Infliximab is een chimerisch monoklonaal antilichaam dat bindt met hoge affiniteit en specificiteit aan zowel oplosbare als membraangebonden vormen van TNF-α. De variabele regio’s zijn van muizenproteïnen afkomstig en gekoppeld aan humaan IgG1- en kappa-constante domeinen. Infliximab wordt intraveneus toegediend. De behandeling was aanvankelijk geregistreerd voor de ziekte van Crohn. Bij een deel van de patiënten met de ziekte van Crohn komt HS voor als geassocieerde aandoening. In 2001 verschenen de eerste publicaties waarin beschreven werd dat bij deze patiënten de hidradenitis gunstig reageerde op behandeling van de ziekte van Crohn met infliximab. Zowel instructies en adviezen voor het gebruik van infliximab als de effectiviteit en de veiligheid van het middel voor HS worden besproken.

Indicatie: Off-labelbehandeling met infliximab is bestemd voor de behandeling van actieve matige tot ernstige HS bij volwassen patiënten met ontoereikende respons op een conventionele systemische HS-behandeling. Infliximab is niet geregistreerd voor de behandeling van hidradenitis.

Tabel 1. Adviesdosering infliximab

* Doseringen gebaseerd op de indicatie ziekte van Crohn. [SmPC tekst]

Infliximab (5 mg / kg in week 0, 2 en 6) versus placebo, beoordeling na acht weken.

Veiligheid

Instructies voor gebruik

Algemene instructies voor het gebruik van biologics staan vermeld in het inleidende module over biologics. Onder andere wordt een overzicht van contra-indicaties en aanbevolen laboratoriumcontroles weergeven.

Contra-indicaties

Absolute contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen
• Actieve infecties van klinische betekenis (zoals actieve tuberculose)
• Congestief hartfalen (NYHA classe III / IV)
• Levende vaccins
• Zwangerschap / lactatie
• Relatieve contra-indicaties
• Gelijktijdig behandeling met immunosuppressiva
• Hepatitis B en C: overleg met hepatoloog of gestart kan worden
• Latente TBC
• Voorgeschiedenis van terugkerende of ernstige infecties
• Gelokaliseerde infecties
• Onderliggende aandoeningen die een verhoogde kans geven op infecties
• Demyeliniserende aandoeningen en SLE
• PUVA > 200 behandelingen (vooral indien reeds ciclosporine is gegeven nadien)
• Maligniteiten of lymfoproliferatieve aandoening
• Lever- en galwegaandoeningen.

Bekende bijwerkingen / veiligheid

Vaak voorkomende bijwerkingen van infliximab zijn infecties en infusiereacties. Zeldzame, maar belangrijke bijwerkingen zijn onder andere opportunistische infecties, zoals tuberculose. Minder duidelijk is de relatie tussen infliximab en een aantal zeldzame bijwerkingen zoals ernstige leverbeschadiging, lymfomen of andere maligniteiten, of congestief hartfalen. Zie de SmPC-tekst voor het complete overzicht van mogelijke bijwerkingen.

Infusiereacties

Infusiereacties zijn ongewenste voorvallen die tijdens of binnen een uur na voltooiing van de infusie ontstaan. Het is de meest voorkomende reden voor het stopzetten van infliximabtherapie en worden bij ongeveer 18% van de met infliximab behandelde patiënten gezien. Meestal zijn de symptomen mild tot matig, zoals koorts, flushing, pruritus, hoofdpijn of urticaria. Bij 1% van de patiënten treden ernstige reacties op, zoals anafylactische reacties, convulsies, erythemateuze rash, alsmede serum-ziekteachtige vertraagd type overgevoeligheidsreacties of cardiopulmonale klachten. Als milde tot matige infusiereacties optreden, kan de behandeling meestal worden voortgezet na verminderen van de infusiesnelheid of tijdelijk stoppen van de infusie. In deze gevallen moet voorbehandeling met orale antihistaminica, paracetamol en / of glucocorticosteroïden in overweging worden genomen voor de toekomstige infusies.

Artritis

Patiënten met HS die behandeld worden met infliximab kunnen een acute polyartritis ontwikkelen. [Rappard 2011, Acquacalda 2015] Dit is een bijwerking die frequent (3-18%) wordt gezien bij HS-patiënten die worden behandeld met infliximab, en niet bij andere indicaties. De bijwerking wordt daarom ook niet gemeld in de bijsluiter. De artritisklachten zijn ernstig en vereisen behandeling met prednison en / of methotrexaat en NSAID’s maar verdwijnen ook weer volledig na het staken van infliximab. Na het switchen naar behandeling met adalimumab ontstond geen artritis.

Overdosering

Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. Eenmalige doses van maximaal 20 mg / kg zijn toegediend zonder toxische effecten.

Langetermijnveiligheid

In studies bij psoriasispatiënten naar de langetermijnveiligheid van infliximab versus placebo werden geen significante verschillen gevonden in het aantal patiënten met ten minste één bijwerking, het aantal patiënten dat is gestopt met de studie vanwege een bijwerking en het aantal patiënten met een ernstige bijwerking. [Reich 2006, Yang 2012] De langetermijnveiligheid van infliximab is niet onderzocht bij patiënten met HS.

Bijzondere aspecten van de behandeling

Zwangerschap

De data die bekend zijn over aan infliximab blootgestelde zwangerschappen wijzen niet op onverwachte effecten op het resultaat van de zwangerschap. De toediening tijdens de zwangerschap kan de normale immuunreactie van de pasgeborene aantasten. Ook in muismodellen werden er geen aanwijzingen gevonden voor zwangerschapstoxiciteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit. Vrouwen die zwanger kunnen worden, wordt sterk aanbevolen een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken. Pasgeborenen van moeders die infliximab-behandeling krijgen mogen geen levende vaccins toegediend krijgen tot minimaal zes maanden na de laatste toediening aan de moeder.

Resultaten

Beschrijving studies

Er werd één RCT geïncludeerd in de bewijsvoering. Grant et al. verrichten een RCT waarin de effectiviteit en veiligheid van 33 patiënten met matig tot ernstige hidradenitis werden geanalyseerd. [Grant 2009] Er werden vijftien patiënten behandeld met infliximab 5 mg / kg intraveneus, toegediend in week 0, 2 en 6, daarna om de acht weken; achttien patiënten ontvingen placebo. De dubbelblinde fase duurde tot week 8, gevolgd door een open-label cross-over fase (tot week 22 voor infliximab en 30 voor placebo). De observationele fase duurde tot week 52. De primaire uitkomstmaat was ≥50% vermindering van Hidradenitis Suppurativa Severity Index (HSSI)-score ten opzichte van baseline.

Daarnaast werden twee prospectieve studies geselecteerd. Deze werden echter niet geïncludeerd in de bewijsvorming. Een korte beschrijving van de opzet en resultaten van deze studies staan vermeld in de paragraaf Prospectieve open-labelstudies.

Kwaliteit van het bewijs

De kwaliteit van bewijs voor de cruciale uitkomstmaten voor infliximab 5 mg / kg om de acht weken was laag. Voor de uitkomstmaten werd tweemaal gedowngraded voor imprecisie vanwege een zeer lage sample size (n=33). De studie werd gesponsord door de fabrikant van infliximab, waardoor er een risico op funding bias bestaat. De werkgroep heeft besloten hiervoor niet te downgraden. Doordat er voor het gemiddelde verschil in HS-PGA, DLQI en VAS-pijn geen standaarddeviaties genoemd zijn, kan het gemiddelde verschil niet worden berekend. Voor de proportie patiënten met ten minste één bijwerking kon wel een risk ratio worden berekend, echter omvatte het betrouwbaarheidsinterval zowel een nadelig effect als voordelig effect.

Effectiviteit

Infliximab 5 mg / kg (op week 0, 2 en 6) versus placebo. Uitkomstmaten gemeten na acht weken.

Enkel data uit de studie van Grant et al. werden geïncludeerd voor de bewijsvorming. [Grant 2009] Deze data werden ofwel grafisch gepresenteerd, ofwel in de tekst beschreven. Er werden echter geen standaarddeviaties vermeld, waardoor berekening van gemiddelde verschillen en betrouwbaarheidsintervallen niet mogelijk was.

Verschil in gemiddelde HS-PGA: patiënten in de infliximab-groep hadden een significant lagere gemiddelde HS-PGA-score ten opzichte van baseline in vergelijking met placebo (1,8 vs. 4,7 ; p<0,001) na acht weken behandeling.

Verschil in gemiddelde DLQI ten opzichte van baseline: Infliximab gaf een significant grotere reductie in gemiddelde DLQI ten opzichte van baseline in vergelijking met placebo (p=0,003). De gemiddelde DLQI daalde tien punten (17,1 naar 7,1) met infliximab en 1,6 punten (17,4 naar 15.8) met placebo.

Verschil in gemiddelde VAS-pijnscore ten opzichte van baseline: Infliximab geeft een significante reductie van de gemiddelde VAS-pijnscore ten opzichte van baseline ten opzichte van placebo (p<0,001). De gemiddelde VAS-pijnscore daalde 39,8 punten (53,3 naar 13,5) met infliximab en 0,6 punten (49,7 naar 49,2) met placebo.

Overige cruciale uitkomstmaten: er zijn geen data bekend over de effectiviteit van infliximab 5 mg / kg lichaamsgewicht in week 0, 2 en 6, daarna achtwekelijks, ten opzichte van placebo uitgedrukt in remissieduur, verschil in gemiddelde Sartorius-score ten opzichte van baseline en het aantal patiënten dat Hi-SCR behaalt.

Veiligheid

Proportie patiënten met ten minste één bijwerking: Grant et al. toonden geen significant verschil in het aantal patiënten met ten minste één bijwerking tussen beide groepen (RR=1,20 [95%CI: 0,49-2,95]). Zes van de vijftien patiënten in de infliximab-groep ontwikkelden ten minste één bijwerking in vergelijking met zes van de achttien patiënten in de placebogroep. [Grant 2009]

Prospectieve open-labelstudies

Lesage et al. onderzochten de effectiviteit van infliximab 5 mg / kg (op week 0, 2 en 6, en daarna elke vier weken) bij tien patiënten met matig tot ernstig hidradenitis waarbij chirurgische behandeling niet afdoende hielp. [Lesage 2012] Twee patiënten behaalden een complete respons (absentie van HS-opvlammingen) en acht patiënten behaalden een partiële respons (enkel milde opvlammingen, waarvoor geen operatie nodig is). Er was een significante vermindering in gemiddelde DLQI en het aantal aangedane gebieden na een jaar (p<0,001). Eén patiënt maakte een infusiereactie door. Verder werd infliximab goed getolereerd.

Paradela et al. onderzochten de langeretermijnveiligheid en effectiviteit van infliximab 5 mg / kg op week 0, 2, 6 en daarna elke acht weken bij tien patiënten met matig tot ernstige HS. [Paradela 2012] Respons werd gedefinieerd als ten minste 50% reductie in de HS-score (HSS). Na een mediane periode van 37 weken behaalde slechts 20% van de patiënten deze reductie. De follow-upduur lag tussen 29 en 181 weken. Infliximab leek met name op de korte termijn effectief, waarbij er na acht maanden behandeling opvlamming van de ziekte gezien werd. Er werden geen ernstige bijwerkingen waargenomen.

Zoekstrategie

Er werd een systematische search verricht naar systematische reviews, gerandomiseerde gecontroleeerde trials en prospectieve klinische studies. Voor een compleet overzicht van de zoekstrategie wordt verwezen naar de zoekverantwoording.

Uitkomstmaten

Voor deze uitgangsvraag werden de cruciale en belangrijke uitkomstmaten gebruikt die zijn genoemd in tabel 3 in de werkwijze onder verantwoording.

Voor alle modules geldt dat de zoekstrategieën zijn uitgevoerd in de EMBASE database, Medline database en de Cochrane library. Enkel de keywords gebruikt in de Medline database zijn weergeven. Experts op het gebied van hidradenitis werden geraadpleegd voor eventuele ontbrekende artikelen en / of casereports. De search is geüpdatet tot 1 september 2016.

De zoekactie is met behulp van de PICO-systematiek opgebouwd. De zoekvragen hebben de P als gemeenschappelijke onderdeel. De overige onderdelen van de PICO werden geformuleerd op basis van de uitgangsvraag.

De volgende afbakening is gebruikt

Voor de P: patiënten met HS zonder leeftijdsrestricties.

Voor de I: ieder type interventie om HS te behandelen; combinatiebehandelingen met verschillende types therapieën werden niet meegenomen.

Voor de C: versus placebo, werkzame behandeling (active treatment) of geen behandeling.

Voor de O: primaire uitkomstmaten en secundaire uitkomstmaten.