Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit en veiligheid van ustekinumab bij patiënten met hidradenitis suppurativa (HS)?

Aanbeveling

Ustekinumab kan worden overwogen als therapie voor patiënten met HS waarbij conventionele therapie en TNF-α-remmers gefaald hebben.

 

De aanbevolen dosering van ustekinumab voor de behandeling van volwassen hidradenitispatiënten is 45 mg (bij gewicht >100 kg, 90 mg) op week 0, 4, 16 en 28.

 

De werkgroep is van mening dat de behandeling met ustekinumab in beginsel in combinatie met chirurgische interventie plaats moet vinden.

Inleiding

Ustekinumab is een biologic bestaande uit een volledig humaan IgG1ĸ-monoclonaal antilichaam dat zich met hoge affiniteit bindt aan de p40-subunit van de cytokines IL-12 en IL-23. Door deze binding voorkomt ustekinumab dat de betreffende cytokines een interactie aangaan met hun IL-12Rβ1-receptoreiwit, die tot expressie komt op T-cellen en natural killer cellen. Hierdoor wordt de IL-12-gemedieerde differentiatie van CD4+-T-cellen naar T-helper 1 (Th1) cellen en de IL-23-gemedieerde inductie van de - helper 17 (Th17) pathway voorkomen. Expressie van deze pathways is aangetoond in de huid van patiënten met HS. [van der Zee 2011, Schlapbach 2011] Ustekinumab is een geregistreerd middel voor psoriasis, artritis psoriatica en de ziekte van Crohn en niet geregistreerd voor de behandeling van HS.

 

Indicatie: Off-labelbehandeling met ustekinumab is bestemd voor de behandeling van actieve matige tot ernstige HS bij volwassen patiënten met ontoereikende respons op een conventionele systemische HS-behandeling én op TNF-α-remmers. Ustekinumab is niet geregistreerd voor de behandeling van HS.

 

Tabel 1. Advies dosering ustekinumab

Registratie voor hidradenitis

Nee

Aanbevolen startdosering*

45 mg, gevolgd door 45 mg na vier weken middels subcutane injectie (90 mg bij gewicht >100 kg)

Aanbevolen onderhoudsdosering*

45 mg / 12 weken (90 mg bij gewicht >100kg)

Tijd waarin respons verwacht wordt

28 weken

* Doseringen gebaseerd op de indicatie plaque psoriasis. [SmPC tekst] De meest geschikte dosering voor HS is nog niet bekend, maar zal mogelijk iets frequenter moeten worden toegevoegd.

Conclusies

Ustekinumab 45 mg (bij gewicht >100 kg, 90 mg) op week 0, 4, 16 en 28, uitkomstmaten gemeten na veertig weken

Effectiviteit

Kwaliteit van bewijs

Uitkomstmaat: verschil in de gemiddelde VAS-pijnscore ten opzichte van baseline (cruciaal)

 

Ustekinumab leidt tot een verbetering van de gemiddelde VAS-pijnscore ten opzichte van baseline.

 

Blok 2016

Zeer laag

 

Uitkomstmaat: verschil in gemiddelde DLQI ten opzichte van baseline (cruciaal)

 

Ustekinumab leidt tot een verbetering van de gemiddelde DLQI ten opzichte van baseline.

 

Blok 2016

Zeer laag

 

Uitkomstmaat: verschil in gemiddelde gemodificeerde Sartorius-score ten opzichte van baseline (belangrijk)

 

Ustekinumab leidt tot een significante afname van de gemodificeerde Sartorius-score ten opzichte van baseline.

 

Blok 2016

Zeer laag

 

Uitkomstmaat: proportie patiënten die Hi-SCR behaalt (belangrijk)

 

Hi-SCR werd bereikt in 47% van de patiënten.

 

Blok 2016

Zeer laag

 

Uitkomstmaat: proportie patiënten die een clear of mild HS-PGA behaalt (belangrijk)

 

Er zijn geen data bekend over de effectiviteit van ustekinumab gemeten door middel van de HS-PGA.

 

 

Uitkomstmaat: remissieduur (belangrijk)

 

Er zijn geen data bekend over de effectiviteit van ustekinumab gemeten door middel van remissieduur.

 

 

Veiligheid

Uitkomstmaat: proportie patiënten met ten minste één bijwerking (belangrijk)

 

De meest gemelde bijwerkingen zijn hoofdpijn, vermoeidheid en bovensteluchtweginfecties. Er werden geen serieuze bijwerkingen gemeld. Exacte data over de proportie patiënten met ten minste één bijwerking werden door de overige studies niet gepubliceerd.

 

Blok 2015

Zeer laag

Samenvatting literatuur

Instructies voor gebruik

Algemene instructies voor het gebruik van biologics staan vermeld in het inleidende module over biologics. Onder andere wordt een overzicht van contra-indicaties en aanbevolen laboratoriumcontroles weergeven.

 

Contra-indicaties

Absolute contra-indicaties

  • Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen (L-histidine, L-histidine monohydrochloride, monohydraat, polysorbaat 80, sucrose, latex [in het dopje])
  • Actieve infecties van klinische betekenis (zoals actieve tuberculose)
  • Actieve hepatitis B- en C-infectie
  • Levende vaccins

 

Relatieve contra-indicaties

  • Zwangerschap / lactatie
  • Gelijktijdige behandeling met immunosuppressiva
  • Latente tuberculose-infectie
  • PUVA > 200 behandelingen

 

Bekende bijwerkingen

De meest voorkomende bijwerkingen zijn infecties. Ustekinumab kan het risico op infecties verhogen en kan latente infecties reactiveren. Patiënten moeten zich bij een arts melden bij symptomen van een infectie. Indien de patiënt een ernstige infectie heeft, wordt geadviseerd de gezondheid van de desbetreffende patiënt te monitoren en de toediening van ustekinumab uit te stellen tot de infectie voorbij is. Zie de SmPC-tekst voor het complete overzicht van mogelijke bijwerkingen.

 

Overdosering

Enkele doses tot 6 mg / kg zijn tijdens klinische studies toegediend, ogenschijnlijk zonder toxiciteit.

 

Langetermijnveiligheid

De langetermijnveiligheid van ustekinumab is niet onderzocht in de populatie hidradenitispatiënten. Voor psoriasispatiënten zijn er geen tekenen van cumulatieve toxiciteit gevonden bij langdurig gebruik van ustekinumab gedurende een follow-up van vijf jaar. [Papp 2013, Langley 2013] Er was geen positieve correlatie tussen de incidentie van (ernstige) bijwerkingen, MACE, non-melanoma huidkanker, staken door bijwerkingen en het optreden van maligniteiten in de studiepopulatie en de respectievelijke studiejaren. Tijdens de vijfjaars follow-up was er tevens geen verschil tussen 45 mg en 90 mg ustekinumab in de incidentie van de diverse bijwerkingen per studiejaar. [Papp 2013]

 

Interacties met andere geneesmiddelen en vaccinaties

Omdat IL-12 en IL-23 de CYP 450-enzymen in vitro niet veranderen, worden er geen relevante interacties tussen ustekinumab en andere medicamenten verwacht. In studies naar psoriasis zijn de veiligheid en effectiviteit van ustekinumab in combinatie met behandelingen, waaronder andere biologics of lichttherapie, niet geëvalueerd. In studies naar artritis psoriatica is gebleken dat methotrexaat geen invloed heeft op de veiligheid of effectiviteit van ustekinumab.

 

Bijzondere aspecten van de behandeling

Zwangerschap en lactatie

Er zijn geen data beschikbaar voor het gebruik van ustekinumab bij zwangere vrouwen. In dierstudies werden geen schadelijke effecten van ustekinumab aangetoond op de embryonale / foetale ontwikkeling, de partus of postnataal. Als voorzorgsmaatregel wordt echter aanbevolen ustekinumab niet te gebruiken tijdens zwangerschap. Het is onbekend of ustekinumab wordt uitgescheiden in borstvoeding.

 

Resultaten

Beschrijving studies

Er werden 62 artikelen geïdentificeerd met de uitgevoerde zoekstrategie. Na screening van de titels en abstracts bleek slechts één studie de effectiviteit en veiligheid van ustekinumab voor de behandeling van HS prospectief onderzocht te hebben in een open-labelstudie. Er zijn geen RCT’s omtrent de effectiviteit van ustekinumab bij HS, enkel casereports en caseseries.

 

Blok et al. onderzochten de effectiveit en veiligheid van ustekinumab 45 mg of 90 mg op week 0, 4, 26 en 28 onder zeventien hidradenitispatiënten. [Blok 2015] De follow-up was veertig weken.

 

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van bewijs voor alle uitkomstmaten kan beschouwd worden als zeer laag aangezien gerandomiseerde (dubbel)blind gecontroleerde onderzoeken ontbreken.

 

Effectiviteit

Ustekinumab 45 mg / 90 mg (op week 0, 4, 16 en 28), uitkomstmaten gemeten na veertig weken.

Enkel data uit de studie van Blok et al. werden geïncludeerd voor de bewijsvorming. In deze studie is geen controlegroep aanwezig. [Blok 2016]

 

Verschil in gemiddelde gemodificeerde Sartorius-score ten opzichte van baseline: Er was een significante afname van gemiddeld 112,12 bij baseline naar 60,18.

 

Verschil in gemiddelde DLQI ten opzichte van baseline: gedaald van 15,23 naar 13,00.

 

Verschil in de gemiddelde VAS-pijnscore ten opzichte van baseline: gedaald van 5,8 naar 4,6.

 

Proportie patiënten die Hi-SCR behaalt: Hi-SCR werd bereikt bij acht van de zeventien (47%) patiënten.

Overige uitkomstmaten: er zijn geen data bekend over de effectiviteit van ustekinumab ten opzichte van placebo gemeten in proportie patiënten die een clear of mild HS-PGA behaalt en remissieduur.

 

Veiligheid

Proportie patiënten met ten minste één bijwerking: de meest voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn, vermoeidheid en bovensteluchtweginfecties. Alle bijwerkingen werden beschouwd als mild en waren tijdelijk van aard. Er werden geen ernstige bijwerkingen gemeld.

Zoeken en selecteren

Zoekstrategie

Er werd een systematische search verricht naar systematische reviews, gerandomiseerde gecontroleerde trials en prospectieve klinische studies. Voor een compleet overzicht van de zoekstrategie wordt verwezen naar de zoekverantwoording.

 

Uitkomstmaten

Voor deze uitgangsvraag werden de cruciale en belangrijke uitkomstmaten gebruikt die zijn genoemd in tabel 3 in de werkwijze onder verantwoording.

 

Voor alle modules geldt dat de zoekstrategieën zijn uitgevoerd in de EMBASE database, Medline database en de Cochrane library. Enkel de keywords gebruikt in de Medline database zijn weergeven. Experts op het gebied van hidradenitis werden geraadpleegd voor eventuele ontbrekende artikelen en / of casereports. De search is geüpdatet tot 1 september 2016.

 

De zoekactie is met behulp van de PICO-systematiek opgebouwd. De zoekvragen hebben de P als gemeenschappelijke onderdeel. De overige onderdelen van de PICO werden geformuleerd op basis van de uitgangsvraag.

 

De volgende afbakening is gebruikt

Voor de P: patiënten met HS zonder leeftijdsrestricties.

Voor de I: ieder type interventie om HS te behandelen; combinatiebehandelingen met verschillende types therapieën werden niet meegenomen.

Voor de C: versus placebo, werkzame behandeling (active treatment) of geen behandeling.

Voor de O: primaire uitkomstmaten en secundaire uitkomstmaten.

Referenties

  1. Blok JL, Li K, Brodmerkel C, Horvátovich P, Jonkman MF, Horváth B. Ustekinumab in hidradentitis suppurativa: clinical results and a search for potential biomarkers in serum. Br J Dermatol 2016;174:839-46.
  2. DeFazio MV, Economides JM, King KS, et al. Outcomes After Combined Radical Resection and Targeted Biologic Therapy for the Management of Recalcitrant Hidradenitis Suppurativa. Ann Plast Surg 2016;77:217-22.
  3. Gulliver WP, Jemec GBE, Baker KA. Experience with ustekinumab for the treatment of moderate to severe Hidradenitis suppurativa. JEADV 2012;26:911-14.
  4. Langley RG, Papp K, Gottlieb AB et al. Safety results from a pooled analysis of randomized, controlled phase II and III clinical trials and interim data from an open-label extension trial of the interleukin-12 / 23 monoclonal antibody, briakinumab, in moderate to severe psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2013;27:1252-61.
  5. Martin-Ezquerra G, Masferrer E, Masferrer-Niubò M, et al. Use of biological treatments in patients with hidradenitis suppurativa. JEADV 2015;29:56-60.
  6. Papp KA, Griffiths CE, Gordon K, et al. Long-term safety of ustekinumab in patients with moderate-to-severe psoriasis: final results from 5 years of follow-up. Br J Dermatol 2013;168:844-54.
  7. Santos-Pérez MI, Garciá-Rodicio S, del Olmo-Revuelto MA, Pozo-Román T. Ustekinumab for HidradenitisSuppurativa: A Case Report. Actas Dermosifiliogr. 2014;105:722-3.
  8. Schlapbach C, Hänni T, Yawalkar N, Hunger RE. Expression of the IL-23 / Th17 pathway in lesions of hidradenitis suppurativa. J Am Acad Dermatol 2011;65:790.
  9. Sharon VR, Garcia MW, Bagheri S, et al. Management of recalcitrant hidradenitis suppurativa with ustekinumab. Acta Derm Venereol 2012; 92: 320–335
  10. SmPC tekst http: / / www.geneesmiddeleninformatiebank.nl / – zoek geneesmiddel – ustekinumab. (last accessed: 12-11-2016).
  11. Van der Zee HH, de Ruiter L, van den Broecke DG, Dik WA, Laman JD, Prens EP. Elevated levels of tumour necrosis factor (TNF)-a, interleukin (IL)-1ß and IL-10 in hidradenitis suppurativa skin: a rationale for targeting TNF-a and IL-1ß. Br J Dermatol 2011;164:1292-8.
  12. www.medicijnkosten.nl; 01-03-2017

Evidence tabellen

Summary of findings: ustekinumab 45 mg / 90 mg

Summary of findings:

Ustekinumab for hidradenitis suppurativa

Patient or population: hidradenitis suppurativa

Intervention: Ustekinumab 45 mg (bodyweight >100 kg = 90 kg) on week 0, 4, 16 and 28

Comparison: No comparison

Outcomes

Anticipated absolute effects* (95% CI)

Relative effect
(95% CI)

№ of participants
(studies)

Quality of the evidence
(GRADE)

Comments

Risk with

Risk with Ustekinumab

Remission duration
in weeks

not assessed

 

not estimable

 

not assessed

 

HS-PGA

proportion of patients achieving a clear / minimal / mild HS-PGA

not assessed

 

not estimable

 

not assessed

 

Change in modified Sartorius score (mSS)

From baseline. Numeric score for each body area involved. Scale depends on number of affected areas (higher score is more impairment).
Follow up: 40 weeks

-

The mean change in mSS in the intervention group was 51,94 points lower (SD 28,34) compared to baseline

-

17
(1 observational study) 1

⨁◯◯◯
VERY LOW 2,3

The mean mSS reduced from 112.12 at baseline to 60.18 at week 40 (46.33% improvement; p< 0.01). The MD was -51.94 (SD=28.34).

Clinical meaningfull improvement in DLQI
proportion of patients

DLQI scale 0-30

(higher score is more imparement)

Definition of clinical meaningfull improvement is a reduction of at least 5 points

follow up: 40 weeks

-

-

-

17
(1 observational study) 1

⨁◯◯◯
VERY LOW 2,3

7 out of 17 patients (41%) achieved a clinical meaningfull improvement in DLQI at week 40.

Achieving Hi-SCR
proportion of patients. Definition of Hi-SCR: ≥ 50% reduction in total AN count with no increase in abscess count and no increase in draining fistula count relative to baseline

follow up: 40 weeks

-

-

-

17
(1 observational study) 1

⨁◯◯◯
VERY LOW 2,3

8 of 17 patients (47%) achieved HiSCR at week 40.

Change in VAS pain
assessed with: from baseline
Scale from: 0 to 100

Follow up: 40 weeks

-

The mean change in VAS pain in the intervention group was 12 points lower SD 14,89

-

17
(1 observational study) 1

⨁◯◯◯
VERY LOW 2,3

The mean VAS pain was 58 at baseline and 46 at week 40. The MD was

 -12.0 (SD=14.89)

Adverse events (AE)
proportion of patients with at least one AE.

-

-

-

20
(2 observational studies) 1,4

⨁◯◯◯
VERY LOW 2,3

Blok et al: The most common AE were headache, fatigue and upper respiratory tract infections. All events were mild and temporary.

Gulliver et al: 2 out of 3 patients reported at least one AE. No serious AE occurred.

*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval; MD: Mean difference; SD: standard deviation

GRADE Working Group grades of evidence
High quality: We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect
Moderate quality: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different
Low quality: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect
Very low quality: We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect

  1. Blok JL, Li K, Brodmerkel C, Horvatovich P, Jonkman MF, Horváth B. Ustekinumab in hidradenitis suppurativa: clinical results and a search for potential biomarkers in serum. Br J Dermatol 2016;174:718-9.
  2. Downgraded one level for risk of bias. The study did not include a controle group.
  3. There is a risk of imprecision due to a very small sample size.
  4. Gulliver WP, Jemec GBE, Baker KA. Experience with ustekinumab for the treatment of moderate to severe Hidradenitis suppurativa. JEADV 2012;26:911-4.

Overwegingen

Gebruikersgemak

Ustekinumab is geregistreerd voor psoriasis en wordt hierbij in de onderhoudsfase eenmaal per twaalf weken toegediend. De meest geschikte dosering voor HS is nog niet bekend maar zal mogelijk iets frequenter moeten worden toegediend. De toedieningsfrequentie van ustekinumab zal hoe dan ook relatief laag zijn. De halfwaardetijd is ongeveer drie weken.

 

Kosten

De toediening van één subcutane injectie ustekinumab van 45 mg kost € 3376,78. Eén subcutane injectie ustekinumab van 90 mg kost € 3377,52. [www.medicijnkosten.nl; 01-03-2017]. Het eerste jaar behandeling met ustekinumab kost € 16.884 per patiënt (berekend o.b.v. een dosering van 45 mg op week 0, week 4 en daarna om de twaalf weken).

 

Effectiviteit

Hoewel de casereports wisselende resultaten vermelden wat betreft de effectiviteit van ustekinumab, toont de meerderheid van de patiënten verbetering met ustekinumab. [Sharon 2012, Santos-Perez 2014] De bewijskracht van deze studies is echter zeer laag. Gulliver et al. verrichtten een retrospectieve studie naar de behandeling van drie HS-patiënten met ustekinumab 45 mg (maand 0, 1, 4 en vervolgens elke drie maanden). [Gulliver 2012] Na zes maanden bereikte een patiënt complete remissie, een patiënt liet kortdurend een positief effect zien en een patiënt ervaarde geen effect van ustekinumab. Twee van de drie patiënten ervaarden bijwerkingen tijdens de behandeling. Martin-Ezquerra et al. voerden een retrospectieve studie uit naar negentien patiënten met HS die behandeld waren met een biologic. [Martin-Ezquerra 2015] Twee van deze patiënten waren behandeld met ustekinumab, waarvan een in complete remissie en één in partiële remissie kwam.

 

Veiligheid

Een studie naar de veiligheid van langdurig gebruik (tot vijf jaar) van ustekinumab toonde geen cumulatieve of dosisgerelateerde toxiciteit. De incidentie van maligniteiten en de mortaliteit was gelijk aan de algemene populatie. [Papp 2013, Langley 2013]

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 06-12-2017

Laatst geautoriseerd : 06-12-2017

Een richtlijn heeft alleen zeggingskracht als op continue basis onderhoud plaatsvindt, op grond van systematische monitoring van zowel de medisch wetenschappelijke literatuur als praktijkgegevens en door gebruikers van de richtlijn aangeleverde commentaren. Voor deze richtlijn is afgesproken één keer per jaar de searches te ‘updaten’ om nieuwe ontwikkelingen te volgen. Bij essentiële ontwikkelingen kan besloten worden om de gehele richtlijnwerkgroep bij elkaar te roepen en tussentijds elektronische amendementen te maken en deze onder de verschillende beroepsgroepen te verspreiden.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland

Algemene gegevens

De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie heeft in 2016 een modulaire herziening van de richtlijn hidradenitis suppurativa (HS) geïnitieerd. Wetende dat er veel nieuwe literatuur is over een aantal onderdelen van de richtlijn is gekozen voor een gedeeltelijke herziening. Het updaten van de module TNF-α-remmers (hernoemd tot module ‘Biologics’) achtte de werkgroep het meest noodzakelijk, mede door de registratie van het middel adalimumab en de nieuwe literatuur over de effectiviteit van etanercept, anakinra, ustekinumab en infliximab. Daarnaast werden de modules ‘Pijn en pijnbehandeling’ en ‘Huidzorg’ toegevoegd. De module ‘Samenvatting en matrix therapiekeuze’ werd vervangen door ‘Leidraad voor behandeling’. In 2018 zullen de hoofstukken ‘Chirurgische behandeling’ en ‘Lasertherapie’ worden herzien. Een gedeeltelijke aanpassing heeft als voordelen dat het werk en de benodigde tijd beperkt is. Als nadeel is te noemen dat veranderingen in een module ook gevolgen kunnen hebben voor overige tekst, die op dat moment niet wordt herzien. Door in de richtlijn per module of onderdeel daarvan het jaartal van de herziening te vermelden is aan dit bezwaar zo goed mogelijk tegemoetgekomen.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn en de daarvan afgeleide documenten geven aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met HS en schenken aandacht aan de psychosociale zorg en patiëntenvoorlichting.

 

Doelgroep         

De richtlijn is bestemd voor leden van de medische, paramedische en verpleegkundige beroepsgroep. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de eerste richtlijn in 2010 werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordiging van dermatologen, huisartsen, huidtherapeuten, huidverpleegkundigen en patiënten. Voor de herziening in 2017 werd een nieuwe multidisciplinaire werkgroep in het leven geroepen. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en geen enkel werkgroeplid ontving gunsten met het doel de richtlijn te beïnvloeden.

 

Werkgroepleden – versie 2017 (herziening)

Dr. B. Horváth

Dermatoloog, voorzitter werkgroep, NVDV

Prof. dr. E.P. Prens

Dermatoloog, NVDV

Dr. R.J.B. Driessen

Dermatoloog, NVDV

Dr. H.H. van der Zee

Dermatoloog, NVDV

Dr. J.R. Mekkes

Dermatoloog, NVDV

Dr. J.J.E. van Everdingen

Dermatoloog n.p. directeur NVDV

Prof. dr. J.H.G Klinkenbijl

Chirurg, NVvH

Dr. D.G. van den Broecke

Plastisch chirurg, NVPC

Dr. J.L. Dickinson-Blok

Dermatoloog i.o., NVDV

Dr. I.C. Janse

Dermatoloog i.o., NVDV

Drs. A.R.J.V Vossen

Arts-onderzoeker, NVDV

Drs. A. Lamberts

Richtlijnmedewerker NVDV

Mr. E.D. van Zadel

Voorzitter Hidradenitis Patiënten Vereniging (HPV)

Drs. J. Huizinga

Verpleegkundig specialist, V&VN dermatologie

Mw. B.E. den Boogert

Wondconsulent, V&VN wondexpertise

Belangenverklaringen

Activiteiten die de leden van de werkgroep hidradadenitis suppurativa in de afgelopen drie jaar hebben ontplooid op uitnodiging van of met subsidie van de farmaceutische industrie (gepeild in 2017).

 

Werkgroeplid

Firma

Activiteit

Dr. B. Horváth (voorzitter)

Abbvie

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Cursus

 

Janssen-Cilag

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Cursus

 

Novartis

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

UCB

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Prof. dr. E.P. Prens

Abbvie

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

AstraZeneca

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Amgen

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Baxter

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Celgene

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Janssen-Cilag

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Lilly

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Novartis

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Sun Pharma

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

UCB

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Dr. R.J.B. Driessen

Abbvie

Consultatie / advisering

Congres

Wetenschappelijk onderzoek

 

Galderma

Consultatie / advisering

Congres

Wetenschappelijk onderzoek

 

Cutanea Life Sciences

Wetenschappelijk onderzoek

Dr. H.H. van der Zee

Abbvie

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

InflaRx

Consultatie / advisering

Dr. J.R. Mekkes

Abbvie

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Dr .J.J.E. van Everdingen

geen

 

Prof. dr. J.H.G. Klinkenbijl

geen

 

Dr. D.G. van den Broecke

geen

 

Dr. J.L. Dickinson-Blok

AbbVie

Wetenschappelijk onderzoek

 

Janssen-Cilag

Wetenschappelijk onderzoek

Drs. A.R.J.V. Vossen

geen

 

Drs. A. Lamberts

geen

 

Mr. E.D. van Zadel

Abbvie

Activiteiten / meetings patiënten

Drs. J. Huizinga

Abbvie

Consultatie / advisering

Congres

Spreker

 

Novartis

Wetenschappelijk onderzoek

 

Lilly

Consultatie / advisering

Mw. B.E. den Boogert

geen

 

Dr. I.C. Janse

Abbvie

Wetenschappelijk onderzoek

 

Novartis

Wetenschappelijk onderzoek

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Er is tijdens de richtlijnontwikkeling door de werkgroep zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementeerbaarheid van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt via het internet verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen en in verschillende specifieke vaktijdschriften zal aandacht worden besteed aan de richtlijn. Daarnaast wordt de richtlijn geplaatst op de website www.richtlijnendatabase.nl.

Werkwijze

De eerste versie van de richtlijn stamt uit 2010. Voorafgaand werd middels een enquête onder dermatologen een knelpuntanalyse uitgevoerd. Aan de hand van de knelpuntanalyse werden uitgangsvragen geformuleerd. Er werd een systematische search verricht, waarna werkgroepleden deze uitgangsvragen beoordeelden op inhoud en kwaliteit. Teksten werden geschreven middels de EBRO-methode (tabel 1). In februari 2010 kon de conceptrichtlijn worden aangeboden aan de betrokken wetenschappelijke verenigingen. Commentaren werden vervolgens beoordeeld door de werkgroep en indien juist in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt.

 

In 2016 volgde een modulaire herziening. Tijdens de eerste bijeenkomst werden uitkomstvragen tijdens een invitational conference geformuleerd. Hierbij waren vertegenwoordigers van de Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen aanwezig. De module ’Biologics’ werd herzien volgens de GRADE-methode (tabel 2), wat inhield dat er van tevoren cruciale uitkomstmaten werden vastgesteld waarmee de uitgangsvragen konden worden beantwoord.

 

De modules ‘Huidzorg’ en ‘Pijn en pijnbehandeling’ werden toegevoegd aan de richtlijn en zijn middels de EBRO-methode geschreven. Alle werkgroepleden hebben een schriftelijke bijdrage geleverd aan de richtlijn. De concepttekst werd tijdens een pressure cooker met de gehele werkgroep beoordeeld. Hierna is de concepttekst ter becommentariëring twee maanden op de D-page geplaatst en naar betrokken werkverenigingen gestuurd. Commentaren werden vervolgens beoordeeld door de werkgroep en indien juist in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt.

 

Tabel 1. EBRO-systeem

Voor artikelen betreffende interventie (preventie of therapie)

 

  • A1 Systematische reviews die ten minste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn
  • A2 Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie
  • B Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek, patiënt-controle-onderzoek)
  • C Niet-vergelijkend onderzoek
  • D Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

Voor artikelen betreffende diagnostiek

 

  • A1 Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau.
  • A2 Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een gouden standaard) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en goudenstandaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentie test hebben gehad.
  • B Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, zonder de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd.
  • C Niet-vergelijkend onderzoek.
  • D Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

Voor artikelen betreffende schade / bijwerkingen, etiologie, prognose

  • A1 Systematische reviews van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2 niveau
  • A2 Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten
  • B Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiënt-controle onderzoek
  • C Niet-vergelijkend onderzoek
  • D Mening van deskundigen.

Niveau van bewijs van de conclusie

  • Niveau 1: Onderzoek van niveau A1 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar
  •  uitgevoerde onderzoeken van niveau A2
  • Niveau 2: 1 onderzoek van niveau A2 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar
  •  uitgevoerde onderzoeken van niveau B
  • Niveau 3: 1 onderzoek van niveau B of C
  • Niveau 4: Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

 

Tabel 2. GRADE-systeem

Type bewijs

Gerandomiseerd onderzoek = hoge kwaliteit van bewijs

Observationele studie = lage kwaliteit van bewijs

Elk ander bewijs = zeer lage kwaliteit van bewijs

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*

  • Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie
  • Indirectheid van het bewijs
  • Belangrijke inconsistentie tussen studies
  • Imprecisie
  • Grote kans op ‘publicatiebias’

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**

  • Sterk bewijs voor een associatie—significant relatief risico van > 2 ( < 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1)
  • Zeer sterk bewijs voor een associatie—significant relatief risico van > 5 ( < 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2)
  • Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1)
  • Alle plausibele ‘confounders’ zouden het effect hebben verminderd (+1)

*Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met één stap of bij zeer ernstige beperkingen met twee stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias.

 

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013]

 

Wetenschappelijke bewijsvoering

De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Daarbij ligt de nadruk op de behandeling. In de eerste versie van de richtlijn werden zoekacties verricht naar literatuur tot 1 januari 2009. In 2016 werden de zoekacties geüpdatete tot 1 september 2016.

 

Primaire uitkomstmaten

In 2010 werden de volgende primaire uitkomstmaten geformuleerd:

  • Impact op kwaliteit van leven
  • Door patiënt beoordeelde veranderingen van de ernst van HS

Secundaire uitkomst maten waren:

  • Globale beoordeling van de arts
  • Aantal en grootte laesies
  • Tijd nodig tot verbetering van de laesies en
  • Duur van de remissie
  • Drop-out rates
  • Incidentie van bijwerkingen.

 

In 2017 werden de uitgangsvragen van de module ‘Biologics’ middels de GRADE-methode uitgewerkt. Volgens deze methode werden relevante uitkomstmaten bepaald en vervolgens door de werkgroep ingedeeld in cruciale, belangrijke en minder belangrijke uitkomstmaten (tabel 3).

 

Tabel 3. Weging van de uitkomstmaten volgens de GRADE-methode

Uitkomstmaten

Cruciaal / belangrijk / niet belangrijk

Proportie patiënten die een clear/mild/minimale HS-PGA behaalt

Belangrijk

Verschil in gemiddelde Sartorius-score ten opzichte van baseline

Belangrijk

Verschil in gemiddelde DLQI ten opzichte van baseline

Cruciaal

Verschil in de gemiddelde VAS-pijn ten opzichte van baseline

Cruciaal

Proportie patiënten die Hi-SCR behaalt

Belangrijk

Remissie duur

Belangrijk

Proportie patiënten met ten minste één bijwerking

Belangrijk

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties, bijwerkingen of kosten. Deze aspecten worden besproken na de conclusie(s) onder ‘overige overwegingen’. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te vergroten. Dit biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.

 

De modules over biologics bevatten zowel instructies voor gebruik als informatie over de effectiviteit en veiligheid. De instructies voor gebruik zijn naar het format van de psoriasisrichtlijn 2016 opgesteld, waarbij gestreefd werd naar zowel uniforme adviezen, als adviezen specifiek geldend bij de behandeling van de hidradenitispatiënt.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet [Zvw], Wet langdurige zorg [Wlz], Wet maatschappelijke ondersteuning [Wmo], aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is.

 

Referentie

  • Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, Oxman A (editors). GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from www.guidelinedevelopment.org/handbook

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.