Welke genen bij HHPGL

Laatst beoordeeld: 22-03-2019

Uitgangsvraag

Welke genen dienen te worden onderzocht?

Aanbeveling

De afstemming over welke genen onderzocht worden, is de verantwoordelijkheid van de klinisch genetici/aanvragers en de moleculair genetici samen.

 

Onderzoek ten minste de volgende genen bij patiënten met HHPGL: SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD.

  • Indien er geen mutatie wordt aangetoond, kan onderzoek van MAX overwogen worden.
  • Op specifieke indicatie kunnen ook de genen RET, VHL, NF1 en TMEM127 onderzocht worden.

Overwegingen

De werkgroep is van mening dat de afstemming over welke genen onderzocht worden, de verantwoordelijkheid is van de klinisch genetici en de moleculair genetici samen. Bij HHPGL dienen minimaal de genen SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, te worden onderzocht.

 

Bij verdenking op SDHx geassocieerde tumorsyndromen dienen patiënten met HHPGL DNA-diagnostiek te ondergaan, gezien de klinische consequentie wat betreft het risico op synchrone (geassocieerde) tumoren en metachrone tumorgroei of het risico op maligne ontaarding bij bijvoorbeeld SDHB geassocieerde tumoren. Gezien de extreem lage prevalentie van het MAX-gen hoeft hier niet standaard op gezocht te worden. Indien geen mutaties in andere PGL-geassocieerde genen worden gevonden, dient dit wel ingezet te worden. Het fenotype van VHL, RET (MEN2), NF1 en TMEM127 geassocieerde ziekte heeft een andere kliniek zodat het niet bijdragend is in de diagnostiek naar de oorzaak voor HHPGL.

 

De technieken om dergelijke diagnostiek uit te voeren, zijn niet in elk ziekenhuis beschikbaar. Verwijs daarom voor diagnostiek naar klinieken met ervaring in counseling van patiënten met hoofd-/halsparagangliomen.

Inleiding

Er zijn verschillende genen welke onderzocht kunnen worden. De SDHx gerelateerde tumorsyndromen vormen de grootste groep. De resterende mutaties (MAX en TMEM127) hebben een lagere prevalentie en/of een typisch fenotype dat genetisch onderzoek mogelijk overbodig maakt ofwel de kans op het vinden van een kiembaanmutatie minder waarschijnlijk maakt (zoals in geval van VHL, NF1 en RET (MEN2) mutaties) (Boedeker, 2014; Menko, 2007; Neuman, 2002). Er bestaat op het moment praktijkvariatie in welke genen onderzocht dienen te worden. Dit is mede afhankelijk van het correlerende fenotype.

Conclusies

Zeer laag

GRADE

Indien sprake is van een paternaal geërfde SDHD-mutatie, zijn er aanwijzingen datde kans op het ontwikkelen van een HHPGL 91 tot 98% is. Deze tumoren presenteren zich gemiddeld op een leeftijd van 25 tot 38 jaar, zijn in 60 tot 79% van de gevallen multifocaal voorkomend en de kans op het ontwikkelen van extra-adrenale paragangliomen/feochromocytomen is geschat op 8 tot 21%. De kans op maligne ontaarding is geschat op 8%.

 

Bronnen: (Neumann, 2009; Burnichon, 2009; van Hulsteijn, 2012; Hensen, 2011; Ricketts, 2010; Neumann, 2004; Havekes; 2009; Hensen, 2010; Boedeker, 2005)

 

Zeer laag

GRADE

Indien sprake is van een drager van een paternaal geërfde SDHAF2-mutatie zijn er aanwijzingen dat de kans op het ontwikkelen van een HHPGL 88 tot 100% bedraagt. Deze tumoren presenteren zich gemiddeld op een leeftijd van 33 tot 34 jaar, zijn in 70 tot 91% van de gevallen multifocaal voorkomend en er zijn nog geen extra-adrenale paragangliomen/feochromocytomen gevonden. Er zijn nog geen maligne gevallen bekend.

 

Bronnen: (Bayley, 2010; Kunst, 2011)

 

Zeer laag

GRADE

Indien sprake is van een SDHC-tumorsyndroom zijn er aanwijzingen datde kans op het ontwikkelen van een HHPGL12 tot 88% is. Er zijn aanwijzingen dat deze tumoren zich presenteren op een gemiddelde leeftijd van 38 tot 46 jaar en dat ze in 19 tot 31% van de gevallen unifocaal voorkomen. Er zijn aanwijzingen dat de kans op het ontwikkelen van extra-adrenale paragangliomen/feochromocytomen 12,5 tot 44% is en dat kans op maligne ontaarding ongeveer 33% is.

 

Bronnen: (Boedeker, 2014; Neumann, 2009; Burnichon, 2009; Neumann, 2004; Bordeau, 2016; Millar, 2014; Zbuk, 2007; Peczkowska, 2008; Lopez-Jimenez, 2008; Schiavi, 2005)

 

Zeer laag

GRADE

Indien sprake is van een SDHB-tumorsyndroom, zijn er aanwijzingen dat de kans op het ontwikkelen van een HHPGL27% is. Er zijn aanwijzingen dat deze tumoren zich presenteren tussen een leeftijd van 19 tot 75 jaar en dat ze in 87% van de gevallen unifocaal voorkomend zijn. Er zijn aanwijzingen dat de kans op het ontwikkelen van extra-adrenale paragangliomen of feochromocytomen 13,4-85 respectievelijk 2 tot 52% is. De kans op maligne ontaarding is geschat op 17%.

 

Bronnen: (Neumann, 2009; Burnichon, 2009; Neumann, 2004; Bordeau, 2016; Millar, 2014; Niemeijer, 2017; van Hulsteijn, 2014; Rijken, 2016; Rijken, 2017; Persu, 2008; Rickets, 2010)

 

Zeer laag

GRADE

Indien sprake is van een SDHA-tumorsyndroom,, zijn er aanwijzingen dat de kans op het ontwikkelen van een HHPGL wisselend 2,2% is. Deze tumoren presenteren zich gemiddeld op een leeftijd van 32 jaar. Het is onduidelijk hoe vaak deze multifocaal voorkomen, of wat de kans is op het ontwikkelen van extra-adrenale paragangliomen/feochromocytomen of maligne ontaarding.

 

Bronnen: (Korpershoek, 2011; Burnichon, 2010)

 

Zeer laag

GRADE

Indien sprake is van een VHL-syndroom, zijn er aanwijzingen dat de kans op het ontwikkelen van een HHPGL 0,53% is. Deze tumoren presenteren zich gemiddeld op een leeftijd van 28 jaar. Het is onduidelijk hoe vaak deze multifocaal voorkomen, of wat de kans is op maligne ontaarding. Er zijn aanwijzingen dat de kans op ontwikkelen van feochromocyteomen 10 tot 15% is.

 

Bronnen: (Boedeker, 2009; Ercolino, 2008; Gross, 1996)

 

Zeer laag

GRADE

Indien sprake is van een TMEM127-syndroom, zijn er aanwijzingen dat de kans op het ontwikkelen van een HHPGL0 tot 4% is. Deze tumoren presenteren zich gemiddeld op leeftijd van 24 tot 51 jaar. Het is onduidelijk hoe vaak deze multifocaal voorkomen, of wat de kans is op maligne ontaarding.

 

Bronnen: (Abermil, 2012; Neumann, 2011)

 

Zeer laag

GRADE

Indien sprake is van een MAX-mutatie, zijn er aanwijzingen dat de kans op het ontwikkelen van een paraganglioom of feochromocytoom verhoogd is. Het is onduidelijk hoe groot de kans is op het ontwikkelen van een HHPGL, feochromocytoom of maligne paraganglioom.

 

Bronnen: (Burnichon, 2012)

 

Zeer laag

GRADE

Indien sprake is van een RET-mutatie (MEN2-syndroom), zijn er aanwijzingen dat de kans op het ontwikkelen van een HHPGL klein is. Er zijn aanwijzingen dat ongeveer 30 tot 50% van de patiënten een feochromocytoom ontwikkelt.

 

Bronnen: (Boedeker, 2004; Boedeker, 2009; Kennedy, 1986 )

 

Zeer laag

GRADE

Indien sprake is van een NF1-syndroom, zijn er aanwijzingen dat de kans op het ontwikkelen van een HHPGL zeer klein is. Er zijn aanwijzingen dat er eenkans is van ongeveer 1 tot 14,6% op het ontwikkelen van een feochromocytoom.

 

Bronnen: (DeAngelis, 1987; Zinnamosca, 2011)

Samenvatting literatuur

De geïncludeerde studies zijn cohortstudies welke een genotype/fenotype relaties beschrijven.

 

Resultaten

Er zijn vijf tumorsyndromen bekend, genoemd naar de verschillende SDH-mutaties, te weten SDHD, SDHAF2, SDHC, SDHB en SDHA (respectievelijk bekend als hereditaire PG syndroom PGL 1 tot en met 5) (Boedeker, 2013). Overige mutaties geassocieerd met paraganglioom-syndromen zijn de ziekte van Von Hippel Lindau, transmembrane proteïn 127 (TMEM127), RET (MEN2) geassocieerde tumorsyndromen, neurofibromatose type 1 en MYC-geassocieerde factor X (MAX). De relevante informatie is per tumortype uitgewerkt in onderstaande teksten:

 

SDHD

In totaal zijn 9 studies geïncludeerd die voldoen aan de inclusiecriteria. Alle studies zijn, op basis van Risk of Bias en lage extrapoleerbaarheid van resultaten, methodologisch van zeer lage kwaliteit. Uit de literatuur blijkt dat SDHD de meest voorkomende mutatie is, zeker in Nederland, en de geassocieerde aandoeningen worden overgegeven door paternale transmissie (Neumann, 2009; Havekes, 2009). De kans op het ontwikkelen van een paraganglioma is hoog wanneer het gen paternaal overgeërfd wordt (91 tot 98%) (Burnichon, 2009; Van Hulsteijn, 2012). Het betreffen meestal multifocaal voorkomende tumoren (60 tot 79%) (Neumann, 2009; Burnichon, 2009; Van Hulsteijn, 2012; Hensen, 2011; Ricketts, 2010; Neumann, 2004; Havekes, 2009; Hensen, 2010; Boedeker, 2005). Tevens is er een risico van 8 tot 21% op het ontwikkelen van feochromocytomen of extra-adrenaal voorkomende PGL (Neumann, 2009; Burnichon, 2009; Hensen, 2011; Boedeker, 2004;). De kans op maligne ontaarding wordt geschat op ongeveer 8% (range 0 tot 23%) (Van Hulsteijn, 2012). De gemiddelde leeftijd waarop een tumor zich ontwikkelt, is ongeveer 25 tot 38 jaar (Burnichon, 2009; Neumann, 2004; Havekes, 2009;).

 

SDHAF2

In totaal zijn twee studies van zeer lage kwaliteit geïncludeerd. Beide studies beschrijven een cohort, hetgeen een hoog Risk of Bias geeft. De kans op het ontwikkelen van paraganglioom is ongeveer 88 tot 100% bij mutaties in dit gen, indien paternaal overgeërfd (Bayley, 2010; Kunst, 2011). Het zijn meestal multifocaal voorkomende tumoren (70 tot 91%) (Bayley, 2010; Kunst, 2011). Er zijn nog geen extra-adrenale paragangliomen of feochromocytomen aangetoond. Ook zijn er geen gevallen van maligne ontaarding bekend. De gemiddelde leeftijd van klinische presentatie is ongeveer 33 tot 34 jaar. De aandoening wordt overgegeven door paternale transmissie (Bayley, 2010; Kunst, 2011).

 

SDHC

In totaal zijn 10 studies geïncludeerd. Alle studies zijn, op basis van Risk of Bias en lage extrapoleerbaarheid van resultaten, methodologisch van zeer lage kwaliteit. Het SDHC-geassocieerde tumorsyndroom komt relatief weinig voor en er is dan ook weinig over bekend (n = ongeveer 29 patiënten) (Burnichon, 2009; Neumann, 2004; Bordeau, 2016). De kans op het ontwikkelen van een hoofd/halsparaganglioom werd wisselend geschat op 12 tot 87,5% (Burnichon, 2009; Neumann, 2004; Schiavi, 2005). De leeftijd waarop tumoren gevonden worden, is hoger en tussen 38 en 46 jaar. Daarbij zijn ze in 19 tot 31% van de gevallen unifocaal voorkomend. Er zijn extra-adrenale tumoren feochomoctytomen of maligne ontaardingen waargenomen. Hier is echter een grote spreiding in aanwezig. De meest recente studies vinden extra-adrenale tumoren in 12,5% tot 44% en maligne ontaarding in 33%. In de overige literatuur wordt dit als zeer zeldzaam beschouwd (Neumann, 2004; Burnichon, 2009; Neumann, 2004; Bordeau, 2016; Schiavi, 2005; Millar, 2014; Zbuk, 2007; Peczkowska, 2008; López-Jiménez, 2008).

 

SDHB

In totaal zijn 11 studies geïncludeerd. Alle studies zijn, op basis van Risk of Bias en lage extrapoleerbaarheid van resultaten, methodologisch van zeer lage kwaliteit. Dit is een tumorsyndroom met potentieel grote consequenties voor de patiënt gezien de kans op maligne ontaarding of manifestatie van ziekte elders. Het is de tweede meest voorkomende vorm in Nederland en België) (Persu, 2008). De kans op het ontwikkelen van een HHPGL bij deze mutatie is ongeveer 27%. De leeftijd van presentatie is wisselend van 19 tot 75 jaar (Neumann, 2009; Burnichon, Neumann, 2004; Niemeijer, 2007; Rijken, 2016; Rijken, 2017). In het hoofd-/halsgebied komen tumoren met name unifocaal voor (87%), 13% is multifocaal (Neumann, 2009). Extra-adrenale tumoren en feochromoctytomen komen respectievelijk in 13,4 tot 85% en 2,1 tot 52% van de gevallen voor (Neumann, 2009; Burnichon, 2012; Neumann, 2004; Ricketts, 2010; Niemeijer, 2017; van Hulsteijn, 2014). De kans op maligne ontaarding is het hoogst in deze groep, en wordt geschat op ongeveer 17% (van Hulsteijn, 2014).

 

SDHA

In totaal zijn twee studies van zeer lage kwaliteit geïncludeerd. Beide studies beschrijven een cohort, hetgeen een hoog Risk of Bias geeft. Het betreft een relatief zeldzaam tumorsyndroom. De mutatie is in geval van homozygote mutatie geassocieerd aan het Leigh-syndroom (Korpershoek, 2011). De kans op het ontwikkelen van een HHPGL is ongeveer 2,2%, dit werd beschreven bij patiënten tussen de 32 tot 55 jaar (Korpershoek, 2011). Er is weinig bekend over het al dan niet multifocaal voorkomen, de associatie met overige tumoren en de kans op maligne ontaarding (Korpershoek, 2011; Burnichon, 2010).

 

VHL

In totaal zijn vier studies van zeer lage kwaliteit geïncludeerd. Alle vier de studies beschrijven een cohort, hetgeen een hoog Risk of Bias geeft. Er is weinig bekend over de associatie tussen VHL en paragangliomen. De kans op het ontwikkelen van een feochromocytoma is ongeveer 10% tot 15% (Boedeker, 2009; Ercolino, 2008; Gross, 1996). De kans op ontwikkeling van paraganglioom (niet nader gespecificeerd) is over het algemeen 0,53%, en wordt gevonden op een gemiddelde leeftijd van 28 jaar (range 15 tot 42) (Boedeker, 2009; Persu, 2008).

 

TMEM127

In totaal zijn twee studies van zeer lage kwaliteit geïncludeerd. Beide studies beschrijven een cohort, hetgeen een hoog Risk of Bias geeft. Ook hier is relatief weinig over bekend. De kans op het ontwikkelen van een HHPGL is ongeveer 0 tot 4,2%. De tumoren zijn gevonden tussen de leeftijd 24 tot 51 jaar. Het is nog onduidelijk wat de associatie is met overige extra-adrenale paragangliomen en feochromocytomen. Er lijkt een risico van 0,9% aanwezig op TMEM127-mutatie bij ogenschijnlijke sporadische (extra-adrenale) PGL en feochromocytomen (Abermil, 2012; Neumann, 2011). De voorlopige conclusie is dan ook dat TMEM127 nauwelijks tot geen rol lijkt te spelen bij HHPGL.

 

MAX

Er is een enkele studie geïncludeerd die op methodologische gronden van zeer lage kwaliteit is. Er bestaat een verhoogde kans op het ontwikkelen van een (S)PGL of feochromocytoom in het algemeen. Welk percentage hiervan HHPGL zijn, is onduidelijk (Burnichon, 2012).

 

RET (MEN2 syndroom)

In totaal zijn drie studies van zeer lage kwaliteit geïncludeerd. Alle drie de studies beschrijven een cohort, hetgeen een hoog Risk of Bias geeft. Er bestaat een kleine kans op het ontwikkelen van HHPGL, er zijn ongeveer 15 patiënten beschreven welke een gemiddelde leeftijd van 28 jaar hadden ten tijde van diagnose (range 15 tot 42 jaar) (Boedeker, 2009; Kennedy, 1986). Uiteraard bestaat er een relatie met overige MEN2-geassocieerde tumoren. Ongeveer 30 tot 50% van de patiënten met een RET-mutatie ontwikkelt een feochromocytoom en er is sprake van autosomaal dominante overerving (Boedeker, 2004).

 

NF1

In totaal zijn drie studies van zeer lage kwaliteit geïncludeerd. Beide studies beschrijven een cohort, hetgeen een hoog Risk of Bias geeft. De relatie met HHPGL is zeer zeldzaam. Er is een enkele maal een HHPGL beschreven (0,1%) (Boedeker, 2009; DeAngelis, 1987). Er is een risico op van ongeveer 1 tot 14.6% op het ontwikkelen van een feochromocytoma hierbij, naast de overige kliniek van NF1 (DeAngelis, 1987; Zinnamosca, 2011).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat genotype/fenotype correlatie is met 3 niveaus verlaagd, gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (Risk of Bias), tegenstrijdige resultaten (inconsistentie), extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van. indirectheid), het geringe aantal patiënten (imprecisie) en publicatiebias.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag goed te kunnen beantwoorden, is een systematische literatuuranalyse uitgevoerd met de volgende vragen:

Welke genotypen zijn geassocieerd met het ontstaan van hoofd/-halsparagangliomen, en welke fenotype hoort hierbij?

 

P: patiënten met hoofd/halsparagangliomen;

I: genotypen die geassocieerd zijn met het ontstaan van hoofd/halsparagangliomen;

C: genotypen die niet geassocieerd zijn met het ontstaan van hoofd-/halsparagangliomen;

O: associatiematen.

 

Welke fenotypen zijn geassocieerd met het ontstaan van hoofd/halsparagangliomen?

 

P: patiënten met hoofd/halsparagangliomen;

I: fenotypen die geassocieerd zijn met het ontstaan van hoofd/halsparagangliomen;

C: fenotypen die niet geassocieerd zijn met het ontstaan van hoofd-/halsparagangliomen;

O: associatiematen.

 

Relevante uitkomstmaten:

De werkgroep acht ieder aangetoond causaal verband tussen genotype en fenotype relevante informatie. Met name is gekeken naar penetrantie en leeftijd hiervan, multifocaal of unifocaal voorkomen van de tumoren, mogelijkheid tot maligne ontaarding en de geassocieerde overige tumoren/ziektebeelden.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

Er is op 02 oktober 2017 in Medline via de Pubmed database met relevante zoektermen gezocht naar relevante termen voor hoofd/halsparagangliomen en erfelijkheid. De zoekstrategie is te vinden in de zoekverantwoording.

 

Studies zijn geïncludeerd wanneer het primair vergelijkend onderzoek betreft waarin de PICO is onderzocht en wanneer het artikel in het Nederlands, Engels of Duits geschreven is. Er is gezocht naar artikelen met beschrijvingen van fenotype-genotype correlaties voor verschillende genetische subtypen.

 

Onze zoekstrategie leverde 369 artikelen op, waarvan het originele artikel is geïncludeerd indien het voldeed aan de inclusiecriteria. Uit de 369 artikelen zijn in totaal 78 artikelen gescreend voor full-text, en uiteindelijk zijn 33 artikelen geïncludeerd in de studie.

 

Voor de redenen voor exclusie wordt verwezen naar de exclusietabel.

 

Risk of Bias is beoordeeld met een Nederlandse variant van de Newcastle-Ottawa scale, een gevalideerde Risk of Bias tool voor observationeel onderzoek. De studiekarakteristieken en resultaten zijn geëxtraheerd in evidencetabellen.

Referenties

  1. Abermil N, Guillaud-Bataille M, Burnichon N, et al. TMEM127 screening in a large cohort of patients with pheochromocytoma and/or paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:E805-E809.
  2. Bayley JP, Kunst HP, Cascon A, et al. SDHAF2 mutations in familial and sporadic paraganglioma and phaeochromocytoma. Lancet Oncol 2010;11:366-372.
  3. Boedeker CC, Erlic Z, Richard S, et al. Head and neck paragangliomas in von Hippel-Lindau disease and multiple endocrine neoplasia type 2. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:1938- 1944.
  4. Boedeker CC, Neumann HP, Ridder GJ, Maier W, Schipper J. Paragangliomas in patients with mutations of the SDHD gene. Otolaryngol Head Neck Surg. 2005 Mar;132(3):467-70.
  5. Bourdeau I, Grunenwald S, Burnichon N, Khalifa E, Dumas N, Binet MC, Nolet S, Gimenez-Roqueplo AP. A SDHC Founder Mutation Causes Paragangliomas (PGLs) in the French Canadians: New Insights on the SDHC-Related PGL. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Dec;101(12):4710-4718.
  6. Burnichon N, Brière JJ, Libé R, et al. SDHA is a tumor suppressor gene causingparaganglioma. Hum Mol Genet 2010;19:3011-3020.
  7. Burnichon N, Cascón A, Schiavi F, et al. MAX mutations cause hereditary and sporadic pheochromocytoma and paraganglioma. Clin Cancer Res 2012;18:2828-2837.
  8. Burnichon N, Rohmer V, Amar L, et al. The succinate dehydrogenase genetic testing in a large prospective series of patients with paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:2817-2827.
  9. DeAngelis LM, Kelleher MB, Post KD, Fetell MR. Multiple paragangliomas in neurofibromatosis: a new neuroendocrine neoplasia. Neurology 1987;37:129-133.
  10. Ercolino T, Becherini L, Valeri A, Maiello M, Gaglianò MS, Parenti G, Ramazzotti M, Piscitelli E, Simi L, Pinzani P, Nesi G, Degl’Innocenti D, Console N, Bergamini C, Mannelli M. Uncommon clinical presentations of pheochromocytoma and paraganglioma in two different patients affected by two distinct novel VHL germline mutations. Clin Endocrinol (Oxf). 2008 May;68(5):762-8.
  11. Gross DJ, Avishai N, Meiner V, Filon D, Zbar B, Abeliovich D. Familial pheochromocytoma associated with a novel mutation in the von Hippel-Lindau gene. J Clin Endocrinol Metab. 1996 Jan;81(1):147-9.
  12. Havekes B, van der Klaauw AA, Weiss MM, Jansen JC, van der Mey AG, Vriends AH, Bonsing BA, Romijn JA, Corssmit EP. Pheochromocytomas and extra-adrenal paragangliomas detected by screening in patients with SDHD-associated head-and-neck paragangliomas. Endocr Relat Cancer. 2009 Jun;16(2):527-36.
  13. Hensen EF, Jansen JC, Siemers MD, Oosterwijk JC, Vriends AH, Corssmit EP, Bayley JP, van der Mey AG, Cornelisse CJ, Devilee P. The Dutch founder mutation SDHD.D92Y shows a reduced penetrance for the development of paragangliomas in a large multigenerational family. Eur J Hum Genet. 2010 Jan;18(1):62-6.
  14. Hensen EF, Siemers MD, Jansen JC, et al. Mutations in SDHD are the major determinants of the clinical characteristics of Dutch head and neck paraganglioma patients. Clin Endocrinol (Oxf) 2011;75:650-655.
  15. Kennedy DW, Nager GT. Glomus tumor and multiple endocrine neoplasia. Otolaryngol Head Neck Surg 1986;94:644-648.
  16. Korpershoek E, Favier J, Gaal J, et al. SDHA immunohistochemistry detects germline SDHA gene mutations in apparently sporadic paragangliomas and pheochromocytomas. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:E1472-E1476.
  17. Kunst HP, Rutten MH, de Mönnink JP, et al. SDHAF2 (PGL2-SDH5) and hereditary head and neck paraganglioma. Clin Cancer Res 2011;17:247-254.
  18. López-Jiménez E1, de Campos JM, Kusak EM, Landa I, Leskelä S, Montero-Conde C, Leandro-García LJ, Vallejo LA, Madrigal B, Rodríguez-Antona C, Robledo M, Cascón A. SDHC mutation in an elderly patient without familial antecedents. Clin Endocrinol (Oxf). 2008 Dec;69(6):906-10.
  19. Millar AC, Mete O, Cusimano RJ, Fremes SE, Keshavjee S, Morgan CD, Asa SL, Ezzat S, Gilbert J. Functional cardiac paraganglioma associated with a rare SDHC mutation. Endocr Pathol. 2014 Sep;25(3):315-20.
  20. Neumann HPH, Erlic Z, Boedeker CC, et al. Clinical predictors for germline mutations in head and neck paraganglioma patients: cost reduction strategy in genetic diagnostic process as fall-out. Cancer Res 2009;69:3650-3656.
  21. Neumann HPH, Pawlu C, Peçzkowska M, et al. Distinct clinical features characterize paraganglioma syndromes associated with SDHB and SDHD gene mutations. JAMA 2004;292:943-951.
  22. Neumann HPH, Sullivan M, Winter A, et al. Germline mutations of the TMEM127 gene in patients with paraganglioma of head and neck and extraadrenal abdominal sites. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:E1279-E1282.
  23. Niemeijer ND, Rijken JA, Eijkelenkamp K, van der Horst-Schrivers ANA, Kerstens MN, Tops CMJ, van Berkel A, Timmers HJLM, Kunst HPM, Leemans CR, Bisschop PH, Dreijerink KMA, van Dooren MF, Bayley JP, Pereira AM, Jansen JC, Hes FJ, Hensen EF, Corssmit EPM The phenotype of SDHB germline mutation carriers: a nationwide study. Eur J Endocrinol. 2017 Aug;177(2):115-125.
  24. Peczkowska M, Cascon A, Prejbisz A, Kubaszek A, Cwikla BJ, Furmanek M, Erlic Z, Eng C, Januszewicz A, Neumann HP Extra-adrenal and adrenal pheochromocytomas associated with a germline SDHC mutation. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008 Feb;4(2):111-5.
  25. Persu A, Hamoir M, Grégoire V, Garin P, Duvivier E, Reychler H, Chantrain G, Mortier G, Mourad M, Maiter D, Vikkula M. High prevalence of SDHB mutations in head and neck paraganglioma in Belgium. J Hypertens. 2008 Jul;26(7):1395-401.
  26. Ricketts CJ, Forman JR, Rattenberry E, Bradshaw N, Lalloo F, Izatt L, Cole TR, Armstrong R, Kumar VK, Morrison PJ, Atkinson AB, Douglas F, Ball SG, Cook J, Srirangalingam U, Killick P, Kirby G, Aylwin S, Woodward ER, Evans DG, Hodgson SV, Murday V, Chew SL, Connell JM, Blundell TL, Macdonald F, Maher ER. Tumor risks and genotype-phenotype-proteotype analysis in 358 patients with germline mutations in SDHB and SDHD. Hum Mutat. 2010 Jan;31(1):41-51.
  27. Ricketts CJ, Forman JR, Rattenberry E, et al. Tumor risks and genotype-phenotype proteotype analysis in 358 patients with germline mutations in SDHB and SDHD. Hum Mutat 2010;31:41-51.
  28. Rijken JA, Niemeijer ND, Corssmit EP, Jonker MA, Leemans CR, Menko FH, Hensen EF. Low penetrance of paraganglioma and pheochromocytoma in an extended kindred with a germline SDHB exon 3 deletion. Clin Genet. 2016 Jan;89(1):128-32.
  29. Rijken JA, Niemeijer ND, Jonker MA, Eijkelenkamp K, Jansen JC, van Berkel A, Timmers HJLM, Kunst HPM, Bisschop PHLT, Kerstens MN, Dreijerink KMA, van Dooren MF, van der Horst-Schrivers ANA, Hes FJ, Leemans CR, Corssmit EPM, Hensen EF The penetrance of paraganglioma and pheochromocytoma in SDHB germline mutation carriers. Clin Genet. 2017 May 14.
  30. Schiavi F, Boedeker CC, Bausch B, Peçzkowska M, Gomez CF, Strassburg T, Pawlu C, Buchta M, Salzmann M, Hoffmann MM, Berlis A, Brink I, Cybulla M, Muresan M, Walter MA, Forrer F, Välimäki M, Kawecki A, Szutkowski Z, Schipper J, Walz MK, Pigny P, Bauters C, Willet-Brozick JE, Baysal BE, Januszewicz A, Eng C, Opocher G, Neumann HP; European-American Paraganglioma Study Group. Predictors and prevalence of paraganglioma syndrome associated with mutations of the SDHC gene. JAMA. 2005 Oct 26;294(16):2057-63.
  31. Van Hulsteijn LT, Dekkers OM, Hes FJ, Smit JWA, Corssmit EPM. Risk of malignant paraganglioma in SDHB-mutation and SDHD-mutation carriers: a systematic review and metaanalysis.J Med Genet 2012;49:768-776.
  32. Van Hulsteijn LT, Niemeijer ND, Hes FJ, Bayley JP, Tops CM, Jansen JC, Corssmit EP Phenotype of SDHB mutation carriers in the Netherlands. Fam Cancer. 2014 Dec;13(4):651-7.
  33. Zbuk KM, Patocs A, Shealy A, Sylvester H, Miesfeldt S, Eng C. Germline mutations in PTEN and SDHC in a woman with epithelial thyroid cancer and carotid paraganglioma. Nat Clin Pract Oncol. 2007 Oct;4(10):608-12.
  34. Zinnamosca L, Petramala L, Cotesta D, Marinelli C, Schina M, Cianci R, Giustini S, Sciomer S, Anastasi E, Calvieri S, De Toma G, Letizia C. Neurofibromatosis type 1 (NF1) and pheochromocytoma: prevalence, clinical and cardiovascular aspects. Arch Dermatol Res. 2011 Jul;303(5):317-25.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Prognostic factor(s)

Follow-up

 

Outcome measures and effect size

Comments

Abermil et al. 2012

Type of study:

Observation Cohort

 

Setting: University Medical Center

 

Country: France

 

Source of funding: not applicable

Inclusion criteria:

patients with paraganglioma or pheochromocytoma and TMEM127 gene

 

Exclusion criteria:

No TMEM127 gene

 

N= 642 patients

 

Mean age ± SD: 41.6 Range 28-56

 

Sex: 4 M / 2 F

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

TMEM127 mutation

 

 

 

 

Endpoint of follow-up:

Not applicable

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%): 6

 

Reasons for incomplete outcome data described?

Other study set-up

Outcome measures and effect size:

 

six mutations (0.9%) were identified. Three of them at young age at diagnosis, bilateral PCC, or family history. The three others with an apparently sporadic presentation.

 

Boedeker, 2005

Type of study:

Diagnostic study

 

Setting: University medical Centre

 

Country: Germany

 

Source of funding: None reported

Inclusion criteria: Patients with SDHD mutations.

 

Exclusion criteria: No SDHD mutation

 

N= 10

 

Mean age ± SD: 36 (range 33-46)

 

Other important characteristics (confounders and effect modifiers):

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

SDHD tumor presence

 

 

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%): 0

 

Reasons for incomplete outcome data described?

 

Not applicable.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

HNPGL presence (100%)

 

Bordeau et al. 2016

Type of study:

Diagnostiek study

 

Setting: University medical Centre

 

Country: France

 

Source of funding: None reported

Inclusion criteria: Patients with SDHC mutations.

 

Exclusion criteria: No SDHD mutation

 

N= 29

 

Mean age ± SD: 42 (range 23-81)

 

Other important characteristics (confounders and effect modifiers):

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

SDHC mutation presence

 

 

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%): 0

 

Reasons for incomplete outcome data described?

 

Not applicable.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Thirteen of 29 patients (44.8%) carried a germline mutation. The same heterozygous nonsense mutation at codon 133 of exon 5 of the SDHC gene (c.397C>T, p.[Arg133Ter]) was found in nine patients, representing 69.2% of the patients having a germline mutation. Seventy percent of these patients had head and neck PGLs. Twenty percent had multiple and 30% had malignant PGLs.

 

Burnichon et al. 2012

Type of study:

Diagnostiek study

 

Setting: University medical Centre

 

Country: France

 

Source of funding: None reported

Inclusion criteria: Patients with paraganglioma

 

Exclusion criteria: No parganglioma

 

N= 1694

 

Other important characteristics (confounders and effect modifiers): Selected cohort.

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

SDHC mutation presence

 

MAX related tumor growth

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%): 0

 

Reasons for incomplete outcome data described?

 

Not applicable.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Sixteen MAX pathogenic mutations were identified in 23 index patients. All had adrenal tumors, including 13 bilateral or multiple PCCs within the same gland (P <0.001), 15.8% developed additional tumors at thoracoabdominal sites, and 37% had familial antecedents. Age at diagnosis was lower (P = 0.001) in MAX mutation carriers compared with nonmutated cases. Two patients (10.5%) developed metastatic disease. A mutation affecting MAX was found in five tumors, four of them confirmed as somatic (1.65%). MAX tumors were characterized by substantial increases in normetanephrine, associated with normal or minor increases in metanephrine.

 

Burnichon, 2009

Type of study:

Diagnostiek study

 

Setting: University medical Centre

 

Country: France

 

Source of funding: None reported

Inclusion criteria: Patients with paraganglioma

 

Exclusion criteria: No parganglioma

 

N= 445

 

Other important characteristics (confounders and effect modifiers): Selected cohort.

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

SDHC mutation presence

 

SDH(x) related tumor growth

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%): 0

 

Reasons for incomplete outcome data described?

 

Not applicable.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

A large variety of SDH germline mutations were found by direct sequencing in 220 patients and by QMPSF and MLPA in 22 patients (9.1%): 130 in SDHD, 96 in SDHB, and 16 in SDHC. Mutation carriers were younger and more frequently had multiple or malignant paraganglioma than patients without mutations. A head and neck paraganglioma was present in 97.7% of the SDHD and 87.5% of the SDHC mutation carriers, but in only 42.7% of the SDHB carriers. A thoracic-abdominal or pelvic location was present in 63.5% of the SDHB, 16.1% of the SDHD, and in 12.5% of the SDHC mutation carriers. Multiple paragangliomas were diagnosed in 66.9% of the SDHD mutation carriers. A malignant paraganglioma was documented in 37.5% of the SDHB, 3.1% of the SDHD, and none of the SDHC mutation carriers.

 

DeAngelis et al. 1987

Type of study: Case report

 

Setting: University Medical Cetner

 

Country: ?

 

Source of funding: ?

Inclusion criteria: Patients suffering NF tumors

 

Exclusion criteria: No NF mutation

 

N= 1

 

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

 

Neurofibromatosis

 

 

Endpoint of follow-up: n.a.

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%): 1 (100%)

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

A pheochromocytoma, a glomus jugulare tumor, and multiple pulmonary paragangliomas were found in a patient with neurofibromatosis.

 

Ercolino et al. 2008

Type of study: Case report

 

Setting: University Medical Cetner

 

Country: ?

 

Source of funding: ?

Inclusion criteria: Patients suffering NF tumors

 

Exclusion criteria: No NF mutation

 

N= 1

 

 

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

 

Neurofibromatosis

 

 

Endpoint of follow-up: n.a.

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%): 1 (100%)

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

A pheochromocytoma, a glomus jugulare tumor, and multiple pulmonary paragangliomas were found in a patient with neurofibromatosis.

 

Gross et al. 1996

Type of study: Cohort description

 

Setting: University Medical Cetner

 

Country: Israel

 

Source of funding: ?

Inclusion criteria: Patients suffering VHL disease

 

Exclusion criteria: No pheo/PGL disease

 

N= 7

 

 

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

 

Mutation analysis

 

 

Endpoint of follow-up: n.a.

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%): 1 (100%)

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Seven subjects of generations I and II had pheochromocytoma, in five of seven, the tumors were both adrenal and extaadrenal. One also had a carotid body chemodectoma and one had a malignant adrenal tumor and abdominal paraganglioma. In patients with chemodectoma, a cerebellar hemangioblastomea came manifest. Referring to VHL.

 

Havekes, 2009

Type of study: Cohort description

 

Setting: University Medical Cetnter

 

Country: Netherlands

 

Source of funding: ?

Inclusion criteria: Patients suffering SDHD related disease

 

Exclusion criteria: No SDHD mutation

 

N= 28

 

 

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

 

Mutation ithinl

 

Endpoint of follow-up: n.a.

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Twenty-eight out of the 93 patients were included in our study and underwent additional imaging for pheochromocytomas/extra-adrenal paragangliomas. In 11 out of the 28 patients intra-adrenal pheochromocytomas were found. Extra-adrenal paragangliomas were discovered in eight patients. These tumors were detected during initial screening in 63% of cases, whereas 37% were detected after repeated biochemical screening. One patient was diagnosed with a biochemically silent pheochromocytoma. The high prevalence of pheochromocytomas/extra-adrenal paragangliomas in patients with SDHD-associated HNP warrants regular screening for tumors in these patients.

 

Hensen , 2010

Type of study: Cohort description

 

Setting: University Medical Cetner

 

Country: Netherlands

 

Source of funding: ?

Inclusion criteria: Patients suffering SDHD related disease

 

Exclusion criteria: No SDHD mutation

 

N= 243

 

 

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

 

Mutation ithinl

 

Endpoint of follow-up: n.a.

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

 

The risk of paraganglioma and phaeochromocytoma formation, and the risk of developing associated symptoms were investigated in 243 family members with the SDHD.D92Y founder mutation. Evaluating clinical signs and symptoms alone, the penetrance reached a maximum of 57% by the age of 47 years. When MRI detection of occult paragangliomas was included, penetrance was estimated to be 54% by the age of 40 years, 68% by the age of 60 years and 87% by the age of 70 years. Multiple tumors were found in 65% and phaeochromocytomas were diagnosed in 8% of paraganglioma patients. Malignant paraganglioma was diagnosed in one patient (3%). Although the majority of carriers of a paternally inherited SDHD mutation will eventually develop head and neck paragangliomas, we find a lower penetrance than previous estimates from studies based on predominantly index cases.

 

Hensen, 2011

Type of study: Cohort description

 

Setting: University Medical Cetner

 

Country: Netherlands

 

Source of funding: ?

Inclusion criteria: Patients suffering SDHD related disease

 

Exclusion criteria: No SDHD mutation

 

N= 236

 

 

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

 

Mutation ithinl

 

Endpoint of follow-up: n.a.

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

The large majority of the patients carried mutations in SDHD (83%), and the p.Asp92Tyr Dutch founder mutation in SDHD alone accounted for 72% of all patients with HNPGL. A mutation in SDHAF2 was found in 4%, mutations in SDHB in 3% and a mutation in SDHC was identified in a single patient (0·4%). Over 80% of patients presented with positive family history, of whom 99·5% carried a mutation in an SDH gene. SDH mutations were also found in 56% of isolated patients, chiefly in SDHD (46%), but also in SDHB (8%) and SDHC (2%). The clinical parameters of these different subgroups are discussed: including the age at diagnosis, associated pheochromocytomas, tumour multifocality and malignancy rate.

 

Kennedy et al. 1986

Type of study: Case report

 

Setting: University Medical Cetner

 

Country: USA

 

Source of funding: ?

Inclusion criteria: Patients suffering MEN syndrome

 

Exclusion criteria: Other than MEN ithinl

 

N= 1

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

 

Mutation ithinl

 

Endpoint of follow-up: n.a.

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Carotid body paraganglioma in patiënt with MEN syndrome.

 

 

Korpershoek et al. 2011

Type of study: Cohort description

 

Setting: University Medical Center

 

Country: Netherlands

 

Source of funding: ?

Inclusion criteria: Patients suffering SDHA syndrome

 

Exclusion criteria: Other than SDHA ithinl

 

N= 6

 

 

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

 

Mutation ithinl

 

Endpoint of follow-up: n.a.

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Six tumors were immunohistochemically negative for SDHA. Four tumors from Dutch patients showed a germline c.91C → T SDHA gene mutation (p.Arg31X). Another tumor (from France) carried a germline SDHA missense mutation c.1753C → T (p.Arg585Trp). Loss of the wild-type SDHA allele was confirmed by loss of heterozygosity analysis. Sequence analysis of 35 SDHA immunohistochemically positive tumors did not reveal additional SDHA mutations

 

Kunst et al. 2011

Type of study: Cohort description

 

Setting: University Medical Center

 

Country: Netherlands

 

Source of funding: ?

Inclusion criteria: Patients suffering SDHAF2 syndrome

 

Exclusion criteria: Other than SDHAF2 syndroma

 

N= 6

 

 

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

 

Mutation ithinl

 

Endpoint of follow-up: n.a.

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Among the 57 family members, 23 were linkage positive including 7 risk-free carriers (maternal imprinting). Of the 16 at-risk individuals, 11 had a total of 24 tumors with primarily carotid (71%) and vagal locations (17%). Multifocality of tumors was prominent (91%). Malignancy was not detected. The average age at onset was 33 years, and many patients (42%) were asymptomatic prior to screening. SDHAF2 mutation analysis confirmed the findings of the previously performed linkage analysis without detection of discrepancies.

 

López-Jiménez et al. 2008

Type of study: Cohort description

 

Setting: University Medical Center

 

Country: Spain

 

Source of funding: ?

Inclusion criteria: Patients suffering SDHAF2 syndrome

 

Exclusion criteria: Other than SDHAF2 syndroma

 

N= 6

 

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

 

Mutation ithinl

 

Endpoint of follow-up: n.a.

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

A new mutation (c.256–257insTTT) affecting the SDHC gene in a 60‐year‐old‐patient with a single head and neck paraganglioma, and without familial antecedents of the disease. Control population analyses did not detect this variant but revealed a novel SDHC polymorphism that exhibited a frequency of 0·3% (3/1020).

 

Millar et al. 2014

Type of study: Case report

 

Setting: University Medical Center

 

Country: Canada

 

Source of funding: ?

Inclusion criteria: Patients suffering SDHC syndrome

 

Exclusion criteria: Other than SDHC ithinl

 

N=1

 

 

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

 

Mutation ithinl

 

Endpoint of follow-up: n.a.

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

We report the first case of a functional cardiac paraganglioma associated with an intronic frameshift SDHC gene mutation.

 

 

Neumann et al. 2009

Type of study: Cohort ithinling

 

Setting: University Medical Center

 

Country: Germany

 

Source of funding:?

Inclusion criteria: Patients suffering SDHD/B

 

Exclusion criteria: Not suffering SDHD/B

 

N=598

 

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

Mutation analysis

 

 

 

Endpoint of follow-up:

 

n.a.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Of 598 patients, 30.6% had SDHx germline mutations: 34.4% in SDHB, 14.2% SDHC, and 51.4% SDHD. Predictors for an SDHx mutation are family history [odds ratio (OR), 37.9], previous pheochromocytoma (OR, 10.9), multiple HNP (OR, 10.6), age <or=40 years (OR, 4.0), and male gender (OR, 3.5).

 

Neumann et al. 2011

Type of study: Cohort ithinling

 

Setting: University Medical Center

 

Country: Germany

 

Source of funding:?

Inclusion criteria: Patients suffering TMEM127

 

Exclusion criteria: Not suffering TMEM127 mutation

 

N=48

 

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

Mutation analysis

 

 

 

Endpoint of follow-up:

 

n.a.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Of the 48 eligible patients with extraadrenal paraganglial tumors, two (4.2%) were found to have TMEM127 mutations. One patient had multiple head and neck paraganglioma and one retroperitoneal extraadrenal and adrenal tumor.

 

Neumann, 2004

Type of study: Cohort ithinling

 

Setting: University Medical Center

 

Country: Germany

 

Source of funding:?

Inclusion criteria: Patients suffering SDHD/B

 

Exclusion criteria: Not suffering SDHD/B

 

N=49

 

 

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

Mutation analysis

 

 

 

Endpoint of follow-up:

 

n.a.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

A total of 49 (12%) of 417 registrants carried SDHB or SDHD mutations.

In addition, 28 SDHB and 23 SDHD mutation carriers were newly detected among relatives of these carriers. Comparison of 53 SDHB and 47 SDHD total mutation carriers showed similar ages at diagnosis but differences in penetrance and of tumor manifestations. Head and neck paragangliomas (10/32 vs 27/34, respectively, P_.001) and multifocal (9/32 vs 25/34, respectively, P_.001) tumors were more frequent in carriers of SDHD mutations. In contrast, SDHB mutation carriers have an increased frequency of malignant disease (11/32 vs 0/34, P_.001). Renal cell cancer was observed in 2 SDHB mutation carriers and papillary thyroid cancer in 1 SDHB mutation carrier and 1 SDHD mutation carrier.

 

Niemeijer et al. 2017

Type of study: Cohort ithinling

 

Setting: University Medical Center

 

Country: Netherlands

 

Source of funding:?

Inclusion criteria: Patients suffering SDHB

 

Exclusion criteria: Not suffering SDHB

 

N=194

 

 

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

Mutation analysis

 

 

 

Endpoint of follow-up:

 

n.a.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

 

We included 194 SDHB mutation carriers consisting 65 (33.5%) index patients and 129 (66.5%) relatives. Mean age was 44.8 ± 16.0 years. Median duration of follow-up was 2.6 years (range: 0-36). Sixty persons (30.9%) carried the exon 3 deletion and 46 (23.7%) the c.423 + 1G > A mutation. Fifty-four mutation carriers (27.8%) had one or multiple head and neck paragangliomas, 4 (2.1%) had a pheochromocytoma and 26 (13.4%) had one or more sympathetic paragangliomas. Fifteen patients (7.7%) developed metastatic paraganglioma and 17 (8.8%) developed non-paraganglionic tumors. At study close, there were 111 (57.2%) unaffected mutation carriers. Statistical analyses showed no significant differences in the number and location of head and neck paragangliomas, sympathetic paragangliomas or pheochromocytomas, nor in the occurrence of metastatic disease or other tumors between carriers of the two founder SDHB mutations (exon 3 deletion vs c.423+ 1G > A).

 

Peczkowska et al. 2008

Type of study: Case Report

 

Setting: University Medical Center

 

Country: Germany

 

Source of funding:?

Inclusion criteria: Patients suffering SDHC

 

Exclusion criteria: Not suffering SDHC

 

N=1

 

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

Mutation analysis

 

 

 

Endpoint of follow-up:

 

n.a.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

 

Right adrenal pheochromocytoma and left adrenal incidentaloma, as part of a familial pheochromocytoma-paraganglioma syndrome associated with a germline mutation in SDHC (gene encoding succinate dehydrogenase complex, subunit C, integral membrane protein, 15 kDa).

 

Persu et al. 2008

Type of study: Cohort description

 

Setting: University Medical Center

 

Country:

 

Source of funding:?

Inclusion criteria: Patients suffering SDHD/B

 

Exclusion criteria: Not suffering SDHD/B

 

N=1

 

 

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

Mutation analysis

 

 

 

Endpoint of follow-up:

 

n.a.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

 

Fifty-six unrelated patients were included (36 head and neck paragangliomas, including six familial cases and 30 sporadic cases; 18 abdominal pheochromocytoma/paraganglioma and two paraganglioma of the cauda equina). The overall prevalence of mutations was 41% (n = 23 including 19 head and neck paragangliomas and four abdominal pheochromocytoma/paraganglioma), mainly due to SDH mutations. While SDHD mutations were found in all patients with familial head and neck paragangliomas, in sporadic cases, the prevalence of SDHB mutations (n = 8, 27%) was twice that of SDHD mutations (n = 4, 13%). Patients harbouring SDHB mutations had unilateral late-onset head and neck tumours without evidence of recurrence or malignancy.

 

Ricketts, 2010

Type of study: Cohort description

 

Setting: University Medical Center

 

Country:

 

Source of funding:?

Inclusion criteria: Patients suffering SDHD/B

 

Exclusion criteria: Not suffering SDHD/B

 

N=358

 

 

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

Mutation analysis

 

 

 

Endpoint of follow-up:

 

n.a.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Risks in 358 patients with SDHB (n=295) and SDHD (n=63) mutations. Risks of HNPGL and pheochromocytoma in SDHB mutation carriers were 29% and 52%, respectively, at age 60 years and 71% and 29%, respectively, in SDHD mutation carriers. Risks of malignant pheochromocytoma and renal tumors (14% at age 70 years) were higher in SDHB mutation carriers; 55 different mutations (including a novel recurrent exon 1 deletion) were identified. No clear genotype–phenotype correlations were detected for SDHB mutations. Analysis of the largest cohort of SDHB/D mutation carriers has enhanced estimates of penetrance and tumor risk and supports in silicon protein structure prediction analysis for functional assessment of mutations. The differing effect of the SDHD p.Pro81Leu on HNPGL and pheochromocytoma risks suggests differing mechanisms of tumorigenesis in SDH‐associated HNPGL and pheochromocytoma.

 

Rijken et al. 2016

Type of study: Cohort description

 

Setting: University Medical Center

 

Country: Netherlands

 

Source of funding:?

Inclusion criteria: Patients suffering SDHB

 

Exclusion criteria: Not suffering SDHDB

 

N= 153

 

 

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

Mutation analysis

 

 

 

Endpoint of follow-up:

 

n.a.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Subsequently, evaluation of the family identified several unaffected mutation carriers, asymptomatic and symptomatic PGL patients, and patients presenting with early‐onset malignant pheochromocytoma. The calculated penetrance of the SDHB mutation in this kindred is lower than the risk suggested for SDHB mutations in the literature. This may represent a characteristic of this particular SDHB mutation, but may also be a reflection of the inclusion of relatively large numbers of asymptomatic mutation carriers in this family and adequate statistical correction for ascertainment bias. The low penetrance of SDHB mutations may obscure the hereditary nature of SDHB‐linked disease and is important in the ithinling of SDHB‐linked patients. Risk estimates should preferably be based on the specific mutation involved.

 

Rijken et al. 2017

Type of study: Cohort description

 

Setting: University Medical Center

 

Country: Netherlands

 

Source of funding:?

Inclusion criteria: Patients suffering SDHB

 

Exclusion criteria: Not suffering SDHDB

 

N= 195

 

 

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

Mutation analysis

 

 

 

Endpoint of follow-up:

 

n.a.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

This estimator addresses ascertainment bias and missing data on pedigree size and structure. A total of 195 SDHB mutation carriers were included, carrying 27 different SDHB mutations. The 2 most prevalent SDHB mutations were Dutch founder mutations: a deletion in exon 3 (31% of mutation carriers) and the c.423+1G>A mutation (24% of mutation carriers). One hundred and twelve carriers (57%) displayed no physical, radiological or biochemical evidence of PGL or PHEO. Fifty-four patients had a head and neck PGL (28%), 4 patients had a PHEO (2%), 26 patients an extra-adrenal PGL (13%). The overall penetrance of SDHB mutations is estimated to be 21% at age 50 and 42% at age 70 when adequately corrected for ascertainment. These estimates are lower than previously reported penetrance estimates of SDHB-linked cohorts. Similar disease risks are found for different SDHB germline mutations as well as for male and female SDHB mutation carriers.

 

Schiavi et al. 2005

Type of study: Cohort description

 

Setting: University Medical Center

 

Country: Collaboration

 

Source of funding:?

Inclusion criteria: Patients suffering SDHC

 

Exclusion criteria: Not suffering SDHDC

 

N= 195

 

 

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

Mutation analysis

 

 

 

Endpoint of follow-up:

 

n.a.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

The prevalence of SDHC carriers was 4% in HNP but 0% in pheochromocytoma index cases. None of the SDHC mutation carriers had signs of pheochromocytoma. We compared HNPs in 22 SDHC mutation carriers with the HNPs of SDHB (n = 15) and SDHD (n = 42) mutation carriers and with 90 patients with sporadic HNPs. Location, number of tumors, malignancy, and age were different: more carotid body tumors were found in SDHC (13/22 [59%]) than in sporadic HNPs (29/90 [32%], P = .03), as well as fewer instances of multiple tumors in SDHC (2/22) than in SDHD (24/42; P<.001), 0 malignant tumors in SDHC vs 6/15 in SDHB (P = .002), and younger age at diagnosis in SDHC than in sporadic HNPs (45 vs 52 years; P = .03).

 

Van Hulsteijn, 2012

Type of study: Cohort description

 

Setting: University Medical Center

 

Country: Netherlands

 

Source of funding:?

Inclusion criteria: Patients suffering SDHB

 

Exclusion criteria: Not suffering SDHDB

 

N= 47

 

 

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

Mutation analysis

 

 

 

Endpoint of follow-up:

 

n.a.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Mean follow-up was 3.6 ± 3.6 years. Twenty-seven persons (57 %) carried the SDHB c.423+1 G>A mutation and seven persons (15 %) the SDHB c.201-4429_287-933del (exon 3 deletion) mutation. No differences were found in the clinical phenotype of carriers of these two specific SDHB mutations. By end of follow-up, 49 % of SDHB mutation carriers displayed no biochemical or radiological evidence of manifest disease, i.e. they were unaffected carriers. Three persons (6 %) had been diagnosed with a pheochromocytoma (PCC), four with a sympathetic PGL (sPGL) (9 %), 18 with a HNPGL (38 %), and two persons (4 %) had developed a malignant paraganglioma, i.e. metastatic disease. In conclusion, the two main Dutch SDHB founder mutations do not differ in clinical expression and result in a relatively mild phenotype. Over one-third of SDHB mutation carriers develop HNPGL, with sPGL/PCC in only 15 % and malignancy in only 4 %.

 

Zbuk et al. 2007

Type of study: Case Report

 

Setting: University Medical Center

 

Country: USA

 

Source of funding:?

Inclusion criteria: Patients suffering SDHC

 

Exclusion criteria: Not suffering SDHDC

 

N= 1

 

 

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

Mutation analysis

 

 

 

Endpoint of follow-up:

 

n.a.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

  • 37 year old female, papillary thyroid cancer, and withinyears paraganglioma of left carotid body.
  •  

 

Zinnamosca et al. 2011

Type of study: cohort description

 

Setting: University Medical Center

 

Country: Italy

 

Source of funding:?

Inclusion criteria: Patients suffering NF1

 

Exclusion criteria: Not suffering nf1

 

N= 48

 

 

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

Mutation analysis; screening for PGL presence.

 

 

 

Endpoint of follow-up:

 

n.a.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

In NF1 patients, 11 (29.3%) had arterial hypertension, 7 (14.6%) had a PHEO. Four (57%) NF1 patients with PHEO were symptomatic at the diagnosis. In PHEO-NF1 patients, we revealed a lower BMI and WC values with respect to NF1 patients without PHEO and normal subjects (NSs) (p < 0.05), respectively. The nocturnal non-dipping pattern at the ABPM was present in 40.4% of NF1 patients, and in particular this phenomenon was present in PHEO-NF1 patients (71.4%). Left ventricular mass index and intima media thickness were significantly higher in NF1 patients as compared to NS (p < 0.05), particularly in NF1-PHEO patients (p < 0.05).

 

Abermil et al. 2012

Type of study: cohort description

 

Setting: University Medical Center

 

Country: France

 

Source of funding:?

Inclusion criteria: Patients suffering pheochromocytoma

 

Exclusion criteria: Not suffering PGL/Pheo’s

 

N= 642

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

Mutation analysis; TMEM127

 

 

 

Endpoint of follow-up:

 

n.a.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

In our cohort six mutations (0.9%) were identified. Three of them (p.Ala47Asp, p.Gln64HisfsX18, p.Tyr164X) were found in patients exhibiting clinical criteria for a hereditary disease (young age at diagnosis, bilateral PCC, or family history). The three others (p.Gln157X, p.Val68SerfsX13, p.Val90Met) were detected in patients with an apparently sporadic presentation. No mutation was found among patients with PGL, and no large chromosomal rearrangement spanning the TMEM127 gene was detected.

 

Bayley et al. 2010

Type of study: cohort description

 

Setting: University Medical Center

 

Country: France

 

Source of funding:Dutch cancer Society; European Union 6th Framework program, Fondo Investigaciones Sanitarias, Fundación Mutua Madrileña, and Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer

Inclusion criteria: Patients suffering pheochromocytoma

 

Exclusion criteria: Not suffering PGL/Pheo’s

 

N= 642

 

 

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

Mutation analysis; TMEM127

 

 

 

Endpoint of follow-up:

 

n.a.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Analysis of germline or somatic mutations of SDHAF2, and no gross gene deletions were noted in the subset of apparently sporadic patients analysed. Investigation of the Spanish family identified a pathogenic germline DNA mutation of SDHAF2, 232G-->A (Gly78Arg), identical to the Dutch kindred.

 

 

Risk of Bias assessment

 

 

Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?1

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?2

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?4

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Abermil et al. 2012

Unlikely

Likely

Unlikely

Unlikely

Bayley et al. 2010

Unlkely

Likely

Unlikely

Unlikely

Boedeker et al. 2005

Likely

Unlikely

Unlikely

Likely

Bourdeau et al. 2012

Unlikely

Likely

Unlikely

Unlikely

Burnichon et al. 2009

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Burnichon et al. 2009

Likely

Likely

Likely

Unlikely

Burnichon et al. 2012

Unlikely

Likely

Unlikely

Unlikely

DeAngelis et al. 1987

Unlikely

Likely

Unlikely

Unlikely

Ercolino et al. 2008

Unlikely

Likely

Likely

Likely

Gross et al. 1996

Likely

Likely

Likely

Likely

Havekes et al. 2009

Likely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Hensen et al. 2010

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Hensen et al. 2011

Unlikely

Likely

Unlikely

Unlikely

Kennedy et al. 1986

Unlikely

Likely

Unlikely

Unlikely

Korpershoek et al. 2011

Unlikely

Likely

Unlikely

Unlikely

Kunst et al. 2011

Unlikely

Likely

Unlikely

Unlikely

Lopez-Jimenez et al. 2007

Unlikely

Likely

Unlikely

Unlikely

Millar et al. 2014

Likely

Likely

Unlikely

Unlikely

Neumann et al. 2004

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Neumann et al. 2009

Unlikely

Unlikely

Likely

Unlikely

Neumann et al. 2011

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Niemeijer et al. 2017

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Peckowska et al. 2007

Unlikely

Likely

Unlikely

Unlikely

Ricketts et al. 2010

Unlikely

Likely

Likely

Unlikely

Ricketts et al. 2010

Unlikely

Likely

Unlikely

Unlikely

Rijken et al. 2016

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Rijken et al. 2017

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Schiavi et al. 2005

Likely

Likely

Unlikely

Likely

Van Hulsteijn et al. 2012

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Van Hulsteijn et al. 2014

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Zbuk et al. 2007

Unlikely

Likely

Unlikely

Unlikely

Zinnamosca et al. 2011

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

  1. Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.
  2. 2 Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The Risk of Bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.
  3. Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 22-03-2019

Laatst geautoriseerd : 26-04-2019

De werkgroep werd opgeheven na het afronden van de richtlijn. Het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied (NVKNO) bepaalt in het genoemde jaartal of de betreffende module(s) van deze richtlijn nog actueel zijn.

 

Module

Geldigheid

Radiologische aspecten

2023

Genoomdiagnostiek

2021

Endocrinologische aspecten

2023

Behandeling hoofd-/halsparagangliomen

2023

 

Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden. . De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten. Bijvoorbeeld indien nieuwe genen ontdekt worden die verband houden met HHPGL.

 

De NVKNO is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied. Bij een herziening acht de werkgroep het relevant om ook de NVNG (Nucleaire Geneeskunde) en eventueel de NVVH (Heelkunde) te betrekken.

 

Autorisatie en commentaarfase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn wordt aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
  • Nederlandse Vereniging voor Patiënten met ParagangliomenVereniging

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling is ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (https://www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en is gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). In 2017 heeft de NVKNO SKMS-budget aangevraagd om de richtlijn te laten voldoen aan de methodologische standaard om op de Richtlijnendatabase gepubliceerd te kunnen worden.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van het project is het ontwikkelen van een multidisciplinaire evidence-based richtlijn voor de diagnostiek en behandeling van patiënten met hoofd-/halsparagangliomen. Met behulp van deze richtlijn kan de praktijkvariatie worden teruggedrongen en kan de zorg aan deze patiëntengroep worden verbeterd. Een evidence-based richtlijn zal bijdragen aan meer uniformiteit in de behandeling en zal waardevol zijn om zorgverleners te ondersteunen bij een effectieve en veilige behandeling.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is van toepassing op patiënten met een (verdenking op een) HHPGL die verwezen zijn vanuit de eerste of tweede lijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2013 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met hoofd-/halsparagangliomen.

 

Werkgroep

  • Dr. D. (Dirk) Kunst – KNO-arts, werkzaam in het Radboudumc, Nijmegen, NVKNO (voorzitter)
  • T. (Thijs) Jansen (secretaris/coördinator) – AIOS KNO, werkzaam in het Radboudumc, Nijmegen, NVKNO
  • Prof. dr. H. (Henri) Marres – KNO-arts, werkzaam in het Radboudumc, Nijmegen, NVKNO
  • Dr. E. (Erik) Hensen – KNO-arts, werkzaam in het LUMC, NVKNO
  • Drs. B. (Bernadette) van Nesselrooij – Klinisch geneticus, werkzaam in UMC Utrecht, VKGN
  • Dr. H. (Henri) Timmers – Endocrinoloog, werkzaam in het Radboudumc, Nijmegen, NIV
  • Dr. B. (Berit) Verbist – Radioloog, werkzaam in het Radboudumc/LUMC, Nijmegen/Leiden, NVvR
  • Dr. J. (Jeroen) Jansen – KNO-arts, werkzaam in het LUMC, NVKNO
  • V. (Vincent) Coonen (vanaf 2015) – Nederlandse Vereniging voor Patiënten met Paragangliomen
  • W. (Willie) van Delft (tot 2015) – Nederlandse Vereniging voor Patiënten met Paragangliomen

 

Klankbordgroep

  • Dr. F. (Frederik) Hes – Klinisch geneticus, werkzaam in het LUMC, VKGN
  • Dr. R.A. (Rogier) Oldenburg, Klinisch geneticus, werkzaam in het Erasmus MC, VKGN
  • Dr. C. (Carli) Tops – Moleculair geneticus, werkzaam in het LUMC, VKGL
  • Dr. M. (Marleen) Kets – Klinisch geneticus, werkzaam in het Radboudumc, VKGN
  • Dr. A. (Arjen) Mensenkamp – Moleculair geneticus, werkzaam in het Radboudumc, VKGL
  • Dr. N. (Noortje) van der Kleij-Corssmit – Endocrinoloog, werkzaam in het LUMC, NIV
  • Dr. A. (Anouk) van der Horst-Schrivers – Endocrinoloog, werkzaam in het UMCG, NIV
  • Prof. dr. B.F.A.M. (Bernard) van der Laan – KNO-arts, werkzaam in het UMCG, NVKNO
  • Dr. M. (Mick) Metselaar– KNO-arts, werkzaam in het Erasmus MC, NVKNO
  • Prof. dr. H. (Hans) Kaanders – Radiotherapeut, werkzaam in het Radboudumc, NVRO
  • Dr. M. (Marelise) Eekhoff – Endocrinoloog, werkzaam in het Amsterdam UMC -locatie VUmc, NIV
  • Dr. K. (Koen) Dreijerink – Endocrinoloog, werkzaam in het Amsterdam UMC -locatie VUmc, NIV
  • Dr. J. (Johannes) Rijken – KNO-arts, werkzaam in het Amsterdam UMC – locatie VUmc, NVKNO
  • Dr. B. (Bas) Havekes – Endocrinoloog, werkzaam in het MUMC, NIV
  • Drs. M.J.C. (Mark) van Treijen – Endocrinoloog, werkzaam in het UMC Utrecht, NIV

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. W.A. (Annefloor) van Enst, senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • E. A. (Ester) Rake, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Hieronder staat een overzicht van de belangen van werkgroepleden en klankbordgroepleden. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Verbist

Hoofdhals radioloog, Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC)

Voorzitter sectie hoofdhals radiologie van de Nederlandse Vereniging voor Radiologie, niet betaald. Lid executive committee ESHNR (European Society of head and neck radiology), onbetaald

 Reis-, verblijfs- en sprekersvergoeding van firma BAYER ontvangen voor voordrachten over hoofdhals radiologie voor radiologen

Jansen (JC)

KNO-arts, LUMC

geen

in geringe mate wordt erkenning van mijn expertise door deze commissie verstrekt

Jansen (T)

AIOS KNO Radboudumc Nijmegen parttime

Onderzoeker Radboudumc Nijmegen (onbetaald).

Geen.

Hensen

KNO-arts, LUMC, Leiden

Redacteur Nederlands Tijdschrift voor KNO, vacatiekostenvergoeding; Redacteur Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde; onbetaald

Dienstverband bij het LUMC, alwaar veel patiënten met een paraganglioom behandeld worden. Geen evident financieel belang bij richtlijnuitkomsten. Mogelijk dat expertise als behandelaar door deelname aan de richtlijn wordt ondersteund.

Kunst

KNO arts:

-Radboud 0,7 fte

-MUMC 0.3 fte

* Secretary General - Treasurer of the European Skull Base Society (ESBS), 2016-present

* Voorzitter Radboudumc Expertisecentrum Schedelbasispathologie

* Regional Secretary of the European Academy of Otology and Neuro-otology (EAONO), 2012-present

* Lid Medische Adviesraad Nederlandse Vereniging voor patënten met Paragangliomen, 2017-present

* Lid van de medische Beoordelingscommissie van het project waarbinnen de VSOP samen met de Neurofibromatose Vereniging Nederland (NFVN) de patiëntenversie van de Zorgstandaard NF2 ontwikkelt, 2017-present

* Lid werkgroep van de Neurofibromatose Vereniging Nederland (NFVN) die samen met de VSOP een zgn. individueel zorgplan voor patiënten met NF2 ontwikkelt, 2017-present

geen

Marres

hoogleraar afdelingshoofd keel neus en oorheelkunde, hoofd hals chirurgie radboudumc

afdelingshoofd radiologie radboudumc tot 1/8/2018, betaald; lid raad van toezicht thuisziekenhuid.nl betaald; voorzitter raad en advies pvhh, onbetaald; voorzitter stichting COKOH, onbetaald; eigenaar ‘’Marres Advies’’, betaald

geen

Timmers

Internist-endocrinoloog
Radboudumc Nijmegen
Geen nevenfuncties

geen

geen

Coonen

Voorzitter Nederlandse Vereniging voor patiënten met Paragangliomen

geen

Voorzitter patiëntenvereniging

van Nesselrooij

Klinisch geneticus, UMC Utrecht

nvt

nvt

 

Klankbordgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

van der laan

Werkgever: Universitair Medisch Centrum Groningen.
Functie: Afdelingshoofd Keel-. Neus- en Oorheelkunde/HoofdHals-oncoloog daarnaast hoofdopleider.

 Lid van de Nederlandse Vereniging voor Keel, Neus, en Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-halsgebied.
VoofZitter Concilium Oto-Rhino-Laryngologicum van de Nederlandse Vereniging voor Keel, Neus,en Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-halsgebied.
Lid commissie kwaliteit van de Nederlandse Vereniging voor Keel-, Neus- en Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-halsgebied.
 Lid Raad Opleiding Federatie Medisch Specialisten. Lid landelijke richtlijncommissie "Hoofd-Hals tumoren· van de Nederlandse Werkgroep -Hoofd-Hals Tumoren en Orde van Medisch Specialisten (SKMS project).- Corresponding Member: American Head & Neck Society (AHNS)
Lid werkgroep Hoofd-Halstumoren Universitair Medisch Centrum Groningen. · Voorzitter Werkgroep Schedelbasischirurgie Universitair Medisch Centrum Groningen.
Voorzitter Stuurgroep EPO, Universitair Medisch Centrum Groningen. Lid Nederlandse Werkgroep Hoofd-Hals Tumoren (NWHHT).

geen

Havekes

Internist-endocrinoloog, MUMC

nvt

nvt

Tops

Laboratoriumspecialist Klinische Genetica,
Leids Universitair Medisch Centrum, afdeling Klinische Genetica, Laboratorium voor
Diagnostische Genoomanalyse

geen

Geen

van der Kleij-Corssmit

Internist-Endocrinoloog LUMC

geen

 geen

Hes

Klinisch geneticus, LUMC

Voorzitter VKGN, behoudens vacatiegeld, onbetaald

Het LUMC is een expertisecentrum op het gebied van paragangliomen

Rijken

KNO-arts/Hoofd-halschirurg, Amsterdam UMC, locatie VUmc

Geen

Goed contact met voorzitter van patientenvereniging, dit zal naar verwachting geen verandering opleveren in reputatie

Kaanders

Hoogleraar Translationele Radiotherapie
Radboudumc, Nijmegen

geen

geen

Dreijerink

Internist-endocrinoloog, Afdeling Interne Geneeskunde, sectie Endocrinologie, Amsterdam UMC, locatie VUmc

Geen

Geen

van Treijen

Internist-endocrinoloog UMC Utrecht

Nvt

Nvt

Eekhoff

Internist endocrinoloog, werkzaam als staflid afdeling Interne Geneeskunde sectie Endocrinologie, Amsterdam UMC locatie VUmc

Aeromedische Research Werkgroep, geen inkomsten

Nee

Kets

klinisch geneticus, werkzaam bij het Radboudumc

geen

geen

Mensenkamp

Laboratoriumspecialist klinische genetica bij de afdeling genetica van het Radboud universitair medisch centrum (Radboudumc)

Voorzitter landelijk overleg borstkankerdiagnostiek (LOB), onbetaald
Lid van diverse internationale variantclassificatie commissies, onbetaald.

nvt. Ik ben betrokken bij de diagnostiek naar deze aandoening, maar wordt er persoonlijk niet financieel wijzer van als dit meer of minder wordt.

Oldenburg

Klinisch geneticus, Erasmus MC

Geen

Geen

Metselaar

KNO-arts
Erasmus MC Rotterdam

geen

Geen

van der Horst-Schrivers

Internist-Endocrinoloog, UMCG

geen

geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door de conceptteksten te bespreken met enkele leden van de patiëntenvereniging van Nederlandse vereniging voor patiënten met HHPGL (NVPG). De richtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de betrokken patiëntenvereniging.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Werkgroepleden van verschillende specialismen, leden van de klankbordgroep en de vertegenwoordigers van de patiëntenvereniging voor patiënten met HHPGL is gevraagd allen ten minste 10 vragen op te stellen waarin knelpunten rondom de diagnostiek of behandeling van HHPGL aan de orde worden gesteld. Hiermee zijn de voornaamste knelpunten geïdentificeerd.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

De werkgroep stelde de definitieve uitgangsvragen vast. Vervolgens is per uitgangsvraag beoordeeld welke uitkomstmaat relevant is. Daarbij is gekeken naar gewenste effecten, maar ook naar ongewenste effecten. Daarin is gedefinieerd wanneer er sprake is geweest van een klinisch relevant verschil.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor een deel van de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens is aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie is gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen zijn gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies zijn systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (Risk of Bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen zijn te vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. Het gebruikte RoB instrument is een gevalideerd instrument dat wordt aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Newcastle-Ottawa Scale voor observationeel onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen zijn overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs is bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat is het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs is bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans zijn de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, is afgezien van een overall conclusie. In dat geval zijn de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling, zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijk bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijk bewijs en de belangrijkste overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet à priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Indicatorontwikkeling

Er werden twee interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie aanverwante producten). Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum. 2004.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.