Cyproteronacetaat bij HS
Uitgangsvraag
Welke plaats heeft cyproteronacetaat bij de behandeling van hidradenitis suppurativa (HS)?
Aanbeveling
Cyproteronacetaat is te overwegen bij een subgroep van vrouwen waarbij het voorschrijven van antiandrogenen niet op onoverkomelijke bezwaren stuit.
Overwegingen
Er zijn aanwijzingen uit kleine studies en casestudies dat cyproteronacetaat bij vrouwen met HS verbetering kan brengen. Dit is te overwegen bij een subgroep van vrouwen waarbij het voorschrijven van antiandrogenen niet op onoverkomelijke bezwaren stuit. De forse doseringen die gebruikt zijn, 50 tot 100 mg / dag, kunnen gepaard gaan met ernstige bijwerkingen zoals depressie.
Onderbouwing
Achtergrond
Cyproteronacetaat is een progestageen met antiandrogene eigenschappen. Door competitief blokkeren van de androgeenreceptoren remt het de invloed van (zowel endo- als exogene) androgenen op de van androgenen afhankelijke organen en functies zoals huid (talgklieren, beharing), testes, prostaat, geslachtsdrift en spermatogenese. Cyproteronacetaat heeft ook een sterk anti-gonadotrope (hypofyseremmende) en progestatieve werking.
Cyproteronacetaat is in Nederland verkrijgbaar als tabletten van 10 en 50 mg en als injectievloeistof (100 mg / ml). Daarnaast zijn combinatiepreparaten verkrijgbaar zoals de combinatie cyproteronacetaat / E2 (estradiol) en cyproteronacetaat / ethinylestradiol. Bijwerkingen zijn veelal afwezig, maar gastro-intestinale klachten, neerslachtigheid en gewichtsveranderingen worden gemeld. Daarnaast droogheid van de huid door verminderde talgsecretie en libidoverlies.
Cyproteronacetaat wordt in de dermatologie als behandeling ingezet bij hirsutisme, ernstige acne vulgaris en alopecia androgenetica.
Conclusies
Niveau 3 |
Indien voldoende hoog gedoseerd zou cyproteronacetaat mogelijk effectief kunnen zijn in de behandeling van lang bestaande HS bij vrouwen
B Mortimer et al. 1986 C Sawers et al. 1986 |
Samenvatting literatuur
Mortimer et al. hebben een dubbelblinde gerandomiseerde cross-overstudie verricht naar het effect van cyproteronacetaat en naar de invloed van cyproteronacetaat op de circulerende androgenen in het bloed bij 24 vrouwen met HS. Ethinylestradiol 50 microgram / cyproteronacetaat 50 mg (CPA) werd vergeleken met ethinylestradiol 50 microgram / norgestrel 500 microgram (E50) gedurende twaalf maanden. De cross-over vond plaats na zes maanden. Er werd bij beide behandelingen een substantiële verbetering van de ziekteactiviteit gezien, maar er werden geen onderlinge verschillen tussen beide behandelingen bemerkt. [Mortimer 1986]
Sawers et al. verrichtten een ongecontroleerde studie gebaseerd op vier casussen van vrouwen die volgens het Hammerstein-schema werden behandeld met cyproteronacetaat 100 mg / dag gedurende de eerste tien dagen van een cyclus (bestaande uit 28 dagen) in combinatie met ethinylestradiol 50 microgram / dag gedurende de eerste 21 dagen van de cyclus. Op een bepaald moment werd de cyproteronacetaat verlaagd naar 50 mg / dag. Hierdoor werd bij drie van de vier patiënten een verslechtering van het huidbeeld gezien. [Sawers 1986]
Kraft et al. deden een retrospectief onderzoek naar 64 vrouwen met HS die behandeld werden met antibiotica of antiandrogenen. Zij concludeerden dat de effectiviteit van antiandrogenen beter was dan de effectiviteit van antibiotica. Verder constateerden zij dat er in hun studiecohort bij 12,5% van de vrouwen aanwijzingen waren voor de aanwezigheid van het polycysteus ovariumsyndroom. Zij pleiten ervoor om vrouwen met HS daar systematisch op te screenen. [Kraft 2007].
Zoeken en selecteren
Voor alle modules geldt dat de zoekstrategieën zijn uitgevoerd in de EMBASE database, Medline database en de Cochrane library. Enkel de keywords gebruikt in de Medline database zijn weergeven. Experts op het gebied van hidradenitis werden geraadpleegd voor eventuele ontbrekende artikelen en / of casereports. De search is geüpdatet tot 1 september 2016.
De zoekactie is met behulp van de PICO-systematiek opgebouwd. De zoekvragen hebben de P als gemeenschappelijke onderdeel. De overige onderdelen van de PICO werden geformuleerd op basis van de uitgangsvraag.
De volgende afbakening is gebruikt
Voor de P: patiënten met HS zonder leeftijdsrestricties.
Voor de I: ieder type interventie om HS te behandelen; combinatiebehandelingen met verschillende types therapieën werden niet meegenomen.
Voor de C: versus placebo, werkzame behandeling (active treatment) of geen behandeling.
Voor de O: primaire uitkomstmaten en secundaire uitkomstmaten.
Referenties
- Farmacotherapeutisch kompas. Online beschikbaar op www.fk.cvz.nl.
- Kraft JN, Searles GE. Hidradenitis suppurativa in 64 female patiënts: retrospective study comparing oral antibiotics and antiandrogen therapy. J Cutan Med Surg 2007;11:125-31.
- Mortimer PS, Dawber RPR, Gales MA, Moore RA. A double-blind controlled cross-over trial of cyproteronacetaat in females with hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol 1986;115:263-8.
- Sawers SA, Randall VA, Ebling FJG. Control of hidradenitis suppurativa in woman using combined antiandrogen (cyproterone acetate) and oestrogen therapy. Br J Dermatol 1986;115:269-74.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 18-06-2010
Laatst geautoriseerd : 18-06-2010
Geplande herbeoordeling :
Een richtlijn heeft alleen zeggingskracht als op continue basis onderhoud plaatsvindt, op grond van systematische monitoring van zowel de medisch wetenschappelijke literatuur als praktijkgegevens en door gebruikers van de richtlijn aangeleverde commentaren. Voor deze richtlijn is afgesproken één keer per jaar de searches te ‘updaten’ om nieuwe ontwikkelingen te volgen. Bij essentiële ontwikkelingen kan besloten worden om de gehele richtlijnwerkgroep bij elkaar te roepen en tussentijds elektronische amendementen te maken en deze onder de verschillende beroepsgroepen te verspreiden.
Doel en doelgroep
Doel
Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn en de daarvan afgeleide documenten geven aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met HS en schenken aandacht aan de psychosociale zorg en patiëntenvoorlichting.
Doelgroep
De richtlijn is bestemd voor leden van de medische, paramedische en verpleegkundige beroepsgroep. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl).
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de eerste richtlijn in 2010 werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordiging van dermatologen, huisartsen, huidtherapeuten, huidverpleegkundigen en patiënten. Voor de herziening in 2017 werd een nieuwe multidisciplinaire werkgroep in het leven geroepen. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en geen enkel werkgroeplid ontving gunsten met het doel de richtlijn te beïnvloeden.
Werkgroepleden - versie 2010
Prof. dr. P.C.M. van de Kerkhof |
Dermatoloog, voorzitter werkgroep |
Mw. J.A. Boer |
Huidtherapeut |
Drs. R.J. Borgonjen |
Ondersteuner werkgroep |
Dr. J.J.E. van Everdingen |
Dermatoloog |
Mw. M.E.M. Janssen |
Huidtherapeut |
Drs. M. Kerzman |
NHG / huisarts |
Dr. J. de Korte |
Dermato-psycholoog |
Drs. M.F.E. Leenarts |
Dermatoloog i.o. |
Drs. M.M.D. van der Linden |
Dermatoloog |
Dr. J.R. Mekkes |
Dermatoloog |
Drs. J.E. Mooij |
Promovendus dermatologie |
Drs. L. van ’t Oost |
Dermatoloog i.o. |
Dr. V. Sigurdsson |
Dermatoloog |
Mw. C. Swinkels |
Hidradenitis Patiënten Vereniging / patiëntvertegenwoordiger |
Drs. H.C. de Vijlder |
Dermatoloog i.o. |
Drs. H. van der Zee |
Dermatoloog i.o. |
Drs. E.J. van Zuuren |
Dermatoloog |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd gestart met een algemene discussie over waaraan een goede richtlijn dient te voldoen en welke functie deze in de dermatologische praktijk moet vervullen. Alle deelnemers onderschrijven het belang van een richtlijn voor de behandeling van acne, rosacea en hidradenitis suppurativa. In de NHG (Nederlands Huisartsen Genootschap)-standaard wordt voor de behandeling van acne een stappenplan gehanteerd. Dermatologen hebben meer behoefte aan een behandelalgoritme, waarin tot een bepaalde behandeling besloten kan worden afhankelijk van de ernst van de aandoening, in relatie tot leeftijd, geslacht, uitwendige factoren en primaire efflorescenties. Dat leidt tot een veel grotere individualisering. Patiënten ervaren dat behandeling volgens een richtlijn duidt op een consensus tussen verschillende dermatologen. Dit geeft de patiënt meer vertrouwen in het krijgen van een adequate behandeling.
Nadat deze punten waren bediscussieerd, werden verschillende aspecten van bovengenoemde ziektebeelden besproken. De hoofdpunten die naar voren kwamen waren:
De diagnosestelling en behandeling van acne en rosacea wordt veelal in de huisartspraktijk gedaan. Hidradenitis suppurativa wordt moeilijker herkend en er zijn weinig succesvolle therapeutische opties bekend. Het tijdstip van doorverwijzing door de huisarts verschilt onderling.
Adequate behandeling is vooral voor acne en hidradenitis suppurativa belangrijk om blijvende littekenvorming te voorkomen.
Huisartsen zijn terughoudender met voorschrijven van systemische toegediend isotretinoïne. Dit komt vaak vanwege de beperkte ervaring met dit geneesmiddel en de angst voor irreversibele bijwerkingen. Dermatologen neigen naar vroegtijdige behandeling met systemisch toegediend isotretinoïne bij beginnende littekenvorming door acne.
De behandeling van hidradenitis suppurativa is ook voor dermatologen moeilijk, aangezien het tot weinig bevredigende resultaten leidt. Behandeling met ‘biologics’ is een nieuwere therapeutische optie. Over deze behandeling bestaat echter nog weinig wetenschappelijk bewijs. Ook is onduidelijk wanneer de overstap naar ‘biologics’ gemaakt zou moeten worden.
Huidtherapeuten worden afhankelijk van de bekendheid wel of niet ingezet door huisarts en dermatoloog. Zij zouden een aanvullende rol kunnen spelen in verschillende stadia van de genoemde aandoeningen.
De kwaliteit van leven wordt bij alle acneïforme dermatosen beïnvloed, het meeste bij hidradenitis suppurativa. Men is van mening dat de kwaliteit van leven meer aandacht verdient en expliciet meegenomen zou kunnen worden in de therapeutische beslissing.
De rapportage van de bijeenkomst werd besproken in de eerstvolgende vergadering van de werkgroep acneïforme dermatosen. De hoofdpunten, die uit de focusgroepdiscussie naar voren zijn gekomen hebben bij de werkgroepleden tot weinig nieuwe inzichten geleid, maar hebben wel de reeds bestaande ideeën over de formulering van uitgangsvragen bevestigd.
De heterogeniteit van de groep kan als een factor voor de lage opbrengst van nieuwe inzichten aangewezen worden. In een heterogene groep is er minder ruimte om dieper in te gaan op specialistische (dermatologische) problemen, waar men in de praktijk tegenaan loopt. Aan de andere kant is het voordeel van een heterogene groep dat vanuit elke invalshoek het ziektebeeld belicht wordt. Een goede samenwerking tussen patiënt, huisarts, huidtherapeut en dermatoloog legt de basis voor een optimaal behandelingresultaat en tevredenheid bij alle partijen.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
Er is tijdens de richtlijnontwikkeling door de werkgroep zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementeerbaarheid van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt via het internet verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen en in verschillende specifieke vaktijdschriften zal aandacht worden besteed aan de richtlijn. Daarnaast wordt de richtlijn geplaatst op de website www.richtlijnendatabase.nl.
Werkwijze
De eerste versie van de richtlijn stamt uit 2010. Voorafgaand werd middels een enquête onder dermatologen een knelpuntanalyse uitgevoerd. Aan de hand van de knelpuntanalyse werden uitgangsvragen geformuleerd. Er werd een systematische search verricht, waarna werkgroepleden deze uitgangsvragen beoordeelden op inhoud en kwaliteit. Teksten werden geschreven middels de EBRO-methode (tabel 1). In februari 2010 kon de conceptrichtlijn worden aangeboden aan de betrokken wetenschappelijke verenigingen. Commentaren werden vervolgens beoordeeld door de werkgroep en indien juist in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt.
In 2016 volgde een modulaire herziening. Tijdens de eerste bijeenkomst werden uitkomstvragen tijdens een invitational conference geformuleerd. Hierbij waren vertegenwoordigers van de Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen aanwezig. De module ’Biologics’ werd herzien volgens de GRADE-methode (tabel 2), wat inhield dat er van tevoren cruciale uitkomstmaten werden vastgesteld waarmee de uitgangsvragen konden worden beantwoord.
De modules ‘Huidzorg’ en ‘Pijn en pijnbehandeling’ werden toegevoegd aan de richtlijn en zijn middels de EBRO-methode geschreven. Alle werkgroepleden hebben een schriftelijke bijdrage geleverd aan de richtlijn. De concepttekst werd tijdens een pressure cooker met de gehele werkgroep beoordeeld. Hierna is de concepttekst ter becommentariëring twee maanden op de D-page geplaatst en naar betrokken werkverenigingen gestuurd. Commentaren werden vervolgens beoordeeld door de werkgroep en indien juist in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt.
Tabel 1. EBRO-systeem
Voor artikelen betreffende interventie (preventie of therapie)
|
|
Voor artikelen betreffende diagnostiek
|
|
Voor artikelen betreffende schade / bijwerkingen, etiologie, prognose |
|
Niveau van bewijs van de conclusie |
|
Tabel 2. GRADE-systeem
Type bewijs |
Gerandomiseerd onderzoek = hoge kwaliteit van bewijs Observationele studie = lage kwaliteit van bewijs Elk ander bewijs = zeer lage kwaliteit van bewijs |
Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen* |
|
Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen** |
|
*Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met één stap of bij zeer ernstige beperkingen met twee stappen. ** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias. |
Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013]
Wetenschappelijke bewijsvoering
De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Daarbij ligt de nadruk op de behandeling. In de eerste versie van de richtlijn werden zoekacties verricht naar literatuur tot 1 januari 2009. In 2016 werden de zoekacties geüpdatete tot 1 september 2016.
Primaire uitkomstmaten
In 2010 werden de volgende primaire uitkomstmaten geformuleerd:
- Impact op kwaliteit van leven
- Door patiënt beoordeelde veranderingen van de ernst van HS
Secundaire uitkomst maten waren:
- Globale beoordeling van de arts
- Aantal en grootte laesies
- Tijd nodig tot verbetering van de laesies en
- Duur van de remissie
- Drop-out rates
- Incidentie van bijwerkingen.
In 2017 werden de uitgangsvragen van de module ‘Biologics’ middels de GRADE-methode uitgewerkt. Volgens deze methode werden relevante uitkomstmaten bepaald en vervolgens door de werkgroep ingedeeld in cruciale, belangrijke en minder belangrijke uitkomstmaten (tabel 3).
Tabel 3. Weging van de uitkomstmaten volgens de GRADE-methode
Uitkomstmaten |
Cruciaal / belangrijk / niet belangrijk |
Proportie patiënten die een clear/mild/minimale HS-PGA behaalt |
Belangrijk |
Verschil in gemiddelde Sartorius-score ten opzichte van baseline |
Belangrijk |
Verschil in gemiddelde DLQI ten opzichte van baseline |
Cruciaal |
Verschil in de gemiddelde VAS-pijn ten opzichte van baseline |
Cruciaal |
Proportie patiënten die Hi-SCR behaalt |
Belangrijk |
Remissie duur |
Belangrijk |
Proportie patiënten met ten minste één bijwerking |
Belangrijk |
Totstandkoming van de aanbevelingen
Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties, bijwerkingen of kosten. Deze aspecten worden besproken na de conclusie(s) onder ‘overige overwegingen’. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te vergroten. Dit biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.
De modules over biologics bevatten zowel instructies voor gebruik als informatie over de effectiviteit en veiligheid. De instructies voor gebruik zijn naar het format van de psoriasisrichtlijn 2016 opgesteld, waarbij gestreefd werd naar zowel uniforme adviezen, als adviezen specifiek geldend bij de behandeling van de hidradenitispatiënt.
Juridische betekenis van richtlijnen
Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet [Zvw], Wet langdurige zorg [Wlz], Wet maatschappelijke ondersteuning [Wmo], aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is.
Referentie
- Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, Oxman A (editors). GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from www.guidelinedevelopment.org/handbook