Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit en veiligheid van etanercept bij patiënten met hidradenitis suppurativa (HS)?

Aanbeveling

Etanercept wordt niet aanbevolen als therapie voor patiënten met HS, vanwege het ontbreken van evidence.

Inleiding

Etanercept is een humaan recombinant fusie-eiwit, samengesteld uit twee identieke ketens van de TNF-receptor p 75-monomeer, gekoppeld aan het Fc-domein van humaan IgG1-molecuul. Het bindt zich specifiek en met grote affiniteit aan TNF-α en lymfotoxine, waardoor de biologische activiteit van TNF wordt geremd en een door TNF gemedieerde cellulaire respons wordt voorkomen. Etanercept is niet geregistreerd voor de behandeling van patiënten met hidradenitis, maar wordt met name veel gebruikt voor reumatische ziekten en in de dermatologie voor plaque psoriasis. Omdat etanercept niet wordt aanbevolen als therapie bij hidradenitis zijn de instructies en adviezen voor het gebruik van etanercept bijgevoegd in de ‘Instructies en adviezen voor gebruik van etanercept’ bij de aanverwante producten.

Conclusies

Etanercept 50 mg tweemaal per week versus placebo, behandelduur twaalf weken

Effectiviteit

Kwaliteit van bewijs

Uitkomstmaat: verschil in de gemiddelde VAS-pijnscore ten opzichte van baseline (cruciaal)

 

Er zijn geen data bekend over de effectiviteit van etanercept gemeten door middel van het verschil in de gemiddelde VAS-pijnscore ten opzichte van baseline.

 

 

Uitkomstmaat: verschil in gemiddelde DLQI tussen de interventie en de controlegroep (cruciaal)

 

Er is geen significant verschil in gemiddelde DLQI na behandeling tussen etanercept en placebo.

 

Adams 2010

Zeer laag

 

Uitkomstmaat: verschil in gemiddelde Sartorius-score ten opzichte van baseline (belangrijk)

 

Er zijn geen data bekend over de effectiviteit van etanercept gemeten door middel van het verschil in gemiddelde Sartorius-score ten opzichte van baseline.

 

 

Uitkomstmaat: proportie patiënten die Hi-SCR behaalt (belangrijk)

 

Er zijn geen data bekend over de effectiviteit van etanercept gemeten in proportie patiënten die Hi-SCR behaalt.

 

 

Uitkomstmaat: proportie patiënten die een clear of mild HS-PGA behaalt (belangrijk)

 

Er is geen significant verschil in proportie patiënten die een clear of mild HS-PGA behaalt tussen etanercept en placebo.

 

Adams 2010

Zeer laag

 

Uitkomstmaat: remissieduur (belangrijk)

 

Er zijn geen data bekend over de effectiviteit van etanercept gemeten door middel van remissieduur.

 

 

Veiligheid

Uitkomstmaat: proportie patiënten met ten minste één bijwerking (belangrijk)

 

De enige bijwerkingen gemeld waren milde huidreacties op de injectieplaats. Er werden geen serieuze bijwerkingen gemeld. Er werden geen exacte data gepubliceerd over de proportie patiënten met ten minste één bijwerking.

 

Adams 2010

Zeer laag

Samenvatting literatuur

Resultaten

Beschrijving studies

Er werden 22 artikelen gevonden. Na selectie op basis van titel en abstract bleven slechts vier artikelen over die prospectief de effectiviteit en veiligheid van etanercept voor de behandeling van HS onderzochten. Adams et al. onderzochten de effectiviteit en veiligheid van etanercept bij volwassen hidradenitispatiënten als enige middels een RCT. [Adams 2010] Patiënten ontvingen twaalf weken ofwel placebo ofwel etanercept 50 mg tweemaal per week middels subcutane injectie. Hierna startte een open-label cross-over fase, waarin alle patiënten nogmaals twaalf weken met etanercept 50 mg tweemaal per week werden behandeld. De primaire uitkomstmaat was het aantal dat een HS-PGA-score van clear of mild behaalde.

 

Daarnaast werden drie prospectieve studies geselecteerd. Deze werden echter niet geïncludeerd in de bewijsvorming. Een korte beschrijving van de opzet en resultaten van deze studies staan vermeld in de paragraaf Prospectieve open-labelstudies.

 

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van bewijs was voor alle cruciale uitkomstmaten zeer laag. Er werd voor alle uitkomstmaten twee niveaus gedowndgraded voor imprecisie vanwege een zeer lage sample size (n=20). Daarnaast is er voor alle uitkomstmaten één niveau gedowndgraded voor het risico op selectiebias, vanwege het niet statistisch vergelijken van de gepresenteerde baselinekarakteristieken van de patiënten. Belangrijke baselinekarakteristieken die de ernst van de hidradenitis omschrijven (zoals de baseline DLQI, VAS-pijnscore of bijvoorbeeld de ziekte-ernst middels de Hurley-stage) werden niet vermeld. Vanwege een zeer summiere beschrijving van de methodologie van de studie was het niet goed mogelijk om het risico op bias op alle gebieden in te schatten. Zo werd niet vermeld of intention-to-treat-analyse is gebruikt en wat de methode van randomisatie, blindering en allocatie is geweest. Een volledig overzicht van kwaliteit van bewijs is weergeven in de GRADE-tabellen.

 

Effectiviteit

Enkel de data uit de studie van Adams et al. werden geïncludeerd voor de bewijsvorming. Deze data werden grafisch gepresenteerd, waardoor berekening van risk ratio’s en gemiddelde verschillen niet mogelijk is. [Adams 2010]

 

Proportie patiënten die een een clear of mild HS-PGA behaalt: geen significant verschil in proporties tussen etanercept 50 mg tweemaal per week ten opzichte van placebo (p=0,99).

 

Verschil in gemiddelde DLQI ten opzichte van baseline: geen significant verschil tussen etanercept 50 mg tweemaal per week ten opzichte van placebo (p=0,12).

 

Overige cruciale uitkomstmaten: er zijn geen data bekend over de effectiviteit van etanercept 50 mg tweemaal per week ten opzichte van placebo uitgedrukt in remissieduur, het verschil in gemiddelde Sartorius-score ten opzichte van baseline, de proportie patiënten die Hi-SCR behaalt en het verschil in gemiddelde VAS-pijnscore ten opzichte van baseline.

 

Veiligheid

Proportie patiënten met ten minste één bijwerking: De enige gerapporteerde bijwerkingen tijdens de studie waren milde huidreacties ter plaatse van de subcutane injectie. Er werden geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd. Er werden geen exacte data gepresenteerd.

 

Prospectieve open-labelstudies

De effectiviteit van etanercept werd onderzocht in twee prospectieve open-labelstudies. Giamarrellos et al. 2007 behandelden tien patiënten twaalf weken met etanercept 50 mg eenmaal per week. Zes patiënten behaalden ≥50% verbetering van de ‘disease activity score en Sartorius-score gemeten. Er werd een significante afname in VAS-pijn ten opzichte van de baseline gemeten na twaalf en 24 weken (p=0,024 en p=0,042). Pelekanous et al. presenteerden de langeretermijndata van de studie. [Pelekanous 2009] Na het stoppen van etanercept trad er binnen veertien tot 68 weken bij zeven van de tien patiënten een opvlamming van de hidradenitis op. Herstarten van etanercept had een goed effect bij vijf van deze patiënten. Lee et al. behandelden vijftien hidradenitispatiënten met etanercept 50 mg éénmaal per week voor twaalf weken. [Lee 2009] Slechts drie patiënten behaalden ≥50% reductie in de HS-PGA-score ten opzichte van baseline. Daarnaast werd er geen significante verbetering in het aantal laesies en VAS-pijnscore gezien. DLQI-scores verbeterden wel significant (p=0,02), maar deze verbetering had slechts een minimale klinische significantie. Etanercept werd goed getolereerd in de drie open-labelstudies.

Zoeken en selecteren

Zoekstrategie

Er werd een systematische search verricht naar systematische reviews, gerandomiseerde gecontroleerde trials en prospectieve klinische studies. Voor een compleet overzicht van de zoekstrategie wordt verwezen naar de zoekverantwoording.

 

Uitkomstmaten

Voor deze uitgangsvraag werden de cruciale en belangrijke uitkomstmaten gebruikt die zijn genoemd in tabel 3 in de werkwijze onder verantwoording.

 

Voor alle modules geldt dat de zoekstrategieën zijn uitgevoerd in de EMBASE database, Medline database en de Cochrane library. Enkel de keywords gebruikt in de Medline database zijn weergeven. Experts op het gebied van hidradenitis werden geraadpleegd voor eventuele ontbrekende artikelen en / of casereports. De search is geüpdatet tot 1 september 2016.

 

De zoekactie is met behulp van de PICO-systematiek opgebouwd. De zoekvragen hebben de P als gemeenschappelijke onderdeel. De overige onderdelen van de PICO werden geformuleerd op basis van de uitgangsvraag.

 

De volgende afbakening is gebruikt

Voor de P: patiënten met HS zonder leeftijdsrestricties.

Voor de I: ieder type interventie om HS te behandelen; combinatiebehandelingen met verschillende types therapieën werden niet meegenomen.

Voor de C: versus placebo, werkzame behandeling (active treatment) of geen behandeling.

Voor de O: primaire uitkomstmaten en secundaire uitkomstmaten.

Referenties

  1. Adams DR, Yankura JA, Fogelberg AC, Anderson BE. Treatment of hidradenitis suppurativa with etanercept injection. Arch Dermatol 2010;146:501-4.
  2. Campione E, Mazzotta AM, Bianchi L, Chimenti S. Severe acne successfully treated with etanercept. Acta Dermato-Venereol 2006;86:256-7.
  3. Cusack C, Buckley C. Etanercept: effective in the management of hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol 2006;54:726-9.
  4. Giamarellos-Bourboulis EJ, Pelekanou E, Antonopoulou A, et al. An open-label phase II study of the safety and efficacy of etanercept for the therapy of hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol 2008;158:567-72.
  5. Henderson RL Jr. Treatment of atypical hidradenitis suppurativa with the tumor necrosis factor receptor-Fc fusion protein etanercept. J Drugs Dermatol 2006;5:1010-1.
  6. Jurgensmeyer JC, Fleischer A. Clinical improvement of refractory hidradenitis suppurativa with etanercept. J Am Acad Dermatol 2004;53:15(P58).
  7. Lee RA, Dommasch E, Treat J, et al. A prospective clinical trial of open-label etanercept for the treatment of hidradenitis suppurativa. J Am Acad Dermatol 2009;60:565-73.
  8. Pelekanou A, Kanni T, Savva A, et al. Long-term efficacy of etanercept in hidradenitis suppurativa: results from an open-label phase II prospective trial. Exp Dermatol 2009 (Epub ahead of printing).
  9. SmPC tekst http: / / www.geneesmiddeleninformatiebank.nl / – zoek geneesmiddel - etanercept. (last accessed: 12-11-2016).
  10. Zangrilli A, Esposito M, Mio G, Mazzotta A, Chimenti S. Long-term efficacy of etanercept in hidradenitis suppurativa. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008;22:1260-2.

Evidence tabellen

Summary of findings: Etanercept 50 mg twice weekly vs. placebo

Etanercept 50 mg compared to placebo for moderate to severe hidradentitis

Patient or population: Moderate to severe hidradenitis suppurativa

Intervention: Etanercept 50 mg twice weekly, subcutaneously

Comparison: placebo twice weekly, subcutaneously

Outcomes

Anticipated absolute effects* (95% CI)

Relative effect
(95% CI)

№ of participants
(studies)

Quality of the evidence
(GRADE)

Comments

Risk with placebo

Risk with Etanercept 50 mg

Remission duration

In weeks

Not assessed

not estimable

 

Not assessed

 

HS-Physician global assessment (HS-PGA)
proportion of patients achieving clear or mild HS-PGA

follow up: 12 weeks

No exact data provided

No exact data provided

-

20
(1 RCT) 1

⨁◯◯◯
VERY LOW 2,3

At 12 there was no significant difference between treatment and placebo groups (p>0.99). No startpoint, endpoint and change during study was given

Mean change in modified Sartorius score
numeric score for each body area involved. Scale depends on number of affected areas (higher score is more impairment).

Not assessed

not estimable

 

Not assessed

 

Mean change in DLQI

assessed with: from baseline (higher score is more impairment)
Scale from: 0 to 30
follow up: 12 weeks

No exact data provided

No exact data provided

-

20
(1 RCT) 1

⨁◯◯◯
VERY LOW 2,3

No statistically significant difference between groups in DLQI (p=0.12 at 12 weeks). Not clear if authors ment the mean change in DL from baseline or mean DLQI

Achieving Hi-SCR
proportion of patients

Not assessed

not estimable

 

Not assessed

 

Mean change in VAS pain
from baseline

Not assessed

not estimable

 

Not assessed

 

Adverse events (AE)
proportion of patients with at least one AE

Follow-up: 12 weeks

No exact data provided

No exact data provided

not estimable

20
(1 RCT) 1

⨁◯◯◯
VERY LOW 2,3

The only adverse drug reactions reported were mild injection site reactions. No severe adverse drug reactions were reported. No exact numbers were provided.

*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).
CI: Confidence interval; RR: Risk ratio; MD: Mean difference

  1. Adams DR, Yankura JA, Fogelberg AC, Anderson BE. Treatment of hidradenitis suppurativa with etanercept injection. Arch Dermatol 2010;146:501-4.
  2. Downgraded one level for risk of bias due to risk of selection bias. The baseline characteristics were not complete and not statistically compared. No start point, endpoint and change during study were given. There is a possible risk of performance bias, the authors did not describe their randomisation, blinding and concealment of allocation methods adequately. They also did not mention whether intention to treat analysis was used.
  3. Downgraded two levels for imprecision due to small sample size (n=20).

Overwegingen

Gebruikersgemak

Etanercept heeft een korte halfwaardetijd en daardoor een hoge toedieningsfrequentie. Dit kan vervelend zijn voor patiënten die het subcutaan toedienen van het middel onprettig vinden. Een korte halfwaardetijd kan voordelen hebben in geval van infecties, zwangerschapswens, korte vakanties of indien vaccinatie met levend vaccin moet worden toegediend.

 

Kosten

De toediening van één subcutane injectie van 50 mg etanercept kost € 255,-. [www.medicijnkosten.nl; 12 november 2016] Op jaarbasis kost behandeling met etanercept per patiënt € 26.520,- uitgaande van een dosering van 50 mg etanercept tweemaal per week.

 

Effectiviteit

Drie open-labelstudies en meerdere casereports presenteerden wisselende resultaten wat betreft de effectiviteit van etanercept bij HS. [Jurgensmeyer 2004, Campione 2005, Henderson 2006, Cusack 2006, Zangrilli 2007, Giamarellos Bourboulis 2007, Pelekanous 2009, Lee 2009). Slechts één studie onderzocht de effectiviteit en veiligheid van etanercept gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd en concludeerde dat etanercept niet significant effectief bleek en suggereerde dat toekomstige studies zich richten op andere behandelingen voor hidradenitis. De bewijskracht van deze studie is door het zeer kleine patiëntenaantal echter zeer laag. Er is een hoog risico op imprecisie en hoog risico op bias. [Adams 2010] Wat bij de keuze voor dit medicijn ook in de overwegingen moet worden meegenomen, is dat andere off-labelmiddelen voor de behandeling van hidradenitis uitgebreider zijn onderzocht en een betere effectiviteit laten zien.

 

Veiligheid

De studies die etanercept voor hidradenitis onderzochten lieten geen ernstige bijwerkingen zien. Het middel werd goed getolereerd. Het gebruik van etanercept in de dermatologie is veelvuldig onderzocht bij psoriasispatiënten. De beschikbare gegevens tonen een gunstig veiligheidsprofiel op lange termijn. Het is momenteel onduidelijk of er risico’s verbonden zijn aan zeer langdurige behandeling met biologics.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 06-12-2017

Laatst geautoriseerd : 06-12-2017

Een richtlijn heeft alleen zeggingskracht als op continue basis onderhoud plaatsvindt, op grond van systematische monitoring van zowel de medisch wetenschappelijke literatuur als praktijkgegevens en door gebruikers van de richtlijn aangeleverde commentaren. Voor deze richtlijn is afgesproken één keer per jaar de searches te ‘updaten’ om nieuwe ontwikkelingen te volgen. Bij essentiële ontwikkelingen kan besloten worden om de gehele richtlijnwerkgroep bij elkaar te roepen en tussentijds elektronische amendementen te maken en deze onder de verschillende beroepsgroepen te verspreiden.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland

Algemene gegevens

De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie heeft in 2016 een modulaire herziening van de richtlijn hidradenitis suppurativa (HS) geïnitieerd. Wetende dat er veel nieuwe literatuur is over een aantal onderdelen van de richtlijn is gekozen voor een gedeeltelijke herziening. Het updaten van de module TNF-α-remmers (hernoemd tot module ‘Biologics’) achtte de werkgroep het meest noodzakelijk, mede door de registratie van het middel adalimumab en de nieuwe literatuur over de effectiviteit van etanercept, anakinra, ustekinumab en infliximab. Daarnaast werden de modules ‘Pijn en pijnbehandeling’ en ‘Huidzorg’ toegevoegd. De module ‘Samenvatting en matrix therapiekeuze’ werd vervangen door ‘Leidraad voor behandeling’. In 2018 zullen de hoofstukken ‘Chirurgische behandeling’ en ‘Lasertherapie’ worden herzien. Een gedeeltelijke aanpassing heeft als voordelen dat het werk en de benodigde tijd beperkt is. Als nadeel is te noemen dat veranderingen in een module ook gevolgen kunnen hebben voor overige tekst, die op dat moment niet wordt herzien. Door in de richtlijn per module of onderdeel daarvan het jaartal van de herziening te vermelden is aan dit bezwaar zo goed mogelijk tegemoetgekomen.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn en de daarvan afgeleide documenten geven aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met HS en schenken aandacht aan de psychosociale zorg en patiëntenvoorlichting.

 

Doelgroep         

De richtlijn is bestemd voor leden van de medische, paramedische en verpleegkundige beroepsgroep. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de eerste richtlijn in 2010 werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordiging van dermatologen, huisartsen, huidtherapeuten, huidverpleegkundigen en patiënten. Voor de herziening in 2017 werd een nieuwe multidisciplinaire werkgroep in het leven geroepen. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en geen enkel werkgroeplid ontving gunsten met het doel de richtlijn te beïnvloeden.

 

Werkgroepleden – versie 2017 (herziening)

Dr. B. Horváth

Dermatoloog, voorzitter werkgroep, NVDV

Prof. dr. E.P. Prens

Dermatoloog, NVDV

Dr. R.J.B. Driessen

Dermatoloog, NVDV

Dr. H.H. van der Zee

Dermatoloog, NVDV

Dr. J.R. Mekkes

Dermatoloog, NVDV

Dr. J.J.E. van Everdingen

Dermatoloog n.p. directeur NVDV

Prof. dr. J.H.G Klinkenbijl

Chirurg, NVvH

Dr. D.G. van den Broecke

Plastisch chirurg, NVPC

Dr. J.L. Dickinson-Blok

Dermatoloog i.o., NVDV

Dr. I.C. Janse

Dermatoloog i.o., NVDV

Drs. A.R.J.V Vossen

Arts-onderzoeker, NVDV

Drs. A. Lamberts

Richtlijnmedewerker NVDV

Mr. E.D. van Zadel

Voorzitter Hidradenitis Patiënten Vereniging (HPV)

Drs. J. Huizinga

Verpleegkundig specialist, V&VN dermatologie

Mw. B.E. den Boogert

Wondconsulent, V&VN wondexpertise

Belangenverklaringen

Activiteiten die de leden van de werkgroep hidradadenitis suppurativa in de afgelopen drie jaar hebben ontplooid op uitnodiging van of met subsidie van de farmaceutische industrie (gepeild in 2017).

 

Werkgroeplid

Firma

Activiteit

Dr. B. Horváth (voorzitter)

Abbvie

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Cursus

 

Janssen-Cilag

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Cursus

 

Novartis

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

UCB

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Prof. dr. E.P. Prens

Abbvie

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

AstraZeneca

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Amgen

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Baxter

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Celgene

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Janssen-Cilag

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Lilly

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Novartis

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Sun Pharma

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

UCB

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Dr. R.J.B. Driessen

Abbvie

Consultatie / advisering

Congres

Wetenschappelijk onderzoek

 

Galderma

Consultatie / advisering

Congres

Wetenschappelijk onderzoek

 

Cutanea Life Sciences

Wetenschappelijk onderzoek

Dr. H.H. van der Zee

Abbvie

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

InflaRx

Consultatie / advisering

Dr. J.R. Mekkes

Abbvie

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Dr .J.J.E. van Everdingen

geen

 

Prof. dr. J.H.G. Klinkenbijl

geen

 

Dr. D.G. van den Broecke

geen

 

Dr. J.L. Dickinson-Blok

AbbVie

Wetenschappelijk onderzoek

 

Janssen-Cilag

Wetenschappelijk onderzoek

Drs. A.R.J.V. Vossen

geen

 

Drs. A. Lamberts

geen

 

Mr. E.D. van Zadel

Abbvie

Activiteiten / meetings patiënten

Drs. J. Huizinga

Abbvie

Consultatie / advisering

Congres

Spreker

 

Novartis

Wetenschappelijk onderzoek

 

Lilly

Consultatie / advisering

Mw. B.E. den Boogert

geen

 

Dr. I.C. Janse

Abbvie

Wetenschappelijk onderzoek

 

Novartis

Wetenschappelijk onderzoek

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Er is tijdens de richtlijnontwikkeling door de werkgroep zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementeerbaarheid van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt via het internet verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen en in verschillende specifieke vaktijdschriften zal aandacht worden besteed aan de richtlijn. Daarnaast wordt de richtlijn geplaatst op de website www.richtlijnendatabase.nl.

Werkwijze

De eerste versie van de richtlijn stamt uit 2010. Voorafgaand werd middels een enquête onder dermatologen een knelpuntanalyse uitgevoerd. Aan de hand van de knelpuntanalyse werden uitgangsvragen geformuleerd. Er werd een systematische search verricht, waarna werkgroepleden deze uitgangsvragen beoordeelden op inhoud en kwaliteit. Teksten werden geschreven middels de EBRO-methode (tabel 1). In februari 2010 kon de conceptrichtlijn worden aangeboden aan de betrokken wetenschappelijke verenigingen. Commentaren werden vervolgens beoordeeld door de werkgroep en indien juist in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt.

 

In 2016 volgde een modulaire herziening. Tijdens de eerste bijeenkomst werden uitkomstvragen tijdens een invitational conference geformuleerd. Hierbij waren vertegenwoordigers van de Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen aanwezig. De module ’Biologics’ werd herzien volgens de GRADE-methode (tabel 2), wat inhield dat er van tevoren cruciale uitkomstmaten werden vastgesteld waarmee de uitgangsvragen konden worden beantwoord.

 

De modules ‘Huidzorg’ en ‘Pijn en pijnbehandeling’ werden toegevoegd aan de richtlijn en zijn middels de EBRO-methode geschreven. Alle werkgroepleden hebben een schriftelijke bijdrage geleverd aan de richtlijn. De concepttekst werd tijdens een pressure cooker met de gehele werkgroep beoordeeld. Hierna is de concepttekst ter becommentariëring twee maanden op de D-page geplaatst en naar betrokken werkverenigingen gestuurd. Commentaren werden vervolgens beoordeeld door de werkgroep en indien juist in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt.

 

Tabel 1. EBRO-systeem

Voor artikelen betreffende interventie (preventie of therapie)

 

  • A1 Systematische reviews die ten minste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn
  • A2 Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie
  • B Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek, patiënt-controle-onderzoek)
  • C Niet-vergelijkend onderzoek
  • D Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

Voor artikelen betreffende diagnostiek

 

  • A1 Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau.
  • A2 Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een gouden standaard) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en goudenstandaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentie test hebben gehad.
  • B Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, zonder de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd.
  • C Niet-vergelijkend onderzoek.
  • D Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

Voor artikelen betreffende schade / bijwerkingen, etiologie, prognose

  • A1 Systematische reviews van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2 niveau
  • A2 Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten
  • B Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiënt-controle onderzoek
  • C Niet-vergelijkend onderzoek
  • D Mening van deskundigen.

Niveau van bewijs van de conclusie

  • Niveau 1: Onderzoek van niveau A1 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar
  •  uitgevoerde onderzoeken van niveau A2
  • Niveau 2: 1 onderzoek van niveau A2 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar
  •  uitgevoerde onderzoeken van niveau B
  • Niveau 3: 1 onderzoek van niveau B of C
  • Niveau 4: Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

 

Tabel 2. GRADE-systeem

Type bewijs

Gerandomiseerd onderzoek = hoge kwaliteit van bewijs

Observationele studie = lage kwaliteit van bewijs

Elk ander bewijs = zeer lage kwaliteit van bewijs

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*

  • Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie
  • Indirectheid van het bewijs
  • Belangrijke inconsistentie tussen studies
  • Imprecisie
  • Grote kans op ‘publicatiebias’

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**

  • Sterk bewijs voor een associatie—significant relatief risico van > 2 ( < 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1)
  • Zeer sterk bewijs voor een associatie—significant relatief risico van > 5 ( < 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2)
  • Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1)
  • Alle plausibele ‘confounders’ zouden het effect hebben verminderd (+1)

*Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met één stap of bij zeer ernstige beperkingen met twee stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias.

 

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013]

 

Wetenschappelijke bewijsvoering

De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Daarbij ligt de nadruk op de behandeling. In de eerste versie van de richtlijn werden zoekacties verricht naar literatuur tot 1 januari 2009. In 2016 werden de zoekacties geüpdatete tot 1 september 2016.

 

Primaire uitkomstmaten

In 2010 werden de volgende primaire uitkomstmaten geformuleerd:

  • Impact op kwaliteit van leven
  • Door patiënt beoordeelde veranderingen van de ernst van HS

Secundaire uitkomst maten waren:

  • Globale beoordeling van de arts
  • Aantal en grootte laesies
  • Tijd nodig tot verbetering van de laesies en
  • Duur van de remissie
  • Drop-out rates
  • Incidentie van bijwerkingen.

 

In 2017 werden de uitgangsvragen van de module ‘Biologics’ middels de GRADE-methode uitgewerkt. Volgens deze methode werden relevante uitkomstmaten bepaald en vervolgens door de werkgroep ingedeeld in cruciale, belangrijke en minder belangrijke uitkomstmaten (tabel 3).

 

Tabel 3. Weging van de uitkomstmaten volgens de GRADE-methode

Uitkomstmaten

Cruciaal / belangrijk / niet belangrijk

Proportie patiënten die een clear/mild/minimale HS-PGA behaalt

Belangrijk

Verschil in gemiddelde Sartorius-score ten opzichte van baseline

Belangrijk

Verschil in gemiddelde DLQI ten opzichte van baseline

Cruciaal

Verschil in de gemiddelde VAS-pijn ten opzichte van baseline

Cruciaal

Proportie patiënten die Hi-SCR behaalt

Belangrijk

Remissie duur

Belangrijk

Proportie patiënten met ten minste één bijwerking

Belangrijk

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties, bijwerkingen of kosten. Deze aspecten worden besproken na de conclusie(s) onder ‘overige overwegingen’. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te vergroten. Dit biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.

 

De modules over biologics bevatten zowel instructies voor gebruik als informatie over de effectiviteit en veiligheid. De instructies voor gebruik zijn naar het format van de psoriasisrichtlijn 2016 opgesteld, waarbij gestreefd werd naar zowel uniforme adviezen, als adviezen specifiek geldend bij de behandeling van de hidradenitispatiënt.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet [Zvw], Wet langdurige zorg [Wlz], Wet maatschappelijke ondersteuning [Wmo], aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is.

 

Referentie

  • Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, Oxman A (editors). GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from www.guidelinedevelopment.org/handbook

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.