Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit en veiligheid van infliximab bij volwassen patiënten met hidradenitis suppurativa (HS)?

Aanbeveling

Volwassen patiënten met HS komen in aanmerking voor off-labelbehandeling met infliximab indien conventionele therapie gefaald heeft of is gecontra-indiceerd.

 

De aanbevolen dosering van infliximab voor de behandeling van volwassen hidradenitispatiënten is 5 mg / kg op week 0, 2 en 6 en daarna om de acht weken.

 

De werkgroep is van mening dat de behandeling met infliximab in beginsel in combinatie met chirurgische interventie plaats moet vinden.

Inleiding

Infliximab is een chimerisch monoklonaal antilichaam dat bindt met hoge affiniteit en specificiteit aan zowel oplosbare als membraangebonden vormen van TNF-α. De variabele regio’s zijn van muizenproteïnen afkomstig en gekoppeld aan humaan IgG1- en kappa-constante domeinen. Infliximab wordt intraveneus toegediend. De behandeling was aanvankelijk geregistreerd voor de ziekte van Crohn. Bij een deel van de patiënten met de ziekte van Crohn komt HS voor als geassocieerde aandoening. In 2001 verschenen de eerste publicaties waarin beschreven werd dat bij deze patiënten de hidradenitis gunstig reageerde op behandeling van de ziekte van Crohn met infliximab. Zowel instructies en adviezen voor het gebruik van infliximab als de effectiviteit en de veiligheid van het middel voor HS worden besproken.

 

Indicatie: Off-labelbehandeling met infliximab is bestemd voor de behandeling van actieve matige tot ernstige HS bij volwassen patiënten met ontoereikende respons op een conventionele systemische HS-behandeling. Infliximab is niet geregistreerd voor de behandeling van hidradenitis.

 

Tabel 1. Adviesdosering infliximab

Registratie voor HS

Niet van toepassing.

Aanbevolen startdosering*

5 mg / kg lichaamsgewicht. Intraveneuze toediening op week 0, 2, 6

Aanbevolen onderhoudsdosering

5 mg / kg gemiddeld om de acht weken

Tijd waarin respons verwacht wordt

Na twee doseringen (binnen zes weken)

* Doseringen gebaseerd op de indicatie ziekte van Crohn. [SmPC tekst]

Conclusies

Infliximab (5 mg / kg in week 0, 2 en 6) versus placebo, beoordeling na acht weken.

Effectiviteit

Kwaliteit van bewijs

Uitkomstmaat: verschil in de gemiddelde VAS-pijnscore ten opzichte van baseline (cruciaal)

 

Infliximab geeft een significant grotere reductie van de gemiddelde VAS-pijnscore ten opzichte van baseline ten opzichte van placebo.

 

Grant 2009

Laag

 

Uitkomstmaat: verschil in de gemiddelde DLQI ten opzichte van baseline (cruciaal)

 

Infliximab geeft een significant grotere reductie van gemiddelde DLQI ten opzichte van baseline in vergelijking met placebo.

 

Grant 2009

Laag

 

Uitkomstmaat: verschil in gemiddelde gemodificeerde Sartorius-score ten opzichte van de baseline (belangrijk)

 

Er zijn geen data bekend over de effectiviteit van infliximab ten opzichte van placebo gemeten door middel van verschil in gemiddelde gemodificieerde Sartorius-score ten opzichte van de baseline.

 

 

Uitkomstmaat: proportie patiënten die Hi-SCR behaalt (belangrijk)

 

Er zijn geen data bekend over de effectiviteit van infliximab gemeten door middel van de proportie patiënten die Hi-SCR behalen.

 

 

Uitkomstmaat: verschil in de gemiddelde HS-PGA tussen de interventie- en de controlegroep (belangrijk)

 

Infliximab geeft een significant grotere reductie van gemiddelde HS-PGA ten opzichte van placebo.

 

Grant 2009

Laag

 

Uitkomstmaat: remissieduur (belangrijk)

 

Er zijn geen data bekend over de effectiviteit van infliximab wekelijks ten opzichte van placebo gemeten door middel van remissieduur.

 

 

Veiligheid

Uitkomstmaat: proportie patiënten met ten minste één bijwerking (belangrijk)

 

Infliximab geeft geen significant hogere proportie patiënten met ten minste één bijwerking ten opzichte van placebo.

 

Grant 2009

Laag

 

Samenvatting literatuur

Instructies voor gebruik

Algemene instructies voor het gebruik van biologics staan vermeld in het inleidende module over biologics. Onder andere wordt een overzicht van contra-indicaties en aanbevolen laboratoriumcontroles weergeven.

 

Contra-indicaties

Absolute contra-indicaties

  • Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen
  • Actieve infecties van klinische betekenis (zoals actieve tuberculose)
  • Congestief hartfalen (NYHA classe III / IV)
  • Levende vaccins
  • Zwangerschap / lactatie
  • Relatieve contra-indicaties
  • Gelijktijdig behandeling met immunosuppressiva
  • Hepatitis B en C: overleg met hepatoloog of gestart kan worden
  • Latente TBC
  • Voorgeschiedenis van terugkerende of ernstige infecties
  • Gelokaliseerde infecties
  • Onderliggende aandoeningen die een verhoogde kans geven op infecties
  • Demyeliniserende aandoeningen en SLE
  • PUVA > 200 behandelingen (vooral indien reeds ciclosporine is gegeven nadien)
  • Maligniteiten of lymfoproliferatieve aandoening
  • Lever- en galwegaandoeningen.

 

Bekende bijwerkingen / veiligheid

Vaak voorkomende bijwerkingen van infliximab zijn infecties en infusiereacties. Zeldzame, maar belangrijke bijwerkingen zijn onder andere opportunistische infecties, zoals tuberculose. Minder duidelijk is de relatie tussen infliximab en een aantal zeldzame bijwerkingen zoals ernstige leverbeschadiging, lymfomen of andere maligniteiten, of congestief hartfalen. Zie de SmPC-tekst voor het complete overzicht van mogelijke bijwerkingen.

 

Infusiereacties

Infusiereacties zijn ongewenste voorvallen die tijdens of binnen een uur na voltooiing van de infusie ontstaan. Het is de meest voorkomende reden voor het stopzetten van infliximabtherapie en worden bij ongeveer 18% van de met infliximab behandelde patiënten gezien. Meestal zijn de symptomen mild tot matig, zoals koorts, flushing, pruritus, hoofdpijn of urticaria. Bij 1% van de patiënten treden ernstige reacties op, zoals anafylactische reacties, convulsies, erythemateuze rash, alsmede serum-ziekteachtige vertraagd type overgevoeligheidsreacties of cardiopulmonale klachten. Als milde tot matige infusiereacties optreden, kan de behandeling meestal worden voortgezet na verminderen van de infusiesnelheid of tijdelijk stoppen van de infusie. In deze gevallen moet voorbehandeling met orale antihistaminica, paracetamol en / of glucocorticosteroïden in overweging worden genomen voor de toekomstige infusies.

 

Artritis

Patiënten met HS die behandeld worden met infliximab kunnen een acute polyartritis ontwikkelen. [Rappard 2011, Acquacalda 2015] Dit is een bijwerking die frequent (3-18%) wordt gezien bij HS-patiënten die worden behandeld met infliximab, en niet bij andere indicaties. De bijwerking wordt daarom ook niet gemeld in de bijsluiter. De artritisklachten zijn ernstig en vereisen behandeling met prednison en / of methotrexaat en NSAID’s maar verdwijnen ook weer volledig na het staken van infliximab. Na het switchen naar behandeling met adalimumab ontstond geen artritis.

 

Overdosering

Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. Eenmalige doses van maximaal 20 mg / kg zijn toegediend zonder toxische effecten.

 

Langetermijnveiligheid

In studies bij psoriasispatiënten naar de langetermijnveiligheid van infliximab versus placebo werden geen significante verschillen gevonden in het aantal patiënten met ten minste één bijwerking, het aantal patiënten dat is gestopt met de studie vanwege een bijwerking en het aantal patiënten met een ernstige bijwerking. [Reich 2006, Yang 2012] De langetermijnveiligheid van infliximab is niet onderzocht bij patiënten met HS.

 

Bijzondere aspecten van de behandeling

Zwangerschap

De data die bekend zijn over aan infliximab blootgestelde zwangerschappen wijzen niet op onverwachte effecten op het resultaat van de zwangerschap. De toediening tijdens de zwangerschap kan de normale immuunreactie van de pasgeborene aantasten. Ook in muismodellen werden er geen aanwijzingen gevonden voor zwangerschapstoxiciteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit. Vrouwen die zwanger kunnen worden, wordt sterk aanbevolen een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken. Pasgeborenen van moeders die infliximab-behandeling krijgen mogen geen levende vaccins toegediend krijgen tot minimaal zes maanden na de laatste toediening aan de moeder.

 

Resultaten

Beschrijving studies

Er werd één RCT geïncludeerd in de bewijsvoering. Grant et al. verrichten een RCT waarin de effectiviteit en veiligheid van 33 patiënten met matig tot ernstige hidradenitis werden geanalyseerd. [Grant 2009] Er werden vijftien patiënten behandeld met infliximab 5 mg / kg intraveneus, toegediend in week 0, 2 en 6, daarna om de acht weken; achttien patiënten ontvingen placebo. De dubbelblinde fase duurde tot week 8, gevolgd door een open-label cross-over fase (tot week 22 voor infliximab en 30 voor placebo). De observationele fase duurde tot week 52. De primaire uitkomstmaat was ≥50% vermindering van Hidradenitis Suppurativa Severity Index (HSSI)-score ten opzichte van baseline.

 

Daarnaast werden twee prospectieve studies geselecteerd. Deze werden echter niet geïncludeerd in de bewijsvorming. Een korte beschrijving van de opzet en resultaten van deze studies staan vermeld in de paragraaf Prospectieve open-labelstudies.

 

Kwaliteit van het bewijs

De kwaliteit van bewijs voor de cruciale uitkomstmaten voor infliximab 5 mg / kg om de acht weken was laag. Voor de uitkomstmaten werd tweemaal gedowngraded voor imprecisie vanwege een zeer lage sample size (n=33). De studie werd gesponsord door de fabrikant van infliximab, waardoor er een risico op funding bias bestaat. De werkgroep heeft besloten hiervoor niet te downgraden. Doordat er voor het gemiddelde verschil in HS-PGA, DLQI en VAS-pijn geen standaarddeviaties genoemd zijn, kan het gemiddelde verschil niet worden berekend. Voor de proportie patiënten met ten minste één bijwerking kon wel een risk ratio worden berekend, echter omvatte het betrouwbaarheidsinterval zowel een nadelig effect als voordelig effect.

 

Effectiviteit

Infliximab 5 mg / kg (op week 0, 2 en 6) versus placebo. Uitkomstmaten gemeten na acht weken.

Enkel data uit de studie van Grant et al. werden geïncludeerd voor de bewijsvorming. [Grant 2009] Deze data werden ofwel grafisch gepresenteerd, ofwel in de tekst beschreven. Er werden echter geen standaarddeviaties vermeld, waardoor berekening van gemiddelde verschillen en betrouwbaarheidsintervallen niet mogelijk was.

 

Verschil in gemiddelde HS-PGA: patiënten in de infliximab-groep hadden een significant lagere gemiddelde HS-PGA-score ten opzichte van baseline in vergelijking met placebo (1,8 vs. 4,7 ; p<0,001) na acht weken behandeling.

 

Verschil in gemiddelde DLQI ten opzichte van baseline: Infliximab gaf een significant grotere reductie in gemiddelde DLQI ten opzichte van baseline in vergelijking met placebo (p=0,003). De gemiddelde DLQI daalde tien punten (17,1 naar 7,1) met infliximab en 1,6 punten (17,4 naar 15.8) met placebo.

 

Verschil in gemiddelde VAS-pijnscore ten opzichte van baseline: Infliximab geeft een significante reductie van de gemiddelde VAS-pijnscore ten opzichte van baseline ten opzichte van placebo (p<0,001). De gemiddelde VAS-pijnscore daalde 39,8 punten (53,3 naar 13,5) met infliximab en 0,6 punten (49,7 naar 49,2) met placebo.

 

Overige cruciale uitkomstmaten: er zijn geen data bekend over de effectiviteit van infliximab 5 mg / kg lichaamsgewicht in week 0, 2 en 6, daarna achtwekelijks, ten opzichte van placebo uitgedrukt in remissieduur, verschil in gemiddelde Sartorius-score ten opzichte van baseline en het aantal patiënten dat Hi-SCR behaalt.

 

Veiligheid

Proportie patiënten met ten minste één bijwerking: Grant et al. toonden geen significant verschil in het aantal patiënten met ten minste één bijwerking tussen beide groepen (RR=1,20 [95%CI: 0,49-2,95]). Zes van de vijftien patiënten in de infliximab-groep ontwikkelden ten minste één bijwerking in vergelijking met zes van de achttien patiënten in de placebogroep. [Grant 2009]

 

Prospectieve open-labelstudies

Lesage et al. onderzochten de effectiviteit van infliximab 5 mg / kg (op week 0, 2 en 6, en daarna elke vier weken) bij tien patiënten met matig tot ernstig hidradenitis waarbij chirurgische behandeling niet afdoende hielp. [Lesage 2012] Twee patiënten behaalden een complete respons (absentie van HS-opvlammingen) en acht patiënten behaalden een partiële respons (enkel milde opvlammingen, waarvoor geen operatie nodig is). Er was een significante vermindering in gemiddelde DLQI en het aantal aangedane gebieden na een jaar (p<0,001). Eén patiënt maakte een infusiereactie door. Verder werd infliximab goed getolereerd.

 

Paradela et al. onderzochten de langeretermijnveiligheid en effectiviteit van infliximab 5 mg / kg op week 0, 2, 6 en daarna elke acht weken bij tien patiënten met matig tot ernstige HS. [Paradela 2012] Respons werd gedefinieerd als ten minste 50% reductie in de HS-score (HSS). Na een mediane periode van 37 weken behaalde slechts 20% van de patiënten deze reductie. De follow-upduur lag tussen 29 en 181 weken. Infliximab leek met name op de korte termijn effectief, waarbij er na acht maanden behandeling opvlamming van de ziekte gezien werd. Er werden geen ernstige bijwerkingen waargenomen.

Zoeken en selecteren

Zoekstrategie

Er werd een systematische search verricht naar systematische reviews, gerandomiseerde gecontroleeerde trials en prospectieve klinische studies. Voor een compleet overzicht van de zoekstrategie wordt verwezen naar de zoekverantwoording.

 

Uitkomstmaten

Voor deze uitgangsvraag werden de cruciale en belangrijke uitkomstmaten gebruikt die zijn genoemd in tabel 3 in de werkwijze onder verantwoording.

 

Voor alle modules geldt dat de zoekstrategieën zijn uitgevoerd in de EMBASE database, Medline database en de Cochrane library. Enkel de keywords gebruikt in de Medline database zijn weergeven. Experts op het gebied van hidradenitis werden geraadpleegd voor eventuele ontbrekende artikelen en / of casereports. De search is geüpdatet tot 1 september 2016.

 

De zoekactie is met behulp van de PICO-systematiek opgebouwd. De zoekvragen hebben de P als gemeenschappelijke onderdeel. De overige onderdelen van de PICO werden geformuleerd op basis van de uitgangsvraag.

 

De volgende afbakening is gebruikt

Voor de P: patiënten met HS zonder leeftijdsrestricties.

Voor de I: ieder type interventie om HS te behandelen; combinatiebehandelingen met verschillende types therapieën werden niet meegenomen.

Voor de C: versus placebo, werkzame behandeling (active treatment) of geen behandeling.

Voor de O: primaire uitkomstmaten en secundaire uitkomstmaten.

Referenties

  1. Acquacalda E, Roux CH, Albert C, Breuil V, Passeron T, Euller-Ziegler L. New onset of articular inflammatory manifestations in patients with hidradenitis suppurativa under treatment with infliximab. Joint Bone Spine 2015;82:362-4.
  2. Grant A, Gonzalez T, Montgomery MO, Cardenas V, Kerdel FA. Infliximab therapy for patients with moderate to severe hidradenitis suppurativa: A randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trail. J Am Acad Dermatol. 2009;62:205-17.Lesage C, Adnot-Desanlis L, Perceau G et al. Efficacy and tolerance of prolonged infliximab treatment of moderate-to-severe forms of hidradenitis suppurativa. Eur J Dermatol 2012;22:640-4.
  3. Paradela S, Rodriquez-Lojo R, Fernández-Torres R et al. Long-term efficacy of infliximab in hidradenitis suppurativa. J. Dermatol Treat 2012;23:278-83.
  4. Rappard DC, Mooij JE, Baeten DL, Mekkes JR. New-onset polyarthritis during successful treatment of hidradenitis suppurativa with infliximab. Br J Dermatol 2011;165:194-8.
  5. Rappard DC, Leenarts MFE, Meijerink-van ’t Oost L, Mekkes JR. Comparing treatment outcome of infliximab and adalimumab in patients with severe hidradenitis suppurativa. J Dermatol Treat 2012;23:284-9.
  6. Reich K, Nestle FO, Papp K, et al. Improvement in quality of life with infliximab induction and maintenance therapy in patients with moderate-to-severe psoriasis: a randomized controlled trial. Br J Dermatol 2006;154:1161-8.
  7. SmPC tekst http: / / www.geneesmiddeleninformatiebank.nl / – zoek geneesmiddel – infliximab. (last accessed: 12-11-2016).
  8. Yang HZ, Wang K, Jin HZ, et al. Infliximab monotherapy for Chinese patients with moderate to severe plaque psoriasis: a randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial. Chin Med J 2012;125:1845-51.

Evidence tabellen

Summary of findings - Infliximab 5 mg / kg versus placebo

Infliximab 5 mg / kg for 8 weeks compared to placebo for 8 weeks for moderate to severe hidradenitis suppurativa

Patient or population: moderate to severe hidradenitis suppurativa

Intervention: Infliximab 5 mg / kg intravenously (on week 0, 2 and 6; assessment at week 8)
Comparison: placebo intravenously (on week 0, 2 and 6; assessment at week 8)

Outcomes

Anticipated absolute effects* (95% CI)

Relative effect
(95% CI)

№ of participants
(studies)

Quality of the evidence
(GRADE)

Comments

Risk with placebo for 8 weeks

Risk with Infliximab 5 mg / kg for 8 weeks

Time of remission

In weeks

Not assessed

Not estimable

 

Not assessed

 

Mean change in HS-PGA
From baseline

Follow-up: 8 weeks

The mean HS-PGA in the control groups was
4.7 points

The mean HS-Physician global assessment (PGA) in the intervention groups was
1.8 points

-

33
(1 RCT) 1

⨁⨁◯◯
LOW 2

The SD of the mean PGA score was not reported, therefore a mean difference could not be calculated. the PGA score in infliximab group was significant lower (p<0.001)

Mean change in modifiedSartorius score
from baseline

Numeric score for each body area involved. Scale depends on number of affected areas (higher score is more impairment).

Follow-up: 8 weeks score
assessed with: from baseline

Not assessed

Not estimable

 

Not assessed

 

Mean change in DLQI
from baseline

Scale from: 0 to 30.
Follow-up: 8 weeks

The mean change in DLQI in the control groups was
1.6 points

The mean change in DLQI in the intervention groups was
10 points

-

33
(1 RCT) 1

⨁⨁◯◯
LOW 2

The SD of the mean change in DLQI was not reported, therefore mean difference could not be calculated. There was a significant difference between groups (p=0.003).

Achieving Hi-SCR
proportion of patients

Definition of Hi-SCR: ≥ 50% reduction in total AN count with no increase in abscess count and no increase in draining fistula count relative to baseline.

Not assessed

Not estimable

 

Not assessed

 

Mean change in VAS pain
from baseline
Scale from: 0 to 100

Follow-up: 8 weeks

The mean change in VAS pain in the control groups was
0.6 points

The mean change in VAS pain in the intervention groups was
39.8 points

-

33
(1 RCT) 1

⨁⨁◯◯
LOW 2

The SD of the mean change in VAS pain was not reported, therefore mean difference could not be calculated. There was a significant difference between groups (p<0.001).

Adverse events (AE)
proportion of patients with at least one AE
Follow-up: 8 weeks

Study population

RR 1.20
(0.49 to 2.95)

33
(1 RCT) 1

⨁⨁◯◯
LOW 2

6 patients out of 15 patients in the infliximab group developed an adverse event during the first 8 weeks compared to 6 patients out of18 in the placebo group.

333 per 1.000

400 per 1.000
(163 to 983)

*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval; RR: Risk ratio; MD: Mean difference

GRADE Working Group grades of evidence
High quality: We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect
Moderate quality: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different
Low quality: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect
Very low quality: We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect

  1. Grant A, Gonzalez T, Montgomery MO, Cardenas V, Kerdel FA. Infliximab therapy for patients with moderate to severe hidradenitis suppurativa: A randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trail. J Am Acad Dermatol 2009;62:205-17.
  2. Downgraded two levels for imprecision, there is a small sample size (n=38). 5 patients from the placebo group dropped out within the first 8 weeks. The confidence interval of the RR for proportion of patients with at least one AE exceeds the line of possible benefit and possible harm.
  3. The study was sponsored by the pharmaceutical company of infliximab.

Overwegingen

Gebruikersgemak

Infliximab heeft een relatief snelle respons, maar is alleen verkrijgbaar via een infusietherapie, die eerst in oplaaddosering wordt gegeven op week 0, 2 en 6 en vervolgens als onderhoudstherapie om de (gemiddeld) acht weken.

 

Effectiviteit

Naast de prospectieve studies onderzocht één studie retrospectief de effectiviteit van infliximab ten opzichte van adalimumab bij HS. Rappard et al. vergeleken tien patiënten behandeld met infliximab i.v. 5 mg / kg met tien patiënten behandeld met adalimumab 40 mg EOW. [Rappard 2012] Beide groepen toonden significante verbetering van Sartorius-score, verbetering van DLQI-score, vermindering in bezinking en CRP-waardes, verbetering van HS-PGA en de duur van het effect. Infliximab was iets effectiever dan adalimumab.

 

Veiligheid

Infliximab werd in 2005 voor psoriasis geregistreerd, maar was sinds 1999 al voor de ziekte van Crohn, sinds 2000 voor reumatoïde artritis, sinds 2003 voor spondylitis ankylosans en sinds 2004 voor artritis psoriatica geregistreerd. In 2006 werd infliximab ook voor colitis ulcerosa geregistreerd. Derhalve is er met dit middel zeer veel ervaring opgedaan.

 

Kosten

De prijs van infliximab is variabel wegens de individuele onderhandeling met de fabrikant. Op de website www.medicijnkosten.nl (01-03-2017) staat een prijs van € 561,78 voor één infusie van 100 mg infliximab. Behandeling met infliximab op jaarbasis kost voor één patiënt € 19.662. Hierbij is uitgegaan van een gewicht van 97,2 kg en een dosering van 5 mg / kg op week 0, 2, 6 en daarna om de acht weken.

 

Dosering

Bij onvoldoende effectiviteit van de ingestelde behandeling kan overwogen worden het interval van de toediening van het middel te verkorten of de dosis te veranderen.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 06-12-2017

Laatst geautoriseerd : 06-12-2017

Een richtlijn heeft alleen zeggingskracht als op continue basis onderhoud plaatsvindt, op grond van systematische monitoring van zowel de medisch wetenschappelijke literatuur als praktijkgegevens en door gebruikers van de richtlijn aangeleverde commentaren. Voor deze richtlijn is afgesproken één keer per jaar de searches te ‘updaten’ om nieuwe ontwikkelingen te volgen. Bij essentiële ontwikkelingen kan besloten worden om de gehele richtlijnwerkgroep bij elkaar te roepen en tussentijds elektronische amendementen te maken en deze onder de verschillende beroepsgroepen te verspreiden.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland

Algemene gegevens

De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie heeft in 2016 een modulaire herziening van de richtlijn hidradenitis suppurativa (HS) geïnitieerd. Wetende dat er veel nieuwe literatuur is over een aantal onderdelen van de richtlijn is gekozen voor een gedeeltelijke herziening. Het updaten van de module TNF-α-remmers (hernoemd tot module ‘Biologics’) achtte de werkgroep het meest noodzakelijk, mede door de registratie van het middel adalimumab en de nieuwe literatuur over de effectiviteit van etanercept, anakinra, ustekinumab en infliximab. Daarnaast werden de modules ‘Pijn en pijnbehandeling’ en ‘Huidzorg’ toegevoegd. De module ‘Samenvatting en matrix therapiekeuze’ werd vervangen door ‘Leidraad voor behandeling’. In 2018 zullen de hoofstukken ‘Chirurgische behandeling’ en ‘Lasertherapie’ worden herzien. Een gedeeltelijke aanpassing heeft als voordelen dat het werk en de benodigde tijd beperkt is. Als nadeel is te noemen dat veranderingen in een module ook gevolgen kunnen hebben voor overige tekst, die op dat moment niet wordt herzien. Door in de richtlijn per module of onderdeel daarvan het jaartal van de herziening te vermelden is aan dit bezwaar zo goed mogelijk tegemoetgekomen.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn en de daarvan afgeleide documenten geven aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met HS en schenken aandacht aan de psychosociale zorg en patiëntenvoorlichting.

 

Doelgroep         

De richtlijn is bestemd voor leden van de medische, paramedische en verpleegkundige beroepsgroep. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de eerste richtlijn in 2010 werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordiging van dermatologen, huisartsen, huidtherapeuten, huidverpleegkundigen en patiënten. Voor de herziening in 2017 werd een nieuwe multidisciplinaire werkgroep in het leven geroepen. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en geen enkel werkgroeplid ontving gunsten met het doel de richtlijn te beïnvloeden.

 

Werkgroepleden – versie 2017 (herziening)

Dr. B. Horváth

Dermatoloog, voorzitter werkgroep, NVDV

Prof. dr. E.P. Prens

Dermatoloog, NVDV

Dr. R.J.B. Driessen

Dermatoloog, NVDV

Dr. H.H. van der Zee

Dermatoloog, NVDV

Dr. J.R. Mekkes

Dermatoloog, NVDV

Dr. J.J.E. van Everdingen

Dermatoloog n.p. directeur NVDV

Prof. dr. J.H.G Klinkenbijl

Chirurg, NVvH

Dr. D.G. van den Broecke

Plastisch chirurg, NVPC

Dr. J.L. Dickinson-Blok

Dermatoloog i.o., NVDV

Dr. I.C. Janse

Dermatoloog i.o., NVDV

Drs. A.R.J.V Vossen

Arts-onderzoeker, NVDV

Drs. A. Lamberts

Richtlijnmedewerker NVDV

Mr. E.D. van Zadel

Voorzitter Hidradenitis Patiënten Vereniging (HPV)

Drs. J. Huizinga

Verpleegkundig specialist, V&VN dermatologie

Mw. B.E. den Boogert

Wondconsulent, V&VN wondexpertise

Belangenverklaringen

Activiteiten die de leden van de werkgroep hidradadenitis suppurativa in de afgelopen drie jaar hebben ontplooid op uitnodiging van of met subsidie van de farmaceutische industrie (gepeild in 2017).

 

Werkgroeplid

Firma

Activiteit

Dr. B. Horváth (voorzitter)

Abbvie

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Cursus

 

Janssen-Cilag

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Cursus

 

Novartis

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

UCB

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Prof. dr. E.P. Prens

Abbvie

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

AstraZeneca

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Amgen

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Baxter

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Celgene

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Janssen-Cilag

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Lilly

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Novartis

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Sun Pharma

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

UCB

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Dr. R.J.B. Driessen

Abbvie

Consultatie / advisering

Congres

Wetenschappelijk onderzoek

 

Galderma

Consultatie / advisering

Congres

Wetenschappelijk onderzoek

 

Cutanea Life Sciences

Wetenschappelijk onderzoek

Dr. H.H. van der Zee

Abbvie

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

InflaRx

Consultatie / advisering

Dr. J.R. Mekkes

Abbvie

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Dr .J.J.E. van Everdingen

geen

 

Prof. dr. J.H.G. Klinkenbijl

geen

 

Dr. D.G. van den Broecke

geen

 

Dr. J.L. Dickinson-Blok

AbbVie

Wetenschappelijk onderzoek

 

Janssen-Cilag

Wetenschappelijk onderzoek

Drs. A.R.J.V. Vossen

geen

 

Drs. A. Lamberts

geen

 

Mr. E.D. van Zadel

Abbvie

Activiteiten / meetings patiënten

Drs. J. Huizinga

Abbvie

Consultatie / advisering

Congres

Spreker

 

Novartis

Wetenschappelijk onderzoek

 

Lilly

Consultatie / advisering

Mw. B.E. den Boogert

geen

 

Dr. I.C. Janse

Abbvie

Wetenschappelijk onderzoek

 

Novartis

Wetenschappelijk onderzoek

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Er is tijdens de richtlijnontwikkeling door de werkgroep zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementeerbaarheid van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt via het internet verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen en in verschillende specifieke vaktijdschriften zal aandacht worden besteed aan de richtlijn. Daarnaast wordt de richtlijn geplaatst op de website www.richtlijnendatabase.nl.

Werkwijze

De eerste versie van de richtlijn stamt uit 2010. Voorafgaand werd middels een enquête onder dermatologen een knelpuntanalyse uitgevoerd. Aan de hand van de knelpuntanalyse werden uitgangsvragen geformuleerd. Er werd een systematische search verricht, waarna werkgroepleden deze uitgangsvragen beoordeelden op inhoud en kwaliteit. Teksten werden geschreven middels de EBRO-methode (tabel 1). In februari 2010 kon de conceptrichtlijn worden aangeboden aan de betrokken wetenschappelijke verenigingen. Commentaren werden vervolgens beoordeeld door de werkgroep en indien juist in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt.

 

In 2016 volgde een modulaire herziening. Tijdens de eerste bijeenkomst werden uitkomstvragen tijdens een invitational conference geformuleerd. Hierbij waren vertegenwoordigers van de Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen aanwezig. De module ’Biologics’ werd herzien volgens de GRADE-methode (tabel 2), wat inhield dat er van tevoren cruciale uitkomstmaten werden vastgesteld waarmee de uitgangsvragen konden worden beantwoord.

 

De modules ‘Huidzorg’ en ‘Pijn en pijnbehandeling’ werden toegevoegd aan de richtlijn en zijn middels de EBRO-methode geschreven. Alle werkgroepleden hebben een schriftelijke bijdrage geleverd aan de richtlijn. De concepttekst werd tijdens een pressure cooker met de gehele werkgroep beoordeeld. Hierna is de concepttekst ter becommentariëring twee maanden op de D-page geplaatst en naar betrokken werkverenigingen gestuurd. Commentaren werden vervolgens beoordeeld door de werkgroep en indien juist in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt.

 

Tabel 1. EBRO-systeem

Voor artikelen betreffende interventie (preventie of therapie)

 

  • A1 Systematische reviews die ten minste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn
  • A2 Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie
  • B Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek, patiënt-controle-onderzoek)
  • C Niet-vergelijkend onderzoek
  • D Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

Voor artikelen betreffende diagnostiek

 

  • A1 Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau.
  • A2 Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een gouden standaard) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en goudenstandaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentie test hebben gehad.
  • B Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, zonder de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd.
  • C Niet-vergelijkend onderzoek.
  • D Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

Voor artikelen betreffende schade / bijwerkingen, etiologie, prognose

  • A1 Systematische reviews van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2 niveau
  • A2 Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten
  • B Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiënt-controle onderzoek
  • C Niet-vergelijkend onderzoek
  • D Mening van deskundigen.

Niveau van bewijs van de conclusie

  • Niveau 1: Onderzoek van niveau A1 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar
  •  uitgevoerde onderzoeken van niveau A2
  • Niveau 2: 1 onderzoek van niveau A2 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar
  •  uitgevoerde onderzoeken van niveau B
  • Niveau 3: 1 onderzoek van niveau B of C
  • Niveau 4: Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

 

Tabel 2. GRADE-systeem

Type bewijs

Gerandomiseerd onderzoek = hoge kwaliteit van bewijs

Observationele studie = lage kwaliteit van bewijs

Elk ander bewijs = zeer lage kwaliteit van bewijs

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*

  • Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie
  • Indirectheid van het bewijs
  • Belangrijke inconsistentie tussen studies
  • Imprecisie
  • Grote kans op ‘publicatiebias’

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**

  • Sterk bewijs voor een associatie—significant relatief risico van > 2 ( < 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1)
  • Zeer sterk bewijs voor een associatie—significant relatief risico van > 5 ( < 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2)
  • Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1)
  • Alle plausibele ‘confounders’ zouden het effect hebben verminderd (+1)

*Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met één stap of bij zeer ernstige beperkingen met twee stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias.

 

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013]

 

Wetenschappelijke bewijsvoering

De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Daarbij ligt de nadruk op de behandeling. In de eerste versie van de richtlijn werden zoekacties verricht naar literatuur tot 1 januari 2009. In 2016 werden de zoekacties geüpdatete tot 1 september 2016.

 

Primaire uitkomstmaten

In 2010 werden de volgende primaire uitkomstmaten geformuleerd:

  • Impact op kwaliteit van leven
  • Door patiënt beoordeelde veranderingen van de ernst van HS

Secundaire uitkomst maten waren:

  • Globale beoordeling van de arts
  • Aantal en grootte laesies
  • Tijd nodig tot verbetering van de laesies en
  • Duur van de remissie
  • Drop-out rates
  • Incidentie van bijwerkingen.

 

In 2017 werden de uitgangsvragen van de module ‘Biologics’ middels de GRADE-methode uitgewerkt. Volgens deze methode werden relevante uitkomstmaten bepaald en vervolgens door de werkgroep ingedeeld in cruciale, belangrijke en minder belangrijke uitkomstmaten (tabel 3).

 

Tabel 3. Weging van de uitkomstmaten volgens de GRADE-methode

Uitkomstmaten

Cruciaal / belangrijk / niet belangrijk

Proportie patiënten die een clear/mild/minimale HS-PGA behaalt

Belangrijk

Verschil in gemiddelde Sartorius-score ten opzichte van baseline

Belangrijk

Verschil in gemiddelde DLQI ten opzichte van baseline

Cruciaal

Verschil in de gemiddelde VAS-pijn ten opzichte van baseline

Cruciaal

Proportie patiënten die Hi-SCR behaalt

Belangrijk

Remissie duur

Belangrijk

Proportie patiënten met ten minste één bijwerking

Belangrijk

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties, bijwerkingen of kosten. Deze aspecten worden besproken na de conclusie(s) onder ‘overige overwegingen’. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te vergroten. Dit biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.

 

De modules over biologics bevatten zowel instructies voor gebruik als informatie over de effectiviteit en veiligheid. De instructies voor gebruik zijn naar het format van de psoriasisrichtlijn 2016 opgesteld, waarbij gestreefd werd naar zowel uniforme adviezen, als adviezen specifiek geldend bij de behandeling van de hidradenitispatiënt.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet [Zvw], Wet langdurige zorg [Wlz], Wet maatschappelijke ondersteuning [Wmo], aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is.

 

Referentie

  • Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, Oxman A (editors). GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from www.guidelinedevelopment.org/handbook

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.