

What is the diagnostic accuracy of diagnostic strategies/modalities to detect distance metastasis and second primary tumors in the initial work-up of patients with head and neck carcinomas?

P: patients with a head and neck carcinoma;

I: diagnostic strategy or modality (PET-scan, CT-thorax (incl. LODO-CT) or X-thorax) to detect distance metastasis;

C: other diagnostic strategy (PET-scan, CT-thorax (incl. LODO-CT) or X-thorax) to detect distance metastasis;

R: disease progression regarding distant metastasis after one year as detected with a PET-scan or pathological report;

O: number of false negatives, number of false positives, costs, radiation exposure.

Relevant outcome measures

The guideline development group considered overall survival, number of false negatives and number of false positives as a critical outcome measure for decision making; and chosen treatment, costs, radiation exposure as an important outcome measure for decision making.

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

The working group defined a risk difference of 5% regarding one-year survival as a minimal clinically (patient) important difference.

Search and select (Methods)

Clinical sub-question 1 - indications during the initial work-up

Systematic searches were not performed for the clinical question concerning indications for diagnosis during the initial work-up.

Clinical sub-question 2 - impact and misclassifications of strategies/modalities

The databases (Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com)) were searched with relevant search terms until November 28^th,,2019 and December 5^th,2019. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 367 (systematic reviews and RCTs) hits.

Studies were selected based on the following criteria:

For PICO 1 (impact)

Systematic review (including evidence tables, risk of bias assessments) or RCT.
Patients with head and neck carcinoma; comparing survival and/or disease progression between different modalities.

For PICO 2 (diagnostic accuracy)

Systematic review (including evidence tables, risk of bias assessments).
Patients with head and neck carcinoma.
Comparing diagnostic accuracy, costs and/or radiation exposure between different modalities within the same population.

Twenty-seven studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 26 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods) and one study was included.

Results

Clinical sub-question 1 - indications during the initial work-up

Systematic searches were not performed. No studies were selected for the literature analyses concerning indications for diagnosis during the initial work-up.

Clinical sub-question 2 - impact and misclassifications of strategies/modalities

For PICO 1 (impact), no systematic reviews were selected for the literature analysis. However, one relevant observational study (Rohde, 2017) is described in the considerations without GRADEing the outcomes.

For PICO 2 (diagnostic accuracy), one systematic review was included in the literature analysis. Important study characteristics and results of GRADEd studies are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

Furthermore, three systematic reviews did not report the outcomes of interest and were excluded from the literature analysis (Blatt, 2016; Li, 2020; Xu, 2012). Due to their relevance they were described in the considerations without GRADEing the outcomes

Referenties

Blatt S, Ziebart T, Krüger M, Pabst AM. Diagnosing oral squamous cell carcinoma: How much imaging do we really need? A review of the current literature. J Craniomaxillofac Surg. 2016 May;44(5):538-49. doi: 10.1016/j.jcms.2016.02.003. Epub 2016 Feb 18. PMID: 26976698.
de Bree R, Deurloo EE, Snow GB, Leemans CR. Screening for distant metastases in patients with head and neck cancer. Laryngoscope. 2000 Mar;110(3 Pt 1):397-401. doi: 10.1097/00005537-200003000-00012. PMID: 10718426.
Fakhry, N., Michel, J., Colavolpe, C., Varoquaux, A., Dessi, P., & Giovanni, A. (2012). Screening for distant metastases before salvage surgery in patients with recurrent head and neck squamous cell carcinoma: a retrospective case series comparing thoraco‐abdominal CT, positron emission tomography and abdominal ultrasound. Clinical Otolaryngology, 37(3), 197-206.
Garavello W, Ciardo A, Spreafico R, Gaini RM. Risk factors for distant metastases in head and neck squamous cell carcinoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2006 Jul;132(7):762-6. doi: 10.1001/archotol.132.7.762. PMID: 16847186.
Hoesseini A, Dronkers EAC, Sewnaik A, Hardillo JAU, Baatenburg de Jong RJ, Offerman MPJ. Head and neck cancer patients' preferences for individualized prognostic information: a focus group study. BMC Cancer. 2020 May 7;20(1):399. doi: 10.1186/s12885-020-6554-8. PMID: 32380962; PMCID: PMC7203788.
Li J, Zhou H, Zhang X, Song F, Pang X, Wei Z. A two-way comparison of whole-body 18FDG PET-CT and whole-body contrast-enhanced MRI for distant metastasis staging in patients with malignant tumors: a meta-analysis of 13 prospective studies. Ann Palliat Med. 2020 Mar;9(2):247-255. doi: 10.21037/apm.2020.02.30. Epub 2020 Mar 18. PMID: 32233618.
Linn S, Grunau PD. New patient-oriented summary measure of net total gain in certainty for dichotomous diagnostic tests. Epidemiol Perspect Innov. 2006 Oct 5;3:11. doi: 10.1186/1742-5573-3-11. PMID: 17022816; PMCID: PMC1635036.
Liu JC, Bhayani M, Kuchta K, Galloway T, Fundakowski C. Patterns of distant metastasis in head and neck cancer at presentation: Implications for initial evaluation. Oral Oncol. 2019 Jan;88:131-136. doi: 10.1016/j.oraloncology.2018.11.023. Epub 2018 Nov 27. PMID: 30616783.
Pisani P, Airoldi M, Allais A, Aluffi Valletti P, Battista M, Benazzo M, Briatore R, Cacciola S, Cocuzza S, Colombo A, Conti B, Costanzo A, Della Vecchia L, Denaro N, Fantozzi C, Galizia D, Garzaro M, Genta I, Iasi GA, Krengli M, Landolfo V, Lanza GV, Magnano M, Mancuso M, Maroldi R, Masini L, Merlano MC, Piemonte M, Pisani S, Prina-Mello A, Prioglio L, Rugiu MG, Scasso F, Serra A, Valente G, Zannetti M, Zigliani A. Metastatic disease in head & neck oncology. Acta Otorhinolaryngol Ital. 2020 Apr;40(SUPPL. 1):S1-S86. doi: 10.14639/0392-100X-suppl.1-40-2020. PMID: 32469009; PMCID: PMC7263073.
Rohde M, Nielsen AL, Johansen J, Sørensen JA, Diaz A, Asmussen JT, Gerke O, Thomassen A, Gyldenkerne N, Døssing H, Bjørndal K, Høilund-Carlsen PF, Godballe C. Up-front PET/CT changes treatment intent in patients with head and neck squamous cell carcinoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018 Apr;45(4):613-621. doi: 10.1007/s00259-017-3873-3. Epub 2017 Nov 10. PMID: 29124279.
Windon MJ, D'Souza G, Faraji F, Troy T, Koch WM, Gourin CG, Kiess AP, Pitman KT, Eisele DW, Fakhry C. Priorities, concerns, and regret among patients with head and neck cancer. Cancer. 2019 Apr 15;125(8):1281-1289. doi: 10.1002/cncr.31920. Epub 2019 Jan 15. PMID: 30645761; PMCID: PMC6443481.
Xu C, Zhang Y, Peng L, Liu X, Li WF, Sun Y, Zhang X, Lin XP, Liu Q, Ma J. Optimal Modality for Detecting Distant Metastasis in Primary Nasopharyngeal Carcinoma during Initial Staging: A Systemic Review and Meta-analysis of 1774 Patients. J Cancer. 2017 Apr 10;8(7):1238-1248. doi: 10.7150/jca.18361. PMID: 28607599; PMCID: PMC5463439.
Xu G, Li J, Zuo X, Li C. Comparison of whole body positron emission tomography (PET)/PET-computed tomography and conventional anatomic imaging for detecting distant malignancies in patients with head and neck cancer: a meta-analysis. Laryngoscope. 2012 Sep;122(9):1974-8. doi: 10.1002/lary.23409. Epub 2012 Jul 2. PMID: 22753007.

Evidence tabellen

Evidence table for systematic reviews of diagnostic test accuracy studies

Research question:

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Index test

(test of interest)

Reference test

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Xu, 2017

SR and meta-analysis

Literature search up to October 2016

A: Chua, 2009

B: Ng, 2009

C: Zhang 2011

D: Tang, 2013

Study design:

A: Prospective

B: Prospective

C: Retrospective

D: Prospective

Setting and Country:

A: Singapore

B: Taiwan

C: China

D: China

Source of funding and conflicts of interest:

Not reported per study; SR funding: National Science & Technology Pillar Ptrogram during the Twelft Five-year Plan Period; Science and Technology Project of Guangzhou City, China; Planned Science and Technoolgy Project of Guangdong Province, China; health & medical collaborative innovation project of Guangzhou City, China; National Natural Science Foundation of China.
SR conflicts of interest: none

Inclusion criteria SR:

- 18F-FDG PET/CT and CWUs (conventional workups, that is, skeletal

scintigraphy, chest X-ray examination, and liver

ultrasound) were used for detecting

whole-body distant metastasis in NPC (primary nasopharyngeal carcinoma)
- Per-patient

statistics including true positive, false positive, true

negative, and false negative number were reported

- Among reports that pertained to overlapping

patient cohorts, we retained the largest study to avoid

duplication of information

- At least one of the following strategies was used as the reference

standard: biopsy, imaging or clinical follow-up.

Exclusion criteria SR:

- Studies enrolled patients with residual/

recurrent NPC
- Studies enrolled mixed patients

with untreated and residual/recurrent disease, if

relevant data regarding the untreated patients could

not be obtained
- Studies enrolled patients with no

evidence of distant metastasis on CWUs
- Case

reports, conference abstracts and reviews.

10 studies included (4 included in comparison FDG-PET/CT versus CWU)

Important patient characteristics:

N (male/female), mean age

A: 78 (60/18) patients, 50.00 years
B: 111 (84/27) patients, 48.90 years

C: 257 (201/56) patients, 45.00 years

D: 583 (474/109) patients, 46.00 years

Describe index and comparator tests* and

cut-off point(s):

A-1: F-FDG PET/CT (dose 370 MBq; uptake time 60 min; analysis method: semi-quantitive (three-point scale))
A-2: CWU
A-3: other modalities (PET alone; CT of thorax & adomen+skeletal scintigraphy)

B-1: F-FDG PET/CT (dose 370 MBq; uptake time 50-70 min; analysis method: NR))

B-2: CWU

C-1: F-FDG PET/CT (dose 296-440 MBq; uptake time 45-60 min; analysis method: NR)

C-2: CWU

D-1:F-FDG PET/CT (dose 5,5 MBq/kg; uptake time 45-60 min; analysis method: semi-quantitive (three-point scale))

D-2: CWU
D-3: other modalities (PET/CT + CWU)

Describe reference test and cut-off point(s):

A: biopsy, imaging and clinical follow-up

B: biopsy, imaging and clinical follow-up

C: biopsy, imaging and clinical follow-up

D: biopsy, imaging and clinical follow-up

Prevalence (%)

(based on refence test at specified cut-off point)

A: 7.7%

B: 14.4%

C: 15.2%

D:14.8%

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%)

Not reported

Reasons for incomplete outcome data described?

Not reported

Endpoint of follow-up:

A: ≥ 6 months

B: ≥ 12 months

C: ≥ 36 months

D: ≥ 12 months

Sensitivity/specificiaty

(e.g. sensitivity / specificity (%))

A-1: 0.83 (0.36-1.00) / 0.97 (0.90-1.00)

A-2: 0.33 (0.04-0.78) / 0.90 (0.81-0.96)

B-1: 0.81 (0.54-96) / 0.97 (0.91-0.99)

B-2: 0.25 (0.07-0.52) / 0.99 (0.94 – 1.00)

C-1: 0.87 (0.73-0.96) / 0.98 (0.95-0.99)

C-2: 0.56 (0.40-0.72) / 0.99 (0.96 – 1.00)

D-1: 0.83 (0.73-0.90) / 0.98 (0.96-0.99)

D-2: 0.36 (0.26 – 0.47) / 0.98 (0.97 – 0.99)

Pooled characteristic (type of statistical analysis not reported) per index test:

FDG-PET/CT
sensitivity:

0.837 (95% CI 0.767-0.893)

I²=0.0%

Specificity:
0.977 (0.965-0.978)
I²=0.0%

CWU

Sensitivity:
0.401 (0.321-0.485)
i² = 54.1%
p<0.001
specificity:
0.978 (0.967-0.987)
I²=76.5%

P=0.892

Study quality (ROB): assessed by QUADASmethod used and results per individual study. Risk of bias was unclear for reference standards and flow and timing for all studies.

Place of the index test in the clinical pathway: detecting distant metastasis in primary NPC during initial staging

Choice of cut-off point: not reported

*comparator test equals the C of the PICO; two or more index/ comparator tests may be compared; note that a comparator test is not the same as a reference test (golden standard)

Table of quality assessment for systematic reviews of diagnostic studies

Based on AMSTAR checklist (Shea, 2007; BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher, 2009; PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

Research question:

Study

First author, year

Appropriate and clearly focused question?¹

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?²

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?³

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?⁴

Yes/no/unclear

Assessment of scientific quality of included studies?⁵

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?⁶

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?⁷

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?⁸

Yes/no/unclear

Xu, 2017

Yes

No (excluded studies were not reported)

Yes

No (not reported for included studies)

Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate (in relation to the research question to be answered in the clinical guideline) and predefined.
Search period and strategy should be described; at least Medline searched.
Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons.
Characteristics of individual studies relevant to the research question (PICO) should be reported.
Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (preferably QUADAS-2; COSMIN checklist for measuring instruments) and taken into account in the evidence synthesis.
Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, diagnostic tests (strategy) to allow pooling? For pooled data: at least 5 studies available for pooling; assessment of statistical heterogeneity and, more importantly (see Note), assessment of the reasons for heterogeneity (if present)? Note: sensitivity and specificity depend on the situation in which the test is being used and the thresholds that have been set, and sensitivity and specificity are correlated; therefore, the use of heterogeneity statistics (p-values; I²) is problematic, and rather than testing whether heterogeneity is present, heterogeneity should be assessed by eye-balling (degree of overlap of confidence intervals in Forest plot), and the reasons for heterogeneity should be examined.
There is no clear evidence for publication bias in diagnostic studies, and an ongoing discussion on which statistical method should be used. Tests to identify publication bias are likely to give false-positive results, among available tests, Deeks’ test is most valid. Irrespective of the use of statistical methods, you may score “Yes” if the authors discuss the potential risk of publication bias.
Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.

Table of excluded studies

Author and year	Reason for exclusion
Systematic reviews
Blatt, 2016	See description of not graded studies PICO 2
de Mones, 2013	French language, methodology not available
Evangelista, 2014	Narrative review
Facey, 2007	PICO1: Relevant outcome on changes in management regarding radiotherapy planning, butnot focusing on disant metastasis. PICO2: Not all relevant data reported, more recent reviews available
Gao, 2013	Individual study data or pooled regarding head and neck carcinoma patients only not reported
Gao, 2014	No comparison
Kolarova, 2012	Wrong PICO (patient)
Li, 2020	See description of not grade studies PICO 2
Liu, 2017	No comparison
Maruyama, 2018	No systematic review
Samuelian, 2013	No systematic review
Shen, 2014	No comparison
Vellayappan, 2014	No comparison
Vermeersch, 2003	Not all relevant data reported, more recent reviews available
Xi, 2015	No comparison
Xu, 2011	No comparison
Xu, 2012a	No comparison
Xu, 2012b	See description of not graded studies PICO 2
RCTs
Dietl, 2008	No comparison
Dizendorf, 2003	No comparison
Douglas, 2003	Narrative review
Kim, 2017	Wrong PICO (outcome)
Kitagawa, 2002	Wrong PICO (outcome)
Kuta, 2018	Wrong PICO (outcome)
Liao, 2010	No comparison with other modality
Rohde, 2018	No RCT
Sanli, 2018	Narrative review
Schmid, 2003	Wrong PICO (outcome)
Spanu, 2009	Wrong PICO (outcome)

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld :

Laatst geautoriseerd :

Geplande herbeoordeling : 01-01-2027

De geldigheid van de richtlijnmodule komt te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

NB: Informatie over de autorisatiedatum, autoriserende partij(en), herbevestiging en regiehouder(s) worden ter zijne tijd na autorisatie toegevoegd aan deze alinea.

Module[1]	Regiehouder(s)[2]	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3]	Frequentie van beoordeling op actualiteit[4]	Wie houdt er toezicht op actualiteit[5]	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6]
Diagnostiek afstandsmetastasen

[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

De richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties | Patiëntenvereniging HOOFD-HALS
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland | Oncologie

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met hoofd-halstumoren.

Werkgroep

Prof. Dr. R. de Bree, KNO-arts/hoofd-halschirurg, UMC Utrecht, Utrecht, NVKNO (voorzitter)
Dr. M.B. Karakullukcu, KNO-arts/hoofd-halschirurg, NKI, Amsterdam, NVKNO
Dr. H.P. Verschuur, KNO-arts/hoofd-halschirurg, Haaglanden MC, Den Haag, NVKNO
Dr. M. Walenkamp, AIOS-KNO, LUMC, Leiden, NVKNO
Dr. A. Sewnaik, KNO-arts/hoofd-halschirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVKNO
Drs. L.H.E. Karssemakers, MKA-chirurg-oncoloog/hoofd-hals chirurg, NKI, Amsterdam, NVMKA
Dr. M.J.H. Witjes, MKA-chirurg-oncoloog, UMC Groningen, Groningen, NVMKA
Drs. L.A.A. Vaassen, MKA-chirurg-oncoloog, Maastricht UMC+, Maastricht, NVMKA
Drs. W.L.J. Weijs, MKA-chirurg-oncoloog, Radboud UMC, Nijmegen, NVKMA
Drs. E.M. Zwijnenburg, Radiotherapeut-oncoloog, Radboud UMC, Nijmegen, NVRO
Dr. A. Al-Mamgani, Radiotherapeut-oncoloog, NKI, Amsterdam, NVRO
Prof. Dr. C.H.J. Terhaard, Radiotherapeut-oncoloog, UMC Utrecht, Utrecht, NVRO
Drs. J.G.M. Van den Hoek, Radiotherapeut-oncoloog, UMC Groningen, Groningen, NVRO
Dr. E. Van Meerten, Internist-oncoloog, Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam, NIV
Dr. M. Slingerland, Internist-oncoloog, LUMC, Leiden, NIV
Drs. M.A. Huijing, Plastisch Chirurg, UMC Groningen, Groningen, NVPC
Prof. Dr. S.M. Willems, Klinisch patholoog, UMC Groningen, Groningen, NVVP
Prof. Dr. E. Bloemena, Klinisch patholoog, Amsterdam UMC, locatie Vumc, Amsterdam, NVVP
R.A. Burdorf, Voorzitter dagelijks bestuur patiëntenvereniging, Patiëntenvereniging HOOFD-HALS, PvHH
P.S. Verdouw, Hoofd infocentrum patiëntenvereniging, Patiëntenvereniging HOOFD-HALS, PvHH
A.A.M. Goossens, Verpleegkundig specialist oncologie, Haaglanden MC, Den Haag, V&VN
Dr. P. de Graaf, Radioloog, Amsterdam UMC, Amsterdam, NVvR
Dr. W.V. Vogel, Nucleair geneeskundige/radiotherapeut-oncoloog, NKI, Amsterdam, NVNG
Drs. G.J.C. Zwezerijnen, Nucleair geneeskundige, Amsterdam UMC, Amsterdam, NVNG

Klankbordgroep

Dr. C.M. Speksnijder, Fysiotherapeut, UMC Utrecht, Utrecht, KNGF
Ir. A. Kok, Diëtist, UMC Utrecht, Utrecht, NVD
Dr. M.M. Hakkesteegt, Logopedist, Erasmus MC, Rotterdam, NVvLF
Drs. D.J.M. Buurman, Tandarts-MFP, Maastricht UMC+, Maastricht, KNMT
W. Van der Groot-Roggen, Mondhygiënist, UMC Groningen, Groningen, NVvM
Drs. D.J.S. Dona, Bedrijfsarts/Klinisch arbeidsgeneeskundige oncologie, Radboud UMC, Nijmegen, NVKA
Dr. M. Sloots, Ergotherapeut, UMC Utrecht, Utrecht
J. Poelstra, Medisch maatschappelijk werkster, op persoonlijke titel

Met dank aan

Maarten Donswijk, Nucleair geneeskundig, AVL

Met ondersteuning van

Dr. J. Boschman, Senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. C. Gaasterland, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. A. Van der Hout, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. L. Oostendorp, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Drs. M. Oerbekke, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Drs. A. Hoeven, Junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
*Bree, de*	KNO-arts/hoofd-halschirurg, UMC Utrecht	* Lid Algemeen Bestuur Patiëntenvereniging Hoofd-Hals (onbetaald) * Voorzitter Research Stuurgroep NWHHT * Lid Richtlijnen commissie NWHHT * Lid dagelijks bestuur NWHHT * Lid Clinical Audit Board van de Dutch Head and Neck Audit (DHNA) * Lid wetenschappelijk adviescommissie DORP * Voorzitter Adviescommissie onderzoek hoofd-halskanker (IKNL/PALGA/DHNA/NWHHT)	Geen	Geen
*Slingerland*	Internist-oncoloog, LUMC	* 2018-present: Treasurer of the "Dutch Association of Medical Oncology"(NVMO - vacancy fees) * 2018-present: Member of the "Dutch Working Group for Head-Neck Tumors" (NWHHT-Systemic therapy) * 2016-present: Member of the 'Dutch Working Group for Head-Neck Tumors" (NWHHT - study group steering group (coordinating)) * 2016-present: Member of the "Dutch Working Group for Head-Neck Tumors" (NWHHT - Elderly Platform) * 2012-present: Member "Working Group for Head-Neck Tumors" (WHHT) "University Cancer Centre"(UCK) Leiden - Den Haag * 2019: Member CAB DHNA	Deelname Nationaal expert forum hoofd-halskanker MSD dd 2-5-2018 * Deelname Checkmate studie, sponsor Bristol-Myers Squibb (BMS): An open label, randomized phase 3 clinical trial of nivolumab versus therapy of investigator's choice in recurrent or metastatic platinum-refractory squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) * Deelname Commence studie, sponsor Radboud University, in collaboration with Merck Serono International SA (among several Dutch medical centers): A phase lB-II study of the combination of cetuximab and methotrexate in recurrent of metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. A study of the Dutch Head and Neck Society, MOHN01/COMMENCE study. * Deelname HESPECTA studie: Phase I study: to determine the biological activity of two HPV16E6 specific peptides coupled to Amplivant®, a Toll-like receptor ligand in non-metastatic patients treated for HPV16-positive head and neck cancer. * Deelname PINCH studie (nog niet open): PD-L1 ImagiNg to predict durvalumab treatment response in HNSCC (PINCH) trial; patiënten met biopt bewezen locally recurrent of gemetastaseerd HNSCC * Deelname ISA 101b-HN-01-17 studie (nog niet open): A randomized, Double-blind, Placebo-Controlled, Phase 2 Study of Cemiplimab versus the combination of Cemiplimab with ISA101b in the Treatment of Subjects.	In de werkgroep participeren 2 internist-oncologen, zodat één van beide de voortrekker is van modules over systemische therapie. Actie: werkgroeplid is uitgesloten van besluitvorming bij modules die betrekking hebben op de onderwerpen van de gemelde onderzoeken: nivolumab, cetuximab + methotrexaat, Amplivant, durvalumab, cemiplimab.
*Meerten, van*	Internist-oncoloog, Erasmus MC Kanker Instituut	Geen	Op dit moment Principal Investigator voor NL van gerandomiseerde fase III trial naar toegevoegde waarde van pembrolizumab aan chemoradiotherapie bij patiënten met gevorderd hoofdhalskanker. Sponsor: GlaxoSmithKline Research & Development Ltd. Studie is nog lopend, resultaten zullen pas bekend zijn na verschijning van de richtlijn. In toekomst mogelijk participatie aan door industrie gesponsorde studies op gebied van behandeling van hoofdhalskanker	In de werkgroep participeren 2 internist-oncologen, zodat één van beide de voortrekker is van modules over systemische therapie. Actie: werkgroeplid is uitgesloten van besluitvorming bij modules die betrekking hebben op het onderwerp van het gemelde onderzoeken: de toegevoegde waarde van pembrolizumab bij patiënten met gevorderd hoofdhalskanker.
*Huijing*	Plastisch chirurg, UMC Groningen	Geen	Geen	Geen
*Sewnaik*	KNO-arts/hoofd Hals chirurg, Erasmus MC	Sectorhoofd Hoofd-Hals chirurgie	Geen	Geen
*Vaassen*	MKA-chirurg-oncoloog, Maastricht UMC+ / CBT Zuid-Limburg	Lid Bestuur NVMKA Waarnemend hoofd MKA-chirurgie MUMC	Geen	Geen
*Witjes*	MKA-chirurg-oncoloog, UMC Groningen	Geen	PI van KWF grant: RUG 2015 -8084: Image guided surgery for margin assessment of head & neck Cancer using cetuximab-IRDye800 cONjugate (ICON) geen financieel belang	Geen. Financiering door KWF werd niet als een belang ingeschat.
*Bloemena*	Klinisch patholoog, Amsterdam UMC (locatie Vumc) / Radboud UMC / Academisch Centrum voor Tandheelkunde Amsterdam (ACTA)	* Lid bestuur Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP) – vacatiegeld (tot 1-12-20) * Voorzitter Commissie Bij- en Nascholing (NVVP) * Voorzitter (tot 1-12-20) Wetenschappelijke Raad PALGA - onbezoldigd	Geen	Geen
*Willems*	Klinisch patholoog, UMC Groningen	Vice-vz PALGA, AB NWHHT, CAB DHNA, mede-vz en oprichter expertisegroep HH pathologie NL, Hoofdhalspathologie UMC Groningen	PDL1 trainer NL voor MSD Onderzoeksfinanciering van Pfizer, Roche, MSD, BMS, Lilly, Novartis, Bayer, Amge, AstraZeneca	Geen
*Karakullukcu*	KNO-arts/hoofd-hals chirurg, NKI/AVL	Geen	Geen	Geen
*Verschuur*	KNO-arts/Hoofd-hals chirurg, Haaglanden MC	* Opleider KNO-artsen * Dagvoorzitter	Geen	Geen
*Walenkamp*	AIOS KNO, LUMC	Geen	Geen	Geen
*Al-Mamgani*	Radiotherapeut-oncoloog, NKI/AVL	Geen	Geen	Geen
*Terhaard*	Radiotherapeut-oncoloog, UMC Utrecht	Niet van toepassing	Geen	Geen
*Hoek, van den*	Radiotherapeut-oncoloog UMCG	Niet van toepassing	Geen	Geen
*Zwijnenburg*	Radiotherapeut, Hoofd-hals Radboud UMC	Geen	Geen	Geen
*Burdorf*	Patiëntvertegenwoordiger	Geen	Geen	Geen
*Verdouw*	Hoofd Infocentrum patiëntenvereniging HOOFD HALS	Geen	Werkzaam bij de patiëntenvereniging. De achterban heeft baat bij een herziening van de richtlijn	Geen
*Karssemakers*	Hoofd-hals chirurg NKI/AVL MKA-chirurg-oncoloog Amsterdam UMC (locatie AMC) / vakgroep kaakchirurgie Amsterdam West	Niet van toepassing	Geen	Geen
*Goossens*	Verpleegkundig specialist, Haaglanden Medisch Centrum (HMC)	* Bestuurslid (penningmeester) PWHHT (onbetaald) * Lid Commissie voorlichting PVHH (onbetaald)	Geen	Geen
*Zwezerijnen*	Nucleair geneeskundige, Amsterdam UMC (locatie Vumc) PhD kandidaat, Amsterdam UMC (locatie Vumc)	Lid als nucleair geneeskundige in HOVON imaging werkgroep (bespreken van richtlijnen en opzetten/uitvoeren van wetenschappelijke studies met betrekking tot beeldvorming in de hematologie); onbetaald	Geen	Geen
*Vogel*	Nucleair geneeskundige/radiotherapeut-oncoloog, AVL	Geen	In de afgelopen jaren incidenteel advies of onderwijs, betaald door Bayer, maar niet gerelateerd aan hoofd-hals KWF-grant speekselklier toxiteit na behandeling. Geen belang bij de richtlijn	Geen
*Graaf, de*	Radioloog, Amsterdam UMC (locatie Vumc)	Bestuurslid sectie Hoofd-Hals radiologie (onbetaald)	Geen	Geen
*Weijs*	MKA-chirurg-oncoloog, Radboudumc	MKA-chirurg, Weijsheidstand B.V. Werkzaam als algemeen praktiserend MKA-chirurg, betaald (0,1 fte)	Geen	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van de patiëntenvereniging HOOFD-HALS (PVHH) voor de Invitational conference en met afgevaardigden van de PVHH in de werkgroep. Het verslag hiervan is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging HOOFD-HALS en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met hoofd-halstumoren. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnmodule (NVKNO, 2014) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de patiëntenvereniging en genodigde partijen tijdens de Invitational conference (zie bijlagen). Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Hoofd-halstumoren

Hoofd-halstumoren

Diagnostiek afstandsmetastasen

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen