Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit en veiligheid van anakinra bij patiënten met hidradenitis suppurativa (HS)?

Aanbeveling

De werkgroep is van mening dat er onvoldoende bewijs is om off-labelbehandeling met anakinra voor volwassen patiënten met HS aan te bevelen.

Inleiding

Anakinra is een combinante interleukine 1-receptorantagonist (IL1-RA). IL-1 is een inflammatoir cytokine. Anakinra blokkeert de biologische activiteit van IL-1. Anakinra is niet geregistreerd voor de behandeling van patiënten met hidradenitis, maar wordt met name veel gebruikt voor auto-inflammatoire syndromen.

Omdat anakinra niet wordt aanbevolen als therapie bij hidradenitis zijn de instructies en adviezen voor het gebruik van anakinra bijgevoegd in de ‘Instructies en adviezen voor gebruik van anakinra’ bij de aanverwante producten.

 

Tabel 1. Adviesdosering Anakinra

Registratie voor hidradenitis

Nee

Aanbevolen startdosering*

100 mg subcutaan eenmaal per dag

Aanbevolen onderhoudsdosering

100 mg subcutaan eenmaal per dag

Tijd waarin respons verwacht wordt

twee weken

* Doseringen gebaseerd op de indicatie reumatoide artritis. [SmPC-tekst]

Conclusies

Anakinra 100 mg dagelijks versus placebo, behandelduur twaalf weken

Effectiviteit

Kwaliteit van bewijs

Uitkomstmaat: verschil in de gemiddelde VAS-pijnscore ten opzichte van baseline

 

Anakinra geeft geen significant verschil in de gemiddelde VAS-pijnscore ten opzichte van placebo.

 

Tzanetakou 2016

Laag

 

Uitkomstmaat: verschil in gemiddelde DLQI tussen de interventie- en de controlegroep

 

Anakinra geeft geen significant verschil in de gemiddelde DLQI ten opzichte van placebo.

 

Tzanetakou 2016

Laag

 

Uitkomstmaat: verschil in gemiddelde Sartorius-score ten opzichte van baseline

 

Anakinra geeft geen significant verschil in Sartorius-score ten opzichte van baseline.

 

Tzanetakou 2016

Laag

 

Uitkomstmaat: proportie patiënten die Hi-SCR behaalt

 

Anakinra geeft een significant hogere proportie patiënten die HiSCR behaalt, ten opzichte van placebo.

 

Tzanetakou 2016

Laag

 

Uitkomstmaat: proportie patiënten die een clear of mild HS-PGA behaalt

 

Er zijn geen data bekend over de effectiviteit van anakinra gemeten HS-PGA.

 

 

Uitkomstmaat: remissieduur

 

Anakinra geeft een significant langere remissieduur ten opzichte van placebo.

 

Tzanetakou 2016

Laag

 

Veiligheid

Uitkomstmaat: proportie patiënten met ten minste één bijwerking

 

Anakinra gaf geen significant hogere proportie patiënten met ten minste één bijwerking ten opzichte van placebo.

 

Tzanetakou 2016

Laag

Samenvatting literatuur

Resultaten

Beschrijving studies

Er werden teaalf artikelen gevonden, zeven reviews, drie casereports, een prospectieve studie en een RCT. De RCT wordt hieronder besproken. Daarnaast werd een prospectieve studie geselecteerd. Deze werd echter niet geïncludeerd in de bewijsvorming. Een korte beschrijving van de opzet en resultaten van deze studies staan vermeld in de paragraaf Prospectieve open-label studies.

 

Tzanetakou et al. onderzochten de effectiviteit en veiligheid van anakinra bij volwassen hidradenitispatiënten als enige op een gerandomiseerde en gecontroleerde wijze. [Tzanetakou 2016] Patiënten ontvingen twaalf weken dagelijks ofwel placebo ofwel anakinra 100 mg middels subcutane injectie. Hierna volgde een periode van twaalf weken follow-up. De primaire uitkomstmaten waren een patiënt ingevulde ziekteactiviteitscore, Sartorius-score, Hi-SCR en DLQI.

 

Kwaliteit van bewijs

Er is een lage kwaliteit van bewijs voor alle uitkomstmaten. Tzanetakou et al. includeerden slechts twintig patiënten, waardoor tweemaal werd gedowndgraded voor imprecisie. [Tzanetakou 2016] Daarnaast was er bij twee uitkomstmaten sprake van brede betrouwbaarheidsintervallen, die zowel een nadelig effect of geen effect als een voordelig effect omvatten. De opzet van de studie was helder beschreven. Er werd gebruikgemaakt van per-protocolanalyse, waardoor sprake is van een risico op bias. Er werd besloten om hier niet voor te downgraden, omdat slechts één patiënt uitviel gedurende de studie.

 

Effectiviteit

Anakinra 100 mg eenmaal daags versus placebo

Enkel de data uit de studie van Tzanetakou et al. werden geïncludeerd voor de bewijsvorming. [Tzanetakou 2016] De data in de studie werden voornamelijk grafisch weergeven, waardoor er niet altijd een risk ratio kon worden berekend. Er zijn geen data bekend over de effectiviteit van anakinra 100 mg dagelijks ten opzichte van placebo uitgedrukt in proportie patiënten die clear / mild / minimal HS-PGA behaalt. Een overzicht van de uitkomstmaten staat vermeld in de summary of findings bij de evidence tabellen.

 

Remissieduur: de tijd tot een nieuwe exacerbatie van hidradenitis was significant langer in de anakinra-groep ten opzichte van placebo (p=0,01).

 

Verschil in gemiddelde Sartorius-score ten opzichte van de baseline: geen significant verschil tussen de anakinra groep en de placebogroep.

 

Verschil in gemiddelde DLQI ten opzichte van de baseline: geen significant verschil tussen de anakinra-groep en de placebogroep.

 

Proportie patiënten die Hi-SCR behaalt: volgens Tzanetakou et al. was deze proportie significant groter in de anakinra-groep (p=0,04) ten opzichte van placebo. Volgens eigen berekeningen is dit verschil net niet significant (RR=2,59; 95%CI: 0,95-7,11).

 

Verschil in de gemiddelde VAS-pijnscore ten opzichte van de baseline: geen significant verschil tussen de anakinra-groep en de placebogroep.

 

Proportie patiënten met ten minste één bijwerking: geen significant verschil tussen de anakinra-groep en de placebogroep (RR=3,33; 95%CI: 0,41-26,58).

 

Veiligheid

Er werd geen significant verschil gevonden in de proportie patiënten met ten minste één bijwerking. Tzanetakou et al. rapporteerden drie bijwerkingen in de anakinra-groep (n=9) en één bijwerking in de placebogroep (n=10) (RR=3,33; 95% CI= 0,42-26,58). [Tzanetakou 2016]

 

Prospectieve open-labelstudies

Leslie et al. behandelden zes patiënten met matig tot ernstige HS acht weken met anakinra 100 mg per dag gevolgd door acht weken follow-up. [Leslie 2014] Bij de vijf patiënten die de acht weken behandeling voltooiden, was de gemiddelde modified Sartorius-score significant gedaald (34,8 punten daling). Ook de DLQI daalde significant, evenals de physician en patient global assessment. In de follow-upperiode verslechterde de HS van alle patiënten. Behalve irritatie ter plaatse van de injectieplaats werden er geen bijwerkingen gerapporteerd.

Zoeken en selecteren

Zoekstrategie

Er werd een systematische search verricht naar systematische reviews, gerandomiseerde gecontroleerde trials en prospectieve klinische studies. Voor een compleet overzicht van de zoekstrategie wordt verwezen naar de zoekverantwoording.

 

Uitkomstmaten

Voor deze uitgangsvraag werden de cruciale en belangrijke uitkomstmaten gebruikt die zijn genoemd in tabel 3 in de werkwijze onder verantwoording.

 

Voor alle modules geldt dat de zoekstrategieën zijn uitgevoerd in de EMBASE database, Medline database en de Cochrane library. Enkel de keywords gebruikt in de Medline database zijn weergeven. Experts op het gebied van hidradenitis werden geraadpleegd voor eventuele ontbrekende artikelen en / of casereports. De search is geüpdatet tot 1 september 2016.

 

De zoekactie is met behulp van de PICO-systematiek opgebouwd. De zoekvragen hebben de P als gemeenschappelijke onderdeel. De overige onderdelen van de PICO werden geformuleerd op basis van de uitgangsvraag.

 

De volgende afbakening is gebruikt

Voor de P: patiënten met HS zonder leeftijdsrestricties.

Voor de I: ieder type interventie om HS te behandelen; combinatiebehandelingen met verschillende types therapieën werden niet meegenomen.

Voor de C: versus placebo, werkzame behandeling (active treatment) of geen behandeling.

Voor de O: primaire uitkomstmaten en secundaire uitkomstmaten.

Referenties

  1. Leslie KS, Tripathi SV, Nguyen TV, Pauli M, Rosenblum MD. An open-label study of anakinra for the treatment of moderate to severe hidradenitis suppurativa. J Am Acad Dermatol 2014;70:243-51.
  2. SmPC tekst.
  3. Tzanetakou V, Kanni T, Giatrakou S, et al. Safety and Efficacy of Anakinra in Severe Hidradenitis Suppurativa: A Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol 2016;152:52.

Evidence tabellen

Summary of findings: Anakinra 100 mg daily vs. placebo

Anakinra 100 mg once daily compared to placebo for severe hidradentis

Patient or population: severe hidradentis

Intervention: Anakinra 100 mg once daily subcutaneously

Comparison: placebo once daily subcutaneously

Outcomes

Anticipated absolute effects* (95% CI)

Relative effect
(95% CI)

№ of participants
(studies)

Quality of the evidence
(GRADE)

Comments

Risk with placebo

Risk with Anakinra 100 mg once daily

Remission duration
follow up: 24 weeks

 

See comment

 

19
(1 RCT) 1

⨁⨁◯◯
LOW 2,3

No exact data was provided. Compared to placebo, the time till new HS exacerbation was significantly prolonged in the anakinra group. (p=0.01)

HS-Physician global proportion of patients achieving clear / minimal / mild HS-PGA.

Not assessed

Not estimable

 

Not assessed

   

Change in Sartorius score
from baseline. Numeric score for each body area involved. Scale depends on number of affected areas. (higher score is more impairment)
follow up: 12 weeks

 

See comment

 

19
(1 RCT) 1

⨁⨁◯◯
LOW 2,3

No exact data was provided. No significant difference in Sartorius score over time between the anakinra and placebogroup.

Change in DLQI
from baseline
Scale 0 to 30
follow up: 12 weeks

 

See comment

-

19
(1 RCT) 1

⨁⨁◯◯
LOW 2,3

No exact data was provided. No significant difference in mean DLQI at week 12.

Achieving Hi-SCR
Proportion of patients. Definition of Hi-SCR: ≥ 50% reduction in total AN count with no increase in abcess count and no increase in draining fistula count relative to baseline.
follow up: 12 weeks

300 per 1.000

777 per 1.000
(285 to 1.000)

RR 2.59
(0.95 to 7.11)

19
(1 RCT) 1

⨁⨁◯◯
LOW 2,3

The study reports a significant difference in proportion of patients achieving a postive Hi-SCR between treatment groups (p=0.04) after 12 weeks of treatment. Remarkably the RR and confidence interval that we calculated did not show a significant difference between groups (p=0.06).

Change in VAS pain

from baseline
Scale from: 0 to 100

follow-up: 12 weeks

 

See comment

 

19
(1 RCT) 1

⨁⨁◯◯
LOW 2,3

No exact data was provided. There was no significant difference in VAS pain score over time between the anakinra and placebogroup.

Adverse events (AE) Proportion of patients with at least one AE
follow up: 24 weeks

100 per 1.000

333 per 1.000
(42 to 1.000)

RR 3.33
(0.42 to 26.58)

19
(1 RCT) 1

⨁⨁◯◯
LOW 2,3

No statistic significant difference in adverse events between groups. No severe adverse events occurred.

*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval; RR: Risk ratio; MD: Mean difference

GRADE Working Group grades of evidence
High quality: We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect
Moderate quality: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different
Low quality: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect
Very low quality: We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect

  1. Tzanetakou V, Kanni T, Giatrakou S, Katoulis A, Papadavid E, Netea MG, et al. Safety and Efficacy of Anakinra in Severe Hidradenitis Suppurativa, a randomized clinical trial. JAMA Dermatol 2016;152:52-9. Doi:10.1001 / jamadermatol.2015.3903.
  2. The study use per-protocol analysis and therefore there is a risk of bias. We decided not to downgrade, considering only 1 patient was lost to follow-up. The study was well set-up and performed.
  3. Downgraded two levels due to small sample size (n=20; 1 patient was lost to follow-up).

Overwegingen

Gebruikersgemak

Anakinra heeft een korte halfwaardetijd en daardoor een hoge toedieningsfrequentie. Het moet dagelijks subcutaan worden toegediend. Dit kan vervelend zijn voor patiënten die het subcutaan toedienen van het middel onprettig vinden.

 

Kosten

De toediening van één subcutane injectie van 100 mg anakinra kost € 34,20. [www.medicijnkosten.nl; 01-03-2017] Op jaarbasis kost behandeling van één patiënt met anakinra 100 mg / dag € 12.483,-.

 

Effectiviteit

Slechts één studie onderzocht de effectiviteit en veiligheid van anakinra in een gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek en concludeerde dat ankinra de remissieduur significant verlengt. Andere uitkomstmaten lieten geen significante verschillen zien. De bewijskracht van deze studie is door het zeer kleine patiëntenaantal echter laag. Wat bij de keuze voor dit medicijn ook in de overwegingen moet worden meegenomen, is dat andere off-labelmiddelen voor de behandeling van hidradenitis uitgebreider zijn onderzocht.

 

Veiligheid

De studie die anakinra voor behandeling van HS onderzocht liet geen ernstige bijwerkingen zien.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 06-12-2017

Laatst geautoriseerd : 06-12-2017

Een richtlijn heeft alleen zeggingskracht als op continue basis onderhoud plaatsvindt, op grond van systematische monitoring van zowel de medisch wetenschappelijke literatuur als praktijkgegevens en door gebruikers van de richtlijn aangeleverde commentaren. Voor deze richtlijn is afgesproken één keer per jaar de searches te ‘updaten’ om nieuwe ontwikkelingen te volgen. Bij essentiële ontwikkelingen kan besloten worden om de gehele richtlijnwerkgroep bij elkaar te roepen en tussentijds elektronische amendementen te maken en deze onder de verschillende beroepsgroepen te verspreiden.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland

Algemene gegevens

De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie heeft in 2016 een modulaire herziening van de richtlijn hidradenitis suppurativa (HS) geïnitieerd. Wetende dat er veel nieuwe literatuur is over een aantal onderdelen van de richtlijn is gekozen voor een gedeeltelijke herziening. Het updaten van de module TNF-α-remmers (hernoemd tot module ‘Biologics’) achtte de werkgroep het meest noodzakelijk, mede door de registratie van het middel adalimumab en de nieuwe literatuur over de effectiviteit van etanercept, anakinra, ustekinumab en infliximab. Daarnaast werden de modules ‘Pijn en pijnbehandeling’ en ‘Huidzorg’ toegevoegd. De module ‘Samenvatting en matrix therapiekeuze’ werd vervangen door ‘Leidraad voor behandeling’. In 2018 zullen de hoofstukken ‘Chirurgische behandeling’ en ‘Lasertherapie’ worden herzien. Een gedeeltelijke aanpassing heeft als voordelen dat het werk en de benodigde tijd beperkt is. Als nadeel is te noemen dat veranderingen in een module ook gevolgen kunnen hebben voor overige tekst, die op dat moment niet wordt herzien. Door in de richtlijn per module of onderdeel daarvan het jaartal van de herziening te vermelden is aan dit bezwaar zo goed mogelijk tegemoetgekomen.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn en de daarvan afgeleide documenten geven aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met HS en schenken aandacht aan de psychosociale zorg en patiëntenvoorlichting.

 

Doelgroep         

De richtlijn is bestemd voor leden van de medische, paramedische en verpleegkundige beroepsgroep. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de eerste richtlijn in 2010 werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordiging van dermatologen, huisartsen, huidtherapeuten, huidverpleegkundigen en patiënten. Voor de herziening in 2017 werd een nieuwe multidisciplinaire werkgroep in het leven geroepen. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en geen enkel werkgroeplid ontving gunsten met het doel de richtlijn te beïnvloeden.

 

Werkgroepleden – versie 2017 (herziening)

Dr. B. Horváth

Dermatoloog, voorzitter werkgroep, NVDV

Prof. dr. E.P. Prens

Dermatoloog, NVDV

Dr. R.J.B. Driessen

Dermatoloog, NVDV

Dr. H.H. van der Zee

Dermatoloog, NVDV

Dr. J.R. Mekkes

Dermatoloog, NVDV

Dr. J.J.E. van Everdingen

Dermatoloog n.p. directeur NVDV

Prof. dr. J.H.G Klinkenbijl

Chirurg, NVvH

Dr. D.G. van den Broecke

Plastisch chirurg, NVPC

Dr. J.L. Dickinson-Blok

Dermatoloog i.o., NVDV

Dr. I.C. Janse

Dermatoloog i.o., NVDV

Drs. A.R.J.V Vossen

Arts-onderzoeker, NVDV

Drs. A. Lamberts

Richtlijnmedewerker NVDV

Mr. E.D. van Zadel

Voorzitter Hidradenitis Patiënten Vereniging (HPV)

Drs. J. Huizinga

Verpleegkundig specialist, V&VN dermatologie

Mw. B.E. den Boogert

Wondconsulent, V&VN wondexpertise

Belangenverklaringen

Activiteiten die de leden van de werkgroep hidradadenitis suppurativa in de afgelopen drie jaar hebben ontplooid op uitnodiging van of met subsidie van de farmaceutische industrie (gepeild in 2017).

 

Werkgroeplid

Firma

Activiteit

Dr. B. Horváth (voorzitter)

Abbvie

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Cursus

 

Janssen-Cilag

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Cursus

 

Novartis

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

UCB

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Prof. dr. E.P. Prens

Abbvie

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

AstraZeneca

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Amgen

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Baxter

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Celgene

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Janssen-Cilag

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Lilly

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Novartis

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Sun Pharma

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

UCB

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Dr. R.J.B. Driessen

Abbvie

Consultatie / advisering

Congres

Wetenschappelijk onderzoek

 

Galderma

Consultatie / advisering

Congres

Wetenschappelijk onderzoek

 

Cutanea Life Sciences

Wetenschappelijk onderzoek

Dr. H.H. van der Zee

Abbvie

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

InflaRx

Consultatie / advisering

Dr. J.R. Mekkes

Abbvie

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Dr .J.J.E. van Everdingen

geen

 

Prof. dr. J.H.G. Klinkenbijl

geen

 

Dr. D.G. van den Broecke

geen

 

Dr. J.L. Dickinson-Blok

AbbVie

Wetenschappelijk onderzoek

 

Janssen-Cilag

Wetenschappelijk onderzoek

Drs. A.R.J.V. Vossen

geen

 

Drs. A. Lamberts

geen

 

Mr. E.D. van Zadel

Abbvie

Activiteiten / meetings patiënten

Drs. J. Huizinga

Abbvie

Consultatie / advisering

Congres

Spreker

 

Novartis

Wetenschappelijk onderzoek

 

Lilly

Consultatie / advisering

Mw. B.E. den Boogert

geen

 

Dr. I.C. Janse

Abbvie

Wetenschappelijk onderzoek

 

Novartis

Wetenschappelijk onderzoek

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Er is tijdens de richtlijnontwikkeling door de werkgroep zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementeerbaarheid van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt via het internet verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen en in verschillende specifieke vaktijdschriften zal aandacht worden besteed aan de richtlijn. Daarnaast wordt de richtlijn geplaatst op de website www.richtlijnendatabase.nl.

Werkwijze

De eerste versie van de richtlijn stamt uit 2010. Voorafgaand werd middels een enquête onder dermatologen een knelpuntanalyse uitgevoerd. Aan de hand van de knelpuntanalyse werden uitgangsvragen geformuleerd. Er werd een systematische search verricht, waarna werkgroepleden deze uitgangsvragen beoordeelden op inhoud en kwaliteit. Teksten werden geschreven middels de EBRO-methode (tabel 1). In februari 2010 kon de conceptrichtlijn worden aangeboden aan de betrokken wetenschappelijke verenigingen. Commentaren werden vervolgens beoordeeld door de werkgroep en indien juist in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt.

 

In 2016 volgde een modulaire herziening. Tijdens de eerste bijeenkomst werden uitkomstvragen tijdens een invitational conference geformuleerd. Hierbij waren vertegenwoordigers van de Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen aanwezig. De module ’Biologics’ werd herzien volgens de GRADE-methode (tabel 2), wat inhield dat er van tevoren cruciale uitkomstmaten werden vastgesteld waarmee de uitgangsvragen konden worden beantwoord.

 

De modules ‘Huidzorg’ en ‘Pijn en pijnbehandeling’ werden toegevoegd aan de richtlijn en zijn middels de EBRO-methode geschreven. Alle werkgroepleden hebben een schriftelijke bijdrage geleverd aan de richtlijn. De concepttekst werd tijdens een pressure cooker met de gehele werkgroep beoordeeld. Hierna is de concepttekst ter becommentariëring twee maanden op de D-page geplaatst en naar betrokken werkverenigingen gestuurd. Commentaren werden vervolgens beoordeeld door de werkgroep en indien juist in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt.

 

Tabel 1. EBRO-systeem

Voor artikelen betreffende interventie (preventie of therapie)

 

  • A1 Systematische reviews die ten minste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn
  • A2 Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie
  • B Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek, patiënt-controle-onderzoek)
  • C Niet-vergelijkend onderzoek
  • D Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

Voor artikelen betreffende diagnostiek

 

  • A1 Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau.
  • A2 Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een gouden standaard) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en goudenstandaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentie test hebben gehad.
  • B Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, zonder de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd.
  • C Niet-vergelijkend onderzoek.
  • D Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

Voor artikelen betreffende schade / bijwerkingen, etiologie, prognose

  • A1 Systematische reviews van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2 niveau
  • A2 Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten
  • B Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiënt-controle onderzoek
  • C Niet-vergelijkend onderzoek
  • D Mening van deskundigen.

Niveau van bewijs van de conclusie

  • Niveau 1: Onderzoek van niveau A1 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar
  •  uitgevoerde onderzoeken van niveau A2
  • Niveau 2: 1 onderzoek van niveau A2 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar
  •  uitgevoerde onderzoeken van niveau B
  • Niveau 3: 1 onderzoek van niveau B of C
  • Niveau 4: Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

 

Tabel 2. GRADE-systeem

Type bewijs

Gerandomiseerd onderzoek = hoge kwaliteit van bewijs

Observationele studie = lage kwaliteit van bewijs

Elk ander bewijs = zeer lage kwaliteit van bewijs

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*

  • Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie
  • Indirectheid van het bewijs
  • Belangrijke inconsistentie tussen studies
  • Imprecisie
  • Grote kans op ‘publicatiebias’

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**

  • Sterk bewijs voor een associatie—significant relatief risico van > 2 ( < 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1)
  • Zeer sterk bewijs voor een associatie—significant relatief risico van > 5 ( < 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2)
  • Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1)
  • Alle plausibele ‘confounders’ zouden het effect hebben verminderd (+1)

*Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met één stap of bij zeer ernstige beperkingen met twee stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias.

 

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013]

 

Wetenschappelijke bewijsvoering

De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Daarbij ligt de nadruk op de behandeling. In de eerste versie van de richtlijn werden zoekacties verricht naar literatuur tot 1 januari 2009. In 2016 werden de zoekacties geüpdatete tot 1 september 2016.

 

Primaire uitkomstmaten

In 2010 werden de volgende primaire uitkomstmaten geformuleerd:

  • Impact op kwaliteit van leven
  • Door patiënt beoordeelde veranderingen van de ernst van HS

Secundaire uitkomst maten waren:

  • Globale beoordeling van de arts
  • Aantal en grootte laesies
  • Tijd nodig tot verbetering van de laesies en
  • Duur van de remissie
  • Drop-out rates
  • Incidentie van bijwerkingen.

 

In 2017 werden de uitgangsvragen van de module ‘Biologics’ middels de GRADE-methode uitgewerkt. Volgens deze methode werden relevante uitkomstmaten bepaald en vervolgens door de werkgroep ingedeeld in cruciale, belangrijke en minder belangrijke uitkomstmaten (tabel 3).

 

Tabel 3. Weging van de uitkomstmaten volgens de GRADE-methode

Uitkomstmaten

Cruciaal / belangrijk / niet belangrijk

Proportie patiënten die een clear/mild/minimale HS-PGA behaalt

Belangrijk

Verschil in gemiddelde Sartorius-score ten opzichte van baseline

Belangrijk

Verschil in gemiddelde DLQI ten opzichte van baseline

Cruciaal

Verschil in de gemiddelde VAS-pijn ten opzichte van baseline

Cruciaal

Proportie patiënten die Hi-SCR behaalt

Belangrijk

Remissie duur

Belangrijk

Proportie patiënten met ten minste één bijwerking

Belangrijk

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties, bijwerkingen of kosten. Deze aspecten worden besproken na de conclusie(s) onder ‘overige overwegingen’. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te vergroten. Dit biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.

 

De modules over biologics bevatten zowel instructies voor gebruik als informatie over de effectiviteit en veiligheid. De instructies voor gebruik zijn naar het format van de psoriasisrichtlijn 2016 opgesteld, waarbij gestreefd werd naar zowel uniforme adviezen, als adviezen specifiek geldend bij de behandeling van de hidradenitispatiënt.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet [Zvw], Wet langdurige zorg [Wlz], Wet maatschappelijke ondersteuning [Wmo], aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is.

 

Referentie

  • Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, Oxman A (editors). GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from www.guidelinedevelopment.org/handbook

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.