Terug naar zoekresultaten

Hoofd-halstumoren

Volgen
Initiatief: NVKNO Aantal modules: 83
Bijlagen
Download richtlijn

Behandeling HPV-positieve orofarynx tumoren

Uitgangsvraag

Dienen HPV-positieve orofarynx tumoren op een andere wijze behandeld te worden dan HPV-negatieve orofarynx tumoren? Is er plaats voor de-escalatie?

Aanbeveling

De-escaleer de behandeling van patiënten met een HPV-positief orofarynxcarcinoom alleen in studieverband.

Overwegingen

De werkgroep is van mening dat, op basis van het anno 2019 beschikbare bewijs over de-escalatie strategieën, er geen reden is om HPV-positieve tumoren op een andere wijze te behandelen dan HPV-negatieve tumoren. Studies met zeer lage bewijskracht laten een lagere overleving zien in de de-escalatie groep. Volgens de werkgroep is er alleen binnen studieverband plaats voor de-escalatie van de behandeling.

 

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Alhoewel de-escalatie van de behandeling van HPV positieve orofarynxtumoren in meerdere studies is onderzocht, zijn er op dit moment slechts twee volledig uitgevoerde, gerandomiseerde studies beschikbaar. In deze studies werd concurrente radiotherapie met cetuximab vergeleken met concurrente radiotherapie met cisplatin. Van slechts één studie is op dit moment de lange-termijn follow-up data (> 3 jaar) beschikbaar (Gillison, 2019). De bewijskracht van deze ene studie is zeer laag. We zijn daarom onzeker of behandeling met cetuximab daadwerkelijk leidt tot een lagere overleving (6%-punt lager) en lagere “progression-free survival” (11%-punt lager).

 

Alhoewel de 2-jaars follow-up data van Mehanna (2019) niet voldoet aan de definitie van “lange-termijn follow-up”, laat ook deze data een lagere overleving zien in de cetuximabgroep (20/168, 11.9%) vergeleken met de cisplatingroep (6/166, 3.6%).

 

De anno 2019 beschikbare data laat geen verschil zien in complicaties, toxiciteit, kwaliteit van leven of functionele uitkomsten, zoals slikproblemen. De bewijskracht is zeer laag. We kunnen daarom niet met zekerheid stellen dat er daadwerkelijk geen verschil is.

 

De werkgroep is van mening dat, op basis van het anno 2019 beschikbare bewijs over chemoradiotherapie met cetuximab vergeleken met chemoradiotherapie met cisplatin, er geen reden is om HPV-positieve tumoren op een andere wijze te behandelen dan HPV-negatieve tumoren.

 

Na de zoekdatum in deze richtlijnmodule werden er nog twee RCTs geïdentificeerd (Gebre-Medhin, 2020; Yom, 2021).

 

Gebre-Medhin (2020) rekruteerde patiënten met stadium III-IV (volgens de UICC TNM7-classificering) orofarynx-, hypofarynx-, mondholte of larynxcarcinomen zonder metastasen op afstand die in aanmerking kwamen voor een curatieve behandeling met radiotherapie. Patiënten werden gerandomiseerd en ontvingen 400 mg/m2 intraveneuze cetuximab een week voor aanvang van de radiotherapie en vervolgens 250 mg/m2 per week (n=149) óf ontvingen wekelijks 40 mg/m2 intaveneuze cisplatin tijdens radiotherapie (n=149). In beide behandelgroepen werden patiënten geëxcludeerd (door middel van screening vóór het verstrekken van de behandeling) of vielen patiënten uit (vanwege sterfte of het stoppen van de behandeling) waardoor er bij n=144 patiënten een tumor respons evaluatie kon plaats vinden in de cetuximab-groep, tegenover n=143 in de cisplatin-groep. De tumorlocatie in de cetuximab-groep (n=125 orofarynx, n=8 mondholte, n=6 larynx, n=7 hypofarynx) en in de cisplatin-groep (n=123 orofarynx, n=7 mondholte, n=6 larynx, n=9 hypofarynx) leken gelijk tussen de groepen te zijn verdeeld. De radiotherapie had conventionele fractionering, maar patiënten met een T3-4-stadium carcinoom werden verder gerandomiseerd en ontvingen een radiotherapie dosis van 68Gy óf 73,1Gy. De patiënten werden aan de hand van p16 getest op de HPV-status. In de cetuximab-groep waren 108 patiënten (72,5%, n=14 negatief, n=1 missing) HPV-positief volgens p16 analyse, tegenover 113 patiënten (75,9%, n=11 negatief, n=1 missing) in de cisplatin groep. De auteurs vonden een niet-significant verschil in de algehele overleving op drie jaar follow-up in het voordeel van cisplatin. Daarnaast vonden de auteurs een statistisch significant verschil op de cumulatieve incidentie van het locoregionale falen op drie jaar in het voordeel van cisplatin. De auteurs rapporteerden ook dat de cumulatieve incidentie van het falen op afstand niet verschilde tussen de groepen. De dosisescalatie van radiotherapie bij T3-4-stadium carcinomen zorgde niet voor een verbeterde lokale controle. De auteurs concludeerden dat cetuximab als concomitante behandeling met radiotherapie inferieur is aan cisplatin voor locoregionale controle en dat wellicht nieuwe studies nodig zijn om subgroepen te kunnen identificeren die mogelijk baat zouden hebben bij cetuximab als concomitante behandeling (Gebre-Medhin, 2020).

 

Yom (2021) rekruteerde patiënten met histologisch aangetoonde orofaryngeale plaveiselcelcarcinomen en een Zubrod-status van 0 of 1. Deelnemers hadden HPV-positieve T1-2N1-2bM0 of T3N0-2bM0 tumoren volgens de 7e editie van het TNM-stadiëringssysteem en een rookgeschiedenis van ≤10 pakjesjaren. Hematologische en nier- en leverfuncties moesten adequaat zijn voor het toedienen van cisplatin. Patiënten werden gerandomiseerd en 152 deelnemers ontvingen intensiteitsgemoduleerde radiotherapie met concurrente cisplatin (60Gy in 30 fracties, 5 fracties per week, wekelijks 40 mg/m2 cisplatin) tegenover 147 deelnemers die alléén intensiteitsgemoduleerde radiotherapie ontvingen (60Gy, 6 fracties per week). Voor een intermediair risico volume rond de primaire locatie, de betrokken halsniveaus en de direct naastgelegen niet-betrokken halsniveaus werd 54Gy voorgeschreven. Voor de overige electief behandelde halsniveaus werd 48Gy voorgeschreven. In de cisplatin groep zaten 133 mannen en 25 vrouwen met tumoren op de volgende locaties: orofarynx (n=5, waarvan n=1 faryngeale orofarynx), tonsil of fossa tonsilaris (n=83), basis van de tong (n=68), en de posterieure faryngeale wand (n=1). Het T-stadium in deze groep was T1 (n-64), T2 (n=67) of T3 (n=26) en het N-stadium was N0 (n=6), N1 (n=28), N2a (n=24) of N2b (n=99). In de groep die alléén radiotherapie ontving zaten 124 mannen en 25 vrouwen met tumoren op de volgende locaties: orofarynx (n=13), tonsil of fossa tonsilaris (n=78) of de basis van de tong (n=58). Het T-stadium was T1 (n=51), T2 (n=80) of T3 (n=18). Het N-stadium was N0 (n=7), N1 (n=34), N2a (n=19) of N2b (n=89). Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de groepen voor algehele overleving, progressievrije overleving, het ontstaan van afstandsmetastasen en voor de verschilscore tussen baseline en een jaar later van de MDADI composietscore. Er werd een significant verschil gevonden voor het lokaal-regionaal falen, in het voordeel van de cisplatin-groep. Ook werden er meer graad 3-4 complicaties geobserveerd in de cisplatin-groep. De auteurs vermeldden dat de hoeveelheid late complicaties niet significant verschilden tussen de groepen. Er werd door de auteurs geconcludeerd dat de resultaten voldoende rechtvaardiging geven voor verder onderzoek in een fase III trial.

 

Andere de-escalatie strategieën, zoals behandeling met alleen radiotherapie of het verlagen van de radiotherapie of chemotherapie dosis, zijn niet in gerandomiseerd onderzoek onderzocht.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Windon (2019) onderzocht in een prospectieve studie de behandelingsdoelen van patiënten met HPV-positieve orofarynxtumoren voorafgaand aan hun behandeling en na hun behandeling. Patiënten (n=37) vulden tweemaal (bij diagnosestelling en gemiddeld 10 maanden later) een vragenlijst in over hun behandelingsdoelen en zorgen. Uit deze studie bleken behandelingsdoelen voor het grootste deel onveranderd. Patiënten vonden genezing van de kanker, overleving en slikken zowel voor als na de behandeling het belangrijkst. De enige significante verandering was dat na de behandeling patiënten “een vochtige mond hebben” belangrijker vonden dan voorafgaand aan de behandeling.

 

Op basis van de bevindingen van Windon (2019) stelt de werkgroep dat zij het gerechtvaardigd vinden om bij het formuleren van de aanbeveling ervan uit te gaan dat in het algemeen patiënten de behandelingsoptie met de beste kans op genezing en overleving zullen prefereren.

 

Kosten (middelenbeslag)

De werkgroep heeft geen informatie gevonden over de kosteneffectiviteit van de-escalatie strategieën. De werkgroep heeft dit aspect daarom niet meegewogen bij het formuleren van de aanbeveling. De werkgroep verwacht geen relevante impact op de zorgkosten door de aanbeveling.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De werkgroep is van mening dat de aanbeveling aanvaardbaar is voor zowel zorgverleners als patiënten. De werkgroep verwacht dat het uitvoeren van de aanbeveling haalbaar is en implementeerbaar. De aanbeveling sluit aan bij de huidige werkwijze in de praktijk.

Onderbouwing

Standard treatment with cisplatin-based chemoradiotherapy for stage III-IV human papillomavirus (HPV)-positive oropharyngeal cancer results in considerable acute and long-term toxicity. Wide consensus exists about the need for de-escalation treatments with decreased toxicity and similar survival. Forms of de-escalation in this setting are cetuximab-based bioradiotherapy, radiotherapy alone, lowering the dose of the radiotherapy, low dose cisplatin and minimally invasive transoral surgery followed by de-intensified adjuvant therapy compared to standard dose cisplatin based concurrent chemoradiotherapy.

What are the effects of a de-escalating strategy in the treatment of human papilloma virus (HPV)-associated oropharyngeal cancer (OPC) compared to care-as-usual?

 

Radiotherapy alone or lowering the dose of the radiotherapy

-

GRADE

We found no credible literature on de-escalating strategies, such as radiotherapy alone or lowering the dose of the radiotherapy.

 

Cetuximab-based bioradiotherapy versus cisplatin-based chemoradiotherapy

Very low GRADE

Overall survival may be lower after treatment with the de-escalating strategy “cetuximab-based bioradiotherapy”, but the evidence is very uncertain.

 

Sources: (Gillison, 2019)

 

Very low GRADE

Progression free survival may be lower after treatment with the de-escalating strategy “cetuximab-based bioradiotherapy”, but the evidence is very uncertain.

 

Sources: (Gillison, 2019)

 

Very low GRADE

There may be no difference in complications/adverse events and toxicity, but the evidence is very uncertain.

 

Sources: (Gillison, 2019, Mehanna, 2019)

 

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of the de-escalating strategy “cetuximab-based bioradiotherapy” on quality of life.

 

Sources: (Mehanna, 2019)

 

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of the de-escalating strategy “cetuximab-based bioradiotherapy” on swallowing problems.

Other functional outcomes or work participation were not reported in the studies.

 

Sources: (Gillison, 2019; Mehanna, 2019)

Cetuximab-based bioradiotherapy versus cisplatin

Two RCTs (RTOG 1016 and De-ESCALaTE) directly compared the efficacy of cisplatin (CDDP) versus cetuximab (C225) given concurrently with RT as definitive treatment of p16-positive, non-metastatic, and locally advanced/unresectable OPC. In both studies p16-positive immunohistochemical staining was used as surrogate marker for HPV-positivity and both studies included patients with advanced stage tumors. Gillison 2019 published the results after a median follow-up duration of 4.5 years of the RTOG 1016 non-inferiority trial. The sample consisted of T1 (n=175), T2 (n=325), T3 (n=208), and T4 (n=97) tumors, and N0 (n=34), N1 (n=45), N2a (n=115), N2b (n=417), N2c (n=165), and N3 (n=29) lymph node metastases. Mehanna (2019) published the results of the De-ESCALaTE trial at 24 months. The sample consisted of T1-2 (n=216) and T3-4 (n=118) tumors, and N0-1 (n=81) and N2-3 (n=253) lymph node metastases. Details about these two trials are presented in Table 2b.

 

Table 2b. Details of the trials that compared cetuximab-based bioradiotherapy versus cisplatin

Trial

Intervention

(n, treatment)

Control

(n, treatment)

Outcomes

RTOG 1016

(Gillison, 2019)

n=399

 

Intravenous cetuximab at a loading dose of 400 mg/m² 5–7 days before radiotherapy initiation, followed by cetuximab 250 mg/m² weekly for seven doses (total 2150 mg/m²).

 

All patients received accelerated intensity­modulated radiotherapy delivered at 70 Gy in 35 fractions over 6 weeks at six fractions per week (with two fractions given on one day, at least 6 h apart).

 

n=406

 

Cisplatin (commercially available and obtained by each individual institution) 100 mg/m² on days 1 and 22 of radiotherapy (total 200 mg/m²)

 

 

All patients received accelerated intensity­modulated radiotherapy delivered at 70 Gy in 35 fractions over 6 weeks at six fractions per week (with two fractions given on one day, at least 6 h apart).
  • 5-yr overall survival
  • 5-yr progression-free survival
  • Toxicity
  • Swallowing
  • Dental health

De-ESCALaTE

(Mehanna, 2019)

 

N=168

 

Intravenous cetuximab 400 mg/m² loading dose 1 week before followed by seven weekly infusions of 250 mg/m² during radiotherapy

 

All patients received accelerated intensity­modulated radiotherapy delivered at 70 Gy in 35 fractions over 7 weeks at five fractions per week.

N=166

 

Three doses of intravenous cisplatin 100 mg/m² on days 1, 22, and 43 of radiotherapy.

 

All patients received accelerated intensity­modulated radiotherapy delivered at 70 Gy in 35 fractions over 7 weeks at five fractions per week.

 

NB: only 38% of the patients in the cisplatinum group were able to get all three courses.
  • 2-yr overall survival
  • Toxicity
  • Quality of life
  • Swallowing

 

 

Important remarks and differences between the studies

The studies differed in some aspects: low risk HPV-positive oropharyngeal cancer (Mehanna, 2019) versus low and moderate risk HPV-positive oropharyngeal cancer (Gillison, 2019), conventional (Mehanna 2019) versus accelerated radiotherapy (Gillison, 2019), three (Mehanna, 2019) versus two courses of cisplatin (Gillison, 2019) and toxicity (Mehanna 2019) versus survival (Gillison, 2019) as a primary outcome measure.

 

In the De-ESCALaTe study, 6% of the p16 positive tumors in HPV DNA in situ hybridization were negative, so that the difference between the two groups could be even greater. For a more in-depth discussion of the two studies, we refer to De Bree and Devriese 2019.

 

Results

Overall survival (follow-up ≥ 3 years)

In November 2019 only long-term follow-up data of the RTOG 1016 trial (Gillison, 2019) were available. In this trial 133 patients died after a median follow­up duration of 4.5 years: 78 (78/399, 19.5%) in the cetuximab group and 55 (55/406, 13.5%) in the cisplatin group (HR 1.45, one­sided 95% upper CI 1.94; p=0.5056 for non­inferiority; RR 1.44, 95% CI 1.05 to 1.98). The boundary for clinical relevance (>5% difference) was exceeded, indicating worse overall survival after treatment with cetuximab.

 

Progression free survival

Five­year progression free­survival was 67.3% (95% CI 62.4 to 72.2) in the cetuximab group and 78.4% (73.8 to 83.0) in the cisplatin group (HR 1.72, 95% CI 1.29 to 2.29; p=0.0002) (Gillison, 2019). The boundary for clinical relevance was exceeded, indicating better progression free survival after treatment with cisplatin.

 

Mehanna (2019) did not report progression free survival as such, but reported that they observed:

  • “Significantly fewer recurrences with cisplatin than with cetuximab (ten (6%) versus 29 (18%); log-rank p=0.0007).
  • Significantly fewer locoregional recurrences with cisplatin than with cetuximab (3% versus 12%, log-rank p=0.0026).
  • Significantly fewer distant metastases with cisplatin than with cetuximab (3% versus 9%, log-rank p=0.0092).
  • Five (3%) patients in each group developed second primaries.”

 

Toxicity

Mehanna (2019) reported the mean number of acute, late, and overall toxicity events per patient. No statically significant differences were found. Details are presented in Table 3.

 

Table 3 Mean number of acute, late, and overall toxicity events per patient, by treatment group (Mehanna, 2019)

 

mean number of

events per patient in cisplatin group

mean number of

events per patient in cetuximab group

Severe short-term toxicities

4.4 (95% CI 3.9–4.97)

4.4 (3.8–4.9)

All-grade short-term toxicity

20.0 (95% CI 18.8–21.1

20.4 (19.2–21.5)

Severe late toxicity events

0.4 (95% CI 0.29-0.54)

0.5 (0.030-0.67)

All-grade late toxicity events

9.4 (95% CI 8.53–10.34)

9.9 (95% CI 9.02-10.72)

 

Similar to Mehanna (2019), Gillison (2019) found that with regard to late toxicity in the cetuximab versus cisplatin groups, no statistically significant differences were found. Gillison (2019) found, however, that patients in the cetuximab group had a significantly lower mean number of grade 3 to 4 acute toxicity events per patient than did those in the cisplatin group (raw T­score 2.35 versus 3.19; p<0·0001), corresponding to a 40% lower acute toxicity burden.

 

Adverse events

Mehanna (2019) found that there were significantly more serious adverse events with cisplatin than with cetuximab. 162 adverse events (mean rate of one event per patient) occurred in patients receiving cisplatin and 95 events (mean rate of 0.6 events per patient) occurred in patients receiving cetuximab (p<0.0001).

 

Gillison (2019) reported that the proportion of one or more grade 3 to 4 acute adverse events was similar in the cetuximab and cisplatin groups (305 of 394 patients, 77.4%, 95% CI 73.0 to 81.5 versus 325 of 398 patients, 81.7%, 77.5 to 85.3; p=0.16).

 

Next to this, Gillison (2019) reported that the number of early deaths (death due to adverse event or within 30 days of treatment completion) was the same in the cetuximab and cisplatin groups (6 of 394 patients in the cetuximab group; 6 of 398 in the cisplatin group; 1.5%, 95% CI 0.6 to 3.3; p=1.0).

 

Quality of life

Mehanna (2019) did not find statistically significant differences in the mean global quality-of-life score on EORTC QLQ-C30 between treatment groups at any of the timepoints. A statistically significant difference in social functioning was observed in favour of cetuximab at the end of treatment (mean difference of 8.67 points, p=0.0374), but this difference disappeared 6 months later. At 12 months and 24 months, a significant difference in role functioning was observed in favour of cisplatin (difference in mean scores of 8.32 points, p=0.0173. None of the differences reached the minimal clinically important difference of 10 points.

 

Gillison (2019) reported only the EORTC QLQ­H&N35 swallowing domain (see below: Functional outcomes). Additional quality of life endpoints will be reported in future publications.

 

Functional outcomes, work participation.

Gillison (2019) found that patient­reported severity of swallowing problems, as measured with the EORTC QLQ-H&N35 subscale, increased in both the cetuximab and cisplatin groups from pretreatment to end of treatment, but no difference was observed between groups in change scores from baseline (mean 47.4 versus 48.0; p=0.86). At 1 year, the cetuximab group had a statistically significant increase in symptoms from pretreatment compared with the cisplatin group (7.6 versus 2.5; p=0.04), but this difference was below the, by the authors of the study, estimated clinically important difference.

 

None of the studies reported on (work) participation.

 

Level of evidence of the literature

The levels of evidence regarding the outcome measures overall survival, progression free survival, quality of life and functional outcomes were downgraded by one level because of study limitations (risk of bias in only one study) and two levels because of the number of events in only one study (very serious imprecision, two levels). The level of evidence regarding the outcome measures complications/adverse events and toxicity were downgraded by one level because of study limitations (risk of bias), one level because of the low number of events (serious imprecision) and one level because of inconsistency (conflicting results).

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What are the effects of a de-escalating strategy in the treatment of advanced human papilloma virus (HPV)-associated oropharyngeal cancer (OPC) compared to care-as-usual for OPC?

 

P: patients with HPV-positive oropharyngeal cancer;

I: de-escalating strategy, such as cetuximab-based bioradiotherapy, radiotherapy alone or lowering the dose of the radiotherapy;

C: care-as-usual, such as cisplatin-based chemoradiotherapy;

O: overall survival, complications/adverse events, quality of life, head and neck cancer–specific functional outcomes.

 

Relevant outcome measures

The guideline development group considered overall survival and quality of life as critical outcome measures for decision making; and complications/adverse events, functional outcomes and (work) participation as important outcome measures for decision making.

 

The working group defined the outcome measures as follows:

Overall survival: Overall survival (defined as time from randomisation to death from any cause) after a minimum follow-up of 3 years.

Progression free survival: Progression free survival (time during and after the treatment of a disease that the patient lived with the disease but it did not get worse) after a minimum follow-up of 3 years.

Quality of life: Quality of life (overall or regarding a specific domain) as measured with a validated and reliable instrument such as the SF-36 or European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ).

Complications/adverse events: All negative effects related to the treatment (lethal, acute/serious, chronic).

Functional outcomes: Swallowing, oral pain, dry mouth, dental health, opening mouth/trismus, taste, excess/thick mucous/saliva, shoulder disability/ motion assessed by a validated and reliable instrument (Chera, 2014).

(Work) Participation: Participation in school, work and/or informal care.

 

The working group defined a minimal clinically relevant difference as (in line with “NVMO-commissie ter Beoordeling van Oncologische Middelen (BOM)”):

  • > 5% difference or more > 3% and HR<0.7 in overall survival.
  • HR< 0.7 for progression free survival.

And, in case of absence of a clinically relevant difference in overall survival of progression free survival:

  • A minimal clinically important difference of 10 points on the quality of life instrument EORTC QLQ-C30 (in line with Mehanna, 2019) or a difference of a similar magnitude on other quality of life instruments.
  • Statistically significant less complications/adverse events.
  • Statistically significant better functional outcomes, work participation.

 

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase were searched with relevant search terms until November 2019. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 409 hits (45 found with a filter for SRs, 364 found with a filter for RCTs). Only randomized controlled trials (whether or not included in systematic reviews) were considered for inclusion.

 

Systematic reviews

First, SRs were selected based on the following criteria: the population consists (mostly) of patients with HPV-positive oropharyngeal cancer, the study compares one or more de-escalating treatment modalities with care-as-usual, the study is a systematic review (SR) and describes one or more of the selected outcome measures.

 

Nineteen SRs were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 15 SRs were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Evidence tables), and 4 SRs were included: Materson (2014) (comparing all de-escalation treatments); Suton 2019 (comparing cetuximab-based bioradiotherapy versus cisplatin); Szturz (2017) (comparing low dose versus high dose cisplatin) and Howard (2018) (comparing minimally invasive transoral surgery followed by de-intensified adjuvant therapy (either omission of chemotherapy or reduced-dose radiotherapy) versus minimally invasive transoral surgery followed by standard concurrent chemoradiotherapy or standard-dose radiotherapy).

 

Randomized controlled trials

Based on the SRs found, it was decided to select randomized controlled trials (RCTs) based on the following criteria: published after 2016, the population consists (mostly) of patients with HPV-positive oropharyngeal cancer, the study compares one or more de-escalating treatment modalities with care-as-usual, the study is a RCT and describes one or more of the selected outcome measures.

 

Ten articles were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 9 were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Evidence tables), and 1 RCT was included: Misiukiewicz 2019 (comparing reduced dose chemoradiation with standard-dose chemoradiotherapy).

 

Results

Literature per type of de-escalating strategies

In 2014, Materson searched for all de-escalation treatment studies for HPV-associated, locally advanced (stage III-IV) oropharyngeal squamous cell carcinoma in their Cochrane literature review. They found no RCTs. In 2019, this review has not been updated yet. The most recent review on all de-escalation treatment strategies found in the present search for this guideline module was written by Stock in 2018. This was a narrative review, and not a systematic review, and was therefore not included.

 

We found the following literature on specific de-escalation strategies (Table 1):

  1. Cetuximab-based bioradiotherapy versus cisplatin-based chemoradiotherapy (Suton, 2019 search up to December 2018).
  2. Lowering the dose of the chemotherapy:
    1. Low dose versus high dose cisplatin (Szturz (2017) found no RCTs; search up to 2015).
  3. Radiotherapy alone or lowering the dose of the radiotherapy:
    1. Radiotherapy alone (no recent SRs, Stock 2018 reported only retrospective analyses).
    2. Low dose cisplatin with concurrent lower dose radiotherapy (5600 cGy with weekly carboplatin) versus low dose cisplatin with concurrent standard-dose radiotherapy (7000 cGy with weekly carboplatin) after induction chemotherapy response (Misiukiewicz, 2019).
  4. Minimally invasive transoral surgery followed by de-intensified adjuvant therapy (either omission of chemotherapy or reduced-dose radiotherapy) compared to minimally invasive transoral surgery followed by standard concurrent chemoradiotherapy or standard-dose radiotherapy (Howard 2018 found in their Cochrane review no RCTs, search up to April 2018).

 

Table 1 Literature on specific de-escalation strategies

De-escalation strategy

SR

Included RCTs

Cetuximab-based bioradiotherapy (versus cisplatin-based chemoradiotherapy)

Suton, 2019, search up to December 2018)

RTOG 1016 (Gillison, 2019)

De-ESCALaTE (Mehanna, 2019)

Low dose cisplatin (versus high dose)

Szturz, 2017, search up to 2015

none

Radiotherapy alone

no recent SR

none

Reduced radiation dose chemoradiation (5600 cGy with weekly carboplatin) (versusstandard-dose chemoradiotherapy (7000 cGy with weekly

carboplatin))

 

Quarterback trial (Misiukiewicz, 2019)

 

Minimally invasive transoral surgery followed by de-intensified adjuvant therapy

Howard, 2018, search up to April 2018

none

 

Reduced dose chemoradiation

The study of Misiukiewicz (2019) was terminated early due to lack of financial support for infrastructure to expand to multiple sites. Only 20 patients in total were included: 12 in the standard chemotherapy dose and reduced radiation dose group and 8 in the standard-dose chemoradiotherapy group. We decided that this very small sample size did not allow us to draw any useful conclusions for the purpose of developing a guideline. Details of the study are presented in Table 2a, but the study was excluded from the summary of the literature.

 

Table 2a. Details of the trial that compared reduced dose chemoradiation with standard-dose chemoradiotherapy

Trial

Intervention

(n, treatment)

Control

(n, treatment)

Outcomes

Quarterback trial (Misiukiewicz, 2019)

 

n=12

 

3 cycles of IC with docetaxel, cisplatin and fluorouracil (TPF)

 

Clinical responders who were HPV positive by type-specific PCR received standard chemo and reduced dose radiotherapy (5600 cGy) with weekly carboplatin.

n=8

 

3 cycles of IC with docetaxel, cisplatin and fluorouracil (TPF)

 

Clinical responders who were HPV positive by type-specific PCR received standard-dose chemoradiotherapy (7000 cGy) with weekly carboplatin.
  • 3-yr overall survival
  • 3-yr progression-free survival
  • Toxicity

 

Cetuximab-based bioradiotherapy

Two trials were included in the summary of the literature (Gillison, 2019; Mehanna, 2019). Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

  1. De Bree R and Devriese L.A. Radiotherapie met cisplatinum of cetuximab voor de behandeling van humaan papillomavirus-positieve orofarynxcarcinomen. Ned Tijdschr Oncol 2019;16:79-81.
  2. Chera BS, Eisbruch A, Murphy BA, Ridge JA, Gavin P, Reeve BB, Bruner DW, Movsas B. Recommended patient-reported core set of symptoms to measure in head and neck cancer treatment trials. J Natl Cancer Inst. 2014;106(7). PubMed PMID: 25006189.
  3. Gebre-Medhin M, Brun E, Engström P, Haugen Cange H, Hammarstedt-Nordenvall L, Reizenstein J, Nyman J, Abel E, Friesland S, Sjödin H, Carlsson H, Söderkvist K, Thomasson M, Zackrisson B, Nilsson P. ARTSCAN III: A Randomized Phase III Study Comparing Chemoradiotherapy With Cisplatin Versus Cetuximab in Patients With Locoregionally Advanced Head and Neck Squamous Cell Cancer. J Clin Oncol. 2021 Jan 1;39(1):38-47. doi: 10.1200/JCO.20.02072. Epub 2020 Oct 14. PMID: 33052757; PMCID: PMC7771720.
  4. Gillison ML, Trotti AM, Harris J, et al. Radiotherapy plus cetuximab or cisplatin in human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (NRG Oncology RTOG 1016): a randomised, multicentre, non-inferiority trial. Lancet. 2019;393(10166):40-50. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32779-X. PubMed PMID: 30449625; PubMed Central PMCID: PMC6541928.
  5. NVMO-commissie ter Beoordeling van Oncologische Middelen (BOM). PASKWIL criteria 2018.
  6. Mehanna H, Robinson M, Hartley A, et al. Radiotherapy plus cisplatin or cetuximab in low-risk human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (De-ESCALaTE HPV): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2019;393(10166):51-60. PubMed PMID: 30449623; PubMed Central PMCID: PMC6319250.
  7. Windon MJ, Fakhry C, Faraji F, et al. Priorities of human papillomavirus-associated oropharyngeal cancer patients at diagnosis and after treatment. Oral Oncol. 2019;95:11-15. PubMed PMID: 31345377; PubMed Central PMCID: PMC6662631.
  8. Yom SS, Torres-Saavedra P, Caudell JJ, Waldron JN, Gillison ML, Xia P, Truong MT, Kong C, Jordan R, Subramaniam RM, Yao M, Chung CH, Geiger JL, Chan JW, O'Sullivan B, Blakaj DM, Mell LK, Thorstad WL, Jones CU, Banerjee RN, Lominska C, Le QT. Reduced-Dose Radiation Therapy for HPV-Associated Oropharyngeal Carcinoma (NRG Oncology HN002). J Clin Oncol. 2021 Mar 20;39(9):956-965. doi: 10.1200/JCO.20.03128. Epub 2021 Jan 28. PMID: 33507809.

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question: Should a de-escalating strategy in the treatment of human papilloma virus (HPV)-associated oropharyngeal cancer (OPC) be used compared to care-as-usual for OPC?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Gillison 2019

 

(RTOG 1016)

Type of study: RCT (a randomised, multicentre, non-inferiority trial)

 

Setting and country: health-care centres in the USA and Canada

 

Funding and conflicts of interest: National Cancer Institute USA, Eli Lilly, and The Oral Cancer Foundation

“The funders of the study had no role in study design, data collection, data analysis, data interpretation, or writing of the report. The corresponding authors had full access to all the data in the study and had final responsibility for the decision to submit for publication.”

Inclusion criteria: histologically confirmed HPV­positive oropharyngeal carcinoma; American Joint Committee on Cancer 7th edition9 clinical categories T1–T2, N2a–N3 M0 or T3–T4, N0–N3 M0; Zubrod performance status 0 or 1; age at least 18 years; and adequate bone marrow, hepatic, and renal function.

 

Exclusion criteria: see online appendix

 

N total at baseline:

Intervention: 399

Control: 406

 

Groups comparable at baseline. Patients were predominantly men and white and had a median age of 58 years (IQR 52–63).

Intravenous cetuximab (Eli Lilly; Indianapolis, IN, USA) at a loading dose of 400 mg/m² 5–7 days before radiotherapy initiation, followed by cetuximab 250 mg/m² weekly for seven doses (total 2150 mg/m²)

 

All patients received accelerated intensity­modulated radiotherapy delivered at 70 Gy in 35 fractions over 6 weeks at six fractions per week (with two fractions given on one day, at least 6 h apart).

Cisplatin (commercially available and obtained by each individual institution) 100 mg/m² on days 1 and 22 of radiotherapy (total 200 mg/m²)

 

 

 

All patients received accelerated intensity­modulated radiotherapy delivered at 70 Gy in 35 fractions over 6 weeks at six fractions per week (with two fractions given on one day, at least 6 h apart).

Length of follow-up:

Median: 4.5 years

 

Loss-to-follow-up:

Intervention: 23 (6%)

Reasons: 22 patient withdrew consent, 1 unknown reason

Further: 19 discontinued intensity-modulated radiotherapy, 66 discontinued cetuximab)

 

Control: 31 (8%)

Reasons: 26 patient withdrew consent, 5 unknown reason

Further: 14 discontinued intensity-modulated radiotherapy, 18 discontinued cisplatin)

 

Incomplete outcome data:

Not reported

 

 

Outcome measures and effect size:

 

Mortality (n):

I: 78 (59%)

C: 55 (41%)

 

5-year overall survival:

I: 77.9% (95% CI 73.4–82.5)

C: 84.6% (95% CI 80.6–88.6)

HR: 1.45, one-sided 95% upper CI 1.94; p=0.5056

 

Progression:

I: 122 (62%)

C: 76 (38%)

 

5-year progression free survival:

I: 67.3% (95% CI 62.4–72.2)

C: 78.4% (95% CI 73.8–83.0)

 

Complications/adverse events

Acute period patient total

I: 394 (99%)

C: 398 (98%)

 

Late period patient total

I: 375 (94%)

C: 383 (94%)

 

Quality of life

To be reported.

 

Functional outcomes

EORTC QLQ­H&N35 (Patient­reported severity of swallowing problems)

Mean change score from baseline to end of treatment:

I: 47.4 (n=132 in analysis)

C: 48.0 (n=131 in analysis); p=0·86

 

At 1-year follow-up:

I: 7.6 (n=116 in analysis)

C: 2.5 (n=119 in analysis)

 

Dental health 1 year after treatment (normal or mild changes or good dental health)

I: 223/267 (84%), mean 1.64 teeth lost.

C: 233/367 (87%), mean 1.05 teeth lost.

 

(Work) Participation

Not reported

 

Mehanna 2019

 

(De-ESCALaTE HPV)

Type of study: RCT (a randomised, multicentre trial)

 

Setting and country: health-care centres in Ireland, the Netherlands, and the UK.

 

Funding and conflicts of interest: Cancer Research UK

Inclusion criteria: aged at least 18 years with a histologically confirmed diagnosis of advanced oropharyngeal squamous cell carcinoma tumour, node, and metastasis (TNM) 7th Edition.

manual: T3N0–T4N0, and T1N1–T4N3) that was classified as low risk as per the Ang classification:4 that is, the tumour sample had to be positive on p16 immunohistochemistry, and the patient had to be a non-smoker or have a lifetime self-reported smoking history of less than 10 pack-years. Patients had to have an Eastern Cooperative Oncology

Group (ECOG) performance status score of 0 or 1, and adequate renal, haematological, and hepatic function for cisplatin-based curative chemoradiotherapy.

 

Exclusion criteria: T1–T2N0 disease or were classified as HPV-negative, high-risk, or HPV-positive oropharyngeal squamous cell carcinoma intermediate risk on the Ang classification.

 

N total at baseline:

Intervention: 168

Control: 166

 

Groups comparable at baseline.

Intravenous cetuximab 400 mg/m² loading dose 1 week before followed by seven weekly infusions of 250 mg/m² during radiotherapy.

All patients received accelerated intensity­modulated radiotherapy delivered at 70 Gy in 35 fractions over 7 weeks at five fractions per week.

Three doses of intravenous cisplatin 100 mg/m² on days 1, 22, and 43 of radiotherapy.

All patients received accelerated intensity­modulated radiotherapy delivered at 70 Gy in 35 fractions over 7 weeks at five fractions per week.

Length of follow-up:

Median: 25.9 months (95% CI 25.5–26.0)

 

Loss-to-follow-up:

Intervention: 26 (15%)

Reasons: 7 withdrawals, 19 death

 

Control: 13 (8%)

Reasons: 7 withdrawals, 6 death.

 

Number of patients in analysis primary outcome:

Intervention: 165

Control: 162

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Mortality (n):

I: 20 (11.9%)

C: 6 (3.6 %)

 

2-year overall survival:

I: 89.4%

C: 97.5%

HR: 5.0 (95% CI 1.7–14.7)

 

Progression:

Not reported

 

2-year progression free survival:

Not reported.

 

Complications/adverse events

Overall severe (grades 3–5) toxicity (mean number of events per patient):

I: 4.8 (4·2–5·4)

C: 4.8 (95% CI 4.2–5.4); p=0.98

 

Acute period all-grade toxicity (mean number of events per patient)

I: 20.4 (95% CI 19.2–21.5)

C: 20.0 (95% CI 18.8–21.1); p=0.64

 

Late period all-grade toxicity (mean number of events per patient)

I: 9.9

C: 9.4; p=0.49

 

Quality of life (EORTC)

Physical functioning: n.s.

Role functioning: n.s.

Emotional functioning: n.s.

Cognitive functioning: n.s.

Social functioning: n.s.

 

Functional outcomes

Swallowing (Global M.D. Anderson Dysphagia Inventory score) Mean difference at 2-year follow-up:

MD: 6.90 in favour of cisplatin; p=0.1279

 

(Work) Participation

Not reported

 

 

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question: Should a de-escalating strategy in the treatment of human papilloma virus (HPV)-associated oropharyngeal cancer (OPC) be used compared to care-as-usual for OPC?

Study reference

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Gillison 2019

Randomly assigned patients (1:1) to receive either radiotherapy plus cetuximab or radiotherapy plus cisplatin. Randomisation was balanced by using randomly permuted blocks, and patients were stratified by T category (T1–T2 versus T3–T4), N category (N0–N2a versus N2b–N3), Zubrod performance status (0 versus 1), and tobacco smoking history (≤10 pack­years versus >10 pack­years). Treatment assignment was centrally generated at the NRG Oncology Statistics and Data Management Center (Philadelphia, PA, USA) and provided to the institution when the patient was entered.

Unlikely

Unclear, in the article is only stated “Treatment assignment was not masked to the participating site, the enrolling physician, or the responsible statistician.”

Likely, it is assumed that the care provider is the enrolling physician.

Unclear, in the article is only stated “Treatment assignment was not masked to the participating site, the enrolling physician, or the responsible statistician.”

Unlikely.

Unlikely.

Intervention: 23 (6%) lost to follow-up

Control: 31 (8%)

 

Unlikely.

“We based our primary analysis on the modified intention­to­treat approach, whereby all patients meeting eligibility criteria are included.”

Mehanna 2019

Eligible patients underwent computer-generated central randomisation. Patients were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive cisplatin-based chemoradiotherapy or cetuximab bioradiotherapy. Trial-group assignments were balanced by use of a bespoke minimisation algorithm according to centre, tumour stage (TNM7: T1–T2 versus T3–T4), nodal stage (N0–1 versus N2–3), radiotherapy site (unilateral; bilateral), and planned gastrostomy insertion before treatment.

Unlikely

Likely.

Open-label trial.

Likely

Open-label trial.

Unclear

Unlikely.

Unlikely

Intervention: 26 (15%) lost to follow-up (19 death)

Control: 13 (8%)

 

Unlikely.

“An intention-to-treat analysis was done for all outcomes, and a per-protocol analysis was done for primary outcomes and secondary outcomes of toxicity and survival.”

 

Table of excluded studies

Author and year

Reason for exclusion

Chera 2019

Not a comparative study, but a single-arm trial of de-intensified chemoradiotherapy.

Rühle 2019

Article in German

Seiwert 2019

Not a comparative study, but a single-arm trial of dose and volume de-escalated radiotherapy or chemoradiotherapy based on response to induction chemotherapy.

Bahig 2018

Not a comparative study, but a single-arm, phase 2 trial of de-escalated chemoradiation therapy for HPV-positive oropharyngeal carcinoma.

Hegde 2018

Not a comparative study, but a single-arm, phase 2 trial of de-escalated chemoradiation therapy for HPV-positive oropharyngeal carcinoma.

Hegde 2018

Not a comparative study, but a single-arm, phase 2 trial of de-escalated chemoradiation therapy for HPV-positive oropharyngeal carcinoma.

Lassen 2018

Not a comparative study, but a prognotic factors study.

Pearlstein 2018

Not a comparative study, but describing outcomes from 2 prospective studies examining de-intensified chemoradiotherapy.

Sinha 2018

Intervention and control do not match the PICO: primary surgical versus non-surgical treatment.

Stock 2018

Not a systematic review, but a narrative review

Buglione 2017

Included in Suton 2019, not a randomized trial but a subgroup analysis of a phase II trial (n=30)

De Santis 2017

Not a comparative study, but a descriptive study of characteristics of oropharyngeal human papillomavirus-associated cancers.

Tassone 2017

Not a comparative study, but a prognotic factors study.

Winquist 2017

Patient population does not match the PICO: stratification of outcomes by HPV-status was not available.

Winquist 2017

Patient population does not match the PICO: stratification of outcomes by HPV-status was not available.

Argiris 2016

Patient population does not match the PICO: stratification of outcomes by HPV-status was not available.

Marcu 2016

Not a systematic review, but a narrative review.

Huang 2016

More recent SR addressing the same PICO available (i.e. Suton 2019).

Naghavi 2016

Not a systematic review, but a narrative review.

Shaikh 2015

Not a comparative study, but a descriptive study.

Wang 2015

Intervention and control do not match the PICO: primarily surgery versus primarily radiation.

Mak 2014

Patient population does not match PICO: locally advanced head and neck squamous cell carcinoma, not stratified by HPV-status.

O’Leary 2014

Intervention does not match PICO: study is about transoral robotic surgery.

Petrelli 2014

Not a comparative study, but a prognotic factors study.

 

Table of ongoing RCTs.

1. Cetuximab-based bioradiotherapy versus cisplatin

TROG12.01 trial (NCT01855451) will evaluate in patients with stage III/IV HPV-positive OPC randomized to receive cetuximab versus weekly cisplatin with concurrent standard dose radiation therapy.

2. Reduced-intensity chemoradiation or omission of chemo

Trial NCT02254278 will evaluate reduced-dose IMRT in nonsmoking p16-positive LA-OPC patients. Patients in one arm will receive 60 Gy IMRT over 5 weeks along with weekly cisplatin, and in the other arm, 60 Gy IMRT alone over 6 weeks. [werd na de zoekdatum gepubliceerd en werd daarom besproken in de overwegingen]

4. Minimally invasive transoral surgery followed by de-intensified adjuvant therapy (either omission of chemotherapy or reduced-dose radiotherapy)

ADEPT (NCT01687413) is a phase III trial comparing postoperative radiotherapy with or without cisplatin in HPV-positive T1-4a OPSCC patients. Included patients must have received minimally invasive surgery and demonstrated extra-capsular spread from disease in the neck.

ECOG-E3311 (NCT01898494) is a phase II trial of treatment for HPV-positive locally advanced OPSCC (stages III-IVa + IVb without distant metastasis). Patients are stratified after minimally invasive surgery. Medium-risk patients are randomised to either standard or reduced-dose radiotherapy.

PATHOS (NCT02215265) is a phase III trial of treatment for HPV-positive OPSCC (T1-3, N0-2b). Patients are stratified after minimally invasive surgery. Medium-risk patients are randomised to either standard or reduced-dose radiotherapy. High-risk patients are randomised to radiotherapy with or without concurrent cisplatin.

SIRS trial (NCT02072148) is a trial in HPV-positive OPCs that evaluates adjuvant treatment stratified by risk based on histopathologic features after minimally invasive surgery. The low risk group will be followed with PET-computed tomography (PET-CT). Intermediate risk and high-risk groups will receive adjuvant radiation therapy or concurrent chemoradiotherapy (CRT), respectively

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  :

Laatst geautoriseerd  :

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2028

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Nederlandse Vereniging voor Mond- Kaak- en Aangezichtschirurgie

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met hoofd-halstumoren.

 

Werkgroep

  • Prof. Dr. R. de Bree, KNO-arts/hoofd-halschirurg, UMC Utrecht, Utrecht, NVKNO (voorzitter)
  • Dr. M.B. Karakullukcu, KNO-arts/hoofd-halschirurg, NKI, Amsterdam, NVKNO
  • Dr. H.P. Verschuur, KNO-arts/hoofd-halschirurg, Haaglanden MC, Den Haag, NVKNO
  • Dr. M. Walenkamp, AIOS-KNO, LUMC, Leiden, NVKNO
  • Dr. A. Sewnaik, KNO-arts/hoofd-halschirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVKNO
  • Drs. L.H.E. Karssemakers, MKA-chirurg-oncoloog/hoofd-hals chirurg, NKI, Amsterdam, NVMKA
  • Dr. M.J.H. Witjes, MKA-chirurg-oncoloog, UMC Groningen, Groningen, NVMKA
  • Drs. L.A.A. Vaassen, MKA-chirurg-oncoloog, Maastricht UMC+, Maastricht, NVMKA
  • Drs. W.L.J. Weijs, MKA-chirurg-oncoloog, Radboud UMC, Nijmegen, NVKMA
  • Drs. E.M. Zwijnenburg, Radiotherapeut-oncoloog, Radboud UMC, Nijmegen, NVRO
  • Dr. A. Al-Mamgani, Radiotherapeut-oncoloog, NKI, Amsterdam, NVRO
  • Prof. Dr. C.H.J. Terhaard, Radiotherapeut-oncoloog, UMC Utrecht, Utrecht, NVRO
  • Drs. J.G.M. Van den Hoek, Radiotherapeut-oncoloog, UMC Groningen, Groningen, NVRO
  • Dr. E. Van Meerten, Internist-oncoloog, Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam, NIV
  • Dr. M. Slingerland, Internist-oncoloog, LUMC, Leiden, NIV
  • Drs. M.A. Huijing, Plastisch Chirurg, UMC Groningen, Groningen, NVPC
  • Prof. Dr. S.M. Willems, Klinisch patholoog, UMC Groningen, Groningen, NVVP
  • Prof. Dr. E. Bloemena, Klinisch patholoog, Amsterdam UMC, locatie Vumc, Amsterdam, NVVP
  • R.A. Burdorf, Voorzitter dagelijks bestuur patiëntenvereniging, Patiëntenvereniging HOOFD-HALS, PvHH
  • P.S. Verdouw, Hoofd infocentrum patiëntenvereniging, Patiëntenvereniging HOOFD-HALS, PvHH
  • A.A.M. Goossens, Verpleegkundig specialist oncologie, Haaglanden MC, Den Haag, V&VN
  • Dr. P. de Graaf, Radioloog, Amsterdam UMC, Amsterdam, NVvR
  • Dr. W.V. Vogel, Nucleair geneeskundige/radiotherapeut-oncoloog, NKI, Amsterdam, NVNG
  • Drs. G.J.C. Zwezerijnen, Nucleair geneeskundige, Amsterdam UMC, Amsterdam, NVNG

 

Klankbordgroep

  • Dr. C.M. Speksnijder, Fysiotherapeut, UMC Utrecht, Utrecht, KNGF
  • Ir. A. Kok, Diëtist, UMC Utrecht, Utrecht, NVD
  • Dr. M.M. Hakkesteegt, Logopedist, Erasmus MC, Rotterdam, NVLF
  • Drs. D.J.M. Buurman, Tandarts-MFP, Maastricht UMC+, Maastricht, KNMT
  • W. Van der Groot-Roggen, Mondhygiënist, UMC Groningen, Groningen, NVvM
  • Drs. D.J.S. Dona, Bedrijfsarts/Klinisch arbeidsgeneeskundige oncologie, Radboud UMC, Nijmegen, NVKA
  • Dr. M. Sloots, Ergotherapeut, UMC Utrecht, Utrecht
  • J. Poelstra, Medisch maatschappelijk werkster, op persoonlijke titel

 

Met ondersteuning van

  • Dr. J. Boschman, Senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. C. Gaasterland, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. A. Van der Hout, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. L. Oostendorp, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs. M. Oerbekke, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs. A. Hoeven, Junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

 

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Bree, de

KNO-arts/hoofd-halschirurg, UMC Utrecht

* Lid Algemeen Bestuur Patiëntenvereniging Hoofd-Hals (onbetaald)

* Voorzitter Research Stuurgroep NWHHT

* Lid Richtlijnen commissie NWHHT

* Lid dagelijks bestuur NWHHT

* Lid Clinical Audit Board van de Dutch Head and Neck Audit (DHNA)

* Lid wetenschappelijk adviescommissie DORP

* Voorzitter Adviescommissie onderzoek hoofd-halskanker (IKNL/PALGA/DHNA/NWHHT)

Geen

Geen

Slingerland

Internist-oncoloog, LUMC

* 2018-present: Treasurer of the "Dutch Association of Medical Oncology"(NVMO - vacancy fees)

* 2018-present: Member of the "Dutch Working Group for Head-Neck Tumors" (NWHHT-Systemic therapy)

* 2016-present: Member of the 'Dutch Working Group for Head-Neck Tumors" (NWHHT - study group steering group (coordinating))

* 2016-present: Member of the "Dutch Working Group for Head-Neck Tumors" (NWHHT - Elderly Platform)

* 2012-present: Member "Working Group for Head-Neck Tumors" (WHHT) "University Cancer Centre"(UCK) Leiden - Den Haag

* 2019: Member CAB DHNA

Deelname Nationaal expert forum hoofd-halskanker MSD dd 2-5-2018

 

* Deelname Checkmate studie, sponsor Bristol-Myers Squibb (BMS): An open label, randomized phase 3 clinical trial of nivolumab versus therapy of investigator's choice in recurrent or metastatic platinum-refractory squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)

* Deelname Commence studie, sponsor Radboud University, in collaboration with Merck Serono International SA (among several Dutch medical centers): A phase lB-II study of the combination of cetuximab and methotrexate in recurrent of metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. A study of the Dutch Head and Neck Society, MOHN01/COMMENCE study.

* Deelname HESPECTA studie: Phase I study: to determine the biological activity of two HPV16E6 specific peptides coupled to Amplivant®, a Toll-like receptor ligand in non-metastatic patients treated for HPV16-positive head and neck cancer.

* Deelname PINCH studie (nog niet open): PD-L1 ImagiNg to predict durvalumab treatment response in HNSCC (PINCH) trial; patiënten met biopt bewezen locally recurrent of gemetastaseerd HNSCC

* Deelname ISA 101b-HN-01-17 studie (nog niet open): A randomized, Double-blind, Placebo-Controlled, Phase 2 Study of Cemiplimab versus the combination of Cemiplimab with ISA101b in the Treatment of Subjects.

In de werkgroep participeren 2 internist-oncologen, zodat één van beide de voortrekker is van modules over systemische therapie. Actie: werkgroeplid is uitgesloten van besluitvorming bij modules die betrekking hebben op de onderwerpen van de gemelde onderzoeken: nivolumab, cetuximab + methotrexaat, Amplivant, durvalumab, cemiplimab.

Meerten, van

Internist-oncoloog, Erasmus MC Kanker Instituut

Geen

Op dit moment Principal Investigator voor NL van gerandomiseerde fase III trial naar toegevoegde waarde van pembrolizumab aan chemoradiotherapie bij patiënten met gevorderd hoofdhalskanker. Sponsor: GlaxoSmithKline Research & Development Ltd. Studie is nog lopend, resultaten zullen pas bekend zijn na verschijning van de richtlijn.

 

In toekomst mogelijk participatie aan door industrie gesponsorde studies op gebied van behandeling van hoofdhalskanker

In de werkgroep participeren 2 internist-oncologen, zodat één van beide de voortrekker is van modules over systemische therapie. Actie: werkgroeplid is uitgesloten van besluitvorming bij modules die betrekking hebben op het onderwerp van het gemelde onderzoeken: de toegevoegde waarde van pembrolizumab bij patiënten met gevorderd hoofdhalskanker.

Huijing

Plastisch chirurg, UMC Groningen

Geen

Geen

Geen

Sewnaik

KNO-arts/hoofd Hals chirurg, Erasmus MC

Sectorhoofd Hoofd-Hals chirurgie

Geen

Geen

Vaassen

MKA-chirurg-oncoloog, Maastricht UMC+ / CBT Zuid-Limburg

*Lid Bestuur NVMKA

*Waarnemend hoofd MKA-chirurgie MUMC

Geen

Geen

Witjes

MKA-chirurg-oncoloog, UMC Groningen

Geen

PI van KWF grant: RUG 2015 -8084: Image guided surgery for margin assessment of head & neck Cancer using cetuximab-IRDye800 cONjugate (ICON)

 

geen financieel belang

Geen. Financiering door KWF werd niet als een belang ingeschat.

Bloemena

Klinisch patholoog, Amsterdam UMC (locatie Vumc) / Radboud UMC / Academisch Centrum voor Tandheelkunde Amsterdam (ACTA)

* Lid bestuur Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP) – vacatiegeld (tot 1-12-20)

* Voorzitter Commissie Bij- en Nascholing (NVVP)

* Voorzitter (tot 1-12-20) Wetenschappelijke Raad PALGA - onbezoldigd

Geen

Geen

Willems

Klinisch patholoog, UMC Groningen

Vice-vz PALGA, AB NWHHT, CAB DHNA, mede-vz en oprichter expertisegroep HH pathologie NL,

Hoofdhalspathologie UMC Groningen

PDL1 trainer NL voor MSD

Onderzoeksfinanciering van Pfizer, Roche, MSD, BMS, Lilly, Novartis, Bayer, Amge, AstraZeneca

Geen

Karakullukcu

KNO-arts/hoofd-hals chirurg, NKI/AVL

Geen

Geen

Geen

Verschuur

KNO-arts/Hoofd-hals chirurg, Haaglanden MC

* Opleider KNO-artsen
* Dagvoorzitter

Geen

Geen

Walenkamp

AIOS KNO, LUMC

Geen

Geen

Geen

Al-Mamgani

Radiotherapeut-oncoloog, NKI/AVL

Geen

Geen

Geen

Terhaard

Radiotherapeut-oncoloog, UMC Utrecht

Niet van toepassing

Geen

Geen

Hoek, van den

Radiotherapeut-oncoloog UMCG

Niet van toepassing

Geen

Geen

Zwijnenburg

Radiotherapeut, Hoofd-hals Radboud UMC

Geen

Geen

Geen

Burdorf

Patiëntvertegenwoordiger

Geen

Geen

Geen

Verdouw

Hoofd Infocentrum patiëntenvereniging HOOFD HALS

Geen

Werkzaam bij de patiëntenvereniging. De achterban heeft baat bij een herziening van de richtlijn

Geen

Karssemakers

Hoofd-hals chirurg NKI/AVL

 

MKA-chirurg-oncoloog Amsterdam UMC (locatie AMC) / vakgroep kaakchirurgie Amsterdam West

Niet van toepassing

Geen

Geen

Goossens

Verpleegkundig specialist, Haaglanden Medisch Centrum (HMC)

* Bestuurslid (penningmeester) PWHHT (onbetaald)

* Lid Commissie voorlichting PVHH (onbetaald)

Geen

Geen

Zwezerijnen

Nucleair geneeskundige, Amsterdam UMC (locatie Vumc)

 

PhD kandidaat, Amsterdam UMC (locatie Vumc)

Lid als nucleair geneeskundige in HOVON imaging werkgroep (bespreken van richtlijnen en opzetten/uitvoeren van wetenschappelijke studies met betrekking tot beeldvorming in de hematologie); onbetaald

Geen

Geen

Vogel

Nucleair geneeskundige/radiotherapeut-oncoloog, AVL

Geen

In de afgelopen jaren incidenteel advies of onderwijs, betaald door Bayer, maar niet gerelateerd aan hoofd-hals

 

KWF-grant speekselklier toxiteit na behandeling. Geen belang bij de richtlijn

Geen

Graaf, de

Radioloog, Amsterdam UMC (locatie Vumc)

Bestuurslid sectie Hoofd-Hals radiologie (onbetaald)

Geen

Geen

Weijs

MKA-chirurg-oncoloog, Radboudumc

MKA-chirurg, Weijsheidstand B.V. Werkzaam als algemeen praktiserend MKA-chirurg, betaald (0,1 fte)

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van de patiëntenvereniging HOOFD-HALS (PVHH) voor de Invitational conference en met afgevaardigden van de PVHH in de werkgroep. Het verslag hiervan (zie bijlagen) is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging HOOFD-HALS en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met hoofd-halstumoren. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnmodule (NVKNO, 2014) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de patiëntenvereniging en genodigde partijen tijdens de invitational conference (zie de bijlagen voor het verslag van de invitational conference). Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog
  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk
  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag
  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag
  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

 

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Follow-up/Nazorg