Terug naar zoekresultaten

Hoofd-halstumoren

Volgen
Initiatief: NVKNO Aantal modules: 83
Bijlagen
Download richtlijn

Behandeling intermediair risico resectiemarge

Beoordeeld: 20-09-2023

Uitgangsvraag

Wat is het management bij patiënten met een plaveiselcelcarcinoom in de mondholte na excisie van het mondholtecarcinoom resulterend in een intermediair-risico resectiemarge?

Aanbeveling

Overweeg, samen met de patiënt, adjuvante behandeling middels radiotherapie of chirurgische re-resectie bij patiënten met een intermediair risico (op basis van resectiemarge) op tumor recidief na chirurgische verwijdering van een carcinoom in de mondholte.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er werden geen gerandomiseerde studies gevonden die antwoord gaven op de zoekvraag. Eén studie (Fridman, 2018) gebruikte databases van meerdere centra, maar het vertrouwen in de resultaten was zeer laag. De studie droeg gecorrigeerde data aan door middel van een multivariabel model over de lokale recidief-vrije overleving voor de vergelijking tussen chirurgie met postoperatieve radiotherapie (n=78) en alléén chirurgie (n=130). Het model bevatte daarnaast leeftijd, geslacht en invasiediepte als variabelen. De variabelen in de multivariabele analyse werden geselecteerd op basis van univariabele analyses. Plausibele confounders werden daarom niet a priori gedefinieerd en aan het model toegevoegd. Het betrouwbaarheidsinterval om de gerapporteerde puntschatter van de hazard ratio was daarnaast breed (95%BHI: 0,38 tot 1,26). De vergelijking tussen de interventies werd gemaakt in een subgroep van de steekproef en bestond uit deelnemers met een intermediair risico resectiemarge (tumorcellen tot 5 millimeter) én deelnemers met een positieve resectiemarge (tumorcellen in de marge van het specimen). Hierdoor bestaat er enige indirectheid ten opzichte van de populatie zoals gedefinieerd in de zoekvraag. Wanneer alle deelnemers met positieve marges in één groep zouden zitten, zou in het meest indirecte scenario de adjuvante radiotherapie groep bestaan uit 42,3% (33/78) deelnemers met positieve marges. Voor de groep die alléén chirurgie ontving zou dit in het meest indirecte scenario 25,4% (33/130) zijn. Karakteristieken van de deelnemers met een intermediair risico marge werden niet afzonderlijk gerapporteerd van de deelnemers met een positieve marge. Hierdoor konden eventuele baseline-verschillen tussen de groepen niet worden beoordeeld. Er werden geen sub-analyses gerapporteerd over het effect van de postoperatieve radiotherapie voor groepen met of zonder specifieke risicofactoren, zoals lymfangioinvasies of perineurale groei.

 

Best (2019), Ivaldi (2019) en Liu (2018) voerden systematische reviews uit naar het gebruik van postoperatieve radiotherapie na een chirurgische resectie maar hierin werden geen sub-analyses gevonden specifiek voor patiënten met een intermediair risico resectiemarge. Best (2019) includeerde vijf retrospectieve studies specifiek voor patiënten met een stadium I-II plaveiselcelcarcinoom in de wang. De auteurs concludeerden op basis van de beperkte body of evidence dat er géén overduidelijke voordelen zouden bestaan voor het toevoegen van radiotherapie, maar dat een gerandomiseerde trial noodzakelijk is om dit te bevestigen. Ivaldi (2019) includeerde 15 retrospectieve studies naar het gebruik van postoperatieve radiotherapie bij vroeg-stadium mondholtecarcinomen (pT1-2N0-1). De auteurs concludeerden dat er geen data van hoge kwaliteit beschikbaar was die richting kon geven aan de indicaties voor postoperatieve radiotherapie bij vroeg-stadium mondholtecarcinomen. Liu (2018) includeerde 6 retrospectieve studies om de rol van postoperatieve radiotherapie bij patiënten met laag-risico mondholtecarcinomen en histologische risicofactoren te onderzoeken. De auteurs concludeerden dat er geen bewijs werd gevonden om postoperatieve radiotherapie te geven op basis van alléén de aanwezigheid van histologische risicofactoren en dat voorzichtigheid is geboden bij het geven van postoperatieve radiotherapie om letsel door onnodige blootstelling aan radiatie te vermijden.

 

Vier studies (Brown, 2007; Dik, 2014; Jang, 2017; Welinder, 2018) rapporteerden data over de vergelijking tussen postoperatieve radiotherapie en alléén chirurgie bij patiënten met een intermediair risico resectiemarge. Deze studies hebben waarschijnlijk een hoog risico op vertekening door confounding door gebrek aan correctie. De resultaten dienen met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd. Welinder (2018) observeerde, bijvoorbeeld, dat de adjuvante radiotherapie groep significant meer nodale betrokkenheid had (53%, 9/17) dan de groep die alleen chirurgie had ontvangen (16%, 6/37; p=0,009). Er werden door Welinder (2019) tevens verschillen gevonden in het ziektestadium (adjuvante radiotherapie: 9/17 stage III-IV; alléén chirurgie: 8/36 stage III-IV (missing: n=1); p=0.03) en in het vóórkomen van perineurale invasie (adjuvante radiotherapie: 10/15 (missing: n=2); alléén chirurgie: 9/34 (missing: n=3); p=0.03). Een samenvatting van de studies is te vinden in Tabel 1.

 

Tabel 11.3.2.1 Ongecorrigeerde, niet-gerandomiseerde studies die data rapporteren over chirurgie met adjuvante radiotherapie versus alléén chirurgie bij patiënten met een intermediair risico resectiemarge

Auteur, jaartal

In- en exclusiecriteria

Tumor locatie(s) in de steekproef

Definitie intermediair risico resectie marge

Vergelijking

Steekproef-grootte met intermediair risico resectiemarge

Resultaten

Brown, 2007

Inclusie:

Patiënten die primaire chirurgie voor orale tumoren tussen 1992-2002 ondergingen

 

Exclusie: Sterfte binnen 90 dagen na initiële chirurgie, minder dan 2 jaar follow-up

Niet beschreven

1-5 millimeter

Interventie:

Chirurgie en adjuvante radiotherapie

 

Controle:

Alléén chirurgie

Interventie:

N=56

 

Controle:

N=67

Lokale terugkeer (in patiënten met pN0 en pN+):

I: 11/56

C: 7/67

 

Lokale terugkeer (alleen in patiënten met pN0, n=91):

I: 5/29

C: 5/62

 

Lokale terugkeer (alleen in patiënten met pN+, n=32):

I: 6/27

C: 2/5

Dik, 2014

Inclusie:

Patiënten ondergingen primaire chirurgie voor stadium 1-2 carcinomen van de tong, tussen 2004 en 2010

 

Exclusie:

Behandeling van een voorafgaande hoofd-hals maligniteit, het ondergaan van zowel re-excisie als radiotherapie voor dezelfde tumor, regionale radiotherapie in het geval van lymfeklier metastasen

Tong, mondbodem, wang

>0-5 millimeter

Interventie:

Chirurgie en adjuvante radiotherapie

 

Controle:

Alléén chirurgie

Interventie:

N=34

 

Controle:

N=77

Lokale recidief:

I: 4/34

C: 1/77

 

Jang, 2017

Inclusie:

Pathologisch bewezen plaveiselcel carcinoom van de mondholte, het ondergaan van chirurgische resectie als initiële behandeling, behandeld tussen 1996 en 2012

 

Exclusie:

Salvage cases, metastases op afstand op moment van diagnose

Tong, mondbodem, wang

<5 millimeter tussen het invasiefront en de marge

 

(voor positief: de aanwezigheid van tumorcellen op de marge)

Interventie:

Chirurgie en ajduvante radiotherapie

 

Controle:

Alléén chirurgie

Interventie:

N=33

 

Controle:

N=28

Lokalerecidief rate in patiënten met T1-2 tumoren:

Geen significant verschil met de log-rank test (p=0.628) bij de Kaplan-Meier curve

Welinder 2018

Inclusie:

Behandeld tussen januari 2010 en december 2011 en als laatst gevolgd tot 31 mei 2015.

 

Exclusie:

Presentatie met terugkeer van een orale plaveiselcel-carcinoom, wanneer de biopsie de tumor al voldoende had verwijderd, wanneer de patiënt voordien al werd behandeld met radiotherapie in het hoofd-hals gebied. Wanneer er histologisch enkel sprake was van carcinoma in situ, wanneer de tumor een metastase was.

Tong, mondbodem, tandvlees, retromolaire ruimte

1 tot 5 millimeter

Interventie:

Chirurgie en adjuvante radiotherapie

 

Controle:

Alléén chirurgie

Interventie:

N=17

 

Controle:

N=37

Terugkeer op de lokale of op een nodale site:

I: 4/17

C: 11/37

 

 

Bulbul (2019) voerde een ‘individual patient data’ meta-analyse uit waarbij patiënten die re-resecties ondergingen voor positieve (< 1 millimeter) of intermediaire (1 tot 5 millimeter) marges bij mondholtecarcinomen werden vergeleken met patiënten met vrije resectiemarge (> 5 millimeter). In totaal werden 1427 deelnemers geïncludeerd uit 8 retrospectieve studies waarbij de resectiemarge intra-operatief werd bepaald met frozen section analyse voor de verschillende vergelijkingen. Bulbul (2019) gaf de volgende limitaties van de studie: analyses werden gebaseerd op retrospectieve studies, disbalans tussen groepen maken het interpreteren van de resultaten uitdagend, de analyse werd beperkt tot de vijf-jaren lokale terugkeervrije overleving, en er kon niet worden gecorrigeerd voor een aantal variabelen (waaronder het effect van bestraling). De auteurs concludeerden desondanks dat een re-resectie van een initieel positieve marge naar een vrije marge op basis van een intra-operatieve frozen section analyse niet gelijk zou staan aan een initieel vrije marge en dat het niet voor een significante verbetering van de lokale controle zou zorgen. Ook rapporteerden de auteurs een slechtere vijf-jaren terugkeervrije overleving in de groep waarvan re-resectie na een initieel positieve marge resulteerde in een intermediaire of vrije marge, ten opzichte van de groep die initieel al een vrije marge bereikte.

 

Twee observationele studies (Dik, 2014; Azzopardi, 2019) waarin geen correctie lijkt te zijn toegepast rapporteerden over de vergelijking tussen chirurgie met re-resectie en alléén chirurgie bij patiënten met een intermediair risico resectiemarge. De resultaten dienen met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd. Een samenvatting van deze studies is te vinden in Tabel 11.3.2.2.

 

Tabel 11.3.2.2 Ongecorrigeerde, niet-gerandomiseerde studies die data rapporteren over chirurgie met re-resectie versus alléén chirurgie bij patiënten met een intermediair risico resectiemarge

Auteur, jaartal

In- en exclusiecriteria

Tumor locatie(s) in de steekproef

Definitie intermediair risico resectie marge

Vergelijking

Steekproef-grootte met intermediair risico resectiemarge

Resultaten

Dik, 2014

Inclusie:

Patiënten ondergingen primaire chirurgie voor stadium 1-2 carcinomen van de tong, tussen 2004 en 2010

 

Exclusie:

Behandeling van een voorafgaande hoofd-hals maligniteit, het ondergaan van zowel re-excisie als radiotherapie voor dezelfde tumor, regionale radiotherapie in het geval van lymfeklier metastasen

Tong, mondbodem, wang

>0-5 millimeter

Interventie:

Chirurgie met re-resectie

 

Controle:

Alléén chirurgie

Interventie:

N=15

 

Controle:

N=77

Lokale terugkeer:

I: 0/15

C: 1/77

 

Azzopardi 2019

Inclusie:

Patiënten die met curatieve intentie werden geopereerd voor orale plaveiselcel-carcinomen tussen 1999 en 2009. Hieronder vielen ook de patiënten die postoperatief binnen drie maanden een re-excisie ondergingen.

 

Exclusie:

Niet beschreven

Niet beschreven

1-4.9mm

Interventie:

Chirurgie met re-resectie

 

Controle:

Alléén chirurgie

Interventie:

N=7

 

Controle:

N=307

Lokale terugkeer:

I: 0/7

C: 33/307

 

De bovenstaande summatie van de beschikbare literatuur laat zien dat de gebruikte methodiek in de studies niet van voldoende kwaliteit is om een conclusie te trekken. Er wordt niet voldoende rekening gehouden met andere prognostische factoren en deze zijn daarnaast verschillend geanalyseerd in de literatuur. Er is een groot risico op confounding. De studies zijn ook niet poolbaar. De studie van Fridman (2018) kan als voorbeeld dienen voor het lastige interpreteren van de data. De hazard ratio voor adjuvante radiotherapie is 0,71 waarmee een voordeel lijkt te bestaan voor deze behandeling, echter het betrouwbaarheidsinterval is er breed (95%BHI: 0.38 tot 1.26) waarmee ook een negatief effect van radiotherapie aanwezig zou kunnen zijn.

 

Daarnaast kan een patiënt een recidief krijgen, zelfs na een adjuvante behandeling. Het is denkbaar dat er ook andere predictieve factoren zijn, naast de status van resectiemarge, die het risico op een recidief kunnen verhogen. Bekende andere histopathologische factoren die gepaard gaan met een verhoogd risico op een lokaal recidief zijn sprieterige groei, perineurale groei, vasoinvasieve groei. Andere mogelijke predictieve (epi)genetische en/of moleculair biologische kenmerken van de tumor worden nog niet in de dagelijkse praktijk gebruikt.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Voor patiënten heeft een adjuvante behandeling mogelijk een impact die kan variëren van beperkt tot zeer ingrijpend. Als adjuvante behandeling worden re-excisie van het operatiegebied of postoperatieve radiotherapie beschreven. Een re-excisie betekent een nieuwe operatie voor de patiënt met mogelijk meer functieverlies doordat ook meer normaal weefsel wordt meegenomen. Daarnaast is de het bepalen van de locatie waar precies de re-resectie dient plaats te vinden moeilijk en vindt deze waarschijnlijk niet altijd op de juiste locatie plaats. Postoperatieve radiotherapie kan gepaard gaan met mucositis, fibrose, xerostomie, trismus, dysfagie en osteoradionecrose. Het is belangrijk om met de patiënt de blijvende bijwerkingen van de twee adjuvante strategieën te bespreken en samen tot een besluit te komen. Hierbij zou de keuze moeten gaan over wel of geen adjuvante behandeling en welke van beide het best past bij de patiënt.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De beschreven adjuvante behandelingen worden al toegepast in de hoofd-hals centra in Nederland, derhalve zijn de haalbaarheid en implementatie geen item in de overwegingen van deze richtlijnmodule. Hoewel deze module zich richt op de adjuvante behandeling na het behalen van een intermediair risico resectiemarge, zijn er andere factoren die een rol spelen bij de lokale controle en overleving en een indicatie kunnen vormen voor adjuvante therapie. Hierbij is, bijvoorbeeld, te denken aan lymfkliermetastase(n) met kapseldoorbraak, meerdere lymfkliermetastasen, lymfangio invasie, T3-4 tumoren, en/of perineurale groei.

 

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Op basis van de beschikbare literatuur is niet duidelijk wanneer bij een (op basis van resectiemarge) intermediair risico op lokaal recidieftumor een adjuvante radiotherapie nodig. Tevens is niet duidelijk wanneer deze adjuvante behandeling moet bestaan uit een chirurgische re-resectie of radiotherapie. Een adjuvante behandeling reduceert de kans op een lokaal recidief, maar kan een recidief niet helemaal voorkomen. Beide adjuvante behandelingen hebben voor- en nadelen, die gezamenlijk met de patiënt overwogen moeten worden.

Onderbouwing

Chirurgen streven naar een radicale resectie marge van minimaal 5 mm bij het verwijderen van de tumor. Minder dan één mm marge heeft een hoog risico op recidief en behoeft adjuvante behandeling in geval van een curatieve behandeling. Het is onduidelijk of een marge tussen de 1 en 5 mm ook adjuvante behandeling behoeft door middel van radiotherapie of een re-resectie.

Postoperative radiotherapy

NO

GRADE

GRADEing could not be performed for local recurrence after postoperative radiotherapy, since no studies were included in the current literature analysis for this outcome.

 

VERY LOW

GRADE

The evidence is very uncertain regarding the effects of surgery with postoperative radiotherapy on the local recurrence-free survival when compared to surgery alone in patients with oral cavity carcinomas and an intermediate risk resection margin (1-5 millimeters) resulting from surgery.

 

Source: (Fridman, 2018)

 

Re-resection

NO

GRADE

GRADEing was not performed for local failure and local recurrence-free survival after adjuvant re-excision, since no studies were included in the current literature analysis for this outcome.

Description of studies

Fridman (2018) used databases from centers in Italy, Brazil, Germany, United States of America, Israel, Australia, Taiwan, and India to select patients treated for T1-2N0 oral cavity squamous cell carcinoma (lip, tongue, buccal mucosa, floor of mouth, hard palate, or alveolar ridge). Patients had to be treated between 1970 and 2011 with primary surgery with or without adjuvant (chemo)radiotherapy. Exclusion criteria were not reported. From the databases, 1257 patients (931 males, 323 females, 3 missing data) were selected with a mean age of 56.1 (SD: 13.1). Median follow-up was 56 months (range: 0 to 302). All patients underwent a neck dissection (levels I to III, I to IV, or I to V). The margin status was either clear (n=995, free margin of ≥ 5 millimeters), close (n=205, tumor cells at a distance < 5 millimeters), or positive (n=33, presence of tumor cells in the resected margin) while the margin status was missing in n=2. The resection margin was determined on the resected specimen. The pT-stage in the sample was T1 (n=461) or T2 (n=796). Adjuvant treatment consisted of radiotherapy (n=284), chemoradiotherapy (n=50), radiotherapy with cetuximab (n=21), while n=900 did not receive any adjuvant therapy (n=2 missing data). Surgical procedures other than the neck dissection levels and postoperative radiotherapy procedures were not described. A multivariable analysis for local recurrence-free survival was performed on a subset of the sample (n=208) consisting of patients with both close and positive resection margins. Characteristics of the subset were not provided, thus in a worst-case scenario the subset in the analysis consisted of n=33 (33/208, 15.9%) with positive margins. Variables that had predictive potential were identified through univariable analyses and were selected for the multivariable model. Plausible confounders to use as variables in the multivariable model were therefore not defined a priori.

 

Results

Postoperative radiotherapy

No (sub)group analyses were found comparing the outcomes in patients receiving postoperative radiotherapy with and without specific disease characteristics, such as multiple lymph node metastases, lymph node(s) with extra capsular invasion, lymphovascular invasion, T3-4 tumors, and perineural growth.

 

Local failure

No studies were included in the current literature analysis that reported data on local failure when comparing surgery with adjuvant radiotherapy to surgery alone.

 

Local recurrence-free survival

Fridman (2018) used a multivariable analysis to estimate the hazard ratio for local recurrence-free survival in 208 patients with positive (most indirect scenario: n=33, 15.9%) or close resection margins that received surgery with (n=78) or without (n=130) adjuvant postoperative radiotherapy. It was unclear how sample characteristics were distributed among both groups. Besides the adjuvant treatment variable, the model contained the following variables: sex, age, and depth of invasion. A hazard ratio of 0.71 (95%CI: 0.38 to 1.26) was reported, with the point estimate favoring surgery with postoperative radiotherapy.

 

Re-resection

No (sub)group analyses were found comparing the outcomes in patients receiving a re-resection with and without specific disease characteristics, such as multiple lymph node metastases, lymph node(s) with extra capsular invasion, lymphovascular invasion, T3-4 tumors, and perineural growth.

 

Local failure

No studies were included in the current literature analysis that reported data on local failure when comparing surgery with adjuvant re-excision to surgery alone.

 

Local recurrence-free survival

No studies were included in the current literature analysis that reported data on local recurrence-free survival when comparing surgery with adjuvant re-excision to surgery alone.

 

Level of evidence of the literature

Postoperative radiotherapy

GRADEing was not performed for local recurrence after postoperative radiotherapy since no studies were included in the current literature analysis that reported data on local recurrence when comparing surgery with adjuvant re-excision to surgery alone.

 

GRADE starts at ‘LOW’ for non-randomized intervention study designs. The level of evidence regarding the outcome measure local recurrence-free survival was downgraded by 4 levels because of study limitations (1 level for risk of bias: the multivariable model was not built on pre-defined confounders); applicability (1 level due to indirectness: in the most indirect scenario, 15.9% of the used subgroup in the multivariable analysis had positive resection margins while the distribution of margins status among groups was not provided (most indirect scenario per group: 25.4% in the surgery-alone group, or 42.3% in the surgery + radiotherapy group)); number of included patients (2 levels for imprecision: low number of participants in the analysis and the 95%CI crosses both 0.8 and 1.25); publication bias was not assessed.

 

Re-resection

GRADEing was not performed for outcomes of re-resection, since no studies were included in the current literature analysis that reported data on any of the outcomes when comparing surgery with adjuvant re-excision to surgery alone.

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What are the (un)beneficial effects of adjuvant therapy (using radiation therapy or re-resection) compared to no adjuvant therapy on the local recurrence and (local) recurrence-free survival in patients with a surgically resected oral cavity squamous cell carcinoma resulting in a resection margin of one to five millimeters?

 

P: Patients with a surgically resected oral cavity squamous cell carcinomas resulting in a resection margin of 1 to 5 millimeters.

I: Adjuvant treatment with radiation therapy or re-resection.

C: No adjuvant treatment after initial resection.

O: Local failure, local recurrence-free survival.

 

Relevant outcome measures

The guideline development group considered local failure and (local) recurrence-free survival as critical outcome measures for decision making.

 

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

 

The working group defined a minimal clinically relevant difference as:

  • 0.8 or 1.25 as borders for clinical decision-making for risk/odds ratios for local failure.
  • 5% difference or more (absolute) and HR< 0.7 in local recurrence-free survival

Available (sub)analyses regarding the outcomes in (sub)groups with and without specific characteristics will be extracted when reported in the included studies. Characteristics of interest were factors such as multiple lymph node metastases, lymph node(s) with extra capsular invasion, lymphovascular invasion, T3-4 tumors, and perineural growth.

 

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched for systematic reviews with relevant search terms until October 21, 2020. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 544 hits. In a pre-screening of the results, 368 obvious non-relevant hits (for example neo-adjuvant treatment, carcinomas outside the oral cavity, diagnostic studies) were excluded leaving 176 hits.

 

Studies were selected based on the following criteria: Patients underwent surgical resection of the primary oral cavity carcinoma, patients had an intermediate risk resection margin (presence of tumor cells within 1 to 5 millimeters), patients either had surgery with adjuvant therapy (consisting of postoperative radiotherapy or surgical re-resection) or surgery alone, at least one outcome of interest was measured, and corrections for potential bias (for example multivariable analyses, propensity scores) were performed when a non-randomized study design was used.

 

Twenty-two studies (including systematic reviews) were initially selected based on title and abstract screening. After the full-text screening of the potentially relevant systematic reviews (Best, 2019; Ivaldi, 2019; Liu, 2018), six primary observational studies (Brown, 2007; Dik, 2014; Dixit, 1998; Fridman, 2018; Jang, 2017; Katz, 2017) identified in the systematic reviews were added for full-text screening. Thus, in total 28 studies were screened for eligibility. One study was included in the literature analysis based on its full text, while the remaining studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods).

 

Results

One relevant study (Fridman, 2018) was included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

  1. Azzopardi S, Lowe D, Rogers S. Audit of the rates of re-excision for close or involved margins in the management of oral cancer. Br J Oral Maxillofac Surg. 2019 Sep;57(7):678-681. doi: 10.1016/j.bjoms.2019.05.006. Epub 2019 Jun 22. PMID: 31235177.
  2. Best CAE, Quimby AE, Best BAB, Fergusson D, Alsaffar H. Evaluating the effectiveness of adjuvant radiotherapy in addition to surgery versus surgery alone at improving oncologic outcomes for early stage buccal carcinoma: a systematic review. J Otolaryngol Head Neck Surg. 2019 Dec 30;48(1):73. doi: 10.1186/s40463-019-0396-x. Erratum in: J Otolaryngol Head Neck Surg. 2020 Jan 15;49(1):5. PMID: 31888737; PMCID: PMC6937776.
  3. Brown JS, Blackburn TK, Woolgar JA, Lowe D, Errington RD, Vaughan ED, Rogers SN. A comparison of outcomes for patients with oral squamous cell carcinoma at intermediate risk of recurrence treated by surgery alone or with post-operative radiotherapy. Oral Oncol. 2007 Sep;43(8):764-73. doi: 10.1016/j.oraloncology.2006.09.010. Epub 2006 Dec 14. PMID: 17174140.
  4. Dik EA, Willems SM, Ipenburg NA, Adriaansens SO, Rosenberg AJ, van Es RJ. Resection of early oral squamous cell carcinoma with positive or close margins: relevance of adjuvant treatment in relation to local recurrence: margins of 3 mm as safe as 5 mm. Oral Oncol. 2014 Jun;50(6):611-5. doi: 10.1016/j.oraloncology.2014.02.014. Epub 2014 Mar 14. PMID: 24630900.
  5. Dixit S, Vyas RK, Toparani RB, Baboo HA, Patel DD. Surgery versus surgery and postoperative radiotherapy in squamous cell carcinoma of the buccal mucosa: a comparative study. Ann Surg Oncol. 1998 Sep;5(6):502-10. doi: 10.1007/BF02303642. PMID: 9754758.
  6. Fridman E, Na'ara S, Agarwal J, Amit M, Bachar G, Villaret AB, Brandao J, Cernea CR, Chaturvedi P, Clark J, Ebrahimi A, Fliss DM, Jonnalagadda S, Kohler HF, Kowalski LP, Kreppel M, Liao CT, Patel SG, Patel RS, Robbins KT, Shah JP, Shpitzer T, Yen TC, Zöller JE, Gil Z; International Consortium for Outcome Research in Head and Neck Cancer. The role of adjuvant treatment in early-stage oral cavity squamous cell carcinoma: An international collaborative study. Cancer. 2018 Jul 15;124(14):2948-2955. doi: 10.1002/cncr.31531. Epub 2018 May 14. PMID: 29757457; PMCID: PMC6607430.
  7. Ivaldi E, Di Mario D, Paderno A, Piazza C, Bossi P, Iacovelli NA, Incandela F, Locati L, Fallai C, Orlandi E. Postoperative radiotherapy (PORT) for early oral cavity cancer (pT1-2,N0-1): A review. Crit Rev Oncol Hematol. 2019 Nov;143:67-75. doi: 10.1016/j.critrevonc.2019.08.003. Epub 2019 Aug 31. PMID: 31499275.
  8. Jang JY, Choi N, Ko YH, Chung MK, Son YI, Baek CH, Baek KH, Jeong HS. Differential Impact of Close Surgical Margin on Local Recurrence According to Primary Tumor Size in Oral Squamous Cell Carcinoma. Ann Surg Oncol. 2017 Jun;24(6):1698-1706. doi: 10.1245/s10434-016-5497-4. Epub 2016 Aug 12. PMID: 27519352.
  9. Katz O, Nachalon Y, Hilly O, Shpitzer T, Bachar G, Limon D, Popovtzer A. Radiotherapy in early-stage tongue squamous cell carcinoma with minor adverse features. Head Neck. 2017 Jan;39(1):147-150. doi: 10.1002/hed.24555. Epub 2016 Aug 10. PMID: 27507221.
  10. Liu T, Chua B, Batstone M. Postoperative Radiotherapy for Oral Squamous Cell Carcinoma With Histologic Risk Factors: Are We Over-Treating? J Oral Maxillofac Surg. 2018 Jul;76(7):1565-1570. doi: 10.1016/j.joms.2018.01.014. Epub 2018 Jan 31. PMID: 29438656.
  11. Welinder BK, Lawaetz M, Dines LM, Homøe P. No difference in disease-free survival after oral cancer resection with close tumor margins in patients with and without postoperative radiotherapy. Ear Nose Throat J. 2018 Sep;97(9):314-322. doi: 10.1177/014556131809700921. PMID: 30273431.

Evidence tables

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Fridman 2018

Type of study: Observational (database from multiple centres)

 

Setting and country: Cancer centres, Italy, brazil, Germany, USA, Israel, Australia, Taiwan, India

 

Funding and conflicts of interest: supported by the israel science foundation and the Israel cancer association, one author is the owner of a patent (cold plasma-generating system; patent WO2016079742A1)

Inclusion criteria:

Treated for T1-2N0 OCSCC with primary surgery, with or without adjuvant chemoradiotherapy, treated between 1970 and 2011,

 

Exclusion criteria:

Not reported

 

Characteristics were only described for the whole sample (n=1257)

 

N total at baseline:

N=1257 (radiotherapy: n=284)

 

Important prognostic factors2:

age ± SD (n=1257): 56.1 (13.11)

 

Sex (n=1254): 931M/ 323F

 

Margin status (n=1255):

Clear: 995

Close: 205

Positive: 33

 

pT-stage (n=1257):

T1: 461

T2: 796

 

Adjuvant treatment (n=1255):

None: 900

Radiotherapy: 284

Chemoradiotherapy: 50

Radiotherapy + cetuximab: 21

 

Groups comparable at baseline?

Unclear, the groups compared in the multivariable analysis of interest were not described.

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

All resection specimens were independently evaluated by a head and neck pathologist. Resection margin was assessed on the tumor specimen (not on the patient’s margin). Close margin was defines as the presence of tumor cells at a distance less than 5mm. Re-excisions (when performed) were analyzed in a similar manner.

 

Surgery + PORT: procedures for surgery and radiotherapy were not described (although all patients had a neck dissection (levels I to II, I to IV, or I to V))

Describe  control (treatment/procedure/test):

 

Surgery alone (procedures were not described (although all patients had a neck dissection (levels I to II, I to IV, or I to V))

Length of follow-up:

Median: 56 months (range: 0-302)

 

Loss-to-follow-up:

Unclear

 

Incomplete outcome data:

Unclear

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Local recurrence-free survival in positive and close margin, Surgery+PORT (n=78) versus surgery alone (n=130)(ref), multivariable model :

HR = 0.71 (95%CI: 0.38-1.26), with the point estimate favoring surgery+PORT (P=0.26)

Other variables in model (Cox proportional hazard): Sex, Age, depth of invasion

NB: analyses were performed on a subset of n=208 with positive or close resection margin

Staging according to TNM7 (AJCC)

 

All patients had a neck dissection (levels I to II, I to IV, or I to V)

 

Unclear how many patients had a re-excision

 

Distribution of characteristics was not described for Surgery alone versus Surgery + PORT (n=208 in the multivariable analisis)

Notes:

  1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures.
  2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors ((potential) confounders).
  3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls.
  4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders.

Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies)

Study reference

 

 

(first author, year of publication)

Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?1

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?2

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?3

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all  important prognostic factors?4

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Fridman 2018

Unlikely

 

Reason: although exclusion criteria are not stated, it seems improbable that exposed and non-exposed are drawn from different samples. Databases from multiple institutions were used and patients were selected from these databases with or without adjuvant chemoradiotherapy

Unclear

 

Reason: follow-up was not reported for the groups of interest and only for the whole sample.

Unlikely

 

Reason: The definition of local recurrence is minimally described. Furthermore, it is unclear whether performing an assessment independently is being meant as: being blinded for clinical suspicion, patient characteristics etc. Specimens (from re-excision) were probably assessed independently as well. If the pathologists were indeed blinded, this did probably not result in bias.

Likely

 

Reason: Authors state that variables which had prognostic potential as suggested by univariate analysis were selected for multivariate analysis. Therefore, there is a risk that confounders were not pre-defined and results were not corrected by all plausible confounders, resulting is residual confounding.
  1. Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.
  2. 2 Bias is likely if:  the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if:  the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.
  3. Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study  has hard (objective) outcome measures, like death,  blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis.

Table of excluded studies

Author, year

Reason for exclusion

Akheel 2019

wrong population: clear versus close

Brown 2012

Wrong population, no (sub)analyses in intermediate risk resection margin group (1-5mm)

Ivaldi 2019

Wrong population, no (sub)analyses in intermediate risk resection margin group (1-5mm)

Liu 2018

Wrong population, no (sub)analyses in intermediate risk resection margin group (1-5mm)

Bulbul 2019

Wrong population: mainly comparisons with a R0-group (overwegingen?)

Best 2019

Wrong population, no (sub)analyses in intermediate risk resection margin group (1-5mm)

Bur 2016

Unclear whether the population concerned intermediate risk resection margin (1-5mm), probably PNI only

Chatzistefanou 2017

Unclear whether the population concerned intermediate risk resection margin (1-5mm), probably PNI only

Moergel 2011

Only studies with R0 resection status were included

Oliver 2007

No subanalyses for intermediate risk resection margin (updated Cochrane review was assessed: Glenny 2018)

Oliver 2007

Wrong comparison: Surgery+RT versus RT only

Trifiletti 2016

Negative surgical margins only

Vonk 2019

Concerns PNI, not (intermediate risk) resection margin

Brown 2007

No correction for potential bias while using a non-randomized study design

Dixit 1998

≤2mm versus >2mm = high risk versus low risk, did not use an intermediate (1-5mm) risk category

Katz 2017

no specific subanalysis for resection margin (1-5mm) alone

Jang 2017

No correction for potential bias while using a non-randomized study design

Dik  2014

No correction for potential bias while using a non-randomized study design

Azzopardi 2019

Uncorrected data. Short report met relevante data, niet gecorrigeerd voor confounding, re-excision versus surgery alone

Brinkman 2020

Wrong intervention/comparison. Concerns the definition of the resection margin

Jain 2020

Wrong comparison: compares outcomes between involved/close/clear

Lin 2020

Wrong population: intermediate risk group is based on several risk factors. No sub-analyses specifically for 1-5mm margin

Liu 2020

Wrong population: intermediate risk group is based on ≥1 risk factor. No sub-analyses specifically for 1-5mm margin

McMahon 2020

Wrong population: intermediate risk group is based on several risk factors. No sub-analyses specifically for 1-5mm margin

Welinder 2018

Uncorrected data. niet gecorrigeerd foor confounding PORT versus surgery aline

Yanamoto 2020

Wrong population: positive OR close margins are combined with extranodal extension in one group (57.6% did not have positive or close margins). No sub-analyses specifically for margin status

Thomas Robbins 2019

Narrative review

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 20-09-2023

Laatst geautoriseerd  : 20-09-2023

Geplande herbeoordeling  :

De geldigheid van de richtlijnmodule komt te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging voor Mond- Kaak- en Aangezichtschirurgie
  • Patiëntenvereniging HOOFD HALS
  • Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met hoofd-halstumoren.

 

Werkgroep

  • Prof. Dr. R. de Bree, KNO-arts/hoofd-halschirurg, UMC Utrecht, Utrecht, NVKNO (voorzitter)
  • Dr. M.B. Karakullukcu, KNO-arts/hoofd-halschirurg, NKI, Amsterdam, NVKNO
  • Dr. H.P. Verschuur, KNO-arts/hoofd-halschirurg, Haaglanden MC, Den Haag, NVKNO
  • Dr. M. Walenkamp, AIOS-KNO, LUMC, Leiden, NVKNO
  • Dr. A. Sewnaik, KNO-arts/hoofd-halschirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVKNO
  • Drs. L.H.E. Karssemakers, MKA-chirurg-oncoloog/hoofd-hals chirurg, NKI, Amsterdam, NVMKA
  • Prof. dr. M.J.H. Witjes, MKA-chirurg-oncoloog, UMC Groningen, Groningen, NVMKA
  • Drs. L.A.A. Vaassen, MKA-chirurg-oncoloog, Maastricht UMC+, Maastricht, NVMKA
  • Drs. W.L.J. Weijs, MKA-chirurg-oncoloog, Radboud UMC, Nijmegen, NVKMA
  • Drs. E.M. Zwijnenburg, Radiotherapeut-oncoloog, Radboud UMC, Nijmegen, NVRO
  • Dr. A. Al-Mamgani, Radiotherapeut-oncoloog, NKI, Amsterdam, NVRO
  • Prof. Dr. C.H.J. Terhaard, Radiotherapeut-oncoloog, UMC Utrecht, Utrecht, NVRO
  • Drs. J.G.M. Van den Hoek, Radiotherapeut-oncoloog, UMC Groningen, Groningen, NVRO
  • Dr. E. Van Meerten, Internist-oncoloog, Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam, NIV
  • Dr. M. Slingerland, Internist-oncoloog, LUMC, Leiden, NIV
  • Drs. M.A. Huijing, Plastisch Chirurg, UMC Groningen, Groningen, NVPC
  • Prof. Dr. S.M. Willems, Klinisch patholoog, UMC Groningen, Groningen, NVVP
  • Prof. Dr. E. Bloemena, Klinisch patholoog, Amsterdam UMC, locatie Vumc, Amsterdam, NVVP
  • R.A. Burdorf, Voorzitter dagelijks bestuur patiëntenvereniging, Patiëntenvereniging HOOFD-HALS, PvHH
  • P.S. Verdouw, Hoofd infocentrum patiëntenvereniging, Patiëntenvereniging HOOFD-HALS, PvHH
  • A.A.M. Goossens, Verpleegkundig specialist oncologie, Haaglanden MC, Den Haag, V&VN
  • Dr. P. de Graaf, Radioloog, Amsterdam UMC, Amsterdam, NVvR
  • Dr. W.V. Vogel, Nucleair geneeskundige/radiotherapeut-oncoloog, NKI, Amsterdam, NVNG
  • Drs. G.J.C. Zwezerijnen, Nucleair geneeskundige, Amsterdam UMC, Amsterdam, NVNG

Klankbordgroep

  • Dr. C.M. Speksnijder, Fysiotherapeut/Bewegingswetenschapper/Epidemioloog, UMC Utrecht, Utrecht, KNGF
  • Ir. A. Kok, Diëtist, UMC Utrecht, Utrecht, NVD
  • Dr. M.M. Hakkesteegt, Logopedist, Erasmus MC, Rotterdam, NVvLF
  • Drs. D.J.M. Buurman, Tandarts-MFP, Maastricht UMC+, Maastricht, KNMT
  • W. Van der Groot-Roggen, Mondhygiënist, UMC Groningen, Groningen, NVvM
  • Drs. D.J.S. Dona, Bedrijfsarts/Klinisch arbeidsgeneeskundige oncologie, Radboud UMC, Nijmegen, NVKA
  • Dr. M. Sloots, Ergotherapeut, UMC Utrecht, Utrecht (tot november 2021), EN
  • A.C.P. Kauerz-de Rooij, Ergotherapeut, UMC Utrecht, Utrecht (vanaf januari 2022), EN
  • J. Poelstra, Medisch maatschappelijk werkster, op persoonlijke titel
  • Dr. K.S. Versteeg, Internist, Amsterdam UMC, Amsterdam, NIV ouderengeneeskunde

Met dank aan

  • Drs. Maarten Donswijk, Nucleair geneeskundige, AVL
  • Dr. José Hardillo, KNO-arts/hoofd-halschirurg, Erasmus MC, Rotterdam
  • Drs. Dominique Monserez, KNO-arts/hoofd-halschirurg, Erasmus MC, Rotterdam

Met ondersteuning van

  • Dr. J. Boschman, Senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. C. Gaasterland, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. A. Van der Hout, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. L. Oostendorp, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs. M. Oerbekke, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs. A. Hoeven, Junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. N. Elbert, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

 

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Bree, de

KNO-arts/hoofd-halschirurg, UMC Utrecht

* Lid Algemeen Bestuur Patiëntenvereniging Hoofd-Hals (onbetaald)

* Voorzitter Research Stuurgroep NWHHT

* Lid Richtlijnen commissie NWHHT

* Lid dagelijks bestuur NWHHT

* Lid Clinical Audit Board van de Dutch Head and Neck Audit (DHNA)

* Lid wetenschappelijk adviescommissie DORP

* Voorzitter Adviescommissie onderzoek hoofd-halskanker (IKNL/PALGA/DHNA/NWHHT)

Geen

Geen

Slingerland

Internist-oncoloog, LUMC

* 2018-present: Treasurer of the "Dutch Association of Medical Oncology"(NVMO - vacancy fees)

* 2018-present: Member of the "Dutch Working Group for Head-Neck Tumors" (NWHHT-Systemic therapy)

* 2016-present: Member of the 'Dutch Working Group for Head-Neck Tumors" (NWHHT - study group steering group (coordinating))

* 2016-present: Member of the "Dutch Working Group for Head-Neck Tumors" (NWHHT - Elderly Platform)

* 2012-present: Member "Working Group for Head-Neck Tumors" (WHHT) "University Cancer Centre"(UCK) Leiden - Den Haag

* 2019: Member CAB DHNA

Deelname Nationaal expert forum hoofd-halskanker MSD dd 2-5-2018

 

* Deelname Checkmate studie, sponsor Bristol-Myers Squibb (BMS): An open label, randomized phase 3 clinical trial of nivolumab versus therapy of investigator's choice in recurrent or metastatic platinum-refractory squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)

* Deelname Commence studie, sponsor Radboud University, in collaboration with Merck Serono International SA (among several Dutch medical centers): A phase lB-II study of the combination of cetuximab and methotrexate in recurrent of metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. A study of the Dutch Head and Neck Society, MOHN01/COMMENCE study.

* Deelname HESPECTA studie: Phase I study: to determine the biological activity of two HPV16E6 specific peptides coupled to Amplivant®, a Toll-like receptor ligand in non-metastatic patients treated for HPV16-positive head and neck cancer.

* Deelname PINCH studie (nog niet open): PD-L1 ImagiNg to predict durvalumab treatment response in HNSCC (PINCH) trial; patiënten met biopt bewezen locally recurrent of gemetastaseerd HNSCC

* Deelname ISA 101b-HN-01-17 studie (nog niet open): A randomized, Double-blind, Placebo-Controlled, Phase 2 Study of Cemiplimab versus the combination of Cemiplimab with ISA101b in the Treatment of Subjects.

In de werkgroep participeren 2 internist-oncologen, zodat één van beide de voortrekker is van modules over systemische therapie. Actie: werkgroeplid is uitgesloten van besluitvorming bij modules die betrekking hebben op de onderwerpen van de gemelde onderzoeken: nivolumab, cetuximab + methotrexaat, Amplivant,  durvalumab, cemiplimab.

Meerten, van

Internist-oncoloog, Erasmus MC Kanker Instituut

Geen

Op dit moment Principal Investigator voor NL van gerandomiseerde fase III trial naar toegevoegde waarde van pembrolizumab aan chemoradiotherapie bij patiënten met gevorderd hoofdhalskanker. Sponsor: GlaxoSmithKline Research & Development Ltd. Studie is nog lopend, resultaten zullen pas bekend zijn na verschijning van de richtlijn.

 

In toekomst mogelijk participatie aan door industrie gesponsorde studies op gebied van behandeling van hoofdhalskanker

In de werkgroep participeren 2 internist-oncologen, zodat één van beide de voortrekker is van modules over systemische therapie. Actie: werkgroeplid is uitgesloten van besluitvorming bij modules die betrekking hebben op het onderwerp van het gemelde onderzoeken: de toegevoegde waarde van pembrolizumab bij patiënten met gevorderd hoofdhalskanker.

Huijing

Plastisch chirurg, UMC Groningen

Geen

Geen

Geen

Sewnaik

KNO-arts/hoofd Hals chirurg, Erasmus MC

Sectorhoofd Hoofd-Hals chirurgie

Geen

Geen

Vaassen

MKA-chirurg-oncoloog, Maastricht UMC+ / CBT Zuid-Limburg

*Lid Bestuur NVMKA

*Waarnemend hoofd MKA-chirurgie MUMC

Geen

Geen

Witjes

MKA-chirurg-oncoloog, UMC Groningen

Geen

PI van KWF grant: RUG 2015 -8084: Image guided surgery for margin assessment of head & neck Cancer using cetuximab-IRDye800 cONjugate (ICON)

 

geen financieel belang

Geen. Financiering door KWF werd niet als een belang ingeschat.

Bloemena

Klinisch patholoog, Amsterdam UMC (locatie Vumc) / Radboud UMC / Academisch Centrum voor Tandheelkunde Amsterdam (ACTA)

* Lid bestuur Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP) – vacatiegeld (tot 1-12-20)

* Voorzitter Commissie Bij- en Nascholing (NVVP)

* Voorzitter (tot 1-12-20) Wetenschappelijke Raad PALGA - onbezoldigd

Geen

Geen

Willems

Klinisch patholoog, UMC Groningen

Vice-vz PALGA, AB NWHHT, CAB DHNA, mede-vz  en oprichter expertisegroep HH pathologie NL,

Hoofdhalspathologie UMC Groningen

PDL1 trainer NL voor MSD

Onderzoeksfinanciering van Pfizer, Roche, MSD, BMS, Lilly, Novartis, Bayer, Amge, AstraZeneca

Geen

Karakullukcu

KNO-arts/hoofd-hals chirurg, NKI/AVL

Geen

Geen

Geen

Verschuur

KNO-arts/Hoofd-hals chirurg, Haaglanden MC

* Opleider KNO-artsen
* Dagvoorzitter

Geen

Geen

Walenkamp

AIOS KNO, LUMC

Geen

Geen

Geen

Al-Mamgani

Radiotherapeut-oncoloog, NKI/AVL

Geen

Geen

Geen

Terhaard

Radiotherapeut-oncoloog, UMC Utrecht

Niet van toepassing

Geen

Geen

Hoek, van den

Radiotherapeut-oncoloog UMCG

Niet van toepassing

Geen

Geen

Zwijnenburg

Radiotherapeut, Hoofd-hals Radboud UMC

Geen

Geen

Geen

Burdorf

Patiëntvertegenwoordiger

Geen

Geen

Geen

Verdouw

Hoofd Infocentrum patiëntenvereniging HOOFD HALS

Geen

Werkzaam bij de patiëntenvereniging. De achterban heeft baat bij een herziening van de richtlijn

Geen

Karssemakers

Hoofd-hals chirurg NKI/AVL

 

MKA-chirurg-oncoloog Amsterdam UMC (locatie AMC) / vakgroep kaakchirurgie Amsterdam West

Niet van toepassing

Geen

Geen

Goossens

Verpleegkundig specialist, Haaglanden Medisch Centrum (HMC)

* Bestuurslid (penningmeester) PWHHT (onbetaald)

* Lid Commissie voorlichting PVHH (onbetaald)

Geen

Geen

Zwezerijnen

Nucleair geneeskundige, Amsterdam UMC (locatie Vumc)

 

PhD kandidaat, Amsterdam UMC (locatie Vumc)

Lid als nucleair geneeskundige in HOVON imaging werkgroep (bespreken van richtlijnen en opzetten/uitvoeren van wetenschappelijke studies met betrekking tot beeldvorming in de hematologie); onbetaald

Geen

Geen

Vogel

Nucleair geneeskundige/radiotherapeut-oncoloog, AVL

Geen

In de afgelopen jaren incidenteel advies of onderwijs, betaald door Bayer, maar niet gerelateerd aan hoofd-hals

 

KWF-grant speekselklier toxiteit na behandeling. Geen belang bij de richtlijn

Geen

Graaf, de

Radioloog, Amsterdam UMC (locatie Vumc)

Bestuurslid sectie Hoofd-Hals radiologie (onbetaald)

Geen

Geen

Weijs

MKA-chirurg-oncoloog, Radboudumc

MKA-chirurg, Weijsheidstand B.V. Werkzaam als algemeen praktiserend MKA-chirurg, betaald (0,1 fte)

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van de patiëntenvereniging HOOFD-HALS (PVHH) voor de Invitational conference en met afgevaardigden van de PVHH in de werkgroep. Het verslag hiervan (zie aanverwante producten) is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging HOOFD-HALS en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met hoofd-halstumoren. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnmodule (NVKNO, 2014) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de patiëntenvereniging en genodigde partijen tijdens de Invitational conference (zie aanverwante producten voor het verslag van de Invitational conference). Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog
  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk
  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag
  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag
  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

Waar relevant is er specifieke aandacht voor de (oudere) kwetsbare patiëntengroep in de overwegingen en wordt er ingegaan op de begeleiding en behandeling van deze patiënten.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

 

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. 

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. 

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodules is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen.

 

Herziening 2023

De werkgroep besloot na het bestuderen van alle aanbevelingen van de richtlijn Hoofd-halstumoren om in de periode 2019-2023 te werken aan de volgende updates:

  • De indeling van de richtlijn is aangepast en per tumortype zijn alle relevante modules te vinden. Sommige modules (zoals Systemische therapie bij radiotherapie lokaal gevorderde tumoren) zijn daarom bij zowel Orofarynxcarcinoom, Hypofarynxcarcinoom, als Larynxcarcinoom in de richtlijn te vinden.
  • In de meest recente UICC/AJCC classificatie is lipcarcinoom niet langer ondergebracht bij mondholte (TNM7) maar bij huid (TNM8). Dit brengt een verandering in stadiëring (volgens TNM8) met zich mee, maar niet in behandeling (volgens TNM7).
  • Nieuwe modules zijn ontwikkeld over het bepalen van botinvasie, bepalen HPV-status, indicaties voor onderzoek naar afstandsmetastasen en het diagnostisch onderzoek naar afstandsmetastasen, de behandeling van HPV-positieve orofarynxtumoren, dosering cisplatin en systemische therapie bij radiotherapie voor lokaal gevorderde tumoren, en Tis/T1 supgraglottisch larynxcarcinoom.
  • Een groot aantal modules zijn herzien. Literatuuronderbouwingen, overwegingen en aanbevelingen zijn geupdate.
  • Een aantal modules zijn herbevestigd en waar nodig tekstueel verbeterd, waaronder de modules Diagnostiek hypofarynxcarcinoom en Premaligne afwijkingen larynx.
  • Een aantal modules zijn vervallen: Indicaties FDG PET-CT-scan, Behandeling per lokalisatie en T-classificatie, Reconstructieve chirurgie mondholtecarcinoom, Invasieve chirurgie bij orofarynxcarcinoom, Reconstructieve chirurgie orofarynxcarcinoom, T1-T4N+ hypofarynxcarcinoom, Stemkwaliteit als uitkomstmaat na behandeling, T2- en kleine T3 larynxcarcinomen, Niet gemetastaseerde speekselklier tumoren. Deze modules bleken moeilijk te vatten in richtlijn, of zijn samengevoegd in een (nieuwe) module.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html.

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Follow-up/Nazorg