Behandeling T3 larynx

Beoordeeld: 20-09-2023

Uitgangsvraag

Wat is de rol van radiotherapie ten opzichte van chirurgie bij patiënten met een T3 larynxcarcinoom?

Aanbeveling

Overweeg bij patiënten met een functionele larynx bij aanvang van de behandeling een larynxsparend beleid.

Voor patiënten tot en met 70 jaar met een WHO 0-1:

Overweeg geaccelereerde radiotherapie dan wel chemoradiatie bij uitgebreide halsstatus.
Overweeg het tumorvolume mee te laten wegen bij keuze tussen primaire radiotherapie en chemoradiatie, waarbij een groter volume van de tumor een indicatie kan zijn om chemotherapie toe te voegen (mogelijke afkappunten zijn > 3,5 cc voor glottische tumoren en > 6 cc voor supraglottische tumoren).

Voor patiënten ouder dan 70 jaar en/of een WHO>1:

Overweeg geaccelereerde radiotherapie.

Overweeg bij een disfunctionele larynx een primaire TLE met postoperatieve (chemo)radiatie in plaats van een larynxsparend beleid. Dit in verband met slechte functionele resultaten voor deze groep met primaire (chemo)radiatie.

Bespreek de behandelopties, te weten primaire (chemo)radiotherapie met een salvage laryngectomie bij een lokaal recidief/residu dan wel primaire laryngectomie met afhankelijk van de pathologie uitslag gevolgd door (chemo)radiotherapie, en ondersteun de patiënt bij het maken van een behandelkeuze waarbij de individuele patiëntkarakteristieken afgewogen dienen te worden.

Voordeel van primaire (chemo)radiatie is behoud van de natuurlijke stem in +/- 70% van de patiënten.

Bespreek de volgende belangrijke voor- en nadelen van de interventies indien van toepassing op de patiënt:

• Behandelduur:

De duur van de behandelingen zonder complicaties is bij chirurgie gemiddeld twee tot drie weken gevolgd door gemiddeld vijf tot zeven weken (chemo-)radiatie.
Voor radiotherapie is de behandeling poliklinisch en de behandelduur vijf tot zeven weken.

• Overblijvende behandelopties:

Na radiotherapie is doorgaans geen radiotherapie meer mogelijk voor een recidief of tweede primaire tumor in het bestraalde gebied.
Na chirurgie is hernieuwde chirurgie zelden nog mogelijk.

• Procedures:

Een dergelijke operatie wordt onder narcose verricht.

• Korte en lange termijn complicaties en toxiciteit:

Bij chirurgie kunnen bloedingen, pijn en ontstekingen optreden. Als lange termijn effect kunnen slikklachten, voornamelijk als gevolg van stenosering, optreden. Voor deze klachten kan logopedische sliktraining nodig zijn.
Bij radiotherapie kunnen heesheid en slikklachten optreden. Zes weken na radiotherapie verbeteren deze klachten in het algemeen, maar kunnen ook persisteren. Voor deze klachten kan logopedische/ergotherapeutische sliktraining of een blijvende gastrostomie nodig zijn.
De kans op een disfunctionele larynx is reëel bij (chemo)radiotherapie, wat een indicatie kan zijn voor een permanente tracheotomie of zelfs een laryngopharyngectomie, met name wanneer tevens ondanks intensieve logopedische training ernstige slik- en stemklachten blijven bestaan. De kans op radionecrose of een secundaire tumor door de radiotherapie is zeer klein.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

De systematische zoekactie in Medline en Embase resulteerde in drie RCT’s (Wolf, 1991; Richard, 1993; Bhalavat, 2003).

Voor alle drie de cruciale uitkomstmaten (lokale controle, locoregionale controle en overleving) werden resultaten gerapporteerd. Eén studie rapporteerde zowel lokale als locoregionale controle. In de radiotherapie groep werd lokale controle gerapporteerd voor 20/27 patiënten (74%) en locoregionale controle voor 24/27 patiënten (88%), terwijl voor alle 28 patiënten in de chirurgie groep lokale en locoregionale controle werd gerapporteerd. Gezien de kleine aantallen patiënten is het lastig om hier conclusies aan te verbinden. Overleving werd in alle drie de RCT’s gerapporteerd. Twee studies rapporteerden geen klinisch relevant verschil tussen de groepen, terwijl de derde studie een slechtere overleving in de radiotherapie groep rapporteerde (2-jaarsoverlevingpercentages van 69% versus 84%).

Voor drie van de zes belangrijke uitkomstmaten (ziektevrije overleving, het behoud van de larynx en toxiciteit/complicaties) werden resultaten gerapporteerd. Ziektevrije overleving werd in alle drie de RCT’s gerapporteerd, deze was in alle gevallen slechter in de radiotherapie groep (waarbij in twee gevallen op basis van de curve bepaald werd dat het verschil groter was dan 5% en één studie 5-jaars overleving percentages rapporteerde van 50% voor radiotherapie en 80% voor chirurgie). Behoud van de larynx werd ook in alle drie de studies gerapporteerd, het ging daarbij om het percentage patiënten in de radiotherapie groep die uiteindelijk geen totale laryngectomie hoefden te ondergaan. Dit betrof 64%, 42% en 60% van de patiënten. Toxiciteit werd in alle studies vermeld, dit was echter lastig te vergelijken omdat het om twee heel verschillende interventies gaat waarvoor een verschillend profiel aan bijwerkingen en complicaties werd gezien. Voor overleving zonder terugkeer van de kanker, kwaliteit van leven en functie van de larynx werden geen resultaten gerapporteerd.

De bewijskracht voor alle uitkomstmaten was zeer laag. Er werd afgewaardeerd wegens een risico op bias omdat de randomisatie en allocatie niet beschreven waren, omdat één van de studies voortijdig stopgezet was wegens een sterke patiëntvoorkeur voor behandeling met radiotherapie, en omdat er in één studie sprake bleek van misclassificatie (T3 waar de patiënt geclassificeerd had moeten worden als T4). Voor overleving was er sprake van inconsistentie, waarbij twee studies geen verschil vonden in overleving, terwijl één studie een slechtere overleving liet zien voor radiotherapie. Ook werd er afgewaardeerd voor indirectheid omdat in één studie de resultaten voor zowel T3 als T4 tumoren werden gerapporteerd en omdat in één studie bij alle patiënten sprake was van larynxhelftstilstand. Tenslotte ging het om studies met kleine patiëntaantallen (in twee studies ging het om minder dan 40 patiënten per arm) wat leidde tot brede betrouwbaarheidsintervallen. Alles bij elkaar genomen is er op basis van deze drie studies nog veel onzekerheid of de geschatte effecten ook het werkelijke effect weergeven. De bewijskracht is dusdanig laag dat er helaas geen conclusie worden getrokken over de aan- of afwezigheid van klinisch relevante verschillen tussen de twee groepen. De keuze tussen radiotherapie of chirurgie zal gemaakt moeten worden op basis van de overwegingen van zorgprofessionals en patiënten, zoals hieronder beschreven.

De gerandomiseerde studies werden verricht voor 2000. Inductiechemotherapie was toen de trend, maar wordt voor het T3 larynxcarcinoom niet meer gegeven. De trend is nu cisplatin gecombineerde chemoradiatie. De gegeven radiotherapie was suboptimaal: geen gebruik van Intensity Modulated RadioTherapy (IMRT) of Volumetric-Modulated Arc Therapy (VMAT), geen beeldgeleide radiotherapie, alleen standaardfractionering. Daardoor zijn de resulaten van deze drie RCT’s maar van beperkte waarde voor de huidige praktijk. Vandaar dat hieronder ook observationele studies worden beschreven.

In een meta-analyse van Tang (2018) werden resultaten van 15 studies met cumulatief 6208 patiënten met T3-T4 larynxcarcinoom geanalyseerd. TLE werd uitgevoerd bij n=2696, niet chirurgische behandeling bij 3592 patiënten. Voor de subgroep met T3 carcinoom was de algehele overleving niet verschillend tussen de twee therapie opties. De niet-chirurgische behandeling was niet opgesplitst naar radiotherapie en chemoradiatie.

In de National Cancer Database werden 2622 patiënten met een T3N0 larynxcarcinoom geanalyseerd, 657 behandeld met chirurgie (met adjuvante (chemo)radiatie), 1965 met (chemo)radiatie, waarvan 570 met geaccelereerde radiotherapie (Ko, 2017). Alleen data van de algehele overleving waren beschikbaar. Er was geen verschil in voor bekende confounders gecorrigeerde 5-jaars algehele overleving tussen chirurgie en (chemo)radiotherapie, eveneens niet tussen chemoradiatie en radiotherapie alleen. Nadeel van deze studie is dat selectiebias een rol zal hebben gespeeld, en dat er geen data bekend zijn van de ziektevrije overleving. Zo kan de eventuele meerwaarde in locoregionale controle van geaccelereerde radiotherapie ten opzichte van conventioneel eenmaal dagelijkse radiotherapie, dan wel chemoradiatie niet worden aangetoond. In een vervolgpublicatie van de National Cancer Database uit 2019 (Bates, 2019) werden alle T3 patiënten geanalyseerd, 1044 behandeld met chirurgie en 6525 met chemoradiatie. De resultaten waren gelijk aan die in de studie van Ko (2017).

Geaccelereerde radiotherapie voor hoofd-halsplaveiselcelcarcinoom kan leiden tot een 10% hogere lokale controle ten opzichte van een standaard schema. Dit werd aangetoond in de DAHANCA studie (Overgaard, 2003) en bevestigd in een tweede internationale gerandomiseerde studie (IAEA-ACC) (Overgaard, 2010). Het voordeel van geaccelereerde radiotherapie werd gezien voor o.a. het larynxcarcinoom en marginaal voor T3-T4 tumoren. Alhoewel er dus geen gerandomiseerde studies bestaan voor alleen het T3 larynxcarcinoom wordt dit schema in Nederland vaak gebruikt als alternatief voor chemoradiatie bij gevorderde larynxcarcinomen.

Met betrekking tot de rol van het volume van de tumor en de effectiviteit van primaire radiotherapie of chemoradiatie is de literatuur niet eenduidig. Twee Amerikaanse studies hebben een indicatie gegeven van het tumorvolume waarboven de kans op lokale controle met primaire radiotherapie duidelijk afnam. De studie van Pameijer (1997) onder 42 patiënten met glottische tumoren gaf aan dat radiotherapie met name effectief was bij patiënten met een tumorvolume tot 3,5 cm³. De studie van Mancuso (1999) onder 63 patiënten met een supraglottische tumor gaf aan dat radiotherapie met name effectief was bij patienten met een tumorvolume tot 6 cm³. Dit betreft echter oude data, waarbij geen geaccelereerde radiotherapie werd toegepast.

In de ARCON studie werden 345 patiënten met uitgebreide T2-T4 larynxcarcinoom ingesloten (Janssens, 2014). Van de 345 gerandomiseerde patiënten hadden er 143 een T3 larynxcarcinoom. In deze studie werd geaccelereerde radiotherapie (64 tot 68 Gy in 5 ½ week) +/- Nicotinamide en carbogeen gegeven. In deze studie werd geen relatie gezien tussen tumorvolume en lokale controle. In een publicatie uit Utrecht (Van Bockel, 2013) onder 150 patiënten die behandeld waren met geaccelereerde radiotherapie werd wel een relatie gezien tussen tumorvolume en lokale controle. Echter een duidelijke afkapwaarde werd niet gevonden.

Op basis van deze studies kan gesteld worden dat er voor het T3 larynxcarcinoom een relatie lijkt te bestaan tussen tumorvolume en kans op lokale controle met standaard gefractioneerde radiotherapie, onduidelijk is of dit ook geldt voor geaccelereerde radiotherapie. Overweeg bij de keuze voor primaire radiotherapie voor het T3 larynxcarcinoom een geaccelereerd schema. Geaccelereerde radiotherapie leidt tot meer acute toxiciteit, maar geen toename in late toxiciteit (DAHANCA). Overweeg het tumor volume mee te laten wegen bij de keuze tussen primaire radiotherapie en chemoradiatie.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Naast lokale controle en ziektevrije overleving is het aannemelijk dat kwaliteit van leven, behoud van zelfstandigheid (Festen, 2021) en functie van de larynx van belang zijn voor patiënten. Het doel van de behandeling van T3 larynxtumoren is naast oncologische controle dan ook om orgaansparend te werk te gaan. Er zijn geen studies gevonden waarin (chemo-)radiotherapie versus chirurgie met postoperatieve (chemo)radiatie wordt onderzocht met betrekking tot de kwaliteit van leven en larynxfunctie. Bij gelijke oncologische resultaten zou een voordeel van primaire (chemo-) radiotherapie kunnen zijn dat patiënten hun normale spreekfunctie behouden, wat de kwaliteit van leven voor patiënten vergroot. In een deel van deze patiënten zal de in opzet larynxsparende behandeling resulteren in een disfunctionele larynx en/of een lokaal recidief (rond de 25%). Voor deze patiënten geldt dat zij tracheotomie afhankelijk worden, dan wel alsnog een laryngopharyngectomie moet ondergaan. Een studie op basis van data van alle patiënten die in Nederland tussen 1991 en 2010 gediagnosticeerd zijn met een hypofarynx carcinoom liet zien dat na vijf jaar een salvage/functionele TLE was verricht bij 7% van de patiënten die met radiotherapie alleen waren behandeld en bij 4% van de patiënten die met chemoradiatie waren behandeld (Petersen, 2018b). Het is echter onduidelijk welke waarde patiënten hechten aan deze voor- en nadelen omdat dit nooit is onderzocht. Het is dus belangrijk alle risico’s en mogelijke complicaties mee te nemen, en alle voor- en nadelen met een patiënt te bespreken. Hiervoor kan een hulpmiddel zoals een keuzehulp worden gebruikt, er is een keuzehulp ontwikkeld die momenteel geëvalueerd wordt (Petersen, 2019).

Het streven is om een patiënt met zo min mogelijk verschillende modaliteiten te hoeven behandelen. De voorkeur bij primaire radiotherapie gaat uit naar geaccelereerde radiotherapie. Chemoradiotherapie bestaat uit twee modaliteiten, maar heeft de voorkeur bij klieren groter dan 3 cm en/of extranodale groei, gezien de hogere regionale controle ten opzichte van radiotherapie alleen. Gezien de toxiciteit van de behandeling dienen patiënten in principe niet ouder dan 70 jaar te zijn en een WHO 0 tot 1 te hebben om in aanmerking te komen voor chemoradiatie. Bij een deel van de patiënten zal salvage chirurgie nodig zijn. Het uitvoeren van een totale laryngectomie na chemoradiatie kan leiden tot complicaties. Er is een meta-analyse beschikbaar waarin een overzicht van deze complicaties wordt gegeven, gebaseerd op 50 studies waarin 3292 patiënten zijn geïncludeerd. Bij een salvage laryngectomie was het risico op een complicatie 67,5%, waarbij een faryngocutane fistel de meest voorkomende complicatie was (28,9%). Hierbij werd geen significant verschil gevonden in faryngocutane fistels tussen een salvage laryngectomie na radiotherapie alleen (233/1048) of na chemoradiatie (243/820) (Hasan, 2017). In een Amerikaanse studie werd de incidentie van postoperatieve complicaties vergeleken tussen patiënten die een salvage totale laryngectomie hadden ondergaan (n=70) en patiënten die een primaire totale laryngectomie hadden ondergaan (n=113) (Ganly, 2005). Een salvage laryngectomie na chemoradiotherapie was geassocieerd met frequentere postoperatieve lokale complicaties dan een primaire laryngectomie (44,7% versus 24,8%). Dit betreft vooral wondgenezingsproblemen, met name de ontwikkeling van een faryngocutane fistel (12,4% versus 31,6%). Voor een salvage laryngectomie na radiotherapie alleen werden geen significante verschillen gevonden met een primaire laryngectomie wat betreft lokale complicaties (21,9%) en faryngocutane fistels (15,6%). Primaire chemoradiatie is een onafhankelijke voorspeller voor lokale wondgenezingsproblemen en faryngocutane fistel (Ganly, 2005).

Ook zal niet bij iedereen nog een operatie mogelijk zijn, bijvoorbeeld in verband met verdere groei van de tumor, hoewel aanvankelijk chirurgie nog een optie was.

Bij primaire chirurgie zal bij de grote meerderheid een indicatie zijn voor adjuvante radiotherapie met of zonder chemotherapie. Bij primair (chemo-)radiatie zal de behandeling beperkt kunnen worden tot één of twee modaliteiten. Primaire chirurgie heeft de voorkeur indien er sprake is van een disfunctionele larynx voor aanvang van de therapie, zoals ernstige slikklachten en/of stridor. Dit omdat dan verwacht mag worden dat deze functies onvoldoende terugkeren.

Kosten (middelenbeslag)

Er is een studie over kosten gepubliceerd (Davis, 2005). Het gaat om een Amerikaanse modelleringsstudie waarvoor data werden gebruikt uit trials, case-series, meta-analyses en Medicare diagnosis related group reimbursement rates. De studie is uitgevoerd vanuit het perspectief van een ‘health care payer’. Deze studie suggereert dat chirurgie ongeveer 3000 dollar goedkoper is dan radiotherapie. Belangrijke kanttekeningen zijn dat deze studie ongeveer 20 jaar geleden is uitgevoerd, gebaseerd op studies die nog langer geleden zijn uitgevoerd, waarbij het kans op een lokaal recidief (dus extra kosten voor salvage chirurgie) hoger was dan met de recente (chemo)radiotherapie.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Er wordt geen effect verwacht van de aanbeveling op de gezondheidsgelijkheid. Ook worden er geen belemmerende factoren verwacht op het gebied van implementatie van de interventies.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

De behandeling van T3 larynxcarcinoom kan plaatsvinden met primaire (chemo)radiatie en met primaire totale laryngectomie afhankelijk van de pathologie uitslag gevolgd door radiotherapie dan wel chemoradiatie. De werkgroep kan op basis van de literatuur geen voorkeur aangeven voor primaire chemoradiatie of primaire totale laryngectomie met postoperatieve (chemo-)radiatie. TLE heeft als voordeel een mogelijk betere overleving, maar als nadeel verlies van de normale spraak en het feit dat nagenoeg alle patiënten alsnog aanvullend (chemo)radiatie krijgen. Het voordeel van larynxsparend beleid is behoud van de natuurlijke stem bij ongeveer 70% van de patiënten. Om deze reden wordt vaak gekozen voor (chemo)radiatie. Daarentegen brengt een salvage laryngectomie (na (chemo)radiatie) mogelijk een hoger risico op wondgenezingsproblemen (onder andere fistels) met zich mee in vergelijking met een primaire laryngectomie en is dit ook niet altijd meer mogelijk.

Op basis van de RCT’s en observationele studies lijkt de algehele overleving voor chemoradatie, geaccelereerde radiotherapie en chirurgie gelijk. De werkgroep is van mening dat patiënten door de verschillende complicatie- en toxiciteitspatronen die ontstaan wegens de aard van de interventies een voorkeur voor één van de drie interventies kunnen hebben. De werkgroep acht het daarom belangrijk dat de voor- en nadelen van de mogelijke interventies besproken worden.

Het voordeel van primaire geaccelereerde radiotherapie is dat volstaan kan worden met één modaliteit, met waarschijnlijk een lagere toxiciteit. Vergelijkende studies naar de meerwaarde van chemoradiotherapie ten opzichte van geaccelereerde radiotherapie bij het T3 larynxcarcinoom ontbreken. In verband met de toxiciteit van chemoradiatie komen in principe alleen patiënten tot en met 70 jaar en een WHO 0 tot 1 hier voor in aanmerking. De halsklierstatus (klieren groter dan 3 cm, extranodale groei) en het tumorvolume (> 3,5 cc voor glottische tumoren en > 6 cc voor supraglottische tumoren) vormen een indicatie om de radiotherapie te combineren met chemotherapie.

Er is een voorkeur voor primaire TLE bij een disfunctionele larynx voor aanvang van de therapie.

Onderbouwing

Achtergrond

In 1988 werd door de NWHHT een retrospectieve studie verricht naar resultaten van 511 patiënten met een T3 plaveiselcelcarcinoom van de larynx, behandeld van 1975 tot 1984. De verhouding totale laryngectomie (TLE) ten opzichte van primaire radiotherapie was 60% versus 40% respectievelijk. De 6-jaarsoverleving was voor primaire radiotherapie gelijk aan primaire TLE, maar beter bij TLE gevolgd door postoperatieve radiotherapie (Terhaard, 1992). De lokale controle na drie jaar met primaire radiotherapie was 53%, echter er was een significante dosis-respons relatie (Terhaard, 1991).

Een enquête bij de hoofd-halscentra in Nederland (Doornaert, 2015) toonde overeenkomsten maar ook verschillen in de behandeling van T3 larynxcarcinomen. De belangrijkste behandelopties voor het T3 larynxcarcinoom zijn chirurgie dan wel conventionele radiotherapie (35 x 2 Gy in 7 weken), geaccelereerde radiotherapie, chemoradiatie en radiotherapie met cetuximab. Welke van deze behandelopties de beste kans geeft op overleving, kwaliteit van leven, locoregionale controle, larynxsparing en kans op complicaties is niet geheel duidelijk. Met name niet bij gevorderde leeftijd (70+), comorbiditeit, een groot tumorvolume en reeds ernstig verminderde larynxfunctie (uitend in ernstige kortademigheid en slikklachten), mannelijk geslacht of verminderde mobiliteit van de stemband.

In de studie van Petersen (2018a) werd een predictiemodel ontwikkeld voor vijfjaarsoverleving bij gevorderd larynxcarcinoom (T3 en T4). De C-index van het model was echter laag (0,59) en de behandelmodaliteit (chirurgie of radiotherapie) bleek geen voorspellende waarde te hebben voor de vijfjaarsoverleving.

Conclusies

Local control (critical outcome)

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of radiotherapy on local control when compared with surgery in patients with a T3 laryngeal carcinoma

Sources: (Bhalavat, 2003)

Locoregional control (critical outcome)

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of radiotherapy on locoregional control when compared with surgery in patients with a T3 laryngeal carcinoma

Sources: (Bhalavat, 2003)

Overall survival (critical outcome)

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of radiotherapy on overall survival when compared with total laryngectomy in patients with a T3 laryngeal carcinoma

Sources: (Wolf, 1991; Richard, 1993; Bhalavat, 2003)

Disease-free survival (critical outcome)

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of radiotherapy on disease-free survival when compared with total laryngectomy in patients with a T3 laryngeal carcinoma

Sources: (Wolf, 1991; Richard, 1993; Bhalavat, 2003)

Recurrence-free survival, quality of life, (a/dys)functional larynx (tube feeding, tracheotomy)

(important outcomes)

GRADE

Sources: -

Larynx preservation (important outcome)

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of radiotherapy on larynx preservation when compared with total laryngectomy in patients with a T3 laryngeal carcinoma

Sources: (Wolf, 1991; Richard, 1993; Bhalavat, 2003)

Acute and late toxicity and complications (important outcome)

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of radiotherapy on acute and late toxicity and complications when compared with total laryngectomy in patients with a T3 laryngeal carcinoma

Sources: (Wolf, 1991; Richard, 1993; Bhalavat, 2003)

Samenvatting literatuur

Description of studies

Wolf (1991) performed a multi-institutional, randomized controlled trial in the United States. Patients with biopsy-proved, previously untreated stage III or IV squamous carcinoma of the larynx according to classification system of AJCC, were included. Patients with a T1N1 carcinoma, unresectable cancer, distant metastases, previous radiation therapy to head or neck or previous cancer, were excluded. In total 332 patients were included, 166 were randomly assigned to induction chemotherapy and radiotherapy and 166 to surgical resection and radiotherapy. Induction chemotherapy consisted of cisplatin (100 mg/m²) given as rapid intravenous infusion followed by continuous 24-hour intravenous infusion of fluorouracil (1000 mg/m² per day) for five days. Chemotherapy was repeated on day 22 and 43. After the second cycle, patients with a partial or complete response received a third cycle of chemotherapy followed by definitive radiotherapy. Patients who did not achieve at least a partial response underwent surgery and postoperative radiotherapy.

Radiotherapy consisted of 6600 to 7600 cGy to the primary tumor site. Doses to the nodes varied according to initial node size. All areas presumed to be at risk for microscopic disease received at least 5000 to 5040 cGy. In total, there were 31 patients (10%) classified with a T1 or T2 tumor, 216 patients (65%) with a T3 tumor and 85 patients (25%) with a T4 tumor. Of the patients with a T3 tumor, 107 (49%) received induction chemotherapy and radiotherapy and 109 patients (51%) underwent a surgical resection of the larynx. There were no significant baseline differences between groups. Median follow-up was 33 months (range 11 to 62). Outcome measures included overall survival, disease-free survival, larynx preservation and toxicity and complications.

Richard (1998) performed a multi-institutional, randomized controlled trial in France. Patients with a biopsy-proven squamous cell carcinoma of the larynx classified as T3, N0, N2, N2 a or b, considered for total laryngectomy, were included. Patients with a T1N1 carcinoma, unresectable cancer, distant metastases, previous radiation therapy to head or neck or previous cancer, were excluded. In total 68 patient were included, 36 were randomly assigned to chemotherapy followed by either radiotherapy or by total laryngectomy and 32 patients were assigned to treatment by total laryngectomy followed by radiotherapy. Chemotherapy consisted of cisplatin (100 mg/m²) given as rapid intravenous infusion followed by continuous 24-hour intravenous infusion of fluorouracil (1000 mg/m² per day) for five days. The second cycle of chemotherapy was administered on day 22 and the third cycle on day 43. Tumour response was assessed by laryngoscopy before the start of the third cycle. In case of tumour progression, the third cycle of chemotherapy was omitted and surgery was performed. Median follow-up was 8.3 years. Outcome measures included overall survival, disease-free survival, larynx preservation and toxicity and complications.

Bhalavat (2003) performed a randomized controlled trial in India. Patients with a T3/T4 squamous carcinoma of the supraglottic larynx and ipsilateral early nodal disease (N0-2b) and a good general condition were included. Patients aged above 70 or with bilateral nodal disease at presentation or in stridor were excluded. In total, 72 patients were included in the study, 33 were randomly assigned to the radical radiation therapy with salvage surgery group and 39 patients were assigned to the radical surgery with post-operative radiation group. Radical surgery included total laryngectomy, near-total laryngectomy or laryngopharyngectomy with or without nodal dissection. Post-operative radiation started within 4 to 6 weeks from surgery. In the radical radiation therapy group, salvage radical surgery was offered for residual/recurrent lesions. In total, there were 55 patients (86%) classified with T3 stage tumor and 9 patients (14%) with T4 stage tumor. In the intervention group 28 patients (84%) and in the control group 27 patients (81%) were classified with T3 stage tumor. There were no significant baseline differences between groups. Minimum follow-up was two years. Outcome measures included local control, locoregional control, overall survival, disease-free survival, larynx preservation and toxicity and complications.

Results

1. Local control

One study reported local control (Bhalavat, 2003). Bhalavat (2003) reported local control in 20/27 patients (74%) in the radiotherapy group and 28/28 patients (100%) in the surgical group.

2. Locoregional control

One study reported locoregional control (Bhalavat, 2003). Bhalavat (2003) reported locoregional control in 24/27 patients (88%) in the radiotherapy group and 28/28 patients (100%) in the surgical group.

3. Overall survival

Three studies reported overall survival. Two studies found no clinically relevant difference in overall survival between the radiotherapy and surgical group (Wolf, 1991; Bhalavat, 2003).

Wolf (1991) reported a two-year survival rate of 68 percent (95%CI 60 to 76) in the radiotherapy group and 68 percent (95% CI 60 to 75) in the surgical group (p=0.9864).

Richard (1998) reported a two-year survival rate in the radiotherapy group of 69 percent and in the surgical group of 84 percent (p=0.006).

Bhalavat (2003) reported, in a sub-analysis for T3 staged patients, a five-year overall survival rate of 75 percent in the radiotherapy group and 75 percent in the surgical group (RR 1.04 (95%CI 0.42 to 2.56)).

4. Disease-free survival

All three studies reported disease-free survival.

Wolf (1998) reported that disease-free survival seemed to be worse in the radiotherapy group compared with the surgery group (p=0.1195). No further information was provided in the text, but the graph shows that up to about 27 months, the difference between the groups was less than 5%, while from 27 months up to 63 months, there was a difference of more than 5% in favour of the surgery group.

Richard (1993) found a clinically relevant difference in disease-free survival between the radiotherapy group and the surgical group in favor of the surgical group (P=0.02). No further information was given in the text, but the graph shows that from about 12 months up to 120 months, the difference in disease-free survival between the groups is more than 5%.

Bhalavat (2003) reported, in a sub-analysis for T3 staged patients, five-year disease free survival rates of 50 percent in the radiotherapy group and 80 percent in the surgical group

5. Recurrence-free survival

No studies reported recurrence-free survival.

6. Quality of life

No studies reported quality of life.

7. (a/dys)functional larynx (tube feeding, tracheotomy)

No studies reported data on (a/dys)functional larynx.

8. Larynx preservation

Three studies reported data on larynx preservation (Wolf, 1991; Richard, 1993; Bhalavat, 2003).

Wolf (1991) reported larynx preservation in the radiotherapy group of 64 percent.

Richard (1993) reported larynx preservation in the radiotherapy group of 42 percent. Bhalavat (2003) reported larynx/vocal preservation in the radiotherapy group of 60 percent.

9. Acute and late toxicity and complications

Three studies reported acute and late toxicity and complications.

Wolf (1991) reported one death in the radiotherapy group (0,6%) and 12 cases (7%) of toxicity necessitating to discontinue chemotherapy. Wolf (1991) also reported 63 cases of grade two mucositis in the primary radiotherapy group (38%) and 40 cases who received adjuvant radiotherapy following surgery (24%) (RR=1.57 95%CI 1.19 to 2.08).

Richard (1993) reported 3 cases (8%) with grade three or four toxicity in the radiotherapy group.

Bhalavat (2003) reported one post-operative death (3%) and seven other post-operative complications (18%) in the surgery group. There were no deaths or other post-operative complications reported in the radiotherapy group.

Level of evidence of the literature

The level of evidence regarding the outcome measure local control was downgraded by three levels because of study limitations (-1; Risk of Bias regarding allocation sequence generation and misclassification bias) and number of included patients (-2; Imprecision due to low sample size and small amount of events in a single study). Publication bias was not assessed.

The level of evidence regarding the outcome measure locoregional control was downgraded by three levels because of study limitations (-1; Risk of Bias regarding allocation sequence generation and misclassification bias) and number of included patients (-2; Imprecision due to low sample size and small amount of events in a single study). Publication bias was not assessed.

The level of evidence regarding the outcome measure overall survival was downgraded by four levels because of study limitations (-1; Risk of Bias regarding allocation sequence generation, study stopped prematurely and misclassification bias), conflicting results (-1; inconsistency because one study showed worse overall survival in the radiotherapy group and two studies showed no difference), applicability (-1; Bias due to indirectness because one study reported T3 and T4 staged tumors and one study reported patients with 100 percent vocal cord fixation); number of included patients (-1; imprecision because of confidence intervals crossing the boundary of clinical relevance). Publication bias was not assessed.

The level of evidence regarding the outcome measure disease-free survival was downgraded by three levels because of study limitations (-1; Risk of Bias regarding allocation sequence generation and concealment, study stopped prematurely and misclassification bias), applicability (bias due to indirectness because one study reported T3 and T4 staged tumors and one study reported patients with 100 percent vocal cord fixation), number of included patients (-1; Imprecision due to low sample size and small amount of events). Publication bias was not assessed.

The level of evidence regarding the outcome measure larynx preservation was downgraded by three levels because of study limitations (-1; Risk of Bias regarding allocation sequence generation and concealment, study stopped prematurely and misclassification bias); applicability (bias due to indirectness because one study reported T3 and T4 staged tumors and one study reported patients with 100 percent vocal cord fixation), number of included patients (-1; Imprecision due to low number of included patients). Publication bias was not assessed.

The level of evidence regarding the outcome measure acute and late toxicity and complications was downgraded by three levels because of study limitations (-1; Risk of Bias regarding allocation sequence generation, study stopped prematurely and misclassification bias), applicability (-1; Bias due to indirectness because two studies reported T3 and T4 staged tumors and one study reported patients with 100 percent vocal cord fixation); number of included patients (-1; imprecision because of low sample size and confidence intervals including the possibility of a negative effect). Publication bias was not assessed.

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What are the benefits and risks of primary radiotherapy compared with total laryngectomy for patients with a T3 laryngeal carcinoma?

P: Patients with a T3 laryngeal carcinoma.

I: Primary radiotherapy (conventional/ accelerated/ chemoradiation/ radiotherapy with targeted treatment).

C: Surgery (total laryngectomy).

O: Local control, locoregional control, survival (OS, DFS, RFS), quality of life, (a/dys)functional larynx (tube feeding, tracheotomy), larynx preservation, acute and late toxicity and complications.

Relevant outcome measures

The guideline development group considered local control, locoregional control, and overall survival as critical outcome measures for decision making; and disease-free survival, recurrence-free survival, quality of life, (a/dys)functional larynx (tube feeding, tracheotomy), larynx preservation, acute and late toxicity and complications as important outcome measures for decision making.

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

The working group defined a minimal clinically relevant difference as:

Local control and locoregional control: 0.8 or 1.25 as borders for risk or odds ratios.
Overall survival: absolute difference > 5%, or absolute difference > 3% and hazard ratio (HR) < 0.7.
Disease-free survival: absolute difference > 5%, or absolute difference > 3% and hazard ratio (HR) < 0.7.
Recurrence-free survival: absolute difference > 5%, or absolute difference > 3% and hazard ratio (HR) < 0.7.
Quality of life: a difference of 10 points on the quality of life instrument EORTC QLQ-C30 or a difference of a similar magnitude on other quality of life instruments.
(a/dys)functional larynx (tube feeding, tracheotomy): statistically significant difference.
Larynx preservation: statistically significant difference.
Acute and late toxicity/complications: statistically significant difference in grade ≥3 adverse event rate.

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until February 23, 2021. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 695 hits (101 SRs and 594 RCTs). Studies were selected based on the following criteria: (1) study only included patients with a T3 laryngeal carcinoma or included a subgroup analysis for patients with a T3 laryngeal carcinoma; (2) a direct comparison between radiotherapy and surgery was made; (3) SR, RCT; (4) full-text English language publication. The systematic reviews were screened first, 13 studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full-text paper, all 13 reviews were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods). The review by Luo (2015) was excluded because most studies did not make a direct comparison between radiotherapy and surgery, however, this review identified three relevant RCTs: Wolf (1991), Richard (1998) and Bhalavat (2003). The review by Tang was excluded because only retrospective studies were included, however, a comprehensive search was performed in Medline, Embase and the Cochrane library in October 2016. We therefore decided to only screen RCTs that were published from 2016 onwards. Two studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full-text paper, both studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods).

Results

Three RCTs (Wolf, 1991; Richard, 1998; Bhalavat, 2003) were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

Referenties

Bates JE, Amdur RJ, Morris CM, Hitchcock KE, Dziegielewski PT, Boyce BJ, Silver NL, Shaw C, Mendenhall WM. Curative-dose Chemoradiotherapy Versus Total Laryngectomy For Stage T3-T4 Squamous Cell Carcinoma of the Larynx: An "Apples-to-Apples" Analysis of the National Cancer Database. Am J Clin Oncol. 2019 Jun;42(6):527-533. doi: 10.1097/COC.0000000000000550. PMID: 31136370.
Bhalavat RL, Fakih AR, Mistry RC, Mahantshetty U. Radical radiation versus surgery plus post-operative radiation in advanced (resectable) supraglottic larynx and pyriform sinus cancers: a prospective randomized study. Eur J Surg Oncol. 2003 Nov;29(9):750-6. doi: 10.1016/s0748-7983(03)00072-6. PMID: 14602495.
Davis GE, Schwartz SR, Veenstra DL, Yueh B. Cost comparison of surgery versus organ preservation for laryngeal cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2005 Jan;131(1):21-6. doi: 10.1001/archotol.131.1.21. PMID: 15655180.
Doornaert P, Terhaard CH, Kaanders JH; Dutch National Platform Radiotherapy Head and Neck Cancer. Treatment of T3 laryngeal cancer in the Netherlands: a national survey. Radiat Oncol. 2015 Jun 26;10:134. doi: 10.1186/s13014-015-0440-6. PMID: 26112272; PMCID: PMC4480981.
Festen S, van Twisk YZ, van Munster BC, de Graeff P. 'What matters to you?' Health outcome prioritisation in treatment decision-making for older patients. Age Ageing. 2021 Nov 10;50(6):2264-2269. doi: 10.1093/ageing/afab160. PMID: 34343234; PMCID: PMC8581373.
Ganly I, Patel S, Matsuo J, Singh B, Kraus D, Boyle J, Wong R, Lee N, Pfister DG, Shaha A, Shah J. Postoperative complications of salvage total laryngectomy. Cancer. 2005 May 15;103(10):2073-81. doi: 10.1002/cncr.20974. PMID: 15816049.
Harris BN, Bhuskute AA, Rao S, Farwell DG, Bewley AF. Primary surgery for advanced-stage laryngeal cancer: A stage and subsite-specific survival analysis. Head Neck. 2016 Sep;38(9):1380-6. doi: 10.1002/hed.24443. Epub 2016 Mar 25. PMID: 27014858.
Hasan Z, Dwivedi RC, Gunaratne DA, Virk SA, Palme CE, Riffat F. Systematic review and meta-analysis of the complications of salvage total laryngectomy. Eur J Surg Oncol. 2017 Jan;43(1):42-51. doi: 10.1016/j.ejso.2016.05.017. Epub 2016 May 27. PMID: 27265037.
Janssens GO, van Bockel LW, Doornaert PA, Bijl HP, van den Ende P, de Jong MA, van den Broek GB, Verbist BM, Terhaard CH, Span PN, Kaanders JH. Computed tomography-based tumour volume as a predictor of outcome in laryngeal cancer: results of the phase 3 ARCON trial. Eur J Cancer. 2014 Apr;50(6):1112-9. doi: 10.1016/j.ejca.2013.12.012. Epub 2014 Jan 11. PMID: 24424106.
Ko HC, Harari PM, Chen S, Wieland AM, Yu M, Baschnagel AM, Kimple RJ, Witek ME. Survival Outcomes for Patients With T3N0M0 Squamous Cell Carcinoma of the Glottic Larynx. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2017 Nov 1;143(11):1126-1133. doi: 10.1001/jamaoto.2017.1756. PMID: 29049434; PMCID: PMC5710357.
Mancuso AA, Mukherji SK, Schmalfuss I, Mendenhall W, Parsons J, Pameijer F, Hermans R, Kubilis P. Preradiotherapy computed tomography as a predictor of local control in supraglottic carcinoma. J Clin Oncol. 1999 Feb;17(2):631-7. doi: 10.1200/JCO.1999.17.2.631. PMID: 10080608.
Overgaard J, Hansen HS, Specht L, Overgaard M, Grau C, Andersen E, Bentzen J, Bastholt L, Hansen O, Johansen J, Andersen L, Evensen JF. Five compared with six fractions per week of conventional radiotherapy of squamous-cell carcinoma of head and neck: DAHANCA 6 and 7 randomised controlled trial. Lancet. 2003 Sep 20;362(9388):933-40. doi: 10.1016/s0140-6736(03)14361-9. Erratum in: Lancet. 2003 Nov 8;362(9395):1588. PMID: 14511925.
Overgaard J, Mohanti BK, Begum N, Ali R, Agarwal JP, Kuddu M, Bhasker S, Tatsuzaki H, Grau C. Five versus six fractions of radiotherapy per week for squamous-cell carcinoma of the head and neck (IAEA-ACC study): a randomised, multicentre trial. Lancet Oncol. 2010 Jun;11(6):553-60. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70072-3. Epub 2010 Apr 8. PMID: 20382075.
Pameijer FA, Mancuso AA, Mendenhall WM, Parsons JT, Kubilis PS. Can pretreatment computed tomography predict local control in T3 squamous cell carcinoma of the glottic larynx treated with definitive radiotherapy? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997 Mar 15;37(5):1011-21. doi: 10.1016/s0360-3016(96)00626-8. PMID: 9169807.
Petersen JF, Stuiver MM, Timmermans AJ, Chen A, Zhang H, O'Neill JP, Deady S, Vander Poorten V, Meulemans J, Wennerberg J, Skroder C, Day AT, Koch W, van den Brekel MWM. Development and external validation of a risk-prediction model to predict 5-year overall survival in advanced larynx cancer. Laryngoscope. 2018 May;128(5):1140-1145. doi: 10.1002/lary.26990. Epub 2017 Nov 8. PMID: 29114897.
Petersen JF, Timmermans AJ, van Dijk BAC, Overbeek LIH, Smit LA, Hilgers FJM, Stuiver MM, van den Brekel MWM. Trends in treatment, incidence and survival of hypopharynx cancer: a 20-year population-based study in the Netherlands. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2018 Jan;275(1):181-189. doi: 10.1007/s00405-017-4766-6. Epub 2017 Oct 28. PMID: 29080963; PMCID: PMC5754418.
Petersen JF, Berlanga A, Stuiver MM, Hamming-Vrieze O, Hoebers F, Lambin P, van denBrekel MWM. Improving decision making in larynx cancer by developing a decision aid: A mixed methods approach. Laryngoscope. 2019 Dec;129(12):2733-2739. doi: 10.1002/lary.27800. Epub 2019 Jan 21. PMID: 30663068; PMCID: PMC6899876.
Richard JM, Sancho-Garnier H, Pessey JJ, Luboinski B, Lefebvre JL, Dehesdin D, Stromboni-Luboinski M, Hill C. Randomized trial of induction chemotherapy in larynx carcinoma. Oral Oncol. 1998 May;34(3):224-8. doi: 10.1016/s1368-8375(97)00090-0. PMID: 9692058.
Department of Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group, Wolf GT, Fisher SG, Hong WK, Hillman R, Spaulding M, Laramore GE, Endicott JW, McClatchey K, Henderson WG. Induction chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation in patients with advanced laryngeal cancer. N Engl J Med. 1991 Jun 13;324(24):1685-90. doi: 10.1056/NEJM199106133242402. PMID: 2034244.
Sanabria A, Chaves ALF, Kowalski LP, Wolf GT, Saba NF, Forastiere AA, Beitler JJ, Nibu KI, Bradford CR, Suárez C, Rodrigo JP, Strojan P, Rinaldo A, de Bree R, Haigentz M Jr, Takes RP, Ferlito A. Organ preservation with chemoradiation in advanced laryngeal cancer: The problem of generalizing results from randomized controlled trials. Auris Nasus Larynx. 2017 Feb;44(1):18-25. doi: 10.1016/j.anl.2016.06.005. Epub 2016 Jul 5. PMID: 27397024.
Tang ZX, Gong JL, Wang YH, Li ZH, He Y, Liu YX, Zhou XH. Efficacy comparison between primary total laryngectomy and nonsurgical organ-preservation strategies in treatment of advanced stage laryngeal cancer: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2018 May;97(21):e10625. doi: 10.1097/MD.0000000000010625. PMID: 29794737; PMCID: PMC6392597.
Terhaard CHJ, Karim ABMF, Hoogenraad WJ, Tjho-Heslinga R, Keus RB, Mehta DM, Reichgelt BA, Hordijk GJ. Local control in T3 laryngeal cancer treated with radical radiotherapy, time dose relationship: the concept of nominal standard dose and linear quadratic model. Int J Radiation Oncology Biol Phys. 1991 June;20(6):1207-1214.
Terhaard CH, Hordijk GJ, van den Broek P, de Jong PC, Snow GB, Hilgers FJ, Annyas BA, Tjho-Heslinga RE, de Jong JM. T3 laryngeal cancer: a retrospective study of the Dutch Head and Neck Oncology Cooperative Group: study design and general results. Clin Otolaryngol Allied Sci. 1992 Oct;17(5):393-402. doi: 10.1111/j.1365-2273.1992.tb01681.x. PMID: 1458620.
van Bockel LW, Monninkhof EM, Pameijer FA, Terhaard CH. Importance of tumor volume in supraglottic and glottic laryngeal carcinoma. Strahlenther Onkol. 2013 Dec;189(12):1009-14. doi: 10.1007/s00066-013-0467-2. Epub 2013 Nov 8. PMID: 24196282.

Evidence tabellen

Evidence table for intervention studies

Research question: What are the benefits and risks of primary radiotherapy compared with total laryngectomy for patients with a T3 laryngeal carcinoma?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Wolf, 1991

Type of study: Randomized clinical trial

Setting and country: Multi-institutional, U.S.

Funding and conflicts of interest: Supported by Cooperative Studies Program of the Veterans Affairs Medical Research Service, the Bristol-Myers Squibb Company and Adria Laboratories

Inclusion criteria:

- Biopsy-proved, previously untreated stage III or IV squamous carcinoma of the larynx according to classification system of AJCC

- Karnofsky score > 50 points

- Creatine clearance > 1 ml./sec.

- White cell count > 4000 per cubic milimeter

- Platelet count > 100.000 per cubic milimeter

- Adequate auditory, nutritional, pulmonary and cardiac status

Exclusion criteria:

- T1N1 carcinoma

- Unresectable cancer

- Distant metastases

- Previous radiation therapy to head or neck

- Previous cancer

N total at baseline:

Intervention: 166

Control: 166

Important prognostic factors²:

Cancer stage III:

I: N=93 (49%)

C: N=95 (51%)

Cancer stage IV:

I: N=73 (51%)

C: N=71 (49%)

Tumor staging:

T1,2: N=31 (10%)

I: 16/166 (10%)

C: 15/166 (9%)

T3: N=216 (65%)

I: 107/166 (64%)

C: 109/166 (66%)

T4: N=85 (25%)

I: 43/166 (26%)

C: 42/166 (25%)

Groups were comparable at baseline

Induction chemotherapy and radiotherapy:

Induction chemotherapy consisted of cisplatin (100 mg. per square meter of body-surface area) given as rapid intravenous infusion followed by continuous 24-hour intravenous infusion of fluorouracil (1000 mg. per square meter per day) for five days. Chemotherapy was repeated on day 22 and 43. The response of the primary tumor determined the patient’s eligibility to proceed with radiation. Patients with at least a partial response at the primary tumor site and no progression of any neck adenopathy received a third cycle of chemotherapy and definitive radiation. Patients without at least a partial response in the larynx and those with any evidence of disease progression (included neck disease) underwent immediate surgical resection and postoperative radiation therapy.

Surgery and radiotherapy:

Surgical resection was dictated by the extent of the tumor at initial evaluation. Classic wide-field total laryngectomy was performed for all primary tumors. With the exeption of rare instances in which the supraglottic primary tumor could be resected adequately with horizontal partial laryngectomy.

Length of follow-up:

Median follow-up: 33 months (range 11-62)

Loss-to-follow-up:

Total:

N=7 (2%)

Reasons (describe): No specific reason. Data was censored from survival analysis at time of last follow-up.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Overall survival

2-year survival rate (95% CI):

I: 68% (60-76)

C: 68% (60-75)

P=0.9864

Disease-free survival

Based on graph: no difference up to 27 months, between 27-63 months: more than 5% difference in favour of surgery group

P=0.1195

Preservation of the larynx

Preservation larynx

I: N=107 (64%)

C: N=0 (0%)

2-year estimated rate larynx preservation:

I: 66%

Total laryngectomy:

I: N=59 (36%)

C: N=166 (100%)

Salvage laryngectomy for persistent disease:

I: N=48 (295)

C: -

Salvage laryngectomy for later recurrent disease:

I: N=11 (7%)

C: -

Salvage laryngectomy in different cancer stages:

Stage III cancer: 29%

Stage IV cancer: 44%

P=0.048

Salvage laryngectomy in different tumor stages:

T4: 56%

<T4: 29%

P=0.001

Toxicity

Death:

I: 1 (0,6%)

C: not reported

Toxicity necessating discontinuation of chemotherapy:

I: 12 (7%)

C: 0 (0%)

Grade 2 mucositis:
I: 63 (38%)

C: 40 (24%)

The study included patients with T1/T2, T3 and T4 squamous carcinoma. 10% of the study population had T1/T2 stage carcinoma, 65% had T3 tumor stage and 25% T4.

No subgroup analysis for T3 was performed.

Richard (1998)

Type of study:

Randomized controlled trial

Setting and country: Five centers, France

Funding and conflicts of interest Not reported

Inclusion criteria:

- Biopsy-proved squamous cell carcinoma of the larynx classified as T3, N0, N2, N2 a or b.

- Considered for total laryngectomy

- Performanc status index (ECOG scale) > 2

- Creatine clearance > 60 ml/min.

- White cell count > 4000 per cubic milimeter

- Platelet count > 100.000 per cubic milimeter

Exclusion criteria:

- Tumors of the supralarynx

- Unresectable cancer

- Distant metastasis

- Previous treatment or previous cancer

N total at baseline:

Intervention: 36

Control: 32

Important prognostic factors²:

age ± SD:

I: 55 ± 9

C: 58 ± 7

Primary site:

Supra-glottic

I: N=13 (36%)

C: N=8 (25%)

Glottic:

I: N=13 (36%)

C: N=15 (47%)

Larynx unspecified:

I: N=10 (28%)

C: N=9 (28%)

Groups were comparable at baseline

Induction chemotherapy and radiotherapy.

Chemotherapy consisted of cisplatin (100mg/m²) given in rapid IV infusion on day 1 followed by 24-hour IV infusion of fluorouracil (1000mg/m²/day) for 5 days. Chemotherapy was repeated on day 22 and day 43.

Tumor progression was assessed by direct laryngoscopy before third cycle. If tumor progression occurred, chemotherapy was stopped and surgery was performed.

When tumor regression was less then 80% after chemotherapy, radiotherapy consisted of 50Gy when surgical margins were free of disease and nodes where negative and 65-70Gy when nodes where positive.

When tumor regression was at least 80% and with a mobile larynx, radiotherapy was delivered with a curative intent at a dose of 65-70Gy to the primary tumor site.

Total laryngectomy with possible radiotherapy consisted of 50Gy when surgical margins were free of disease and nodes where negative.

When surgical resection was considered insufficient or when nodes where positive, radiotherapy consisted of 65-70Gy.

Length of follow-up:

Median duration of follow-up: 8.3 years

Loss-to-follow-up:

Total: N=0 (0%)

Incomplete outcome data:

Intervention:

N=3 (8%)

Reasons: Contra-indication to chemotherapy discovered after randomization

Control:

N=2 (6%)

Reasons: Refusing all treatment after randomization and refused surgery

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Overall survival:

Death at time of analysis:

I: N=25 (76%)

C: N=11 (37%)

2-year survival rate:

I: 69%

C: 84%

Overall survival:

P=0.006 (log rank test)

Disease-free survival:

Based on graph: from about 12 months up to 120 months, the difference between the groups is > 5%.

P=0.02 (log rank test)

Laryngectomy:

I: N=21 (58%)

C: N= 30 (100%)

Toxicity:

Toxicity in chemotherapy group ≥ 3:

Digestive: N=2 (6%)

Hematological: N=1 (3%)

Renal: N=0 (0%)

General: N=0 (0%)

Any toxicity: N=3 (8%)

Surgical complications:

Hematoma:

I: N=1 (6%)

C: N=1 (3%)

Pharyngostome:

I: N=1 (6%)

C: N=2 (6%)

Study population is different in terms of vocal-cord fixation: 100% in this population whereas populations in North-America are different (<60% vocal-cord fixation)

Bhalavat, 2003

Type of study: Randomized controlled Trial

Setting and country: Tata Memorial Hospital, Mumbai

Funding and conflicts of interest: Not reported

Inclusion criteria:

- T3/T4 squamous carcinoma or supgraglottic larynx and ipsilateral early nodal disease (N0-2b)

- Good general condition

Exclusion criteria:

- Age > 70 years

- Bilateral nodal disease at presentation or in stridor

N total at baseline:

Intervention: 33

Control: 39

Important prognostic factors²:

Age (range):

I: 53 (42-65)

C: 54 (42-66)

T3-stage tumor:

I: N= 27

C: N=28

T4-stage tumor:

I: N=2

C: N=7

Groups were comparable at baseline

Radical radiation therapy with salvage surgery. Radical radiation therapy was delivered with 60Co gamma rays with bilateral shrinking field technique to a total dose of 6000–6600 cGy/30–33#6–7 weeks prescribed at mid-plane and SSD of 80 cm. Phase I consisted of extended ports to a dose of 4600 cGy/23 – 25#4.5 weeks and then in phase II posterior border reduced to spare the spinal cord thus limiting the dose of spinal cord to 4600 cGy.
Salvage surgery was offered for residual/reccurent lesion when ever possible.

Radical surgery with post-operative radiation. Radical surgery included total laryngectomy, near-total laryngectomy or laryngo-pharyngectomy with or without nodal dissection.

Post-operative radiation started within 4-6 weeks of surgery. Radiation therapy was delivered with 60Co gamma rays with source to skin distance (SSD) of 80cm to a total dose of 5000– 5400/25–27#/5 weeks. In phase-I, treatment was delivered with AP/PA ports to dose of 2600– 3000 cGy/13 – 15#2,5 weeks prescribed at mid-plane followed by 2400 – 2800/12 – 14#2,5 weeks prescribed at surface/2 cm depth with AP port only (Phase II), so as to limit a dose of 4600 cGy to the spinal cord.

Length of follow-up:

Minimum of two years

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N=2 (6%)

Reasons: Not reported

Control:

N=4 (11%)

Reasons: Not reported

Incomplete outcome data:

Intervention:

N=4 (12%)

Reasons: Did not receive any treatment

Control:

N=4 (10%)

Reasons: Did not receive any treatment

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Local control (for T3):

I: N=20 (74%)

C: N=28 (100%)

Loco-regional control (for T3):

I: N=24 (88%)

C: N=28 (100%)

Overall survival at 5-years (for T3):

I: 75%

C: 75%

RR: 1.04 (95%CI 0.42-2.56)

Overall disease-free survival at 5-years (for T3):

I: 50%

C: 80%

RR: 2.25 (95%CI 1.00 to 5.05)

Voice/larynx preservation (for T3/T4):

I: N=18 (60%)

C: N=0

Post-operative complications (for T3/T4):

Death:

I: N=0

C: N=1

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 20-09-2023

Laatst geautoriseerd : 20-09-2023

Geplande herbeoordeling :

De geldigheid van de richtlijnmodule komt te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging voor Mond- Kaak- en Aangezichtschirurgie
Patiëntenvereniging HOOFD HALS
Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met hoofd-halstumoren.

Werkgroep

Prof. Dr. R. de Bree, KNO-arts/hoofd-halschirurg, UMC Utrecht, Utrecht, NVKNO (voorzitter)
Dr. M.B. Karakullukcu, KNO-arts/hoofd-halschirurg, NKI, Amsterdam, NVKNO
Dr. H.P. Verschuur, KNO-arts/hoofd-halschirurg, Haaglanden MC, Den Haag, NVKNO
Dr. M. Walenkamp, AIOS-KNO, LUMC, Leiden, NVKNO
Dr. A. Sewnaik, KNO-arts/hoofd-halschirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVKNO
Drs. L.H.E. Karssemakers, MKA-chirurg-oncoloog/hoofd-hals chirurg, NKI, Amsterdam, NVMKA
Prof. dr. M.J.H. Witjes, MKA-chirurg-oncoloog, UMC Groningen, Groningen, NVMKA
Drs. L.A.A. Vaassen, MKA-chirurg-oncoloog, Maastricht UMC+, Maastricht, NVMKA
Drs. W.L.J. Weijs, MKA-chirurg-oncoloog, Radboud UMC, Nijmegen, NVKMA
Drs. E.M. Zwijnenburg, Radiotherapeut-oncoloog, Radboud UMC, Nijmegen, NVRO
Dr. A. Al-Mamgani, Radiotherapeut-oncoloog, NKI, Amsterdam, NVRO
Prof. Dr. C.H.J. Terhaard, Radiotherapeut-oncoloog, UMC Utrecht, Utrecht, NVRO
Drs. J.G.M. Van den Hoek, Radiotherapeut-oncoloog, UMC Groningen, Groningen, NVRO
Dr. E. Van Meerten, Internist-oncoloog, Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam, NIV
Dr. M. Slingerland, Internist-oncoloog, LUMC, Leiden, NIV
Drs. M.A. Huijing, Plastisch Chirurg, UMC Groningen, Groningen, NVPC
Prof. Dr. S.M. Willems, Klinisch patholoog, UMC Groningen, Groningen, NVVP
Prof. Dr. E. Bloemena, Klinisch patholoog, Amsterdam UMC, locatie Vumc, Amsterdam, NVVP
R.A. Burdorf, Voorzitter dagelijks bestuur patiëntenvereniging, Patiëntenvereniging HOOFD-HALS, PvHH
P.S. Verdouw, Hoofd infocentrum patiëntenvereniging, Patiëntenvereniging HOOFD-HALS, PvHH
A.A.M. Goossens, Verpleegkundig specialist oncologie, Haaglanden MC, Den Haag, V&VN
Dr. P. de Graaf, Radioloog, Amsterdam UMC, Amsterdam, NVvR
Dr. W.V. Vogel, Nucleair geneeskundige/radiotherapeut-oncoloog, NKI, Amsterdam, NVNG
Drs. G.J.C. Zwezerijnen, Nucleair geneeskundige, Amsterdam UMC, Amsterdam, NVNG

Klankbordgroep

Dr. C.M. Speksnijder, Fysiotherapeut/Bewegingswetenschapper/Epidemioloog, UMC Utrecht, Utrecht, KNGF
Ir. A. Kok, Diëtist, UMC Utrecht, Utrecht, NVD
Dr. M.M. Hakkesteegt, Logopedist, Erasmus MC, Rotterdam, NVvLF
Drs. D.J.M. Buurman, Tandarts-MFP, Maastricht UMC+, Maastricht, KNMT
W. Van der Groot-Roggen, Mondhygiënist, UMC Groningen, Groningen, NVvM
Drs. D.J.S. Dona, Bedrijfsarts/Klinisch arbeidsgeneeskundige oncologie, Radboud UMC, Nijmegen, NVKA
Dr. M. Sloots, Ergotherapeut, UMC Utrecht, Utrecht (tot november 2021), EN
A.C.P. Kauerz-de Rooij, Ergotherapeut, UMC Utrecht, Utrecht (vanaf januari 2022), EN
J. Poelstra, Medisch maatschappelijk werkster, op persoonlijke titel
Dr. K.S. Versteeg, Internist, Amsterdam UMC, Amsterdam, NIV ouderengeneeskunde

Met dank aan

Drs. Maarten Donswijk, Nucleair geneeskundige, AVL
Dr. José Hardillo, KNO-arts/hoofd-halschirurg, Erasmus MC, Rotterdam
Drs. Dominique Monserez, KNO-arts/hoofd-halschirurg, Erasmus MC, Rotterdam

Met ondersteuning van

Dr. J. Boschman, Senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. C. Gaasterland, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. A. Van der Hout, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. L. Oostendorp, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Drs. M. Oerbekke, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Drs. A. Hoeven, Junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. N. Elbert, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
*Bree, de*	KNO-arts/hoofd-halschirurg, UMC Utrecht	* Lid Algemeen Bestuur Patiëntenvereniging Hoofd-Hals (onbetaald) * Voorzitter Research Stuurgroep NWHHT * Lid Richtlijnen commissie NWHHT * Lid dagelijks bestuur NWHHT * Lid Clinical Audit Board van de Dutch Head and Neck Audit (DHNA) * Lid wetenschappelijk adviescommissie DORP * Voorzitter Adviescommissie onderzoek hoofd-halskanker (IKNL/PALGA/DHNA/NWHHT)	Geen	Geen
*Slingerland*	Internist-oncoloog, LUMC	* 2018-present: Treasurer of the "Dutch Association of Medical Oncology"(NVMO - vacancy fees) * 2018-present: Member of the "Dutch Working Group for Head-Neck Tumors" (NWHHT-Systemic therapy) * 2016-present: Member of the 'Dutch Working Group for Head-Neck Tumors" (NWHHT - study group steering group (coordinating)) * 2016-present: Member of the "Dutch Working Group for Head-Neck Tumors" (NWHHT - Elderly Platform) * 2012-present: Member "Working Group for Head-Neck Tumors" (WHHT) "University Cancer Centre"(UCK) Leiden - Den Haag * 2019: Member CAB DHNA	Deelname Nationaal expert forum hoofd-halskanker MSD dd 2-5-2018 * Deelname Checkmate studie, sponsor Bristol-Myers Squibb (BMS): An open label, randomized phase 3 clinical trial of nivolumab versus therapy of investigator's choice in recurrent or metastatic platinum-refractory squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) * Deelname Commence studie, sponsor Radboud University, in collaboration with Merck Serono International SA (among several Dutch medical centers): A phase lB-II study of the combination of cetuximab and methotrexate in recurrent of metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. A study of the Dutch Head and Neck Society, MOHN01/COMMENCE study. * Deelname HESPECTA studie: Phase I study: to determine the biological activity of two HPV16E6 specific peptides coupled to Amplivant®, a Toll-like receptor ligand in non-metastatic patients treated for HPV16-positive head and neck cancer. * Deelname PINCH studie (nog niet open): PD-L1 ImagiNg to predict durvalumab treatment response in HNSCC (PINCH) trial; patiënten met biopt bewezen locally recurrent of gemetastaseerd HNSCC * Deelname ISA 101b-HN-01-17 studie (nog niet open): A randomized, Double-blind, Placebo-Controlled, Phase 2 Study of Cemiplimab versus the combination of Cemiplimab with ISA101b in the Treatment of Subjects.	In de werkgroep participeren 2 internist-oncologen, zodat één van beide de voortrekker is van modules over systemische therapie. Actie: werkgroeplid is uitgesloten van besluitvorming bij modules die betrekking hebben op de onderwerpen van de gemelde onderzoeken: nivolumab, cetuximab + methotrexaat, Amplivant, durvalumab, cemiplimab.
*Meerten, van*	Internist-oncoloog, Erasmus MC Kanker Instituut	Geen	Op dit moment Principal Investigator voor NL van gerandomiseerde fase III trial naar toegevoegde waarde van pembrolizumab aan chemoradiotherapie bij patiënten met gevorderd hoofdhalskanker. Sponsor: GlaxoSmithKline Research & Development Ltd. Studie is nog lopend, resultaten zullen pas bekend zijn na verschijning van de richtlijn. In toekomst mogelijk participatie aan door industrie gesponsorde studies op gebied van behandeling van hoofdhalskanker	In de werkgroep participeren 2 internist-oncologen, zodat één van beide de voortrekker is van modules over systemische therapie. Actie: werkgroeplid is uitgesloten van besluitvorming bij modules die betrekking hebben op het onderwerp van het gemelde onderzoeken: de toegevoegde waarde van pembrolizumab bij patiënten met gevorderd hoofdhalskanker.
*Huijing*	Plastisch chirurg, UMC Groningen	Geen	Geen	Geen
*Sewnaik*	KNO-arts/hoofd Hals chirurg, Erasmus MC	Sectorhoofd Hoofd-Hals chirurgie	Geen	Geen
*Vaassen*	MKA-chirurg-oncoloog, Maastricht UMC+ / CBT Zuid-Limburg	Lid Bestuur NVMKA Waarnemend hoofd MKA-chirurgie MUMC	Geen	Geen
*Witjes*	MKA-chirurg-oncoloog, UMC Groningen	Geen	PI van KWF grant: RUG 2015 -8084: Image guided surgery for margin assessment of head & neck Cancer using cetuximab-IRDye800 cONjugate (ICON) geen financieel belang	Geen. Financiering door KWF werd niet als een belang ingeschat.
*Bloemena*	Klinisch patholoog, Amsterdam UMC (locatie Vumc) / Radboud UMC / Academisch Centrum voor Tandheelkunde Amsterdam (ACTA)	* Lid bestuur Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP) – vacatiegeld (tot 1-12-20) * Voorzitter Commissie Bij- en Nascholing (NVVP) * Voorzitter (tot 1-12-20) Wetenschappelijke Raad PALGA - onbezoldigd	Geen	Geen
*Willems*	Klinisch patholoog, UMC Groningen	Vice-vz PALGA, AB NWHHT, CAB DHNA, mede-vz en oprichter expertisegroep HH pathologie NL, Hoofdhalspathologie UMC Groningen	PDL1 trainer NL voor MSD Onderzoeksfinanciering van Pfizer, Roche, MSD, BMS, Lilly, Novartis, Bayer, Amge, AstraZeneca	Geen
*Karakullukcu*	KNO-arts/hoofd-hals chirurg, NKI/AVL	Geen	Geen	Geen
*Verschuur*	KNO-arts/Hoofd-hals chirurg, Haaglanden MC	* Opleider KNO-artsen * Dagvoorzitter	Geen	Geen
*Walenkamp*	AIOS KNO, LUMC	Geen	Geen	Geen
*Al-Mamgani*	Radiotherapeut-oncoloog, NKI/AVL	Geen	Geen	Geen
*Terhaard*	Radiotherapeut-oncoloog, UMC Utrecht	Niet van toepassing	Geen	Geen
*Hoek, van den*	Radiotherapeut-oncoloog UMCG	Niet van toepassing	Geen	Geen
*Zwijnenburg*	Radiotherapeut, Hoofd-hals Radboud UMC	Geen	Geen	Geen
*Burdorf*	Patiëntvertegenwoordiger	Geen	Geen	Geen
*Verdouw*	Hoofd Infocentrum patiëntenvereniging HOOFD HALS	Geen	Werkzaam bij de patiëntenvereniging. De achterban heeft baat bij een herziening van de richtlijn	Geen
*Karssemakers*	Hoofd-hals chirurg NKI/AVL MKA-chirurg-oncoloog Amsterdam UMC (locatie AMC) / vakgroep kaakchirurgie Amsterdam West	Niet van toepassing	Geen	Geen
*Goossens*	Verpleegkundig specialist, Haaglanden Medisch Centrum (HMC)	* Bestuurslid (penningmeester) PWHHT (onbetaald) * Lid Commissie voorlichting PVHH (onbetaald)	Geen	Geen
*Zwezerijnen*	Nucleair geneeskundige, Amsterdam UMC (locatie Vumc) PhD kandidaat, Amsterdam UMC (locatie Vumc)	Lid als nucleair geneeskundige in HOVON imaging werkgroep (bespreken van richtlijnen en opzetten/uitvoeren van wetenschappelijke studies met betrekking tot beeldvorming in de hematologie); onbetaald	Geen	Geen
*Vogel*	Nucleair geneeskundige/radiotherapeut-oncoloog, AVL	Geen	In de afgelopen jaren incidenteel advies of onderwijs, betaald door Bayer, maar niet gerelateerd aan hoofd-hals KWF-grant speekselklier toxiteit na behandeling. Geen belang bij de richtlijn	Geen
*Graaf, de*	Radioloog, Amsterdam UMC (locatie Vumc)	Bestuurslid sectie Hoofd-Hals radiologie (onbetaald)	Geen	Geen
*Weijs*	MKA-chirurg-oncoloog, Radboudumc	MKA-chirurg, Weijsheidstand B.V. Werkzaam als algemeen praktiserend MKA-chirurg, betaald (0,1 fte)	Geen	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van de patiëntenvereniging HOOFD-HALS (PVHH) voor de Invitational conference en met afgevaardigden van de PVHH in de werkgroep. Het verslag hiervan (zie aanverwante producten) is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging HOOFD-HALS en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met hoofd-halstumoren. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnmodule (NVKNO, 2014) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de patiëntenvereniging en genodigde partijen tijdens de Invitational conference (zie aanverwante producten voor het verslag van de Invitational conference). Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

Waar relevant is er specifieke aandacht voor de (oudere) kwetsbare patiëntengroep in de overwegingen en wordt er ingegaan op de begeleiding en behandeling van deze patiënten.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodules is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen.

Herziening 2023

De werkgroep besloot na het bestuderen van alle aanbevelingen van de richtlijn Hoofd-halstumoren om in de periode 2019-2023 te werken aan de volgende updates:

De indeling van de richtlijn is aangepast en per tumortype zijn alle relevante modules te vinden. Sommige modules (zoals Systemische therapie bij radiotherapie lokaal gevorderde tumoren) zijn daarom bij zowel Orofarynxcarcinoom, Hypofarynxcarcinoom, als Larynxcarcinoom in de richtlijn te vinden.
In de meest recente UICC/AJCC classificatie is lipcarcinoom niet langer ondergebracht bij mondholte (TNM7) maar bij huid (TNM8). Dit brengt een verandering in stadiëring (volgens TNM8) met zich mee, maar niet in behandeling (volgens TNM7).
Nieuwe modules zijn ontwikkeld over het bepalen van botinvasie, bepalen HPV-status, indicaties voor onderzoek naar afstandsmetastasen en het diagnostisch onderzoek naar afstandsmetastasen, de behandeling van HPV-positieve orofarynxtumoren, dosering cisplatin en systemische therapie bij radiotherapie voor lokaal gevorderde tumoren, en Tis/T1 supgraglottisch larynxcarcinoom.
Een groot aantal modules zijn herzien. Literatuuronderbouwingen, overwegingen en aanbevelingen zijn geupdate.
Een aantal modules zijn herbevestigd en waar nodig tekstueel verbeterd, waaronder de modules Diagnostiek hypofarynxcarcinoom en Premaligne afwijkingen larynx.
Een aantal modules zijn vervallen: Indicaties FDG PET-CT-scan, Behandeling per lokalisatie en T-classificatie, Reconstructieve chirurgie mondholtecarcinoom, Invasieve chirurgie bij orofarynxcarcinoom, Reconstructieve chirurgie orofarynxcarcinoom, T1-T4N+ hypofarynxcarcinoom, Stemkwaliteit als uitkomstmaat na behandeling, T2- en kleine T3 larynxcarcinomen, Niet gemetastaseerde speekselklier tumoren. Deze modules bleken moeilijk te vatten in richtlijn, of zijn samengevoegd in een (nieuwe) module.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html.

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Author and year	Reason for exclusion
Elicin (2020)	Not a systematic review
Eskander (2018)	Not a systematic review
Luo (2015)	Review, most studies do not provide a direct comparison between radiotherapy and surgery
Sanabria (2017)	Not a systematic review
Forastiere (2018)	Wrong publication type (ASCO guideline)
Forastiere (1998)	Not a systematic review
Forastiere (2015)	Not a systematic review
Kim (2018)	Review, no direct comparison between radiotherapy and surgery
Riga (2017)	Review, no direct comparison between radiotherapy and surgery
Davis (2005)	Wrong outcomes (cost-effectiveness)
Radzhabo (2019)	Wrong language (Russian)
García (2017)	Wrong language (Spanish)
Lin (2020)	Retrospective study, no correction for confounding
Ko (2017)	Retrospective study
Dyckhoff (2021)	Retrospective study mostly involving other comparisons
Terhaard (1992)	Retrospective study not including detailed information for relevant outcomes
Tang (2018)	Review of retrospective studies

Hoofd-halstumoren

Hoofd-halstumoren

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies